JPH0480915B2 - - Google Patents

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JPH0480915B2
JPH0480915B2 JP58078114A JP7811483A JPH0480915B2 JP H0480915 B2 JPH0480915 B2 JP H0480915B2 JP 58078114 A JP58078114 A JP 58078114A JP 7811483 A JP7811483 A JP 7811483A JP H0480915 B2 JPH0480915 B2 JP H0480915B2
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JP
Japan
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methyl
hept
oxabicyclo
heptenoic acid
mmol
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JP58078114A
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English (en)
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JPS58203980A (ja
Inventor
Nakane Masami
Ei Reido Joisu
Efu Hasuranjaa Maatein
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPS58203980A publication Critical patent/JPS58203980A/ja
Publication of JPH0480915B2 publication Critical patent/JPH0480915B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、例えば血栓崩壊病の治療に有用な心
臓血管剤である７−オキサビシクロヘプタンヒド
ラゾンプロスタグランジン同族体に関する。これ
ら化合物は、構造式、 を有し且つその全ての立体異性体を包含するもの
である。 上記式中、ＡはCH＝CHまたは（CH2）2、ｙは
０または１、ｍは１〜８、ＲはＨまたは低級アル
キル、R2（ｙが１の場合）はＨまたは低級アルキ
ル、およびR1は低級アルキル、低級アルコキシ、
アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ア
リールオキシ、ピリジニルもしくはシクロアルキ
ル、または
【式】で示される如くｙが０ の場合R1は−（CH2）x結合基（ｘは３，４または
５）で
【式】と合してＮ−含有５，６また は７員複素環を形成するもの（但し、R2がＨの
場合R1は低級アルコキシ）である。 本明細書で用いる語句「低級アルキル」または
「アルキル」としては、炭素数12以下、好ましく
は炭素数１〜８の直鎖および分枝鎖基の両方（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメ
チルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチ
ルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、それらの各種分枝鎖異性体等）並びにかか
る基のハロ置換基（Ｆ、Br、ClもしくはＩまた
はCF3など）、アルコキシ置換基、アリール置換
基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置
換基、シクロアルキル置換基またはアルキルシク
ロアルキル置換基を有するものが包含される。 語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜
12、好ましくは炭素数３〜８の飽和環式炭化水素
基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロ
オクチル、シクロデシルおよびシクロドデシルを
含む）が包含され、これらの基のいずれかは１も
しくは２個のハロゲン、１もしくは２個の低級ア
ルキルおよび／または低級アルコキシ基で置換さ
れていてよい。 本明細書で用いる語句「アリール」または
「Ar」とは、環部の炭素数６〜10のモノ環式また
はジ環式芳香族基を指称し、例えばフエニル、ナ
フチル、置換フエニルまたは置換ナフチル（該フ
エニルまたはナフチルの置換基としては、低級ア
ルキル、ハロゲン（Cl、BrまたはＦ）または低
級アルコキシであつてよい）が挙げられる。 語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または
「アリールオキシ」としては、上記低級アルキル、
アルキルまたはアリールが酸素原子に結合したも
のが包含される。 本明細書で用いる語句「ハロゲン」または「ハ
ロ」とは、塩素、臭素、弗素または沃素を指称
し、弗素が好ましい。 語句「（CH2）n」および「（CH2）x」としては、
「（CH2）n」の場合ノルマル鎖に炭素数１〜８およ
び「（CH2）x」の場合ノルマル鎖に炭素数３〜５
の直鎖または分枝鎖基が包含され、これらは１つ
もしくはそれ以上の低級アルキル置換基を有して
よい。（CH2）nおよび（CH2）x基の具体例として、
CH2、CH2CH2、（CH2）3、（CH2）4、（CH2）5、
（CH2）6、（CH2）7、
【式】
【式】
【式】
【式】等が包含される。 上記式〔〕の化合物において、ＡがCH＝
CH、ｍが２〜４、ｙが１、ＲがＨまたは低級ア
ルキルおよびR1がプロピルオキシまたはブチル
オキシおよびR2がＨであるものが好ましい。 本発明の各種化合物は、下記の方法に従つて製
造され得る。 ヒドロキシメチル基を有する出発低級アルキル
エステル（即ち、化合物〔〕、U.S.特許No.
4143054に記載の如くして製造される）を用いて、
アルデヒド〔〕（Ａは−CH＝CH−）またはア
ルデヒド〔Ａ〕（Ａは−（CH2）2−）を形成す
る。即ち、Ａが−CH＝CH−であるアルデヒド
〔〕を形成するため、化合物〔〕を例えばピ
リジン中三酸化クロムと反応させることによりコ
リンズ（collins）酸化に付す。Ａが−（CH2）2−
であるアルデヒド〔Ａ〕を形成するため、化合
物〔〕を例えばパラジウム／炭素触媒上水素で
還元してヒドロキシメチル化合物〔Ａ〕（Ａは
（CH2）2）を形成し、次いで化合物〔Ａ〕をコ
リンズ酸化に付してアルデヒド〔Ａ〕（Ａは
（CH2）2）を形成する。 構造式： （Ｒは低級アルキル） のアルデヒド〔〕（Ａは−CH＝CH−）または
〔Ａ〕（Ａは（CH2）2）を好ましくは溶媒（例え
ばメタノールまたはエタノール）の存在下、例え
ば構造式： のヒドラジン誘導体とを、〔〕または〔Ａ〕：
〔〕のモル比が好ましくは約0.8：１〜１：１の
範囲にて反応させ、構造式： （Ａは（CH2）2またはCH＝CH） のエステル化合物を形成する。該エステル〔〕
は、これを塩基（例えば水酸化リチウム）で処理
した後、酸（例えば希塩酸または修酸）で中和す
ることにより、遊離酸、即ち に変換することができる。 R1がアリールオキシの場合、エステル〔〕
または〔Ａ〕を先ず、例えば水酸化ナトリウム
などの強塩基と反応させて、構造式： の対応する酸〔Ｂ〕（Ａは−CH＝CH−）また
は〔Ｃ〕（Ａは−（CH2）2−）に変換する。 次に酸〔Ｂ〕または〔Ｃ〕を上述のコリン
ズ酸化に付して、構造式： のアルデヒド〔Ｂ〕（Ａは−CH＝CH−）また
は〔Ｃ〕（Ａは−（CH2）2−）を形成する。 次にアルデヒド〔Ｂ〕または〔Ｃ〕を上述
の如く、式： のアリールカルバゼート（carbazate）と反応さ
せて、構造式： の対応する本発明化合物〔Ａ〕（Ａは−CH＝
CH−）または〔Ｂ〕（Ａは−（CH2）2−）を形
成する。 本発明の化合物は、式〔〕の星印で示される
４つの不斉中心を有する。しかしながら、かかる
星印を含んでいない上記式のそれぞれはその可能
な立体異性体の全てを常に表示していることが明
らかであろう。各種立体異性形状の全ては本発明
の技術的範囲に属する。 本発明化合物の各種立体異性形状（即ち、シス
−エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並
びに立体異性対）は、後記実施例で示すように、
適当な出発物質を用い、U.S.特許No.4143054に記
載の方法にしたがつて製造することができる。か
かる立体異性体の具体例としては、以下のものが
挙げられる。 本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜上、
【式】で描かれているが、これも本発明 化合物の核が
【式】で描かれてよいこと が認められるであろう。 本発明化合物は、例えば血栓崩壊病（冠動脈血
栓症または脳血栓症など）の治療に対し血小板凝
集抑制剤として有用な心臓血管剤である。また当
該化合物は、選択性トロンボキサンA2レセプタ
拮抗剤およびシンセターゼ抑制剤であつて、例え
ば心筋虚血性病（狭心症など）の治療に対し血管
拡張効果を有する。本発明化合物は、かかる疾患
に冒されやすい公知の各種哺乳動物種（例えばネ
コ、イヌ等）に、約１〜100mg／Kg、好ましくは
約１〜50mg／Kg、特に好ましくは約２〜25mg／Kg
の用量で経口または非経口投与することができ、
これらは１日１回または２〜４回に分けて投与さ
れる。 式〔〕の本発明化合物の１種または混合物の
単位用量当り、約５〜500mgを含有する剤形（例
えば錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）
に、活性物質を用いることができる。それらは通
常の方法で、医薬用として一般に用いられている
生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調
剤することができる。 また上述の如く、本発明の化合物の１部は本発
明の他の化合物の中間体としても有用である。 以下に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例を示すものである。 実施例 １ 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（プロ
ポキ
シカルボニル）ヒドラゾノ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸の製造：− An−プロピルヒドラジノカルカルボキシレー
トの製造：− ヒドラジン水和物（1.9g、0.038mモル）および
ジ−ｎ−プロピルカーボネート（5.3g、0.036mモ
ル）を43時間還流加熱する。反応系を過し、
液を減圧濃縮して無色油状物（3.5g、0.029モル、
82％）とする。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−ホルミ
ル
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− ジクロロメタン（500ml）中のピリジン（14.6
ml、181mモル）の溶液を激しく撹拌しながら、
これに三酸化クロム（9.06g、90.6mモル）を少量
づつ加えて処理する。添加完了後、混合物を室温
で30分間撹拌し、次いでセライト（30g）で処理
し、そしてジクロロメタン（10ml）中のU.S.特許
No.4143054に記載の如く製造した〔1β，2α（5Z），
3β，4β〕−７−〔３−（ヒドロキシメチル）−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸メチルエステル（4.05g、15.1mモ
ル）で処理する。反応混合物を室温で20分間撹拌
し、次いでセライトで過する。液を５％重炭
酸ナトリウム（300ml×２）、10％塩酸（300ml×
２）で洗い、再度５％重炭酸ナトリウム（300ml
×１）で洗う。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をエーテ
ルに溶解し、ベーカー（Baker）シリカゲルのパ
ツドで過し、エーテルで洗い、液を減圧乾燥
に付し3.7g（92％）の淡黄色油状物とする。 Ｃ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（
プロ
ポキシカルボニル）ヒドラゾノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− 実施例１のＢに記載の如く製造した〔1β，2α
（5Z），3β，4β〕−７−〔３−ホルミル−７−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸メチルエステル（532mg、2mモル）をア
ルゴン雰囲気中蒸留エタノール（10ml）に溶解
し、標記Ａ化合物（260mg、2.2mモル）を加え
る。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧乾燥に付
す。油状残渣をシリカゲル60（30ｇ）にてエーテ
ル／石油エーテル（３：１）で溶離するクロマト
グラフイに付し、標記化合物を粘稠油状物（612
mg、83.5％）で得る。TLC（シリカゲル、Et2Ｏ／
石油エーテル＝３：１、バニリン）；Rf＝0.25。
これは1H−NMRによりアンチ（anti）異性体で
あることが認められる。 Ｄ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（
プロ
ポキシカルボニル）ヒドラゾノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸の製造：− 標記Ｃ化合物（327mg、0.89mモル）をアルゴ
ン雰囲気中、THF（40ml）および水（7.8ml）に
溶解する。1N−LiOH溶液（8.9ml）を加え、混
合物を室温で5.5時間撹拌する。1N−HCl（10.4
ml）を加えてPH３に調整する。溶液を飽和NaCl
溶液（300ml）に注ぐ。生成物を酢酸エチル（100
ml×４）に抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を
飽和NaCl溶液（100ml×４）で洗い、MgSO4上
で乾燥し、過し、溶媒を減圧除去して標記生成
物（304mg、97％）を粘稠油状物で得る。TLC
（シリカゲル、５％MeOH／EtOAc、バニリ
ン）；Rf＝0.18。これは1Hおよび13C−NMRによ
りアンチ異性体であることが認められる。 元素分析（C18H28O5N2として） 計算値：C61.35、H8.01、N7.95 実測値：C61.41、H8.27、N7.79 実施例 ２ 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（プロ
ポキ
シカルボニル）ヒドラゾノ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸の製造：− Ａ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−ホルミ
ル
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− ジクロロメタン（500ml）中のピリジン（14.3
ml、177mモル）の溶液を激しく撹拌しながら、
これに三酸化クロム（8.9g、89mモル）を少量づ
つ加えて処理する。添加完了後、混合物を室温で
30分間撹拌し、次いでセライト（30g）で処理
し、そしてジクロロメタン（20ml）中のU.S.特許
No.4143054に記載の如く製造した〔1β，2α（5Z），
3β，4β〕−７−〔３−（ヒドロキシメチル）−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸メチルエステル（4g、14.96mモル）
を20分間にわたつて滴下する。反応混合物を室温
で30分間撹拌し、次いでセライトで過する。
液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（250ml×２）、10
％塩酸（100ml×２）で洗い、再度飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（250ml×１）で洗う。ジクロロメ
タン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃
縮する。茶色がかつた残渣をエーテルに溶解し、
ベーカーシリカゲルのパツドに通し、更にエーテ
ルで溶離し、エーテル溶液を減圧乾燥に付し
3.86gのほぼ無色の油状物とする。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（
プロ
ポキシカルボニル）ヒドラゾノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− 実施例２のＡに記載の如く製造した〔1β，2α
（5Z），3β，4β〕−７−〔３−ホルミル−７−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸メチルエステル（532mg、2mモル）およ
び実施例１のＡに記載の如く製造したｎ−プロピ
ルヒドラジノカルボキシレート（283.2mg、2.4m
モル）をエタノール（10ml）に溶解し、反応系を
室温で２時間撹拌する。反応系を減圧濃縮して無
色油状物（672mg）とし、これをシリカゲルカラ
ム（シリカ60、30ｇ）にてEt2Ｏ／石油エーテル
（3.5／1.5）で溶離して精製し、無色油状物（599
mg、1.63mモル、81％）を得る。 Ｃ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（
プロ
ポキシカルボニル）ヒドラゾノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸の製造：− THF（34ml）およびH2Ｏ（6.7ml）に溶解した標
記Ｂエステル（248mg、0.67mモル）に、1N−
LiOH（6.7ml）を室温で加える。反応系を室温で
６時間撹拌する。反応系に1N−HCl（6.7ml）を
加え、これを塩水（〜50ml）に注ぐ。生成物を
EtOAc（100ml×３）で抽出する。集めたEtOAc
層を塩水（50ml×２）で洗い、MgSO4上で乾燥
する。過および溶媒の蒸発によつて黄色油状物
（235mg）を得、これをシリカゲルカラム（シリカ
−cc−７、25g）にてCH2Cl2／MeOH（9.75／
0.25）で溶離して精製し、標記生成物を無色油状
物（226mg、0.64mモル、95％）で得る。 元素分析（C18H28N2O5として） 計算値：C61.32、H8.00、N7.97 実測値：C61.15、H8.07、N8.02 実施例 ３ 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（プロ
ポキ
シカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸の製造：− A1−メチル−１−プロポキシカルボニルヒド
ラジンの製造：− メチルヒドラジン（7.2g、0.16モル）およびジ
−ｎ−プロピルカルボネート（5g、0.034モル）
を室温で96時間撹拌して、１−メチル−１−プロ
ポキシカルボニルヒドラジンおよび２−メチル−
１−プロポキシカルボニルヒドラジンをほぼ等量
で得る。反応系を減圧濃縮し、分別する（画分
（Ｆ）１：2.0g、72〜76°a／0.8mmHg、画分（Ｆ）
２：1.1g，76〜88°a／0.8mmHg、画分（Ｆ）３：
1.1g，88〜90°a／0.8mmHg）。F1は１−メチル−
１−プロポキシカルボニルヒドラジンおよび２−
メチル−１−プロポキシカルボニルヒドラジン
（４：１比）である。F2は１−メチル−１−プロ
ポキシカルボニルヒドラジンおよび２−メチル−
１−プロポキシカルボニルヒドラジンの等量混合
物である。F3はほとんど２−メチル−１−プロ
ポキシカルボニルヒドラジンである。従つて、１
−メチル−１−プロポキシカルボニルヒドラジン
の収率は約46％である。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（
プロ
ポキシカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− MeOH（５ml）中のカルバゼート（１−メチル
−１−プロポキシカルボニルヒドラジンおよび２
−メチル−１−プロポキシカルボニルヒドラジン
（１：１）、356mg、2.70mモル）と実施例2Aに記
載の如く製造した〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−
〔３−ホルミル−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘ
プト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステ
ル（360mg、1.35mモル）の混合物を、室温で17
時間撹拌する。反応系を減圧濃縮し、残渣を
SiO2カラム（SiO2、40g）にて石油エーテル／エ
ーテル（１／２）で溶離して精製し、無色油状物
（381.5mg、1.0mモル、74％）を得る。 Ｃ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（
プロ
ポキシカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造：− THF（50ml）およびH2Ｏ（10ml）中の標記Ｂカ
ルバゾン（381.5mg、1mモル）の磁気撹拌溶液
に、1N−LiOH（10ml）を加える。撹拌を4.5時間
続行する。1N−HCl（10ml）および固体NaClを、
水層が飽和になるまで加える。次に生成物を
EtOAc（70ml×２）で抽出し、これを塩水で１回
洗い、MgSO4上で乾燥する。過および溶媒の
蒸発によつて淡黄色油状物（366.7mg）を得、こ
れをSiO2カラム（シリカ−cc−７、30g）にて
CH2Cl／MeOH＝9.8／0.2で溶離して精製し、標
記生成物を無色油状物の形状で得る（285.3mg、
0.78mモル、78％）。TLC（シリカゲル、５％
MeOH／CH2Cl2）；Rf＝0.25（PMA）。 元素分析（C19H30N2O5として） 計算値：C62.25、H8.24、N7.67 実測値：C61.90、H8.21、N7.44 実施例 ４ 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（プロ
ポキ
シカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸の製造：− ｎ−プロピルヒドラジノカルボキシレートの代
わりに１−メチル−１−プロポキシカルボニルヒ
ドラジンを用いる以外は、実施例１と同様にして
標記化合物を得る。 実施例 ５ 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（１−
オキ
ソペンチル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸の製造：− ｎ−プロピルヒドラジノカルボキシレートの代
わりに１−メチル−１−ペンタノイルヒドラジン
（バレリルクロリドとメチルヒドラジンを反応さ
せることにより製造）を用いる以外は、実施例２
と同様にして標記化合物を得る。 実施例 ６ 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（１−
オキ
ソペンチル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸の製造：− Ａ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−ホルミ
ル
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− 実施例１のＢの記載に従つて標記アルデヒドを
製造する。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（
１−
オキソペンチル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− EtOH（10ml）中の標記Ａアルデヒド（532mg、
2mモル）および実施例５に記載の如く製造した
１−メチル−１−ペンタノイルヒドラジン（286
mg、2.2mモル）の溶液を、室温で２時間撹拌す
る。反応混合物を100mlのエーテルに注ぎ、1N−
HCl（20ml×２）、飽和NaHCO3溶液（20ml×２）
および飽和NaCl溶液（20ml×２）で洗う。エー
テル溶液をMgSO4上で乾燥し、過し、溶媒を
減圧除去して748mg（99％）の油状物とする。こ
れを30gシリカゲル60にてエーテルで溶離するク
ロマトグラフイに付し、529mg（70％）の標記Ｂ
化合物を粘稠油状物で得る。 Ｃ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（
１−
オキソペンチル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸の製造：− 標記Ｂ化合物（234mg、0.62mモル）をTHF
（30ml）および水（5.8mg）に溶解する。1N−
LiOH溶液（6.2ml）を加え、混合物を室温で4.5
時間撹拌する。次いで1N−HCl（９ml）を加え、
溶液を飽和NaCl溶液（250ml）に注ぐ。生成物を
酢酸エチル（100ml×３）に抽出する。集めた酢
酸エチル抽出物を飽和NaCl溶液（100ml×４）で
洗い、MgSO4上で乾燥し、過し、溶媒を減圧
除去して210mgの光沢物質とする。これを18gシ
リカゲル60にて３％MeOH／CH2Cl2で溶離する
クロマトグラフイに付し、透明な標記生成物を粘
稠油状物で得る。 実施例 ７ 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔（エチル
ベ
ンゾイルヒドラゾノ）メチル〕−７−オキサビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸の製造：− Ａ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔（エ
チル
ベンゾイルヒドラゾノ）メチル〕−７−オキサビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘペテ
ン酸メチルエステルの製造：− 1.0mlの蒸留EtOH中の実施例１に記載の如く製
造した〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−ホル
ミル−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２
−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル（532
mg、2mモル）の溶液に、アルゴン雰囲気中１−
エチル−１−ベンゾイルヒドラジン（360mg、
2.2mモル）を加える。混合物を室温で２時間撹
拌し、次いで100mlのエーテルに注ぐ。エーテル
溶液を1N−HCl（20ml×２）、飽和NaHCO3溶液
（20ml×２）および飽和NaCl溶液（20ml×２）で
洗い、MgSO4上で乾燥し、過し、溶媒を減圧
除去して667mgの油状物とする。これを38gシリ
カゲル60にてエーテルで溶離するクロマトグラフ
イに付し、透明メチルエステルを粘稠油状物で得
る。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔（エ
チル
ベンゾイルヒドラゾノ）メチル〕−７−オキサビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
ン酸の製造：− 上記Ａのメチルエステル（284mg、0.69mモル）
を35mlのTHFおよび6.5mlの水にアルゴン雰囲気
中で溶解し、1N−LiOH溶液（6.9ml）を加える。
混合物を室温で3.5時間撹拌し、次いで1N−HCl
溶液（13.8ml）を加える。溶液を250mlの飽和
NaCl溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチル（100ml×
３）に抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を飽和
NaCl溶液（100ml×４）で洗い、MgSO4上で乾
燥し、過し、溶媒を減圧除去して217mgの油状
物とする。これをシリカゲル60にて２回クロマト
グラフイに付す。第１カラムを５％MeOH／
EtOAcで溶離し、第２カラムを３％MeOH／
EtOAcで溶離して標記生成物を泡状物で得る。 実施例 ８ 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−（エチルベ
ン
ゾイルヒドラゾノ）メチル〕−７−オキサビシク
ロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸
の製造：− Ａ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔（エ
チル
ベンゾイルヒドラゾノ）メチル〕−７−オキサビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
ン酸メチルエステルの製造：− EtOH（10ml）および１滴のAcOHに溶解した
実施例２に記載の如く製造した〔1β，2α（5Z），
3α，4β〕−７−〔３−ホルミル−７−オキサビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸メチルエステル（532mg、2mモル）に、１−エ
チル−１−ベンゾイルヒドラジン（328mg）を加
え、一晩撹拌する。反応系をEt2Ｏ（150ml）に注
ぎ、これを1N−HCl（30ml×２）、飽和NaHCO3
（30ml×２）、塩水（30ml×２）で洗い、MgSO4
上で乾燥する。過および溶媒の減圧蒸発によ
り、黄色油状物（812mg）を得、これをシリカゲ
ルカラム（SiO2、30ｇ）にてCH2Cl2／MeOH
（9.5／0.5）で溶離して精製し、標記Ａヒドラゾ
ン（644mg、1.56ｍモル、78％）を得る。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔（エ
チル
ベンゾイルヒドラゾノ）メチル〕−７−オキサビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
ン酸の製造：− 上記Ａのヒドラゾン（321mg、0.78mモル）を
THF（40ml）およびH2Ｏ（８ml）に溶解し、０℃
に冷却する。1N−LiOH（7.7ml）を加える。撹拌
を０℃で4.25時間続行する。反応系に10％修酸を
PH３まで加えて冷却し、次いでこれをH2Ｏ（200
ml）に注ぐ。生成物をEtOAc（150ml×３）で抽
出し、集めたEtOAc層をH2Ｏ（50ml×３）、塩水
（50ml）で洗い、MgSO4上で乾燥する。過およ
び溶媒の減圧蒸発により無色油状物（245mg）を
得、これをシリカカラム（シリカ60、25ｇ）にて
CH2Cl2／MeOH（9.5／0.5）で溶離して精製し、
標記ヒドラゾンのアンチ異性体を得る。 実施例 ９ 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔〔（フ
エニ
ルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾノ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− Ａ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔〔
（フエ
ニルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾノ〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２
−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製
造：− 実施例１のＢに記載の如く製造した〔1β，2α
（5Z），3β，4β〕−７−〔３−ホルミル−７−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘ
プテン酸メチルエステル（532mg、2mモル）を10
mlの蒸留エタノールに溶解し、アルゴン雰囲気中
２−メチル−４−フエニルセミカルバジド（363
mg、2mモル）で処理する。混合物を室温で３時
間撹拌し、次いで減圧乾燥に付す。残渣をシリカ
ゲル60（40ｇ）にてエーテル／石油エーテル
（３：１）およびエーテルで溶離するクロマトグ
ラフイに付し、標記アンチ異性体を得る。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔〔
（フエ
ニルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾノ〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２
−イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− 標記Ａアンチ異性体（338mg、0.28mモル）を
アルゴン雰囲気中、THF（40ml）および水（7.8
ml）に溶解し、1N−LiOH溶液（8.2ml）で処理
する。混合物を室温で６時間撹拌し、次いで1N
−HCl（９ml）を加え酸性化してPHを〜３に調整
する。溶液を飽和NaCl溶液（300ml）に注ぎ、生
成物を酢酸エチル（100ml×４）に抽出する。集
めたEtOAc抽出物を飽和NaCl溶液（100ml×４）
で洗い、MgSO4上で乾燥し、過し、減圧乾燥
して281mg（86％）の油状物とし、これを静置さ
せると晶出し始める。これを４％MeOH／
EtOAcでトリチユレートする。白色固体を取
し、酢酸エチルおよびエーテルで洗い、次いで減
圧乾燥して標記生成物を得る。 実施例 10 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔〔（フ
エニ
ルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾノ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− Ａ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔〔
（フエ
ニルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾノ〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２
−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製
造：− 実施例２に記載の如く製造した〔1β，2α（5Z），
3α，4β〕−７−〔３−ホルミル−７−オキサビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン
酸メチルエステル（532mg、2mモル）および２−
メチル−４−フエニルセミカルバジド（363mg、
2.2モル）をEtOH（10ml）に溶解する。反応系を
室温で24時間撹拌し、減圧濃縮して油状物（910
mg）を得、これをSiO2カラム（シリカ60、30ｇ）
にてEt2Ｏ／石油エーテル（3.5／1.5）で溶離して
精製し、セミカルバゾンＡを無色油状物の形状で
得る。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔〔
（フエ
ニルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾノ〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２
−イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− 標記Ａセミカルバゾン（262mg、0.634mモル）
をTHF（31.7ml）およびH2Ｏ（6.3ml）に室温で溶
解する。1N−LiOH（6.3ml）を加える。室温で５
時間撹拌後、反応系は1N−HCl（6.3ml）を加え
て冷却し、塩水（50ml）に注ぐ。生成物を
EtOAc（80ml×３）で抽出する。集めたEtOAc層
を塩水で洗い、MgSO4上で乾燥する。過およ
び溶媒の蒸発により油状物（225mg）を得、これ
をシリカゲルカラム（シリカ−c.c.−７）で精製し
て、標記生成物を無色油状物の形状で得る。 実施例 11 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔３−ピ
リ
ジニルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造：− Ａ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（
ピリ
ジニルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−ホルミル
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル（532mg、
2.0mモル）をアルゴン雰囲気中エタノール（10
ml）に溶解する。１−メチル−１−ニコチノイル
ヒドラジン（332mg、2.2mモル）を加え、混合物
を室温で撹拌する。３時間後更にヒドラジン（60
mg、0.4mモル）を加え、別途1.5時間撹拌を継続
する。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル60
（50ｇ）にて２％MeOH／EtOAcで溶離するクロ
マトグラフイに付し、標記Ａ化合物を得る。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（
３−
ピリジニルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− 標記Ａメチルエステル（391mg、0.98mモル）
をTHF（50ml）および水（8.5ml）に溶解する。
1N−LiOH溶液（9.8ml）を加え、混合物を室温
で４時間撹拌する。次いで1N−HCl溶液（9.8
ml）を添加（PH〜５）し、混合物を300mlの飽和
NaCl溶液に注ぐ。生成物を酢酸エチル（100ml×
４）に抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和NaCl
溶液（100ml×４）で洗い乾燥（MgSO4）し、溶
媒を減圧除去して標記生成物とする。 実施例 12 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（３−
ピリ
ジニルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造：− 実施例11のＡで用いたアルデヒドの代わりに
〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−ホルミル−
７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸メチルエステルを用いる以外は、
実施例11と同様にして標記化合物を得る。 実施例 13 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（シク
ロヘ
キシルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造：− メチルベンゾイルヒドラジンの代わりに１−メ
チル−１−シクロヘキシルカルボニルヒドラジン
を用いる以外は、実施例７と同様にして標記化合
物を得る。 実施例 14 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（シク
ロヘ
キシルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造：− １−メチル−１−ベンゾイルヒドラジンの代わ
りに１−メチル−１−シクロヘキシルカルボニル
ヒドラジンを用いる以外は、実施例８と同様にし
て標記化合物を得る。 実施例 15 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（２−
オキ
ソ−１−ピペリジニル）イミノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸の製造：− A1−アミノ−２−ピペリドンの製造：− 乾燥MeOH（50ml）中のメチルδ−ブロモバレ
レート（9.75ｇ）を、乾燥MeOH（125ml）中のヒ
ドラジン水和物（2.5ｇ）の磁気撹拌溶液に室温
で40分にわたつて滴下する。室温で22時間撹拌
後、更にヒドラジン水和物（2.5ｇ）を加える。
撹拌を室温で６時間続行する。次いで反応系に乾
燥MeOH（25ml）中のナトリウムメトキシド（ナ
トリウム、1.15ｇ）を室温で滴下し、一晩撹拌す
る。溶媒を減圧除去し、残留スラツジを蒸留して
所定化合物（無色液体）を得る（3.4ｇ、b.p.84
℃／0.4mmHg）。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（
２−
オキソ−１−ピペリジニル）イミノ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造：− MeOH（10ml）中の実施例２のＡに記載の如く
製造した〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−ホ
ルミル−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステル（532
mg）および１−アミノ−２−ピペリドン（230mg）
を、室温で一晩撹拌する。溶媒を減圧除去し、残
留油状物をSiO2カラム（シリカ60、30ｇ）にて
石油エーテル／エーテル（１／２）で溶離して精
製し、所定の標記ヒドラゾン（615.3mg）を得る。 Ｃ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（
２−
オキソ−１−ピペリジニル）イミノ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸の製造：− THF（34ml）およびH2Ｏ（6.7ml）に溶解した標
記Ｂエステル（248mg、0.67mモル）に、1N−
LiOH（6.7ml）を室温で加える。反応系を室温で
６時間撹拌する。反応系に1N−HCl（6.7ml）を
加え、これを塩水（〜50ml）に注ぐ。生成物を
EtOAc（100ml×３）で抽出する。集めたEtOAc
層を塩水（50ml×２）で洗い、MgSO4上で乾燥
する。過および溶媒の蒸発により黄色油状物
（235mg）を得、これをシリカゲルカラム（シリカ
−c.c.−７、25ｇ）にてCH2Cl2／MeOH（９／１）
で溶離して精製し、標記生成物を無色油状物で得
る。 実施例 16 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（２−
オキ
ソ−１−ピペリジニル）イミノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸の製造：− 実施例1Aのヒドラジンの代わりに１−アミノ
−２−ピペリドン（ヒドラジン水和物と５−ブロ
モペンタン酸メチルの反応により製造）を用いる
以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。 実施例 17 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（フエ
ノキ
シカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸の製造：− Ａ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−ホルミ
ル
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造：− U.S.特許No.4143054に記載の如く製造した
〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔（３−ヒドロキ
シ
メチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルを、
メタノールの存在下水酸化ナトリウムと反応させ
て加水分解に付し、標記Ａの酸を形成する。 次に上記ヒドロキシメチル化合物を、実施例１
のＢに記載の手順を用いて三酸化クロムと反応さ
せて酸化し、標記アルデヒドを形成する。 Ｂ〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３〔〔（フ
エノ
キシカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸の製造：− ｎ−プロピルヒドラゾノカルボキシレートの代
わりに１−メチル−１−フエノキシカルボニルヒ
ドラジンを用いる以外は、実施例２と同様にして
標記化合物を得る。 実施例 18 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（フエ
ノキ
シカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸の製造：− 実施例17のＡで用いたメチルエステルの代わり
に〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−（ヒドロ
キ
シメチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルを
用いる以外は、実施例17と同様にして標記化合物
を得る。 実施例 19 〔1β，2α（5Z），3β，4β〕−７−〔３−〔〔（１−
オキ
ソヘキシル）メチル〕ヒドラゾノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸の製造：− １−ペンタノイル−１−メチルヒドラジンの代
わりに１−ヘキサノイル−１−メチルヒドラジン
を用いる以外は、実施例５と同様にして標記化合
物を得る。 実施例 20 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（１−
オキ
ソヘキシル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸の製造：− １−ペンタノイル−１−メチルヒドラジンの代
わりに１−ヘキサノイル−１−メチルヒドラジン
を用いる以外は、実施例６と同様にして標記化合
物を得る。 実施例 21 〔1β，2α（5Z），3α，4β〕−７−〔３−〔〔（ｎ−
ブチ
ルアミノ）カルボニル〕エチルヒドラゾノ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸の製造：− ２−メチル−４−フエニルセミカルバジドの代
わりに２−エチル−４−ブチルセミカルバジドを
用いる以外は、実施例10と同様にして標記化合物
を得る。 実施例 22 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔〔（１−オキソ
ペ
ンチル）メチルヒドラジノ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−ヘプタ
ン酸の製造：− Ａ〔1β，2β，3β，4β〕−７−〔３−（ヒドロキシ
メチル）−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−
２−イル〕−ヘプタン酸メチルエステルの製造：
− U.S.特許No.4143054の方法で製造した800mg
（3.0mモル）の〔1β，2β（5Z），3β，4β〕−７−〔
３
−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸メ
チルエステルを120mlの酢酸エチルに溶解し、こ
れにアルゴン雰囲気下120mgの５％pd／炭素を加
える。アルゴン雰囲気をやや正圧の水素に交換
し、反応系を25℃で８時間撹拌し、セライトプラ
グで過し、蒸発させて730mg（90％）の標記Ａ
化合物を得る。 Ｂ〔（1β，2β，3ξ，4β）〕−７−〔３−ホルミル
−
７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕
ヘプタン酸メチルエステルの製造：− 1.21ｇ（5.6mモル、2.0当量）のピリジニウム
クロロクロメート（PCC）および20mlの無水CH2
Cl2に、アルゴン雰囲気下２mlのCH2Cl2中の730
mg（2.8mモル）の標記Ａアルコールを加える。
反応系を25℃で２時間撹拌し、100mlのエーテル
で希釈し、フロリジル（florisil）のパツドで
過し、蒸発させて670mg（88％）の標記Ｂ化合物
を白色結晶固体で得る。 Ｃ〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−ホルミル−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプタン酸メチルエステルの製造：− 20mlの無水メタノール中の800.0mgの標記Ｂア
ルデヒドにアルゴン雰囲気下、25℃で100mgのナ
トリウムメトキシドを加える。反応系を２時間撹
拌し、100mlの飽和塩化アンモニウムで希釈し、
100ml部のエーテルで４回抽出する。エーテル層
を50mlの塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮して765.0mg（98％）の標記Ｃアル
デヒドを得る。 Ｄ〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３〔〔（１−オキ
ソ
ペンチル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７−オ
キサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−ヘプ
タン酸の製造：− 実施例1Bのアルデヒドの代わりに上記Ｃのア
ルデヒドを用いる以外は、実施例１と同様にして
標記生成物を得る。 実施例 23 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔〔（プロポキシ
カ
ルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７−オ
キサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−ヘプ
タン酸の製造：− 実施例1Aのカルバゼートの代わりに１−メチ
ル−１−プロポキシカルボニルヒドラジンを用い
る以外は、実施例22と同様にして標記化合物を得
る。 実施例 24 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔（エチルベンゾ
イルヒドラゾノ）メチル〕−７−オキサビシクロ
〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−ヘプタン酸の製
造：− 実施例５のヒドラジンの代わりに１−メチル−
１−ベンゾイルヒドラジンを用いる以外は、実施
例22と同様にして標記化合物を得る。 実施例 25 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔〔〔（フエニル
ア
ミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−ヘプタン酸の製造：− 実施例1Aのカルバゼートの代わりに２−メチ
ル−４−フエニルセミカルバジドを用いる以外
は、実施例22と同様にして標記化合物を得る。 実施例 26 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔〔（３−ピリジ
ニ
ルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
ヘプタン酸の製造：− 実施例1Aのカルバゼートの代わりに１−メチ
ル−１−ニコチノイルヒドラジンを用いる以外
は、実施例22と同様にして標記化合物を得る。 実施例 27 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔〔（シクロヘキ
シ
ルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−
ヘプタン酸の製造：− 実施例1Aのカルバゼートの代わりに１−メチ
ル−１−シクロヘキシルカルボニルヒドラジンを
用いる以外は、実施例22と同様にして標記化合物
を得る。 実施例 28 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔〔（ｎ−ブチル
ア
ミノ）カルボニル〕エチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−ヘプタン酸の製造：− ２−メチル−４−フエニル−セミカルバジドの
代わりに２−エチル−４−ｎ−ブチルセミカルバ
ジドを用いる以外は、実施例22と同様にして標記
化合物を得る。 実施例 29 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔〔（１−オキソ
ペ
ンチル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−ヘプタ
ン酸の製造：− 実施例1Aのカルバゼートの代わりに１−メチ
ル−１−ペンタノイルヒドラジンを用いる以外
は、実施例22と同様にして標記化合物を得る。 実施例 30 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔〔１−（２−オ
キ
ソ−１−ピペリジニル）イミノ〕メチル〕−７−
オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプタン酸の製造：− 実施例1Aのカルバゼートの代わりに１−アミ
ノ−２−ピペリドンを用いる以外は、実施例22と
同様にして標記化合物を得る。 実施例 31 〔1β，2β，3α，4β〕−７−〔３−〔〔（フエノキシ
カ
ルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７−オ
キサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イル〕ヘプ
タン酸の製造：− 実施例1Aのカルバゼートの代わりに１−メチ
ル−１−フエノキシカルボニルヒドラジンを用
い、対応するメチルエステルの代わりに〔1β，
2β（5Z，3ξ，4β〕−７−〔３−ヒドロキシメチル）
−７−オキサビシクロ〔2.2.1〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプタン酸を用いる以外は、実施例22
と同様にして標記化合物を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式、 ［式中、ＡはCH＝CHまたは（CH2）2、ｙは０ま
    たは１、ｍは１〜８、ＲはＨまたは低級アルキ
    ル、R2（ｙが１の場合）はＨまたは低級アルキ
    ル、およびR1は低級アルキル、低級アルコキシ、
    アリール、アルキルアミノ、アリールアミノ、ア
    リールオキシ、ピリジニルもしくはシクロアルキ
    ル、または【式】で示される如くｙが０ の場合R1は−（CH2）x−結合基（ｘは３，４また
    は５）で【式】と合してＮ−含有５，６ま たは７員複素環を形成するもの（但し、R2がＨ
    の場合R1は低級アルコキシ）である］ で示される化合物、またはその立体異性体。 ２ ＡがCH＝CH、ｙが１である前記第１項記
    載の化合物またはその立体異性体。 ３ R1が低級アルコキシである前記第１項また
    は第２項記載の化合物またはその立体異性体。 ４ R2が低級アルキル、R1がフエニルオキシま
    たはピリジニルである前記第１項または第２項記
    載の化合物またはその立体異性体。 ５ 式、 で示される前記第１項記載の化合物。 ６ ＡがCH＝CH、ｙが０、R1が（CH2）x結合
    基である前記第１項記載の化合物またはその立体
    異性体。 ７ −（CH2）n−COORが−（CH2）3−COOHであ
    る前記第１項乃至第６項のいずれか１つに記載の
    化合物。 ８ ［1β，2α（5Z），3β，4β］−７−［３−［［（
    プロ
    ポキシカルボニル）ヒドラゾノ］メチル］−７−
    オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５
    −ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルまたは
    ［1β，2α（5Z），3α，4β］−７−［３−［［（プロ
    ポキ
    シカルボニル）ヒドラゾノ］メチル］−７−オキ
    サビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル］−５−ヘ
    プテン酸もしくはそのメチルエステルである前記
    第１項記載の化合物またはその立体異性体。 ９ ［1β，2α（5Z），3α，4β］−７−［３−［［（
    プロ
    ポキシカルボニル）メチルヒドラゾノ］メチル］
    −７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
    ル］−５−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステ
    ルである前記第１項記載の化合物またはその立体
    異性体。 １０ ［1β，2α（5Z），3α，4β］−７−［３−［［
    ２
    −オキソ−１−ピペリジニル）イミノ］メチル］
    −７−オキサビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イ
    ル］−５−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステ
    ルである前記第１項記載の化合物またはその立体
    異性体。
JP58078114A 1982-05-03 1983-05-02 ７−オキサビシクロヘプタンヒドラゾンプロスタグランジン同族体 Granted JPS58203980A (ja)

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