JPS58203980A - ７−オキサビシクロヘプタンヒドラゾンプロスタグランジン同族体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 臓血管剤である７−オキサピシク口へブタンヒドラゾン
プ口スタグランジン同族体に関する。これら化合物は、
構造式、 を有し且つその全ての立体異性体を包含するものである
・。

上記式中、ＡはＣＨ．＝ＣｊＨまたは（ＣＨ２）２、ｙ
は０または１、ｍは１〜８、比はＨまたは低級アルキル
、Ｒ２（ｙが１の場合）はＨまたは低級アルキル、およ
びＲは低級アルキル、低級アルコキン、アリール、アル
キルアミノ、アリールアミノ、アリールオキシ、ピリジ
ニルもしくはシクロアルキアルコキシ）である。

本明細書で用いる語句「低級アルキル」または「アルキ
ル」としては、炭素数１２以下、好ましくは炭素数１〜
８の直鎖および分枝鎖基の両方（例えばメチル、エチル
、プロビル、イソプロビル、ブチル、ｔ　−　７”チル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘ
プチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２
．４　−　）　！Ｊメチルベンチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、それらの各種分枝鎖異性体等）
並びにかがる基のハロ置換基（Ｆ，８１％Ｃ１もしくは
■またはＣＦ３など）、アルコキシ置換基、アリール置
換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基
、シクロアルキル置換基またはアルキルシクロアルキル
置換基を有するものが包含される。

語句１シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは炭素数３〜８の飽和環式炭化水素基（シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロベンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルお
よびシクロドデシルを含む）が包含され、これらの基の
いずれかは１もしくは２個のハロゲン、１もしくは２個
の低級アルキルおよび／または低級アルコキシ基で置換
されていてよい。

本明細書で用いる語句「アリール」または［Ａｒ−１と
は、環部の炭素数６〜１０のモノ環式またはジ環式芳香
族基を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニ
ルまたは置換ナフチル（該フェニルまたはナフチルの置
換基としては、低級アルキル、・・ロゲン（ＣＩ，Ｂｒ
またはＦ）または低級アルコキシであってよい）が挙げ
られる。

語句［低級アルコキシ」、「アルコキシ」または１１リ
ールオキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルま
たはアリールが酸素原子に結合したものが包含される。

本明細書で用いる語句「ハロゲン」または１ハロ」とは
、塩素、臭素、弗素または沃素を指称し、弗素が好まし
い。

語句「（ＣＨ２）ｍ」　　および「（Ｃ馬）工」　とし
ては、［（ＣＨ２）ｍＪ　の場合ノルマル鎖に炭素数１
〜８およびｒ（ＣＨ２）Ｘｊの場合ノルマル鎖に炭素数
３〜５の直鎖または分枝鎖基が包含され、これらは１つ
もしくはそれ以上の低級アルキル置換基を有してよい。

’（ＣＨ２）ｍおよび（ＣＨ２）ｘ基の具体例として、
包含される。

上記式ＣＩ）の化合物において、ＡがＣＩ　＝　ＣＩ。

ｍが２〜４、ｙが１、ＲがＨまたは低級アルキル、およ
びＲ１がプロピルオキシまたはブチルオキシおよびｔｔ
２が１１であるものが好ましい。

本発明の各種化合物は、下記の方法に従って製造され得
る。

ヒドロキシメチル基を有する出発低級アルキルエステル
（即ち、化合物（ＩＩ）、ＩＩ、Ｓ、特許Ａ４１４３０
５４に記載の如くして製造される）を用いて、アルデヒ
ド（ＩＩＩ　〕（、Ａは−ＣｆＩ＝ＣＨ−）またはアル
デヒド（■Ａ〕（Ａは−（ＣＨ２）２−）を形成する。

即ち、Ａが−ＣＨ−Ｃ１（−であるアルデヒド（ＩＩＩ
）を形成するため、化合物〔口〕を例えばピリジン中二
酸化クロムと反応させることによりコリンズ（ｃｏｌｌ
ｊｎｓ）酸化に付す。Ａが−（Ｃ［１２）２−であるア
ルデヒドｔｌＩＩ　Ａ　：ｌｌを形成するため、化合物
〔口〕を例えばパラジウム／炭素触媒上水素で還元して
ヒドロキンメチル化合物（ｆｌＡ）（Ａは（ＣＨ２）２
）を形成（７、次いで化合物〔口Ａ〕をコリンズ酸化に
付してアルデヒド［’１ｌｌＡ〕（Ａは（ＣＨ２）２）
を形成する。

構造式。

（Ｉｔは低級アルキル） のアルデヒド（Ｉ［Ｉ〕（Ａは−Ｃｔ（＝ＣＨ−）また
は１１１１Ａ’ｌ（Ａは（ＣＨ２）２）を好ましくは溶
媒（例えばメタノールまたはエタノール）の存在下、例
えのヒドラジン誘導体とを、〔■〕またはシ１ＩＩＡ１
（ＩＶ）のモル比が好ましくは約０８：１〜ｌ：１の範
囲にて反応させ、構造式。

（Ａは（Ｃ１１２）２またはＣＨ＝ＣＨ）のエステル化
合物を形成する。該エステルＩＶＩは、これを塩基（例
えば水酸化リチウム）で処理した後、酸（例えば希塩酸
または修酸）で中和することにより、遊離酸、即ち に変換することができる。

１（１がアリールオキシの場合、エステル（ｎ）または
ｌ’　１１　Ａ　’）を先ず、例えば水酸化ナトリウム
などの強塩基と反応させて、構造式。

の対応する酸〔１Ｂ）（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−）まだは＋
、　ｎ　ｃ　、＋　（Ａは−（ＣＨ山−）に″変換する
。

次に酸１：ＩＩＢ：］または〔■Ｃ〕を上述のコ１ノン
ズ酸化に付して、構造式： ％式％ （ＩＩＩＣ’）（Ａは−（０８２）　２−）を形成する
。

次にアルデヒド（ｍＢ）または（ＩＩＩ　Ｏｌを１−述
の如く、式： のアリールカルバゼート（ｃａｒｂａｚａｔｅｌと反応
させて、構造式： の対応する本発明化合物〔■Ａ　）　（Ａ　Ｂ　−ＣＩ
＝ＣＩｌ−）または〔■Ｂｌ　（Ａは−（ＣＨ２＋２−
）　　を形成する。

本発明の化合物は、式〔ｌ゛１の星印で示さｉＬる４つ
の不斉中心を有する。しかしながら、力・力・る星印を
含んでいない上記式のそれぞれはその口Ｉｔ４’ｅな立
体異性体の全てを常に表示していること力；明らかであ
ろう。各種立体異性形状の全てン：１本発明の技術的範
囲に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（即ち、シス−エキソ
、シス−エンドおよび全トランス形状並びに立体異性ｚ
１）は、後記実施例で示すように、適当な出発物質を用
い、Ｕ、Ｓ、特許Ａ４１４３０５４に記載の方法にしだ
がって製造することができる。

かかる立体異性体の具体例としては、以下のものが挙げ
られる。

（ンスーエンド） （ノスーエキソ） ｌ　　　１１ （トランス）（Ｉ（２）ｙＯ 本発明化合物のそれぞれにおける核は便宜ｌ−１本発明
化合物ｔよ、例えば血栓崩壊病（冠動脈血栓症または脳
血栓症など）の治療に対し血小板凝集抑制剤として有用
な心臓血管剤である。また当該化合物は、選択性トロン
ボキサンＡ２レセプタ拮抗削およびシンセターゼ抑制剤
であって、例えば心筋虚血性病（狭心症など）の治療に
対し血管拡張効果を有する。本発明化合物は、かかる疾
患に冒されやすい公知の各種哺乳動物種（例えばネコ、
イヌ等）に、約１〜１００〜／ｋｇ、好ましくは約１〜
５０　ｍｑｙ’ｌｔｇ、特に好ましくは約２〜２５ｍ９
／ｋｇの用歌で経口または非経口投与することができ、
これらは１日１回または２〜４回に分けて投与さノ１　
る　。

式〔１，１の本発明化合物の１種捷たは混合物の単位用
駿当り、約５〜５００〜を含有する剤形（例えば錠剤、
カプセル剤、溶液剤まだは懸濁液剤）に、活性物質を用
いることができる。それらは通常の方法で、医薬用とし
て一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒクル
もしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳
香剤等と調剤することができる。

またに述の如く、本発明の化合物の１部は本発明の池の
化合物の中間体としても有用である。

以下に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例をｄく
ずものである。

実施例１ 〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−４３−〔〔
（グロポキシカルボニル）ヒドラソリ１メチル〕−７−
オキサビシクロ（２，２，ｌ］ヘプト〜２−イル〕−５
−ヘプテン酸の製造、− Ａ、ｎ−プロピルヒドラジノカルボキンレートの製造　
− ヒドラジン水和物（１９ｇ、０．０３８７７１モル）お
よびジ−ｎ−プロピルカーボネート（５３９，０，０３
６ｆｆ１モル）を４３時間還流加熱する、反応系を′０
ｊ過し、ｒ液を減圧濃縮して無色油状物（３５、？、０
．０２９モル、８２％）とする。

Ｂ、〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β１−７−１３−
ホルミル−７−オキサビシクロＣ２，２，１＋　ヘット
−２−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニ
ー ジクロロメタン（５００ｆｒＩｌ）中のどリジン（１４
６〃昭、１８１ｍモル）の溶液を激しく攪拌しながら、
これに三酸化クロム（９，０６ｇ、９０６ｍモル）を少
皺づつ加えて処理する。添加完了後、混合物を室温で３
０分間攪拌し、次いでセライト（３０ソ）で処理し、そ
してジクロロメタン（１部ｍｇ）中のｔＪ、　Ｓ、特許
廃４１４３０５４に記載の如く製造した１　１β、２σ
（５Ｚ）、３β、４β〕　−７〜〔３−（ヒドロキシメ
チル）−７−オキサビシクロ〔２２１ｊヘプト−２−イ
ルシー５−ヘプテン酸メチルエステル（４，０５ｇ、ｌ
　５．　ｌ　ｍモル）で処理する。反応混合物を室温で
２０分間攪拌し、次いでセライトで沖過する。炉液を５
％重炭酸ナトリウム（３００ｆｎｌ×２）、１０％塩酸
（３００ｍ１ｘ２）で洗い、再度５％重炭酸ナトリウム
（３００祠×１）で洗う。ジクロロメタン溶液を硫酸マ
グネ／ラム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣をエーテル
に溶解し、ベーカー（Ｂａｋｅｒ　）シリカゲルのパッ
ドで／／ｊ過し、エーテルで洗い、Ｅ液を減圧乾燥に付
し３．７．！ｌ／（９２％）の淡黄色油状物とする。

（：、１ｔβ、２α（５Ｚ）、３β、４β：ｌｌ　　−
７−（３−１１（グロポキシ力ルボニル）ヒドラゾノコ
メチル１−フーオキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−
２イルシー５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー 実施例１のＢに記載の如く製造した［’ｌβ、２１１（
５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−ホルミル−７−オキ
サビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル）−５−ヘ
プテン酸メチルエステル（５３２ｍｙ、２ｍモル）をア
ルゴン雰囲気中蒸留エタノール（１０−）に溶解し、標
記Ａ化合物（２６０ｍ９．２．２ｍモル）を加える。混
合物を室温で３時間攪拌し、減圧乾燥に付す。油状残渣
をシリカゲル６０　（３０ｇ）にてエーテル／石油エー
テル（３：１）で溶離するクロマトグラフィに付し、標
記化合物を粘稠油状物（６１２ｍ９．８３．５％）’ｔ
？得る。Ｔ　Ｌ　（’（シリカゲル、Ｅｔ２０／石油エ
ーテル−３＝１１バニリン）；階＝０．２５゜これは用
−ＮＮＩＫによりアンチ（ａｎｔｉ）　　異性体である
ことが認められる。

１）、１：　１／Ｊ、２α（５Ｚ）、３β、４βｌ−７
−１３−〔「（プロポキンカルボニ）し）ヒドラジノ１
メチル］−フーオキサビシクロＬ’、　２．２．１１ヘ
プト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニー標＜Ｃ化
合物＜３２７ｍ９．０．８９．ｍモル）　ヲフルゴン雰
囲気中、ＴＨＦ（４０ｒｎｅ）および水（７８崎）に溶
解する。ＩＮ−ＬｌＯＨ溶液（８，９ｆｆｉｌ）を加え
、混合物を室温で５５時間攪拌する１、ｌＮ−ＨＣｌ　
（１０，４ｍｅ　）を加えテｐＨ３に調整する。溶液を
飽和Ｎ　ａ、ＣＩ溶液（３００＝ｙｚｆ？）に注ぐ。生
成物を酢酸エチル（１００ｍｄＸ４）に抽出する。集め
た凸１醒エチル抽出物を飽和ＮａＣ１溶液（１００ｆｎ
ｅ＼４）で洗い、Ｍｇ８０４上で乾燥し、沖過し、溶媒
を減圧除去して標記生成物（３０４Ｉｎ９．９７％）を
粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、５％Ｍ６（）
１１／ＥｔＯＡｃ、　バニリン）；Ｒｆ＝０．１８．こ
れは１■および１３（”！−Ｎ　Ｍ　Ｒによりアンチ異
性体であることが認められる。

元素分析（ＣＩ　８１１２　ｇ０５Ｎ２として）計算値
：Ｃ６１，３５、Ｈ８，０１、Ｎ　７．９５実測値：Ｃ
６１，４１、Ｈ８，２７、Ｎ７７９実施例２ ｒ１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−（３−１１
（プロポキシカルボニル）ヒドラゾノコメチル１−フー
オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸の製造ニー Ａ、〔１β　、　　２”（５Ｚ）　　、　　３ａ　　、
　　４　β　：ｌ　　　−７−４３＝ホルミル−７−オ
キサビシクロ（２，２，１，１ヘプト−２−１ル）−５
−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー ジクロロメタン（５００ｔｎｌ）中のどリジン（１４３
ｍｅ、１７７ｔｎモル）の溶液を激しく攪拌しながら、
これに三酸化クロム（８９ｇ、８９ｆｒ１モル）を少量
づつ加えて処理する。添加完了後、混合物を室温で３０
分間攪拌し、次いでセライト（３０ｇ）で処理し、そし
てジクロロメタン（２０ｎ１１）中のＵ、Ｓ、特許Ａ６
４１４３０５４に記載の如く製造した〔１β、２α（５
Ｚ）、３β、４゛β＋−７−４３−（ヒドロキシメチル
）−７−オキサビシクロ〔２２１］ヘプト〜２−イル）
−５−ヘプテン酸メチルエステル（４９，１４，９６ｆ
ｆ１モル）を２０分間ンＣわたって滴下する。反応混合
物を室温で３０分間攪拌し、次いでセライトで１濾過す
る。？ｔｉ液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍｅ
Ｘ２）、１０％塩酸（１００ｍ７１！Ｘ２）で洗い、再
度飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｆｎｅｘｌ）で洗
う。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧濃縮すする。茶色がかっだ残渣をエーテルに溶解
し、ベーカ　シリカゲルのパッドに通し、更にエーテル
で溶離し、エーテル溶液を減圧乾燥に付し３．８６′ソ
のほぼ無色の油状物とする。

■、１１β、２ａ（５ｚ）、３β、４β）　　−７−（
３−１’　（（プロポキシカルボニル）ヒドラゾノ〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー 実施例２のＡに記載の如く製造した〔１β、２α（５Ｚ
）、３β、４β：］−７−（’３−ホルミル−７オキサ
ビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル１−５−ヘプ
テン酸メチルエステル（５３２１ｖ、２ｍモル）および
実施例１のＡに記載の如く製造したｎ−プロビルヒドラ
ジノ力ルポキシレ−ト（２８３，２〜、２．４ｍモル）
をエタノール（１０ｍ１）に溶解し、反応系を室温で２
時間攪拌する。反則、系を減圧濃縮して無色油状物（６
７２■）とし、これをシリカゲルカラム（シリカ６０．
３０ｙ）にてＥｔ２０／石油エーテル（３，５７１，５
）で溶離して精製し、無色油状物（５９９■、１．６３
Ｆ７２モル、８１チ）を得る。

Ｃ９〔１β＋”’α（５ｚ）＋３ａｅ４β）−７−（３
−（［（プロポキシカルボニル）ヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロＩ１．２．１）ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテン酸の製造ニー ＴＨＦ（３４ｍｇ）およびＨ２Ｏ（６，’Ｉｍｅ　）に
溶解した標記Ｂ工、ｚ、テ／Ｌ＝　（２４８〜９．０．
６７　ｆｆ１モル）に、Ｉ　Ｎ　−ＬｉＯＨ（６７ｍ１
）を室温で加える１反応系を室温で６時間攪拌する。反
応系にＩ　Ｎ−１１（’１（６，７ｍ（Ｄを加え、これ
を塩水（〜５Ｑｍ乙）に注ぐ、生成物をＥｔＯＡｃ（１
０ＱｍｌＸ　３　）で抽出する。

集めたＥｔＯＡＣ層を塩水（５０ｍ６ｘ２）で洗い、Ｍ
ｇ８０、上で乾燥する。濾過および溶媒の蒸発によって
黄色油状物（２３５〜）を得、これをシリカゲルカラム
（シリカ−ｃｃ−７，２５９）に−（Ｃ１ｌ、口２／Ｍ
ｅ０１１　（９，７５１０，２５）で溶離して精製し、
標記生成物を無色油状物（２２６■、０６４ｍモル、９
５％）で得る。

元素分析（Ｃ１８１Ｉ２８Ｎ２０５として）計算値：Ｃ
６１３２、Ｈ８，Ｏ０１Ｎ７９７実測値：　に　６１．
１　ｓ、Ｈ８，０７、Ｎ楚０２実施例３ 〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７−〔３−（し
くプロポキシカルボニル）メチルヒドラゾノコメチル１
−フーオキサビシクロＣ２，２，１）ヘプト−２−イル
１−５−ヘプテン酸の製造ニーＡ、ｌ−メチルー１−プ
ロポキシカルボニルヒドラジンの製造ニー メチルヒドラジン（７，２！９．０．１ａモル）および
ジーｒ１−グロビルカルボネート（５，９，０，０３４
モル）を室温で９６時間攪拌して、■−メチルー１−プ
ロポキシカルボニルヒドラジンおよび２−メチル−１−
プロポキシカルボニルヒドラジンをほぼ等酸で得る。反
応系を減圧濃縮し、分別する（画分（１！’１１：２０
ｇ、７２〜７６°ａ　／　０．８　ｉｌｌｌＨｇ、両分
（ト）２：１１ｇ、７６〜８８°ａ　／　０．８１１１
１１　ｒ−ｒｇ。

画分（）”）３　：　１．１９．８’８〜９０°ａ　／
　０．８　ｍｍＨｇ）。

Ｆｘｎｘ−メチル−１−プロポキシカルボニルヒドラジ
ンおよび２−メチル−１−プロポキンカルボニルヒドラ
ジン（４：１比）である。Ｆ２１ｘ１−メチル−１−プ
ロポキシカルボニルヒドラジンおよび２−メチル−１−
プロポキシカルボニルヒドラジンの等微温合物である。

Ｆ３はほとんど２−メチル−１−プロポキシカルボニル
ヒドラジンである。従って、１−メチル−１−プロポキ
ンカルボニルヒドラジンの収率は約４６チである。

Ｂ、（１β、２α（５Ｚ）、３ａ、４β）　　−７−１
，３−〔〔（プロポキシカルボニル）メチルヒドラゾノ
］メチル〕−７−オキサビシクロ［２，２，１１ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニ
ー ＭｅＯＩ］　（５ｍ６　）中のカルバゼート（ｌ−メチ
ル−１−プロポキシカルボニルヒドラジンおよび２−メ
チル−１−プロポキンカルボニルヒドラジン（ｌ：１）
、３５６７７１９．２．７０ｍモル）と実施例２Ａに記
載の如く製造した〔１／Ｊ、２ａ（５Ｚ）。

３ａ、４βｌ−７−（３−ホルミル−７−オキサビンク
ロ［２，２，１）ヘプト−２−イル」−５−ヘプテン酸
メチルエステル（３６ｏＩｎ９．１３５ｆｆｉモル）の
混合物を、室温で１７時間攪拌する。反応系を減圧濃縮
し、残渣をＳｉｏ２カラム（Ｓｉｏ２．４゜９）にて石
油エーテル／エーテル（１／２）で溶離して精製し、無
色油状物（３８１５ｍ９．１、Ｑｍモル、７４係）を得
る。

Ｃ３〔１β、２α（５Ｚ）、３ａ、４β）　　−７−（
３−１〔（プロポキシカルボニル）メチルヒドラジノｌ
メチル１−フーオキサビシクロ〔２，２１〕ヘプト−２
−イル〕−５−ヘゲテン酸の製造ニーＴｏ　Ｆ　（５０
ｍ）およびＨ２Ｏ（１０ｔｎｌ　）中の標記Ｂカルバゾ
ン（３８１，５１ｎ９．１　ｍ　モル）　（Ｄ　磁気攪
拌溶液に、Ｉ　Ｎ　−Ｌｉｏｎ　（１０ｍｌ！　）を加
える。

薩打を４５時間続行する。Ｉ　Ｎ　−ｆｌ（シｌ（１０
ｍ７）および固体ＮａＣ１を、水層が飽和になるまで加
える。次に生成物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＸ　２　）で抽
出し、こ！ｔを塩水で１回洗い、Ｍｇ８０４　　上で乾
燥する。

ｌＪＩ過および溶媒の蒸発により淡黄色油状物（３６６
，７ｍｙ　）を得、これを８１０２カラム（シリカ−ｃ
ｃ−７、３０ｇ）にテＣＨ２Ｃｌ　／　Ｍｅ　ＯＨ＝　
９．８　／　０．２で溶離して精製し、標記生成物を無
色油状物の形状で得る（２８５３ｍ９．０．７８ｍモル
、７８％）。Ｔ　ＬＣ（シリカゲル、５％Ｍ６０Ｈ／　
Ｃ，Ｈ１２（’ｌ　２）　　；　Ｒｆ＝０．２５（ＰＭ
Ａ）。

元素分析（Ｃｌ９Ｈ３ＯＮ２０Ｓとして）計算値：Ｃ６
２，２５、Ｈ８２４、Ｎ７６７実測値：Ｃ６１，９０、
Ｈ８２１、Ｎ７４４、／−実施例４ 〔ｌβ、２α（５Ｚ）、３ｐ、４β）−７−１’３−１
〔（プロポキンカルボニル）メチルヒドラジノ１メチル
〕−フーオキサビシクロ（２，２，１’Ｉヘプトー２−
イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニー〇−プロピルヒドラ
ジノカルポキシレートの代ワ、ＩＩ）　Ｋ　１−メチル
−１−プロポキンカルボニルヒドラジン 標記化合物を得る。

実施例５ （１／）　、　２α　（５Ｚ）、３　α　、　４β　〕
　−　７　づ　３　−　１１（１−オキソペンチル）メ
チルヒドラジノｌメチル１−フーオキサビシクロ（２．
２．１）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニ
ー纏 ｎ−プロ；二′ルヒドラジノ力ルポキシレートの代わり
に１−メチル−１−ペンタノイルヒドラジン（バレリル
クロリドとメチルヒドラジンを反応させることにより製
造）を用いる以外は、実施例２と同様にして標記化合物
を得る。

実施例６ Ｌｌ１３，２α（５Ｚ）、３β，４β’］−７−（：３
−（（（１−オキソペンチル）メチルヒドラゾノコメチ
ル［−７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプト−２−
イル］ー５ーヘプテン酸の製造ニー Ａ．Ｆ’　１／Ｊ，２α（５Ｚ）、３β，４β：］−７
−（３−ホルミル−７−オキサビシクロ（２．２．１）
ヘプト−２１ル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製
造ニー 実施例１のＢの記載に従って標記アルデヒドを製造する
。

Ｂ．（ｌβ，２°α（５ｚ）、３β＋４β）−７−（３
−［１（ｌ−オキソペンチル）メチルヒドラゾノ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ（２．２．１’）ヘプト−２
−イル）−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー ＥｔＯＨ　（　１　０ｍｌｌ　）中の標記Ａ７／ｌ／デ
ヒド（５３２〜、２ｍモル）および実施例５に記載の如
く製造した１−メチル−ｌ−ペンタノイルヒドラジン（
２８６ｍ９、２．　２　ｍモル）の溶液を、室温で２時
間攪拌する。反応混合物を１００ｍ６のエーテルに注き
、ＩＮ−ＨＣＩ（２０ｍｌｘ２）、飽和ＮａＨ（シ（）
３溶液（２０ｍｅＸ２）および飽和Ｎ　ａ　Ｃ　ｌ溶液
（　２　０ｍｌ×２）で洗う。エーテル溶液をＭｇ８０
，上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して７４８ｍ９
（９９％）の油状物とする。これを３０ｇシリカゲル６
０にてエーテルで溶離するクロマトグラフィに付し、５
２９〜（７０％）の標記Ｂ化合物を粘稠油状物で得る。

ｃ．〔ｌβ．２ａ（５ｚ＞　、３β，４Ｌ］−７−［３
−１（（１−オキソペンチル）メチルヒドラジノ１メチ
ル〕−フーオキサビシクロ（２．２．１’ｌヘフト−２
−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニー標記Ｂ化合物（２
３４７Ｑ、Ｑ，６２ｍモル）をＴｏ　Ｆ　（　３　０ｍ
）および水（５８〜）に溶解する。

Ｉ　Ｎ−Ｌｉ０１１溶液＜６．２ｍｌ）を加え、混合物
を室温で４５時間撹拌する。次いでＩＮ−ＨＣＩ（９ｆ
ｎｌ）を加え、溶液を飽和Ｎａ，Ｃｌ溶液（２５０ｆｆ
ｌｌ）に注ぐ。生成物を酢酸エチル（　１　０　０ｒｒ
ｌｌＸ３　）に抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を飽
和ＮａＣ　ｌ溶１（１００ｍｅｘ４）Ｃ洗い、ＭｇＳＯ
４上テ乾燥シ、ｏ１過し、溶媒を減圧除去して２１０■
の光沢物質とする。これを１８ｇシリカゲル６０にて３
％Ｍｏ（ｍ　１０Ｈ。Ｃ１□で溶離するクロマトグラフ
ィに付し、透明な標記生成物を粘稠油状物で得る。

実施例７ ［１β，２α（５Ｚ）、３β，４β）−７（３−（（エ
チルペンジイルヒドラジノ）メチル〕−７−オキサビシ
クロ（２．２．１）ヘプト−２−イルクー５−ヘプテン
酸の製造ニー Ａ．〔１β，２α（５Ｚ）、３β，４β）−７−（３−
１　（エチル佇ンゾイルヒドラゾノ）メチル〕−７−オ
キサピ７クロ（２．２．１）ヘプト−２−イル〕−５−
ヘベテン酸メチルエステル（０％、４ニ一１０ｍ（ｌの
蒸留ＥｔＯＨ中の実施例１に記載の如く製造した〔１β
、２α（５ｚ）＋３β、４Ｌ］−７−＋３−ホルミル−
７−オキサビシクロ（２，２，１１ヘフト−２−イル）
−５−ヘフテン酸メチルエステル（５３２１ｎ９．２ｍ
モル）の溶液に、アルゴン雰囲気中１−エチル−１−ベ
ンゾイルヒドラジン（３６０〜、２．２ｔｎモル）を加
える。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで１００−の
エーテルに注ぐ。エーテル溶液をＩＮ−ＩＩＣＩ（２０
ｍｌ×２＞、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍ６Ｘ２）お
よび飽和Ｎａ（１溶液（２０ｍＡ’ｘ２）で洗い、へ１
ｇ８０．上で乾燥し、７ｊｉ遇し、溶媒を減圧除去して
６６７■の油状物とする。これを３８ｇシリカゲル６０
にてエーテルで溶離するクロマトグラフィに付し、透明
メチルエステルを粘稠油状物で得る。・ Ｂ、〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β１−７−〔３−
。

〔（エチルベンゾイルヒドラジノ）メチル′１−７−オ
キサビシクロ（２，２，ｌ）ヘプト−２−イル［−５−
ヘプテン酸の製造ニー 上記Ａのメチ／ｌ、エステル（２８４ｍ９．０．６９　
ｍモル）を３５ｔｎｌのＴＨＦおよび６，５ｍｅの水に
アルゴン雰囲気中で溶解し、Ｉ　Ｎ　−ＬｉＯＨ溶液（
６，９ｍｅ＞を加える。混合物を室温で３５時間攪拌し
、次いテＩ　Ｎ　−ＨＣＩ溶液（１３，８ｍ６）を加え
る。溶液を２５０ｍｅの飽和ＮａＣ１溶液に注ぎ、生成
物を酢酸エチル（１００ｍｌＸ３）に抽出する。集めた
酢酸エチル抽出物を飽和ＮａＣ１溶液（１００ｒｒｌｌ
×４）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧除去して２１７ｍ９の油状物とする。これをシリカ
ゲル６０にて２回クロマトグラフィに付す。

第１カラムを５％ＭｅＯＨ／Ｅ　ｔＯＡｃで溶離し、第
２カラムを３　％　ＭｅＯＨ／　Ｅ　ｔＯＡ　ｃで溶離
して標記生成物を泡状物で得る。

実施例８ １１β、２α（５Ｚ）、３ａ、４β）−７−［’３−　
（エチルペンジイルヒドラジノ）メチルターフ−オキサ
ビシクロ〔２２，・１〕ヘプト−２−イル〕−５ヘプテ
ン酸の製造ニー Ａ、　１１β、２α（５，Ｚ）、３α、４β）−７−（
３−（（エチルベンゾイルヒドラジノ）メチル〕−７−
オキサビシクロ（２，２，１〕〕ヘプトー２−イル〕−
５−ヘプテン酸メチルエステの製造ニーＥｔＯ）１　（
Ｉ　Ｑｍ／　）オよび１滴（７）Ａｃ（用ニ溶解した実
施例２に記載の如く製造した〔１β、２α（５Ｚ）、３
α、４β）−７−（３−ホルミル−７−オキサビシクロ
（２，２，１）ヘプト−２−イル１−５−ヘフテン酸メ
チルエステル（５３２ｍ９．２ｍモル）Ｋ：、１−エチ
ル−１−ベンゾイルヒドラジン（３，２８ｍ９）を加え
、−晩攪拌する。反応系をＥｔ２０　（１５０ｍ）に注
ぎ、これをＩ　Ｎ　−ｆｌ（’Ｉ　（３０ｔｎｌ×２）
、飽和ＮａＨＣＯ３（３０祠Ｘ　２　）　、塩水（３０
ｍ１３×２）で洗い、ＭｇＳＯ４上テ乾燥スル。

幌過および溶媒の減圧蒸発により、黄色油状物（８１２
ｍ！ｌ／）を得、これをシリカゲルカラム（Ｓｉ２０．
３０．４７）にてＣｔ１２Ｃｌ　２　、／　ＭｅＯＨ（
９，５／　ｏ、　５　）で溶離して精製し、標記Ａヒド
ラゾン（６’４４１１１％１．５６ｍモル、７８％）を
得る。

Ｂ、〔１β、２ａ（５Ｚ）　、３ａ、４β）−７［３−
（、（エチルペンジイルヒドラジノ）メチル１−７−オ
キサビ／り口〔２，２，Ｂヘプト−２−イル〕−５−ヘ
ゲテン酸の製造ニー に記載のヒドラ７’７（３２１ｍ９．０．７８２Ｆｌ−
Ｅ／し）をＴ　ｌ（Ｆ　（４０ｍ１）およびＨ２Ｏ（５
ｍ１）　Ｋ溶解し、０゛Ｃに冷却する。Ｉ　Ｎ　−Ｌｉ
ＯＨ（７，７ｆｒｌｌ）を加える。攪拌を０℃で４２５
時間続行する。反応系に１０％修酸をｐＨ３まで加えて
冷却し、次いでこれを１１２Ｌ）　（２００ｍｌ）に注
ぐ。生成物をＥｔＯＡＣ（１５０ｍｌＸ３）で抽出し、
集めたＥｔＯＡＣ層を”２０（５０ｍｌ×３　）　、塩
水（５０ｍｌ）で洗い、Ｍｇ８（）、−Ｆで乾燥する。

濾過および溶媒の減圧蒸発により無色油状物（２４５〜
）を得、これをシリカカラム（シリカ６０．２５ｇ）に
てＣＨ２Ｃｌ２／／ＭｅＯＨ（９，５，１０，５）で溶
離して精製し、標記ヒドラゾンのアンチ異性体を得る。

実施例９ ［１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−（１
１（フェニルアミノ）カルボニル〕メチルヒトラゾノｊ
メチル］−７−オキサビシクロ（２，２，１１へプ十−
２−イル〕−５−ヘゲテン酸の製造二一Ａ６〔１β、２
α（５Ｚ）、３β、４β）−７−ｒ３−ＣＣＣ（フェニ
ルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾノ〕メチル〕−
７−オキサビシクロ［２２１〕ヘプト−２−イル〕−５
−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー 実施例ＩのＢに記載の如く製造したＣ１７Ｊ、２１１（
５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−ホルミル−７−オキ
サビシクロ（２，２，１１ヘプト−２−イル１−５−ヘ
プテン酸メチルエステル＜５３２ｍ９．２ｍモル）をＩ
Ｏｍｅの蒸留エタノールに溶解し、アルゴン雰囲気中２
−メチル−４−゛フェニルセミカルバジド（３６３ｍ９
．２ｍモル）で処理する。混合物を室温で３時間攪拌し
、次いで減圧乾燥に付す。

残渣をシリカゲル６０（４０ｇ）にてエーテル／石油エ
ーテル（３：１）およびエーテルで溶離するクロマトグ
ラフィに付し、標記アンチ異性体を得る。

Ｂ、（１β、２α（５ｚ）、３β、４β］−７−［３−
〔〔〔（フェニルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾ
ノ〕メチル］−７−オキサビシクロ］２２１１ヘプト−
２−イルツー５−ヘプテン酸の製造、− 標記Ａアンチ異性体（３３８ｍ９．０．８２ｍモル）を
アルゴン雰囲気中、ＴＨＦ（４０ｍｄ）および水（７，
ｓｍｇ　）に溶解し、Ｉ　Ｎ　−Ｉ−ｉ０Ｈ溶液（８，
２ｆｎｅ）で処理する。混合物を室温で６時間攪拌し、
次いで］　Ｎ　−１１ＣＩ　　（９ｔｎｌ）を加え酸性
化してｐ■を〜３に調整する。溶液を飽和ＮａＣｌ溶液
（３００ｍ１）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（１００ｆ
ｎｌｘ４　）に抽出する。集めたＥ　ｔＯＡ　Ｃ抽出物
を飽和ＮａＣ１溶液（１００ｄＸ４）で洗い、Ｒ４ｇＳ
Ｏ，上で乾燥し、γｊ１過し、減圧乾燥して２８１１ｎ
９（８６チ）の油状物とし、これを静置させると晶出し
始める。これを４チＡ（６０）ｉ／　ＥｔＯＡｃでトリ
チュレートする。白色固体を１取し、酢酸エチルおよび
エーテルで洗い、次いで減圧乾燥して標記生成物を得る
。

実施例１０ １−１　ｌｌ　、２ｔｔＣ５Ｚ）、３（１，４β〕−７
−（３−（（１（フェニルアミノ）カルボニル〕メチル
ヒドラゾノ１メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，
１）ヘプト−２−イル）−５−ヘプテン酸の製造ニーＡ
、〔１β、２ａ＜５ｚ）、３ａ、４ｐ〕−ｔ−１３−（
（（（フェニルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラソリ
〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２２１〕ヘプト−２
−イル〕−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニー 実施例２に記載の如く製造した〔１β、２α（５Ｚ）、
３α、４β）−７−Ｃ３−ポルミル−７−オキサビシク
ロ（２，２，１）ヘプト−２−イルクー５−ヘフテン酸
メチルエステル（５３２Ｉｎ９．２ｍモル）および２−
メチル−４−７エニルセミカルパジド（３６３ｍ９．２
．２　モル）をＥｔＯＩＩ（１ｏ吸１）に溶解する。反
応系を室温で２４時間攪拌し、減圧濃縮して油状物（９
１ｏ１ｎ９）を得、これ全８１０２カラム（シ！Ｊ力６
０，３０ｇ）ＫてＥｔ２０／石油エーテル（３，５７１
，５）で溶離して精製し、セミカルバゾンＡを無色油状
物の形状で得る。

Ｂ、（１β、２ａ＜ｓｚ）、３ａ、４β’ｌ−７−（３
−（Ｃｒ、（フェニルアミノ）カルボニル〕メチルヒド
ラゾノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔２２１１ヘプ
ト−２−イルツー５−ヘプテン酸の製造ニ　− 標ｉｉｅ””ｔ＝ミカルバゾン（２６２１ｎ９．０．６
３４　ｆｆ１％／し）　（ｔ−Ｔ　ｌｌ　Ｆ　（３１，
７ｍ７）およびＨ２Ｏ（６，３ｍ１ｌ）に室温で溶解す
る。Ｉ　Ｎ　−Ｌ１０１４　（６，３ｍ　）を加える。

室温で５時間攪拌後、反応系＋’１１　Ｎ　−ＨＣＩ（
６，３ｍｌ　）を加えて冷却し、塩水（５０ｍｌ）ニ注
ぐ。生成物をＥｔＯＡｃ（８０ｍ１Ｘ　３　）で抽出す
る。

東めたＥｔＯＡＣ層を塩水で洗い、Ｍｇ８０４上で乾燥
する。１Ｊ−１過および溶媒の蒸発により油状物（２２
５ｍ９）を得、これをシリカゲルカラム（シリカ−ＣＣ
−７）で精製して、標記生成物を無色油状物の形状で得
る。

実施例１１ ＋Ｉ／ノ　、　２　α　（５ｚ）　　、３　ａ　、　　
４　β）−７−（：３−［（３−ビＩＪ　）ニルカルボ
ニル）メチルヒドラジノ１メチル１−フーオキサピソク
ロ（２，２，１）　ヘア’トー２１ル〕−５−ヘプテン
酸の製造ニーＡ、ｌ’、１β、２α（５Ｚ）、３α、４
β：１ｌ−７−（３−１１′（ピリジニルカルボニル）
メチルヒドラゾノ］メチル〕−７−オキサビシクロ（２
，２，１＋　−・）゛トー２−イル〕−５−ヘプテン酸
メチルエステルの製造−一 〔１β、２α（５Ｚ）　、　３α、４β１−７−〔３−
ホルミル−７−オキサビシクロＣ２，２，Ｎ］ヘプト−
２−イル）−５−ヘプテン酸メチルエステル（５３２ｍ
９．２．０ｍモル）をアルゴン雰囲気中エタノール（１
０ｍ６）に溶解する。■−メチルー１−ニコチノイルヒ
ドラジン（３３２ｍ９．２．２　ｍモル）を加え、混合
物を室温で攪拌する。３時間後更にヒドラジン（６０〜
９．０．４ｍモル）を加え、別途１５時間攪拌を継続す
る、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲル６０（５０，
９）にて２　％　ＭｅＯＨ／Ｆ；ｔＯＡｃ　で溶離する
クロマトグラフィに付し、標記Ａ化合物を得る、 Ｂ、〔１β、２ａ＜５ｚ）、３ａ、４β１−７−［’３
−Ｃｆ：　（３−ピリジニルカルボニル）メチルヒドラ
ゾノ］メチル）−７−オキサビシクロ（２２１１ヘプト
−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニー標記Ａメチル
エステル（３９１ｍ９．０．９８ｆｆｌ−Ｅル）　ｆ　
Ｔ　ＨＦ　（５０ｍｌ！　）およびｙｋ　（８，５１ｎ
ｌ）に溶解する。Ｉ　Ｎ　−ＬｉＯＨ溶液（９，８ｆｎ
ｌ）を加え、混合物全室温で４時間攪拌する。次いでｌ
　Ｎ　−）Ｔｅｌ溶液（９，８ｍｆｌ？）を添加（ｐｌ
（〜５）Ｌ、混合物を３００ｍｆｆの飽和ＮａＣを溶液
に注ぐ。生成物を酢酸エチル（１００ｍｌｘ４）に抽出
する。酢酸エチル抽出物を飽和ＮａＣｔ溶液（１００１
′ｎ１ｘ４）で洗い乾燥（Ｍｇ　Ｓ（’）　、　）　Ｌ
、溶媒を減圧除去して標記生成物とする。

実施例１２ １’ｌ／ノ　、　２α（５Ｚ）、３　β　、　４β）−
７−（３−（（（３−ピリジニルカルボニル）メチルヒ
ドラジノ、）メチル１−７−オキサビシクロ（２，２，
１）ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニー実
施例１１のＡで用いたアルデヒドの代わりに］　１β、
２α（５Ｚ）、、３β、４β）−７−（３−ホルミル−
７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル１
−５−ヘプテン酸メチルエステルを用いる以外は、実施
例１１と同様にして標記化合物を得る。

実施例１３ 〔１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−１３−１〔
（シクロへキシルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−
イル〕−５−ヘプテン酸の製造“−メチルベンゾイルヒ
ドラジンの代わりに１−メチル−１−シクロヘキシルカ
ルボニルヒドラジンを用いる以外は、実施例７と同様に
して標記化合物を得る。

実施例１４ 〔１β、２ａ（５Ｚ）、３α、４βｌ−７−（３−（１
（シクロへキシルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチ
ル〕−７−オキサビシクロｌ、：２．２．ＩＪヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニー１−メｆｋ−１
−ベンゾイルヒドラジンの代ワりに１−メチル−１−シ
クロへキ／ルカルボニルヒドラジンを用いる以外は、実
施例８と同様シこして標記化合物を得る。

実施例１５ 〔１β、２ＤＣ５Ｚ）、３Ｕ、４β〕−７−〔３−１：
ｔ（２−オキノー１−ピペリジニル）イミノコメチル、
ｊ−７−オキサビシクロ〔２，２，１）ヘプト−２−イ
ル１−５−ヘプテン酸の製造ニー Ａ、１−アミノー２−ピペリドンの製造ニー乾燥Ｍｅ（
１’）Ｉｆ　（５Ｑｆｎｌ）中のメチルδ−ブロモバレ
レート（９，７５，９）を、乾燥ＭｅＯＨ（１２５ｍｌ
）中のヒドラジン水和物（２，５，ｌの磁気攪拌溶液に
室温で４０分にわたって滴下する。室温で２２時間纜拌
後、更にヒドラジン水和物（２，５９）を加える。攪拌
を室温で６時間続行する。次いで反応系に乾燥ＭｅＯＨ
（２５ｍ）中のすトリウムメトギ７ド（ナトリウム、１
．１５　ｇ）を室温で滴下し、−・晩攪拌する。溶媒を
減圧除去し、残留スラッジを蒸留して所定化合物（無色
液体）を得る（３４ｙ、ｂ、ｐ、ｓ４°Ｃ，／　０．４
　ｍｍ　Ｈｇ）。

Ｉｓ、ｌ’ｌβ、２ｆｆ（５Ｚ）、３α、４β〕＝７−
〔３−ＩＩ　（２−オキソ−１−ピペリジニル）イミノ
〕メチル５１−７−オキサビシクロ（２，２，，１）ヘ
プト−２１ル、、＋−ｓ−−−ブテン酸メチルエステル
の製造　− ＭｅＯＨ（１０ｍ／ｌ’　）中の実施例２　（７）　Ａ
　Ｋ　記載ノ如く製造した〔１β、２α（５Ｚ）、３ａ
、４β〕−７−〔３−ホルミル−７−オキサビシクロ〔
２，２１’Ｊヘフト−２−イル）−５−ヘフテン酸メチ
ルエステル（５３２ｍ９）および１−アミノ−２−ピペ
リドン（２３０ｍ９）を、室温で一晩攪拌する。溶媒を
減圧除去し、残留油状物を８１０２カラム（シリカ６０
．３０ｇ）にて石油エーテル／エーテル（１／２）で溶
離して精製し、所定の標記ヒドラゾン（６！　５．３７
７１！９）　ヲ得ル。

Ｃ，〔１β、２α（５２）、３α、４β］−７−（３−
〔〔（２−オキソ−１−ピペリジニル）イミノ］メチル
〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イ
ル〕−５−ヘプテン酸の製造ニーＴ　ＨＦ　（３４ｆｎ
ｌ）および■■２ｏ　（６７ｍ１　）に溶解した標記Ｂ
エステ／Ｌ、　（２４８ｍ９．０．６７　ｍモル）に、
Ｉ　Ｎ　−ＬｉＯＨ（６，７ｍｌ’）を室温で加える。

反応系を室温で６時間攪拌する。反応系にＩ　Ｎ−［’
１（６，７ｍ１）を加え、これを塩水（〜５０ｍｔＩり
に注ぐ。生成物をＥｔＯＡｃ　　（１０ＱｍｌＸ　３　
）で抽出する。集ｄ）ｆ４　ＥｔｏＡＣ層を塩水（５０
ｔｎｌｘ２）で洗い、Ｍｇ５ｔ’）、上で乾燥する。１
過および溶媒の蒸発しこより黄色油状物（２３５■）を
得、これをシリカゲルカラム（シリカ−ｃｃ−７，２５
ｇ）にてＣＨ２Ｃｌ２／Ｍθ０Ｈ（９／１）で溶離して
精製し、標記生成物を無色油状物で得る。

実施例１６ ］１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−Ｃ３−Ｃし
く２−オキソ−１−ピペリジニル）イミノ〕メチル〕−
７−オキサピ７クロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕
−５−ヘプテン酸の製造、一実施例ＩＡのヒドラジンの
代わりに１−アミノ−２−ピペリドン（ヒドラジン水和
物と５−ブロモペンタン酸メチルの反応により製造）を
用いる以外（丁、実施例１と同様にして標記化合物を得
る。

実施例１７ １１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕−７−（３−（１
（フェノキシカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕
−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル
）−５−ヘゲテン酸の製造ニーＡ、〔１β、２α（５Ｚ
）、３α、４β〕−７−ｒ３−ホルミル−７−オキサビ
シクロ（２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
ン酸の製造ニーＵ、Ｓ、特許Ａ４１４３０５４に記載の
如く製造した〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β）−７
−４（３−ヒドロキシメチル）−７−オキサビ’／クロ
ｒ２２１〕ヘプト−２−イルター５−ヘプテン酸メチル
エステルを、メタノールの存在下水酸化ナトリウムと反
応させて加水分解に付し、標記への酸を形成する。

次に上記ヒドロキシメチル化合物を、実施例１のＢに記
載の手順を用いて三酸化クロムと反応させて酸化し、標
記アルデヒドを形成する。

Ｂ、（１β、２（Ｚ（５Ｚ）、３Ｇ、４β）−７−（３
−１、〔（フェノキシカルボニル）メチルヒドラゾノ］
メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２１〕−、ブドー
２−イルクー５−ヘゾテン酸の製造ニー〇−プロビルヒ
ドラゾノカルボキシレートの代わりに１−メチル−１−
フェノキ７カルポニルヒドラジンを用いる以外は、実施
例２と同様にして標記化合物を得る。

実施例１８ 〔，１７Ｊ、２ａ（５Ｚ）、３β、４β〕−７−Ｃ３−
ＣＣ（フェノキシカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチ
ルＪ−７−オキサビシクロ（２，２，１，：ｌヘプト−
２−イル〕−５−ヘプテン酸の製造ニー実施例１７のＡ
で用いたメチルエステルの代わりにし１β、２ａ（５Ｚ
）、３β、４β）−７−（３−（ヒドロキシメチル）−
７−オキサビシクロ〔２゜２、１　ｉＪヘプト−２−イ
ルター５−ヘプテン酸メチルエステルを用いる以外は、
実施例１７と同様にして標記化合物を得る。

実施例１９ １１β、２α（５Ｚ）、３β、４β）−７−（３−〔〔
（１−オキソヘキシル）メチル〕ヒドラゾノ〕メチルＪ
−７−オキサビシクロ（２，２，１１１］ヘブ）−２−
イル〕−５−へブテン酸の製造ニーＩ−ペンタノイルー
１−メチルヒドラジンの代わりに１−ヘキサノイル−１
−メチルヒドラジンを・用いる以外は、実施例５と同様
にして標記化合物を得る。

実施例２０ 〔１β、２ａ（５Ｚ）、３ａ、４β）−７−［：３（［
、（１−オキソヘキシル）メチルヒドラゾノ］メチル〕
−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル
〕−５−ヘプテン酸の製造ニー １−ペンタノイル−１−メチルヒドラジンの代わりに１
−ヘキサノイル−１−メチルヒドラジンを用いる以外は
、実施例６と同様にして標記化合物を得る。

実施例２１ 〔１β、２α（５Ｚ）　、　３α、４β〕づ−（３（［
：（ｎ−ブチルアミノ）カルボニル〕エチルヒドラゾノ
Ｊメチル〕−７−オキサビシクロＬ：２．２．ＩＪヘプ
ト−２−イルクー５−ヘプテン酸の製造ニー２＝メチル
−４−フェニルセ、ミヵルバジドの代わりに２−エチル
−４−ブチルセミカルバジドを用いる以外は、実施例１
ｏと同様にして標記化合物を得る。

実施例２２ 〔ｌμ、２β、３ａ、４β）−７−（３−（（（ｌ−オ
キソペンチル）メチルヒドラジノ〕メチル、１−７−オ
キサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル」−へブ
タン酸の製造ニー Ａ、１．１β、２β、３β、４β）−７−（３−（ヒド
ロキシメチル）−７−オキサビシクロ（２，２゜１Ｊヘ
プト−２−イル〕−へブタン酸メチルエステルの製造、
− Ｕ、Ｓ、特許ノ１６４１４３０５４の方法で製造したｓ
ｏｏｍ４７（３，ｏｍモル）の〔１β、２β（５Ｚ　）
。

３β、４βＪ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−７−
オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イルＪ−５
−ヘプテン酸メチルエステルを１２０ｍの凸１酸エチル
に溶解し、これにアルゴン雰囲気下１２０ｍ９０５％Ｐ
ｄ／炭素を加える。アルゴン雰囲気をやや正圧の水素に
交換し、反応系を２５°Ｃで８時間攪拌し、セライトプ
ラグで１過し、蒸発させて７３０η（９０％）の標記Ａ
化合物を得る。

１３、（＋’　１β、２β、３ξ、４β））−７−（：
３−ホルミル−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプ
ト−２−イル〕へブタン酸メチルエステルの製造：　− １２１ｇ（５，６ｍモル、２．０当量）のピリジニウム
クロロクロメート（ＰＣＣ）および２０祠の無水ＣＨ２
Ｃｌ２に、　アルゴン雰囲気下２１ｎｌのＣＨ２（１２
中の７３０ｍ４７　（２，８ｍモル）の標記Ａアルコー
ルを加える。反応系を２５℃で２時間攪拌し、ｔｏｏｍ
ｇのエーテルで希釈し、フロリジル（ｆｌｏｒｉｓｉｌ
　）のパッドで沖過し、蒸発させて６７０ｍｇ（８８％
　）の標記Ｂ化合物を白色結晶固体で得る。

Ｃ８〔１β　、　２　β　、　３　α　、　４　β　〕
　−７−し　３−　ホルミル−７−オキサビシクロ（２
，２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン酸メチルエステ
ルの製造ニー２０ｍ１の無水メタノール中の８００．０
　ｍ９の標記Ｂアルデヒドにアルゴン雰囲気下、２５”
Ｏで１００ｍ９のナトリウムメトキシドを加える。反応
系を２時間撹拌し、ｉ　ｏ　ｏｍｅの飽和塩化アンモニ
ウムで希釈し、ｔｏｏｍｇ部のエーテルで４回抽出する
。

エーテル層を５０ｍｌの塩水で洗い、無水硫酸マグネン
ウム上で乾燥し、濃縮して７６５．０ｍ９（９８係）の
標記Ｃアルデヒドを得る。

１）、　１′’　（１β、２β、３α、４β））−７−
〔３−Ｊ　＋’　（１−オキソペンチル）メチルヒドラ
ゾノ］メチル〕−７−オキサビシクロ［：’２，２．１
）ヘプト−２−イル〕へブタン酸の製造ニー 実施例ＩＢのアルデヒドの代わりに上記Ｃのアルデヒド
を用いる以外は、実施例１と同様にして標記生成物を得
る。

実施例２３ （１β、２β、３α、４β）−７−（３−［：（（プロ
ポキシカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル、１−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へ
ブタン酸の製造ニー 実施例ＩＡの力ルバゼートの代わりに１−メチル−１−
プロポキシカルボニルヒドラジンを用いる以外！＝Ｌ、
実施例２２と同様にして標記化合物を得る。

実施例２４ ［ｌβ、２β、３α、４β）−７−〔３−（（エチルベ
ンゾイルヒドラジノ）メチル〕−７−オキサビシクロ（
、２，２，１）ヘプト−２−イルＪヘプタン酸の製造ニ
ー 実施例５のヒドラジンの代わりに１−メチル−１−ベン
ゾイルヒドラジンを用いる以外は、実施例２２と同様に
して標記化合物を得る。

実施例２５ 〔１β、２β＋’３ａ＋４β）　−７−（３−ｉ、１〔
（フェニルアミノ）カルボニル〕メチルヒドラゾノ〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１１ヘプト−２
−イル〕へブタン酸の製造ニー実施例ＩＡＯ力ルバゼー
トの代わりに２−メチル−４−７エニルセミカルバジド
を用いる以外Ｉｉ実施例２２と同様にして標記化合物を
得る。

実施例２６ 〔１β、２β＋３Ｊ４β’）　−７−（３−１，’　＋
：（３−ピリジニルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メ
チル〕−７−オキサビシクロ（２，２，ＩＪヘゾトー２
−イル〕へブタン酸の製造ニー 実施例ＩＡの力ルバゼートの代わりに１−メチル−１−
ニコチノイルヒドラジンを用いる以外は、実施例２２と
同様にして標記化合物を得る。

実施例２７ １１β、２β、３α、４β）−７−（３−［：［’（シ
クロヘキシルカルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチルＪ
−７−オキサビシクロ（２，２，１，）ヘプト−２−イ
ル〕ヘプタン酸の製造ニー 実施例ＩＡの力ルバゼートの代わりに１−メチ／Ｌ−１
−シクロヘキシルカルボニルヒドラシンを用いる以外は
、実施例２２と同様にして標記化合物を得る。

実施例２８ １１β、２β、３α、４β）−７−（３−（（（ｎ−ブ
チルアミノ）カルボニル〕エチルヒドラゾノ、１メチル
〕−７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イ
ル〕へブタン酸の製造ニー２−メチル−４−フェニルー
セミカルノ（シトの代わりに２−エチル−４−ｎ−ブチ
ルセミカルパントを用いる以外は、実施例２２と同様に
して標記化合物を得る。

実施例２９ 〔１β、２β、３α、４β）−７−Ｃ３−ＣＩ、（ｌ−
オキソペンチル）メチルヒドラゾノｊメチル〕−７−オ
キサビシクロ（２２，１）ヘプト−２−イル〕へブタン
酸の製造ニー 実施例ＩＡのカルバゼートの代わりに１−メチル−１−
ペンタノイルヒドラジンを用いる以外Ｖ−，Ｉ、実施例
２２と同様にして標記化合物を得る。

実施例３０ 〔１β、２β、３α、４β）−７−（３−（（１−Ｃ２
−オキソ−１−ピペリジニル）イミノＪメチル〕−７−
オキサビシクロ（２，２，ＩＪヘプト−２−イル〕−５
−へブタン酸の製造ニー実施例ＩＡの力ルバゼートの代
わりに１−アミノ−２−ピペリドンを用いる以外は、実
施例２２と同様にして標記化合物を得る。

実施例３】 〔１β、２β、３α、４β）−７−４：３−ｔ、（（フ
ェノキ７カルボニル）メチルヒドラゾノ〕メチル〕−７
−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕へ
ブタン酸の製造ニー 実施例ＩＡのカルバゼートの代わりに１−メチル−１−
フェノキシカルボニルヒドラジンを用へ対応するメチル
エステルの代わりに〔１β、２β（５Ｚ、３ξ、４β）
−７−（３−ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ
（２，２，１）ヘット−２−イル〕−５−ヘプテン酸を
用いる以外は、実施例２２と同様にして標記化合物を得
る。

ｉ”、ｘｔｉｎ人　　　弁理士　青　山　葆　外１名゛
第１頁の続き ０発　明　者　マーティン・エフ・ハスランジャー アメリカ合衆国ニューシャーシ ー・ラムバート・ビル・ポック ス２９１アール・ディ１番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １構造式、 〔式中、Ａ　Ｕ　ＣＨ＝ＣＨまだは（ＣＨ２）２．ｙば
   ０または１、ｍは１〜８、ＲはＨまたは低級アルキル、
   Ｒ２（ｙが１の場合）はＨまたは低級アルキル、および
   Ｒ１は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、アル
   キルアミノ、アリールアミノ、アリールアミノ）である
   〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、Ａ′がｅｌｆ、＝ＣＩＩ、　ｙが１である前記第１
   項記載の化合物またはその立体異性体。 ３．１（ｌが低級アルコキシである前記第１項または第
   ２項記載の化合物またはその立体異性体。 ４Ｒ２が低級アルキル、Ｈｌがフェニルオキシまたはピ
   リジニルである前記第１項または第２項記載の化合物ま
   だはその立体異性体。 ５、式、 で示される前記第１項記載の化合物。 ６ＡがＣＨ＝ＣＨ，ｙが０、Ｒ１が（ＣＨ２）ｘ結合基
   である前記第１項記載の化合物またはその立体異性体・ ７、−　（Ｃ，Ｒ２）ｍ−Ｃ００Ｒが＝（ＣＨ２）　３
   −Ｃ０ＯＨである前記第１項乃゛至第６項のいずれか１
   つに記載の化合物。 ８〔１β、２Ｑ（５Ｚ）、３β、４β）−７−［，３−
   〔〔（プロポキシカルボニル）ヒドラジノ）メチル〕−
   ７−オキサビシクロ（２，２，１）ヘプト−２−イル〕
   −５−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルまたは〔
   １β、２α（５Ｚ）、３Ｑ　、４β）−７，−（３−（
   Ｃ（プロポキシカルボニル）ヒドラゾノ〕メチル〕−７
   −オキサビシクロ［２２１〕ヘプト−２−イル〕−５−
   ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである前記第１
   項記載の化合物またはその立体異性体。 ９〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β〕−７−（３−［
   （プロポキシカルボニル）メチルヒドラゾノ］メチル〕
   −７−オキサビンクロ［［，２，ＩＪヘプト−２−イル
   〕−５−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである
   前記第１項記載の化合物またはその立体異性体。 １０〔１β、２α（５Ｚ）、３α、４β１−７−［：３
   −［（２−オキソ−■−ピペリジニル）イミノ］メチル
   〕−７−オキサビシクロ〔２，２１〕ヘプト−２−イル
   〕−５−ヘプテン酸もしくはそのメチルエステルである
   前記第１項記載の化合物またはその立体異性体。 ｌ】有効量の前記第１項記載の化合物またはその医薬的
   に許容しうる塩および医薬的に許容しうる担体から成る
   ことを特徴とするアラキドン酸誘引血小板凝集および気
   管支収縮の抑制用組成物。