JPS6212779A - 血栓崩壊病の治療に有用な５，６−エポキシ−７−オキサビシクロヘプタン置換アミノプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は５．６−エポキシ−７−オキサビシクロへブタ
ン置換アミノプロスタグランジン類縁体、更に詳しくは
、例えば血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤であるオ
キサプロスタグランジン類縁体の新規化合物に関する。

聚匪Δ地区互肱果 本発明に係る新規化合物は下記式［１］で示され、その
全ての立体異性体を包含する。

［式中、Ａは−ＣＨ＝　ＣＨ−または（ＣＨｚ）ｔ、ｍ
は１〜８、ｎは０〜５、ＲはＨ１低級アルキル、アルカ
リ金属またはポリヒドロキシルアミン塩、およびＲ１は
低級アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル
、シクロアルキルアルキル、低級アルケニル、低級アル
コキシ、アラルコキシ、または−ＮＨ−Ｃ−Ｒ”（Ｒ″
は低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキ
シ、アリールオキシ、アラルコキシ、低級アルキルアミ
ノ、アリールアミノまたはアラルキルアミノ）である］
本明細書において、それ自身らしくは他の基の一部とし
て用いる各種語句の定義は以下の通りである。

語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭
素数１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基
の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、４．４−ジメチルペンチル
、オクチル、２，２．４−トリメチルペンチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種分枝鎖
異性体、並びにこれらの基のハロ置換基（例えばＦＳＢ
ｒ。

Ｃｅもしくは■）もしくはＣＦ、、アルコキシ置換基、
アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリ
ール置換基、シクロアルキル置換基、アルキルシクロア
ルキル置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ置換
基またはアルキルチオ置換基を有するものが挙げられる
。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ま几くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロへブチ″・’ｙ’）Ｏｔ″ｆ）Ｌ
ｔ・′’）ｏｆ＞ｋ＃！Ｕ＞’）ａ　　　　　　　ｊド
デシル（これらのいずれかは！または２個のハロゲン、
ｌまたは２個の低級アルキル基および／または低級アル
コキシ基、アリール基、ｌまたは　　　　　　　　　　
１２個のヒドロキシ基、！または２個のアルキルア　　
　　　　　　　　昨ミノ基、または１または２個のアル
キルチオ基で　　　　　　　　　　１；・ 置換されてよい）が挙げられる。　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　ひ；・ 語句「アリール」またはｒＡｒＪとは、環部に６〜　　
　　　　　　　　　［１０個の炭素を有するモノ環式ま
たはジ環式芳香族基を指称し、例えばフェニル、ナフチ
ル、置換フェニルまたは置換ナフチル［置換基としてｌ
または２個の低級アルキル、１または２個のハロゲン（
ＣＩ２．　ＢｒまたはＦ）、１または２個の低級アルコ
キシ、Ｉまたは２個のヒドロキシ、１または２個のアル
キルアミノ、または１または２個のアルキルチオ基であ
ってもよい］が挙げられる。

語句「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「
アリール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基
でベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称す
る。

語句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、ノ
ルマル鎖に２〜１２個、好ましくは２〜６個の炭素およ
び１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し
、例えばエチニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２
−ブテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、２−へ
キセニル、３−へキセニル、２−へブテニル、３−へブ
テニル、４−へブテニル、３−オクテニル、３−ノネニ
ル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル
等が挙げられる。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素または沃素を指称し、塩素が好ましい。

語句「ポリヒドロキシアミン」とは、グルカミン塩、ト
リ（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等を指称する。

ｒｔ’ｃ　Ｈｔ）ｍＪおよびｒ（ＣＨｔ）ｎＪとしては
、（ＣＨｔ）ｍの場合、ノルマル鎖に１〜８個の炭素を
有する直鎖または分枝鎖が、（ＣＨｔ）ｎの場合、ノル
マル鎖に１〜５個の炭素を有する直鎖または分枝鎖が包
含され、これらは１個もしくはそれ以上の低級アルキル
置換基を有していてもよい。（ＣＨｔ）Ｉｌｌおよび（
ＣＨｔ）ｎの具体例としては、ＣＨｔ、ＣＨ、ＣＨｓ ＣＨａ　　　　　　　　ＣＨｓ −ＣＨ−ＣＨ，−１−Ｃ−ＣＨ２、（ＣＨｔ）１１１Ｈ
ｓ （ＣＨｚ）ａ、（ＣＨＪｔ、　（ｃ　Ｈｔ）ｔ−ｃ　Ｈ
−１ＣＨ。

ＣＨ。

■ 本発明化合物Ｅ目にあって、Ａが−ＣＨ＝　ＣＨ−およ
びｍが２〜４、ＲがＨ，ｎが０または！、およびＲ１が
フェニルオキシ、ペンチルオキシ、ペンチル、ヘキシル
、ヘプチル、または ＮＨＣＮＨＣｓＨｓである化合物が好ましい。

本発明に係る各種化合物［１］は、以下に示す概要に従
って製造することができる。本発明化合物［１］の製造
法は、以下の通りである。

式： のジオン、すなわち、７−オキサビシクロ［２，２゜ｌ
］−５−へブテン−２，３−ジカルボン酸無水物［Ｂｅ
ｒ；　６２．５５４（１９２０年）、Ａｎｎ、４６０．
９Ｆｉ（１９２８年）参照］を、例えばテトラヒドロフ
ラン、エーテルまたはトルエンなどの不活性有機溶媒の
存在下、水素化リチウム・アルミニウムまたは水素化ジ
イソブチル・アルミニウムと約＝７８〜＋６７℃の低温
で反応させて還元し、式： ］ のジオールを形成する。ジオール［Ｂ］を上記不活性有
機溶媒に溶解し、これをテトラヒドロフラン、トルエン
、ベンゼンまたはキシレンなどの溶媒の存在下でホスゲ
ンと反応させるクロロホルミル化反応に付し、式： のアル］−ルを形成する。アル］−ル［Ｃ］を塩化メチ
レン、テトラヒドロフランまたはエーテルなどの不活性
有機溶媒に溶解し、次いでピリジン、トリエチルアミン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンまたはジアザビシク
ロウンデカン（ＤＢＵ）などの有機塩基と約−７８〜＋
２５℃の低温で反応させて、式： の環状カーボネートを形成する。次いで環状カーボネー
ト［Ｄ］をエタノール、ｎ−プ唱くノール、イソプロパ
ツール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘ
プタツール、オクタツール、ノネノールまたはデカノー
ルなどの炭素数１〜１２　　　　　　　　　１０ア２．
カッ−２，（ア２．ヤＪ、−０Ｈ）。００□　　　　　
　　１体の全てを含む、好ましくはイソプロピルアル］
−ル）と、［Ｄ］：アルカノールのモル比が約ｌ：ｌＯ
〜Ｉ：Ｉ００の範囲内となるように反応させる加アル］
−ル分解に付し、式： （アルキルは前記と同様、１〜１２個の炭素を含有） のヒドロキシカーボネートを形成する。

その後、ヒドロキシカーボネート［Ｅ］（塩化メチレン
、およびピリジン、トリエチルアミンまたはジメチルア
ミノピリジンなどの塩基性溶媒に溶解）を塩化トシルま
たはメタンスルホニルクロリド（塩化メシル）およびト
リフルオロメタンスルホン酸無水物などの他の保護剤と
反応させるトシル化反応（または他の保護反応）に付し
、式。

のトシレートまたは他の保護された化合物を形成する。

次いでトシレート［Ｆ］をジメチルスルホキシドなどの
不活性溶媒に溶解し、これをアルゴン雰囲気などの不活
性雰囲気中、ＮａＣＮまたはＫＣＮなどのシアン化アル
カリ金属と、［Ｆ］ニジアン化物のモル比が約ｌ：１〜
１０：ｌの範囲内となるように、約８０〜１３０℃の高
温で反応させるシアン化反応に付し、式： のシアノカーボネート（これ自身、新規化合物）を形成
する。

シアノカーボネート［Ｇ］をメタノールまたはエタノー
ルなどのアル］−ルに溶解し、低温にて炭酸カリウムな
どの水性炭酸アルカリ金属で処理して、式： のシアノ−アル］−ルを形成し、これをテトラヒドロピ
ラニルエーテル形成反応に付す。すなわち、シアノアル
］−ル［Ｈ’］を塩化メチレンまたはエーテルなどの不
活性有機溶媒および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の
存在下、約０〜ｌＯ℃の低温でジヒドロピランと反応さ
せて、式： のテトラヒドロピラニルエーテルを形成する。

次いで、化合物［Ｊ］の塩化メチレンまたは他の適当な
溶媒の溶液を低温にてｍ−クロロパーオキシ安息香酸で
処理するエポキシド形成反応に付し、式： のエポキシニトリル（これ自体、新規化合物）を形成す
る。

本発明化合物［１］は、出発物質として上記化合物［１
１］を用い、以下に示す反応工程に従って形成すること
ができる。

７−コ 會 命 上記反応工程から明らかなように、化合物［１１］をト
ルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒の存
在下、水素化ジイソブチル・アルミニウム（ＤＩＲＡＬ
Ｈ）で約−７０〜−８５℃の低温にて処理し、式。

のエポキシアルデヒド（これ自体、新規化合物）を形成
することにより、本発明化合物を形成することができる
。

次いで、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中のエポ
キシアルデヒド［■］を、テトラヒドロフラン中の式： ％式％［］ の乾燥カルボキシアルキルトリフェニルホスホニウムハ
ライドをトルエン中のカリウム・ｔ−アミレートと混合
することにより形成される懸濁液と低温で反応させ、次
いで反応生成物をエーテル性ジアゾアルカンで処理して
、式： （Ｒは低級アルキル） のエステル（これも新規化合物）を形成する。

化合物［ＩＶ］をメタノールに溶解し、次いでＨＣ＆な
どの強酸、アンバーライト（ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）樹脂
または酢酸で処理して加水分解を行い、式：（Ｒは低級
アルキル） のアル］−ル（これも新規化合物）を形成する。

上記反応工程Ａから明らかなように、ヒドロキシメチル
基を有するエポキシエステル［Ｖ］（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ
−）を用い、これをたとえば、クロロクロム酸ピリジニ
ウム／塩化メチレンと反応させるＦＣＣ酸化に付し、式
： （Ｒは低級アルキル） のエポキシアルデヒド（これも新規化合物）を形成する
。

またアルデヒド［ＶＩＡ］（Ａは（ＣＨＩ）？）を形成
するには、化合物［Ｖ］をたとえばパラジウム／炭素触
媒上水素で還元して、ヒドロキシメチル化合物［ＶＡ］
（Ａは（ｃＨｌ）ｔ）を形成し、化合物［ＶＡコをＦＣ
Ｃ酸化に付し、アルデヒド［ＶＩＡ］（Ａは（ｃＨｔ）
ｔ）とする。

上記反応工程Ｂから明らかなように、ｎが１１Ｒ’ｈ＜
低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルまたは低級アルケニルである、式の本発明化合物は、
アルデヒド［ＶＩ］または［ＶＩＡ］をメタノールまた
はエタノールなどの溶媒およびホウ水素化ナトリウムま
たはシアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下
、式： ％式％［ のアルキルアミンと、［■］または［ＶＩＡ］：　［Ｌ
］のモル比が約０．８：ｌ〜ｌ：ｌの範囲内となるよう
に反応させることにより製造される。

上記反応工程Ｃから明らかなように、ｎが１゜Ｒ１が低
級アルコキシまたはアラルコキシである、式： の本発明化合物は、アルデヒド［ＶＩ］またはＥＶＩＡ
Ｊをメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、弐Ｈｔ
Ｎ　Ｏ（ＣＨ＊）ｐＲ３［Ｍコ （ｐは１〜５） などのアルコキシアミンと、［■］または［ＶＩＡ］：
［Ｍ］のモル比が約０．８：１〜１：Ｉの範囲内となる
ように範囲内させることにより製造される。

次に化合物［■］をたとえば、メタノールまたはエタノ
ールなどの溶媒および酢酸の存在下、ＮａＢＨ，または
Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　８３などの還元剤と反応させて還元
し、化合物［ＩＸ］を形成する。

ｐが０１すなわちＲＩがアリールオキシの場合、化合物
［Ｖ］または［ＶＡ］を先ず、水酸化リチウムまたは水
酸化ナトリウムと反応させる加水分解に付し、対応する
式： ％式％） のカルボン酸を形成し、次いでこれを上述のＦＣＣまた
はコリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）酸化に付し、式二の対応
アルデヒドを形成する。アルデヒド［ＶＩＢ］を式： ％式％［］ （ｐは０、Ｒ３はアリール） のアリールオキシアミンと反応させて、式：の化合物を
形成する。次いで、化合物［■Ａ］を酢酸の存在下Ｎ　
ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｈａで還元して、式：の本発明のアリー
ルオキシアミンを形成する。

上記反応工程りから明らかなように、ｎが■、Ｒ１が−
ＮＨ−Ｃ−Ｒ’である、式： の本発明化合物は、アルデヒド［ＶＩ］または［、ＶＩ
Ａ］をメタノールまたはエタノールなどのプロトン溶媒
中、式： ％式％［０］ のヒドラジン誘導体と、［■コまたは［１１ＴＡ］：　
［ＯＪのモル比が約０．８：Ｉ−１：１の範囲内となる
ように反応させて、化合物［Ｘ［］を形成する。　　　
　　　　　　　　　　　ｉ次いで化合物［刈コをたとえ
ば、酢酸存在下のＮａＣＮ　Ｂ　Ｈ３’Ｊ：　ｔ：ｌ１
ＮａＢ　Ｈ，ｔ、；　２０ｉ）ｔｉｊ！ｆｌＪ、！：１
．　　　　　！たは″う’）ｆｉｌ、／炭素触媒を用パ
て水素と反応さ　　　　　　　　　　１１・！ｉＧ？Ｔ
ｂ５（ｆｓ＆″［Ｘｌｌ］ｌ；ｌｆｆ１ｉ・　　　　　
　　１また化合物［Ｘ［］（Ａは−（ＣＨｔ）ｔ−また
はＣＨ＋・＝ＣＨ−）は、化合物［Ｘ［］（Ａは−（Ｃ
Ｈｔ）ｔ−また　　　　　　　　　　ｉは−ＣＨ＝ＣＨ
−）を、パラジウム／炭素触媒上　　　　　　　　　　
　１水素ガスと反応させる水素添加に付しても製造する
ことができる。

上記反応工程Ｅから明らかなように、ｎが０、Ｒ効＜−
ＮＨ−Ｒａ（Ｒａは低級アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキルまたは低級アルケニル）である、
式： の本発明化合物は、以下の手順で製造される。すなわち
、ヒドロキシメチル化合物［Ｖ］または［ＶＡ］をたと
えば、ジメヂルホルムアミドなどの溶媒中重クロム酸ピ
リジニウムなどの酸化剤と反応させる酸化反応に付し、
酸［ＸＩｎ］を形成する。

酸［ＸＩＩ［］をクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転移反
応に付す。

すなわち、酸［ＸＩＩを不活性雰囲気中トルエンなどの
不活性有機溶媒の存在下、カルボニルジイミダゾールと
反応させた後、反応混合物にトリメチルシリルアジドを
加え、得られろイソシアネート溶液を塩酸と反応させて
、アミン［ＸｒＶ］に変換する。

アミン［ＸＩＶ］を還元性アルキル化に付し、すなわち
メタノールなどの溶媒中ヘプタナールと反応させ、次い
で酢酸の存在下ホウ水素化ナトリウムまたは他の還元剤
（シアノホウ水素化ナトリウムなど）を加えて、化合物
［ＸＶ］を形成する。

上記反応工程Ｆを用いて、ｎが２〜５である式：％式％
） の本発明化合物を製造する。アルデヒド［ＶＩ］または
［■Ａ］を用い、これに（ＣｅＨｓ）ｓｒ＝ＣＨＯＭｅ
によるヴイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応、次いで加
水分解といった同調反応を（ｎ−１）回繰返して、アル
デヒド［ＸＶＩ］（ｎは２〜５）を製造する。アルデヒ
ド［ＸＶＩ］（ｎは２〜５）を以下の如く処理して、１
が２〜５の式： の本発明化合物を得る。すなわち、アルデヒド［ＸＶＩ
］をメタノールまたはエタノールなどの溶媒中、ホウ水
素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムなど
の還元剤および酢酸の存在下、アミン［Ｌコを［ＸＶＩ
コニ［Ｌコの重量比が約０．８：１〜ｌ：！の範囲内と
なるように用いて還元性アミノ化に付し、化合物［Ｘ■
］を形成する。

上記エステメル［■］、［■コ、［Ｘ［［］、［ＸＶ］
および［Ｘ■コは、式： ％式％） の遊離酸に変換することができる。すなわち、かかるエ
ステルを水酸化リチウムなどの塩基で処理した後、希塩
酸またはシュウ酸などの酸で中和して遊離酸とする。

本発明化合物は、式［Ｉ］の星印で示される４つの不斉
中心を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいな
い上記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを
常に表示していることが明らかであろう。各種立体異性
体の全ては、本発明の技術的範囲に属する。

本発明化合物［１］の各種立体異性形状（すなわち、シ
ス−エキソ、シス−エンドおよび全トランス形状並びに
立体異性対）は、後記実施例で示すように、出発物質を
用い、Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号に記載の方法に
従って製造することができる。かかる立体異性体の具体
例としては、以下のものが挙げられる。

本発明化合物のそれぞれにおいて核は、便宜上、本発明
化合物は、たとえば血栓崩壊病（冠動脈血栓症または脳
血栓症など）の治療に対しアラキドン酸誘発血小板凝集
を抑制する血小板凝集抑制剤として、および喘息を伴う
気管支収縮の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該
化合物は、選択性トロンボキサンＡ、レセプター拮抗剤
およびシンセターゼ抑制剤であって、たとえば心筋虚血
性病（狭心症など）の治療に対し血管拡張効果を有する
。

また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製お上び貯蔵に
おいて、テオフリンやパラベリンなどの環状ＡＭＰホス
ホジェステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤と組合せて使用する
こともできる。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（たとえば、ヒト、ネコ、イヌ等）に、約
１−ｔｏｏ即／ｋｙ、好ましくは約１〜５０ｘｇ／ｋｇ
、特に好ましくは約２〜２５１１９／に９の用量範囲の
有効量で経口または非経口投与することができ、これら
は１日１回または２〜４回に分けて投与される。

また本発明化合物は、上記哺乳動物のいずれに対しても
約０．１〜１０ｘｇ／ｋｇの量で１日１回または２〜４
回に分けて局所に投与することができる。

式［１］の本発明化合物の１種または混合物の単位用量
当たり、約５〜５００！！９を含有する剤形（たとえば
錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤）に、活性物
質を用いることができる。それらは通常の方法で、医薬
用として一般に用いられている生理学的に許容しうるビ
ヒクルもしくは担体、賦形削、結合剤、保存剤、安定化
剤、芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如
く本発明化合物の一部は、本発明の他の化合物の中間体
としても役立つ。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。他に特別な指示がない限り、全ての
温度単位は℃で示す。

実施例１ ［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−１［［２−［（フェニルアミノ
）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸メチルエステルの製造ニー Ａ、７−オキサビシクロ［２，２，１］−５−へブテン
−２，３−ジメタツール 氷水浴で冷却した、２００ｍ１２の新蒸留Ｔ　Ｉ−Ｉ　
Ｆ中の６．８４ｇの水素化リチウム・アルミニウム（１
８０ミリモル）の懸濁液に、ｌ５０ｆｆｌａの乾燥ＴＨ
Ｆ中の２０ｇの７−オキサビシクロ［２，２，１］−５
−へブテン−２，３−ジカルボン酸無水物（１２０ミリ
モル）の溶液を１時間にわたって滴下する。滴下後冷却
浴を取外し、反応混合物を室温で２４時間攪拌する。次
に反応混合物を氷水浴で冷却し、新たに調製した飽和硫
酸ナトリウム溶液をゆっくり加えて、過剰の水素化物を
分解する。

全ての無機塩が白色粒状固体で沈殿するまで、添加を続
ける。反応混合物に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過
する。残渣を塩化メチレンで完全に洗う。残渣を５００
ｍ１２の１０％アセトニトリル／酢酸エチルに溶かし、
３０分攪拌し、最後に濾過する。コンバインした濾液を
減圧下で濃縮する。

粗残渣をシリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付
す。５０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチル、
最後に１０％メ、タノール／酢酸エチルで溶離して、１
７．２５ｇの標記ジオールを無色粘稠油状物で得る。

８．７−オキサビシクロ［２，２，ｌ］−ラ−へブテン
−２，３−ジメタツール・カーボネート水水浴で冷却し
た、２００ｍ１２の新蒸留Ｔ　ＨＦ中の１６．７３ｇの
上記Ａジオール（１０７，４ミリモル）の溶液に、ホス
ゲンの１２．５重量％トルエン溶液９０ｍ１２（１１２
，５ミリモル）を４５分にわたって滴下する。反応混合
物を更に１５分攪拌し、これにアルゴンを吹込んで、反
応中に形成する過剰のホスゲンおよび塩化水素を除去す
る。次に反応混合物を減圧下で濃縮する。粗モノクロロ
ホルメートを２５０ｍ１２の塩化メチレンに溶解し、ド
ライアイス／アセトン浴で一５０℃にて冷却する。５０
−の塩化メチレン中の２５ｍＲのピリジンの溶液を２０
分にわたって滴下する。滴下すると、直ちに白色沈殿物
が形成する。反応混合物を一５０℃で更に３０分放置し
、次いで冷却浴を取外し、反応混合物を水で完全に洗う
。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。粗残渣をエーテルで
トリチュレートし、０℃で冷却し、沈殿した標記カーボ
ネートを濾取する。１５．２５ｇの白色結晶標記カーボ
ネートを得る。

Ｃ，２−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル　　　　
　　　　　　５オキシカルボニルオキシメチル−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプテン ２００ｍＱ（Ｄイ”）ｊ。ピ）Ｌ／　７　／ｌ／　＝２
−　）ｋ　Ｉ。１５．　　　　　　　　　　　；２５ｇ
の上記Ｂ環状カーボネート（８３・８ミ゛ノモ　　　　
　　　　　　）ル）の懸濁液に、攪拌しながらＩｇのｐ
−）ルエンスルホン酸を加える。反応混合物を８時間加
熱還流し、次いで冷却し、減圧下で蒸留してイ勺プロパ
ツールを除去する。担残渣を塩化メチレンに溶解し、重
炭酸ナトリウム水溶液で洗う。水性層を塩化メチレンで
数回抽出する。コンバインした塩化メチレン抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２
２．５３ｇの標記イソプロピルオキシカーボネートを粘
稠油状物で得る。

Ｄ、２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル＝３−イ
ソプロピルオキシカルボニルオキシメチル−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプテン１００ｍｇのピリジン
中の２２．５３ｇの上記Ｃイソプロピルオキシカーボネ
ート（８４ミリモル）の溶液に、攪拌しなから０〜５℃
で１９．２ｇのｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０
１ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２４時間攪
拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、水、飽和硫酸銅溶
液、最後に水で完全に洗う。コンバインした水性層を２
００ｍρ部の塩化メチレンで２回抽出する。

コンバインした塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、最後に減圧下で濃縮する。

粗残渣をエーテルでトリチュレートし、０℃で冷却し、
沈殿した標記トシレート（２８，３ｇ　）を濾取する。

母液を濃縮し、シリカゲルカラムにてクロマトグラフィ
ーに付しく溶離剤；　１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）、別途５．２ｇの結晶標記トシレートを得る。

Ｅ、２−シアノメチル−３−イソプロピルオキシカルボ
ニルオキシメチル−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプテン ５０ｍ（！の乾燥ジメチルスルホキシド中の５．３ｇの
上記Ｄトシレート（１２，９９ミリモル）の溶液に、攪
拌しながら１．２８ｇのシアン化ナトリウム粉末（２６
ミリモル）を加える。反応混合物をオイルバス（浴温９
０〜９５℃）に設置し、２時間加熱する。次に冷却し、
２００ｍ１２のエーテルで希釈する。反応混合物を水で
完全に洗う。コンバインした水性抽出物を１５０ｍ１２
のエーテルで２回抽出する。エーテル層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリ
カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。２５〜５
０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、２．５８ｇの標
記シアノ−カーボネートを得る。

Ｆ、２−シアノメチル−３−ヒドロキシメチル−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプテン氷水浴で冷却した
、２５ｍ１２の水および７５ｍＱのメタノール中の１ｇ
の炭酸カリウムの溶液に、攪拌しながら、１０ｍ１２の
メタノール中の２．５８ｇの上記Ｅシアノーカーボネー
ト（９，８ミリモル）の溶液を加える。１５分後冷却浴
を取外し、反応混合物を室温で更に６時間静置せしめ、
次いでＩＮ＝塩酸水溶液で酸性化する。メタノールのほ
とんどを減圧下で留去する。残渣を塩化ナトリウムで飽
和にした後、塩化メチレンで完全に（１２回）抽出する
。コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲルカラ
ムにてクロマトグラフィーに付し、２５〜５０％酢酸エ
チル／ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離して１．２３
ｇの標記シアノアル］−ルを得る。

０．２−シアノメチル−３−テトラヒドロピラニルオキ
シメチル−７−オキサビシクロ［２，２゜ｌ］ヘプテン ２０ｍ１２の乾燥塩化メチレン中の１．２３ｇの上記Ｆ
シアノーアル］−ル（７，３６ミリモル）の溶液を、８
００ｍ１２のジヒドロピラン（８，８９ミリモル）およ
び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸で０〜５℃にて処理
する。４時間後反応混合物をニーチルで希釈し、重炭酸
ナトリウム水溶液で洗う。

水性層をエーテルで２回再抽出する。コンバインした有
機抽出物を無水硫酸′グネ′つ１上で乾燥　　　　　　
　　　　　７し、減圧下で濃縮する。粗残渣をシリカゲ
ルカラムにてクロマトグラフィーに付し、２０〜２５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離して、１．６１ｇの標記テ
トラヒドロピラニルエーテルを得る。

Ｈ，５，６−エボキシ＝２−シアノメチルー３−テトラ
ヒドロピラニルオキシメチル−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプテン ２０ｍ１２の乾燥塩化メチレン中の１．６１ｇの上記Ｇ
シアノエーテル（６，４ミリモル）の溶液を、０〜５℃
にて８０％純ｍ−クロｑパーオキシ安、・。

香酸１．６６ｇ　（９，６ミリモル）で処理する。２・
３分後冷却浴を取外し、反応混合物を室温で６時間静置
せしめる。反応混合物をエーテルで希釈し、メター重亜
硫酸ナトリウム水溶液を加えて、過剰の過酸を分解する
。３０分攪拌後有機層を分離し、水性層を塩化メチレン
で２回抽出する。コンバインした有機抽出物を無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲ
ルカラムにおけるクロマトグラフィー（溶離剤：　２５
〜６７％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１．５７
ｇの標記エポキシドを得る。

Ｊ、５．６−エポキシ−２−ホルミルメチル−３−テト
ラヒドロピラニルオキシメチル−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプテン ドライアイス／アセトン浴中−７８℃で冷却した、２５
ｍ（のトルエン中の上記Ｈエポキシーニトリル（１，５
７ｇ、５．８８ミリモル）の溶液に、攪拌しながら水素
化ジイソブチルアルミニウムの２５重量％トルエン溶液
６　、８　ｍＱ（〜１２ミリモル）を５分にわたって滴
下する。−７８℃で４時間後、１ｍ１２の氷酢酸を滴下
して過剰の水素化物を分解する。冷却浴を取外し、反応
混合物に攪拌下２０ｇのシリカゲルを加えた後、１．５
ｍＣの水を滴下する。３０分攪拌を続け、次いて反応混
合物を濾過し、残ったシリカゲルをＴＨＦ、５％アセト
ニトリル／酢酸エチル、最後にアセトンで連続して洗う
。コンバインした濾液を減圧下で濃縮し、祖残渣をシリ
カゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。５０％酢
酸エチル／ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離して、１
．１６ｇの標記エポキシアルデヒドを得、これを−２０
℃で静置して晶出せしめる。

Ｋ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−（テトラヒドロピラニ
ルオキシメチル）−７−オキサビシクロ［２，２゜ＩＩ
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 氷水浴で冷却した、５０ｍσの新蒸留ＴＨＦ中の５．７
７ｇの新たに乾燥したカルボキシブチルトリフェニルホ
スホニウムプロミド（１３，０３ミリモル）の懸濁液を
、Ｋ−ｔ−アミレートの１．５Ｍトルエン溶液１２ｍＱ
（１９，２ミリモル）で滴下処理する。黄／オレンジ色
懸濁液を０℃で３０分、最後に室温で１時間攪拌し、次
いで一２０℃に冷却し、ｌｏｍｆ２の乾燥Ｔ　ＨＦ中の
２．３３ｇの上記Ｊエポキシアルデヒド（８，６９ミリ
モル）の溶液を数分にわたって滴下する。イリド溶液の
一瞬の変色が見られる。反応混合物を一２０℃で２時間
攪拌し、０℃に温ため、１５分放置した後、氷酢酸を加
える。反応混合物をエーテルで希釈し、水で洗う。エー
テル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で数回洗う。コ
ンバインした水性抽出物をエーテル（２回）で洗う。水
性層をＩＮ−塩酸でｐｉ−（２に注意深く酸性化する。

これをエーテル、次いで塩化メチレンで抽出する。コン
バインしたエーテルおよび塩化メチレン抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。粗残渣
を７５ｍρのエーテルで希釈し、氷水浴で冷却し、ジア
ゾメタンエーテル溶液を消色するまで滴下する。

３０分後反応混合物にアルゴンを吹込み、過剰のジアゾ
メタンを除去する。これを濃縮し、担残渣をシリカゲル
カラムにてクロマトグラフィーに付　　　　　　　　　
　１す。１５〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し　
　　　　　　　　　１て、１．２７ｇの標記５Ｚ−エス
テル（望ましくな　　　　　　　　　　１いｔｏ−１５
％の５Ｅ−エステル混入）を得る。　　　　　　　　　
　　　」Ｌ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α
、６α］−７−［５，６−エポキシ−３−ヒドロキシメ
チル−１７−オキサビシクロ［２！、２．１］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル ３０ｍＱのメタノール中の１．２７ｇの上記にテトラヒ
ドロピラニルエーテル（３，４６ミリモル）の溶液に、
攪拌しなから２５０１１１９の乾燥したアンバーライト
−１５粉末を加える。室温で６時間後″′″′８１”−
５−Ａｙ″″１０・１−３“″１シウムを加える。これ
を濾過し、残留固体をニー　　　　　　　　　　１チル
で完全に洗う。コンバインした有機抽出物を　　　　　
　　　　　［無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
で濃縮　　　　　　　　　　川・、゛ する・粗残渣をパノカゲノ１カラ２′１０てり″′トゲ
　　　　　　　　　　：ｉ：９’ニアｒ　−ｉ′″付１
・５０〜７５９６￥酸′″Ｃ−ｆ−）ｂ／”キ　　　　
　　　　　　・；。

サンで溶離して８９２ｍｇ（Ｄ標記アル］−ルエステ　
　　　　　　　　　１ルを得る。　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　：：□゛１可 Ｍ、［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−ホルミルーフーオキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプ
テン酸メチルエステル ２０ｍ１２の乾燥塩化メチレン中の３２５ｍｇのクロロ
クロム酸ピリジニウムおよび３２５ｍｇのセライトの懸
濁液に、攪拌しながら２ｍ１２の塩化メチレン中の２１
１ｍｇの上記しアル］−ルエステル（０，７５ミリモル
）の溶液を加える。室温で４時間後反応混合物を１００
ｍｇのエーテルで希釈し、フロリジルパッドで濾過する
。フロリジルをエーテルおよび酢酸エチルで数回洗う。

コンバインした有機抽出物を水洗し、無水マグネシウム
上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮して１７４ａｙｙの標
記アルデヒドを得る。

Ｎ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−［［２−［（フェニル
アミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘ
プテン酸メチルエステル ３ｍｇのエタノール中の８５ｍ９の上記Ｍアルデヒド（
０，３０ミリモル）の溶液に２５℃で、９０所の４−フ
ェニルセミカルバジド（０，６０ミリモル、２当量）を
加える。２５℃で２０時間攪拌後、混合物を濃縮する。

残渣をシリカゲルカラムにて、溶離剤として６２．５％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製を行い、１００１１
９の標記エステルを白色泡状物で得る。

０、［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−［［２−［（フェニル
アミノ）カルボニル］ヒドラジノコメチル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，ｌコヘブトー２−イル］−５−ヘ
プテン酸メチルエステル １００ｍｇの上記Ｎエステル（０，２４ミリモル）およ
び３１１９のシアノホウ水素化ナトリウム（０゜５ミリ
モル、２当量）の溶液に２５℃で、０　、９　ｍＱの氷
酢酸を滴下する。２５℃で２０時間攪拌後、３０酎のＥ
ｔＯＡｃおよび１５ｍ１２の飽和ＮａＨＣＯｓ溶液を加
える。各層を分離し、水性層を１５ｍ＆部のＥｔＯＡｃ
で２回抽出する。コンバインした有機層をｌｏｍｃ部の
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で２回、１０ｍ２部の塩水で
３回洗う。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮し
て９８−９の祖固体を得る。

ＥｔＯＡｃ／エーテルで再結晶して７６℃ｇの標記エス
テルを白色固体で得る。

ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡＣ）、［＝　〜０．２元
素分析（Ｃｔ　ｔ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・０．３Ｈ
，Ｏとして）計算値：Ｃ６２，７８、Ｈ７，０９、Ｎ９
．８８実測値：Ｃ６２，８１、Ｈ７，０２、Ｎ９．９４
実施例ＩＡ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［［２−［（フェニルアミ
ノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビ
シクロ［２，２，ｌコヘブトー２−イル］−５−ヘプテ
ン酸の製造ニー １ＩｌＩＱのＴＨＦ中の７６１１９の実施例Ｉ１０エス
テルの溶液に、攪拌しながら５００ＩＩｌ１２の１Ｎ水
酸化リチウム水溶液を加える。室温で数時間攪拌後、反
応混合物をシュウ酸水溶液で酸性化し、塩化メチレンで
抽出する。塩化メチレン抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮する。担残渣をシリカゲルカラムにて
クロマトグラフィーに付し、５〜１０％メタノール／塩
化メチレンで溶離して標記酸を得る。

実施例２ ［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［（ヘキシルアミノ）メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２、２、１］］ヘプトー２
−イル］−５−ヘプテンの製造ニーＡ、［１α、２β（
５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７−「５・ト１ボ
キ′−３−［（Ａ、キ′ルア４′）　　　　　　　　　
　　［メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト　　　　　　　　　　　ｌ−２−イル］−５−ヘプ
テン酸メチルエステル°“Ｑ（１）ｆＨ４７ｋｌ＃　／
−／Ｌ４）。”°″°３°、５０Ｅ　　　　　　。

リモル、１当量）の実施例１／Ｍアルデヒドにアルゴン
雰囲気下２５℃で、１０１．１ｍｇ（１，０ミ　　　　
　　　　　　　１リモル、２当量）のヘキシルアミンお
よび約３０　　　　　　　　　　　　′ＯＩＩｇの活性
化粉砕３人モレキュラーシーブを加える。反応液を９６
時間攪拌し、２ｍ＆の無水メタノールで希釈し、０℃に
冷却し、過剰のホウ水素化ナトリウムを加える。この反
応混合物を３０分攪拌し、１ｍ１２のアセトンで反応を
抑え、１００ｍ１２のエーテルで希釈し、５０ｍ１２の
水、５０ｍＣの塩水で連続して洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥する。

生成物をＬＰ−１シリカにて溶離剤としてクロロホルム
／メタノール／ギ酸（１６７：１５：ｌ）を用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製を行い、標記化合物を
油状物で得る。

Ｂ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４　α、５α、６α
］−７−［５，６−エポキシ−３−［（ヘキシルアミノ
）メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト
−２−イル］］−５−ヘプテン酸 １０ｎ＋ＱのＩＮ水酸化ナトリウム溶液中の２５７ｍｇ
（０，４３ミリモル）の上記Ａエステルを４５分間還流
し、冷却し、希塩酸でＩ）Ｈ約６，５に中和し、８５ｍ
１２部の酢酸エチルで２回抽出して、油状物を得る。こ
の物質をアセトニトリルより２回再結晶して、標記生成
物を得る。

実施例３ （Ｉα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキシ−３−［（ヘキシルアミノ）メチル］−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−
へブタン酸の製造ニー Ａ、（１α、２β、３β、４α、５α、６α）−［５、
６−エポキシ−３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸
メチルエステル 実施例１／Ｌで製造した８　４６ｍ９（３，０ミリモル
）のヒドロキシメチルエポキシ化合物を１２０ｍｇの酢
酸エチルに溶解し、これにアルゴン雰囲気下１６０１９
の５％Ｐｄ／炭素を加える。アルゴン雰囲気をやや正圧
の水素と１峰し、反応液を２５℃で８時間攪拌し、セラ
イトプラグで濾過し、蒸発して標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、（１α、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［
５，６−エポキシ−３−ホルミル−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸メチルエ
ステル １．２１ｇ　（５，６ミＩ）％ル、２．０当量）ノクロ
ロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）および２ｏ−の無水
ＣＨｔ　ＣＱ　ｔに、アルゴン雰囲気下２ｍＮのＣＨ、
ＣＱ、中の７９５ｍｇ（２，８ミリモル）の標記Ａアル
］−ルを加える。反応液を２５℃で２時間攪拌し、１０
ｍ１２のエーテルで希釈し、フロリジルパッドで濾過し
、蒸発して標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ，（１α、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［
５，６−エポキシ−３−［（ヘキシルアミノ）メチル］
−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
］ヘプタン酸 実施例１／Ｍアルデヒドの代わりに上記Ｂアルデヒドを
用いる以外は、実施例２と同様にして標記生成物を得る
。

実施例４ ［１α、２β（５Ｚ）、３β、４　α、５　α、６′ａ
］−７−［５，６−エポキシ−３−［［（フェニルメト
キシ）アミノコメチル］−７−才キサビシク口［２，２
，１］ヘプト−２−イル］］−５−ヘプテン酸の製造ニ
ーＡ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α
］−７−［５，６−ニポキシー３−［［（フェニルメト
キシ）イミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２
゜１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエス
テル ＥｔＯ）１（８ｎ１２）中のＯ−ベンジルヒドロキシル
アミン塩酸塩（３２０１ｇ、２　ミリモル）の磁気攪拌
懸濁液に室温で、Ｎａ０ＡＣ（１６４ｍｇ、２ミリモル
）を加える。次いで。ＥｔＯＨ（２ｍ（２）中の実施例
１／Ｍの記載に準じ製造した［ｌα、２β（５Ｚ）。

３β、４α、５α、６α］−７−［５，６−エポキシ−
３−ホルミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル（５６
０Ｒ９，２ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌する。

反応液をＥｂＯ（１００Ｉｌｌ１２）に注ぎ、ｌＮ　　
ＨＣ（２（２０ｍＱｘ　２）、飽和ＮａＨＣＯｓ（２０
ｍ１２×２）、塩水（２０ｍＱＸ　２　）テ洗い、Ｍｇ
５Ｏ，上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合
物を得、これをシリカゲルカラム（シリカ６０．３０ｇ
）にてＥ　ｔ　ｔ　Ｏ／石油エーテル（２：３）で溶離
して精製する。

Ｂ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−ニポキシー３−［［（フェニルメトキ
シ）アミノコメチル］−７−オキサビシクロ［２，２゜
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステ
ル ＭｅＯＨ（８，５ｍ１２）中の上記Ａの記載に準じ製造
したオキシム（２７２３！９．０．７１ミリモル）の磁
気攪拌溶液に、ＮａＢＨｓＣＮ（５７ｍｇ、０．９２ミ
リモル）を加えた後、ＡｃＯＨ（１、５ｍＮ）を滴下す
る。室温で２．２５時間攪拌後、更にＮａＢＨａＣＮ（
４０ｍ９．０．６４ミリモル）およびＡｃＯＨ（１ｍｇ
）を加える。室温で１時間攪拌を続ける。次いで２Ｎ　
　ＨＣｌ２をｐＨ１まで加えて反応を抑え、３０分攪拌
する。反応液に飽和ＮａＨＣＯｓを加えて塩基性化する
。生成物をＥ　ｔｗｏ　（１００ｍＱ×２　）で抽出す
る。コンバインしたエーテル層を塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ
，上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合物を
油状物で得、これをシリカゲルカラムにて精製を行い、
エーテル／石油エーテル（１：ｌ）で溶離して標記化合
物を得る。

実施例５ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［［（フェニルメトキシ）
アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーＴＨＦ
（３０ｍ１２）およびＨｔ　Ｏ（６ｍ１２）中の実施例
４エステル（２２７ｍｇ、０．５９ミリモル）に、室温
でＩＮ　　ＬｉＯＨ（６ｍ（２）を加える。室温で６時
間攪拌後、Ｉ　Ｎ　　ＨＣｆ２（６ｍ１２）を加えて反
応を抑え、反応液を塩水（２０ｍ１２）に注ぐ。生成物
をエーテル（１００ｍ１２Ｘ’３）で抽出する。コンバ
インしたエーテル層を塩水（５０＋１＋（２Ｘ３）で洗
い、Ｎａ＊ＳＯ４上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発し
て油状物を得、これをシリカゲルカラム（シリカ６０．
２０ｇ）にてＣＨ＊ＣＱ、／　ＭｅＯＨ（９、４／　０
　、６　）で溶離して精製を行い、標記生成物を得る。

実施例６ （１α、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキシ−３−［（フェニルメトキシ）アミノ］メ
チル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル］へブタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりに０−ベンジルヒドロキシルア
ミン塩酸塩を用いる以外は、実施例３．４および５と同
様にして標記化合物を得る。

実施例７ ［ｌ　α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−
７−［５，６−エポキシ−３−（ヘプチルアミノ）−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−
５−ベプテン酸の製造ニー Ａ、［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−カルボキシーフーオキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘ
プテン酸メチルエステル ３００ｍＮのジメチルホルムアミド中の実施例１／Ｌの
記載に準じ製造した５、３ｇ　（１９，９ミリモル）の
ヒドロキシメチル化合物に、２６．２ｇ（６９，７ミリ
モル、３．５当量）の重クロム酸ピリジニウムを加える
。反応液を２４時間攪拌し、３００ｄの水で希釈し、２
００ａ＋（２部のエーテルで３回抽出する。エーテル層
を１００ｍ１２部の水で３回洗い、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。粗生成物をＬＰ−１シリカにて２０％
エーテル／ペンタン〜４０％エーテル／ペンタンの勾配
でフラッシュクロマトグラフィーに付して精製を行い、
標記酸　　　　　　　　　　　ｌを得る。

Ｂ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−１□ ？−［５，６−エポキシ−３−アミノ−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−へブテン
酸メチルエステル ３ｍｇの無水トルエン中の３０６ｍｇ（１，０４ミリモ
ル）の上記Ａ酸に、アルゴン雰囲気下２５°で　　　　
　　　　　　　１■ １６９″′（１°°４“″″″・１１ゝ０”ｔＬｔ？＝
　　　　　　　＋ルジイミダゾールを加える。反応液を
１時間攪拌し、２３０．４所（２，０８ミリモル、２当
量）のトリメチルシリルアジドを加える。反応混合物を
更“°°”ＩｉＪ］ｌｆｆ’Ｌ゛２５”′°“″”パ′
″７°゛１０−の冷５％重硫酸カリウム、１０＋１１１
２の塩水で連　　　　　　　　　　）続して洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。　　　　　　　　　　
；この有機溶液を濾過し、減圧濃縮し、１５ｍ１２の無
水トルエンで希釈する。溶液を９０’で１時間還流する
。

かかるトルエン溶液を減圧濃縮し、アルゴン雰囲気下に
置き、０．ＩＮ　　ＨＣＱの２５％ＴＨＦ溶液で希釈し
、１８時間攪拌する。反応混合物を５０ｍ１２の水で希
釈し、５０ｍ＆のエーテルで洗う。

次いでこの水溶液を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓで中和し、１
００ｍＲ部の酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、標記アミンを得る。

Ｃ，［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−（ヘプチルアミノ）−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル−
３−ヘプテン酸メチルエステル ３ｍＱの無水メタノール中の１３５３１９（０，５１ミ
リモル）の上記Ｂアミンにアルゴン雰囲気下２５０で、
８７．３屑ｇ（ｏ、７ｅミリモル、１．５当量）のヘプ
タナールおよび約３００ｉｙの活性化粉砕３人モレキュ
ラーシーブを加える。この溶液を５５時間攪拌し、４ｍ
１２の無水メタノールで希釈し、００に冷却し、過剰の
ホウ水素化ナトリウムを加える。この反応液を３０分攪
拌し、１ｍ１２のアセトンで反応を抑え、１００ｍ１２
のエーテルで希釈し、５０ｍＩ２の水、５０−の塩水で
連続して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。こ
の物質を２ｍｍ。

２０Ｘ２０のＭｅｒｃｋシリカゲル−６０Ｆ２５４プレ
ートにて、溶離剤としてクロロホルム／メタノール／８
８％ギ酸（３５：３．５：１）を用いる分取ＴＬＣで精
製を行い、標記エステルを油状物で得る。

Ｄ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−（ヘプチルアミノ）−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］
−５−ヘプテン酸 １１２ｍ？（０，３１ミリモル）の上記Ｃエステルを１
０ｍｇのＩＮ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、アルゴン
雰囲気下９５°で４５分間還流する。この溶液を冷却し
、１０ｎ＋Ｑの水で希釈し、２０ｍ１２のエーテルで洗
う。水性層を希塩酸でＩ）Ｈ約６．５に酸性化し、１０
０ｍ１２部の酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。この物質をＬＰ−１シリカカラム
にて、溶離剤としてｌＯ％メタノール／塩化メチレン溶
液を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い
、減圧濃縮し、蒸留塩化メチレンで希釈し、ミリボア膜
で濾過して標記生成物を得る。

実施例８ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［（シクロペンチルアミノ
）メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，ｌ］ヘプト
−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルアミ
ンの代わりにシクロペンチルアミンを用いる以外は、実
施例２と同様にして標記化合物を得る。

実施例９ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［（シクロへキシルメチル
アミノ）メチル］−７−才キサビシク口［２，２゜１］
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：ヘキシル
アミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを用いる
以外は、実施例２と同様にして標記化合物を得る。

実施例１０ （ｌα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキシ−３−［（ペンチルアミノ）メチル］−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコヘ
プタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりにペンチルアミンを用いる以外
は、実施例３と同様にして標記化合物を得る。

実施例１１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１１□ａ、２！ｊｃ５□）、３Ｊ、４ａ、
５ａ、６ａ］−７１−［５；６−ニポキシー３−［（ヘ
プチルアミノ）メチル］−７−オキサビシクロ［２，２
，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー
ヘキシルアミンの代わりにヘプチルアミンを用いる以外
は、実施例２と同様にして標記化合物を得る。

実施例１２ ［ｌ　α。２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−
７一［５，６−エポキシ−３−［（シクロへブチルアミ
ノ）メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプ
トー２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルア
ミンの代わりにシクロへブチルアミンを用いる以外は、
実施例２と同様にして標記化合物を得る。

実施例１３ （ｌα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５。

６−エポキシ−３−［（ヘプチルアミノ）メチル］−′
　７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
コヘブタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりにヘプチルアミンを用いる以外
は、実施例３と同様にして標記化合物を得る。

実施例１４ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−（ペンチルアミノ）−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−・２−イル］−
５−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにペンタナールを用いる以外は、
実施例７と同様にして標記化合物を得る。

実施例１５ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−（ヘキシルアミノ）−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにヘキサナールを用いる以外（よ
、実施例７と同様にして標記化合物を得る。

実施例１６ （１α、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキシ−３−［［２−（１−オキソペンチル）ヒ
ドラジノ）メチルローフ−オキサビシクロ［２，２゜１
］ヘプト−２−イルコヘブタン酸の製造ニーＡ、ペンタ
ノイルヒドラジン ヒドラジン水和物（５，０ｇ、０．１モル）にメチルバ
レレート（１１，６２ｇ、０．１モル）を加える。

反応液を激しく攪拌しながら２４時間加熱還流する。低
沸点物質（ＭｅＯＨおよびＨ，０）を減圧除去し、残渣
をイソプロピルエーテルより晶出させて、標記化合物を
斜状結晶で得る。（１０，５ｇ　、０゜０９０５モル、
９１％、ｍ、ｐ、５９〜６０℃）。

Ｂ、（ｌα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［
５，６−エポキシ−３−［［（１−オキソペンチル）ヒ
ドラゾノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２゜１
］ヘプト−２−イルコヘブタン酸メチルエステル実施例
１／Ｍアルデヒド（５６４１２ｇ、２ミリモル）および
上記Ａヒドラジド（２５５，２即、２．２ミリモル）を
ＥｔＯＨ（１０ｍ１２）中、室温で１時間攪拌する。反
応液をＥｂＯ（１５０ｍ１２）に注ぎ、これをｌＮ　　
ＨＣｌ２（３０ｍＱｘ２）、飽和ＮａＨＣＯｓ（３０ｍ
１２Ｘ′２）、塩水（３０ｍＱＸ２で洗い、Ｍｇ５Ｏ，
上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粘稠油状物（７
３９ｉ９）を得、シリカゲルカラムにてＥ　ｔ　ｔ　Ｏ
／ＥｔＯＡＣ（４：１）で溶離して精製を行い、油状物
を得る。静置すると、油状物が固化する。ジイソプロピ
ル、エーテル／石油エーテルより晶出させて、標記化合
物を得る。

Ｃ，（１α、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［
５，６−エポキシ−３−［［２−（１−オキソペンチル
）ヒドラジノコメチルーフ−オキサビシクロ［２，２゜
１１ヘプト−２−イル］へブタン酸メチルエステルＭｅ
ＯＨ（８，５ｍ１２）中の上記Ｂ化合物（２６８ｍ９．
０．７１ミリモル）の磁気攪拌溶液にＮ　ａＢ　Ｈ３Ｃ
Ｎ（５７ｏ、０．９２ミリモル）を加えた後、Ａｃ０Ｈ
（１，５ｍＱ）を滴下する。室温で２．２５時間攪拌後
、更にＮ　ａ　Ｂ　Ｈｓ　ＣＮ　（４０ｍｇ、０．６４
ミリモル）およびＡｃＯＨ（１ｍ１２）を加える。室温
で１時間攪拌を続ける。次いで２Ｎ　　ＨＣ（２をＩ）
Ｈｌまで加えて反応を抑え、３０分攪拌する。反応液に
飽和ＮａＨｃＯｓを加えて塩基性化する。生成物をＥｔ
ｔＯ（１００ｍ１２Ｘ２）で抽出するコンバインしたエ
ーテ　　　　　　　　　　ニル層を塩水で洗い、Ｍｇ５
Ｏ，上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合物
を得、シリカゲル　　　　　　　　　　七カラムにてエ
ーテル／石油エーテル（１：１）で溶離して精製を行う
。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
）。

Ｄ、（１α、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［
５，６−エポキシ−３−［［２−（１−オキソペンチル
）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２
゜ｌ］ヘプト−２−イルコヘブタン酸 ＴＨＦ（３０ｍＮ）およびＨ＊　Ｏ（６ｍＮ）中の上記
Ｃエステル（２２３１９，０，５９ミリモル）に、室温
でＩＮ　　ＬｉＯＨ（６ｍ１２）を加える。室温で６時
間攪拌後、ｌ　Ｎ　ＨＣ１２（６＋ｎＱ）を加えて反応
を抑え、反応液を塩水（２０＋＋＋＋２）に注ぐ。生成
物をエーテル（１００ｍｃＸ３）で抽出する。コンバイ
ンしたエーテル層を塩水（５０ｍｌ！ｘ３）で洗い、Ｎ
ａ、ＳＯ，上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発してやや
黄色油状物（２１０１１ｇ）を得、これをンリカゲルカ
ラム（シリカ６０．２０ｇ）にて、ＣＨ２Ｃｈ／ＭｅＯ
Ｈ（９。

４１０．６）で溶離して精製を行い、標記生成物を得る
。

実施例Ｉ７ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−ニポキシー３−［［２−（１−オキソペン
チル）ヒドラジノ］メヂル］−７−オキサビシクロ［２
，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造
ニー Ａ、［１α、２β（５Ｚ）、３　β、４α、５α、６α
］−７−［５，６−ニポキシー３−［［（１−オキソペ
ンチル）ヒドラゾノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２，２，１１ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステル ＥｔＯＩ−（（１０ｍＣ）中の実施例１／Ｍアルデヒド
（５６０肩９．２ミリモル）およびペンタノイルヒドラ
ジノ（２５５，１１１９，２，２ミリモル）（実施例Ｉ
６／Ａの記載に準じ製造）を室温で２時間攪拌する。

反応混合物を１００ｍρのエーテルに注ぎ、ＩＮＨＣＱ
（２０ｍ１２ｘ　２）、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（２
０ｍＣＸ２）、飽和ＮａＣｆｆ溶液（２０ｍ１２ｘ２）
で洗う。

エーテル溶液をＭｇ５Ｏ，上で乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧除去して油状物を得る。これを３０ｇのシリカゲル
６０にて、エーテルで溶離するクロマトグラフィーに付
し、標記化合物を得る。

Ｂ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−ニポキシー３−［［２−（１−オキソ
ペンチル）ヒドラジノコメチルーフ−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステル 実施例１６／Ｂ化合物の代わりに上記Ａヒドラジノ化合
物を用いる以外は、実施例１６／Ｃと同様にして標記Ｂ
化合物を得る。

Ｃ，［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−［［２−（１−オキソ
ペンチル）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸 実施例＋６／Ｃメチルエステルの代わりに上記Ｂメチル
エステルを用いる以外は、実施例１６／Ｄと同様にして
標記Ｃ酸化合物を得る。

実施例１８ ［ｌ　α。２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−
７−　［５、６−エポキシ−３−［［（ペンチルオキシ
）アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１
］へブドー２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーＡ、
エチル・Ｎ−ヒドロキシウレタン Ｈ，Ｏ（１８４ｍ＆）中のＮａｔＣＯｓＣ６２，４ｊ！
９．０゜５９モル）の溶液に、激しく磁気攪拌しながら
ｌ１ｔＮ−ＯＨ・Ｉ−ＩＣｆｆ（２７，８ｇ　、　０．
４０モル）を少量づつ加える。吸熱反応が起り、白色固
体の懸濁液が得られる。次いで水浴中、０℃でクロロギ
酸エチル（４２，４ｇ　）を滴下する。滴下終了後、反
応液を室温まで温ため、攪拌を１．５時間続ける。

反応液にａＨＣ１２を加えてＩ）Ｈ２に酸性化する。

生成物を液−液抽出器でＥｔｔＯに連続抽出する（２４
時間）。エーテル層をＭｇ５Ｏ，上で乾燥する。濾過お
よび減圧下で溶媒蒸発して、標記化合物を透明黄色油状
物で得る。（３７，３ｇ、０．３　　　　　　　　　　
１５５モル、８９％）。この粗生成物は次反応に対　　
　　　　　　　　　丁。

して十分純粋なので、精製せず。

Ｂ、エチル・０−ペンチル−Ｎ−ヒドロキシウレタン ＥｔＯＨ（３０ｍ（２）ｉ：ＩＮＬＪ、＝ＫＯＨ（６，
６ｇ、　　　　　、１０．１２モル）を、ｌ−ブロモペ
ンクン（１５，４ｇ　。

０．１モル）およびエチル・Ｎ−ヒドロキシウレタン（
上記Ａの記載に準じ製造、１０．５ｇ　、　０．１　　
　　　　　　　　　　ｉモル）に加える。反応液を６時
間加熱還流する。

反応液をエーテル（４００ｍＮ）に注ぎ、生成する固　
　　　　　　　　　、体を濾過する。濾液を飽和Ｎ　Ｈ
、ＣＱで洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥する。濾過および減
圧下で溶媒蒸発して無色液体（１４，３ｇ　）を得、こ
れを蒸留して標記化合物を無色油状物で得る。（１０，
６ｇ　。

０．０６１モル、ｂ、ｐ、　９１　’Ｃ／　２　、７５
　ｍｍＨｇ、６　　　　　　　　　　　′″１％）。

０．０−ペンチルヒドロキシアミノ塩酸塩Ｈ２０（６５
ｍの中のエチル・Ｏ−ペンチル−Ｎ＝ヒドロキシウレタ
ン（上記Ｂの記載に準じ製造、１０．６ｇ　、０．０６
１モル）およびＫＯＨ（１３゜６ｇ、０．２４２モル）
を４時間加熱還流する。生成物をエーテル（１５０ｍＱ
Ｘ３）に抽出する。コンバインしたエーテル層を２Ｎ　
　ＨＣＣ（ｌ　ＯＯｍ（２）で洗う。次いで水層をＥ　
ｔｗｏ　（１００ｍ１２）で洗い、減圧蒸発して白色固
体を得る（６．８ｇ　）。ＭｅＯＨ（５０ｍ１２）を加
えて、固体のほとんどを溶解する。

不溶固体を濾去し、濾液を減圧蒸発して標記化合物を白
色固体で得る（６．５ｇ　、４６ミリモル、７７％）。

Ｄ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−［［（ペンチルオキシ
）イミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル 乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍの中のＮａ０Ａｃ（１９６，８ｍ
９．２．４ミリモル）の＠濁液に、Ｏ−ペンチルヒドロ
キシアミノ塩酸塩（３０６，９ｍｇ、２．２ミリモル）
を加える。ＮａＣＱが直ちに析出する。次いで、乾燥Ｅ
ｔｏＦｔ（１ｍＣ）中の実施例１／Ｍの記載に準じて製
造したアルデヒド（５６０ｍ９．２．０ミリモル）を室
温で加える。１時間攪拌後、反応混合物をＥ　ｔｔＯに
注ぎ、ｌ　Ｎ　　ＨＣｌ２（２０ｍ（！Ｘ　２　）、飽
和ＮａＨＣＯ３（２０ｍ１２Ｘ２）、塩水（２０ｍ１２
Ｘ２）で洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。濾過および減
圧下で溶媒蒸発して油状物を得、これをカラムクロマト
グラフィー（シリカ６０．３０ｇ）で精製し、エーテル
／石油エーテル（１：２）で溶離して標記化合物を得る
。

Ｅ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−［［（ペンチルオキシ
）アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル ＭｅＯＨ（８，５ｍ１２）中の上記Ｄオキシム（２５８
ｍ９．０．７１ミリモル）の磁気攪拌溶液に、ＮａＢＨ
３ＣＮ（５７ｍｇ、０，９２ミリモル）を加えた後、Ａ
ｃ０Ｈ（１，５ｍ１２）を滴下する。室温で２．２５時
間攪拌後、更にＮａＢ　Ｈ２ＯＮ（４Ｑ　ｔｔｔ９．０
．６４ミリモル）およびＡｃＯＨ（１ｍ１２）を加える
。室温で１時間攪拌を続ける。次いで２Ｎ　　ＨＣｌ２
をｐＨ１まで加えて反応を抑え、３０分攪拌する。反応
液に飽和Ｎ　ａＨＣ０３を加えて塩基性化する。生成物
をＥ　ｔ２０　（：　ｌ　００　ｍσ×２）で抽出する
。コンバインしたエーテル層を塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，
上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して標記化合物を得
る。

Ｆ、［！α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−［［（ペンチルオキシ
）アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１
］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーＴＨ
Ｆ（３０ｍのおよびＨｔＯ（６ｍ１２）中の上記Ｅエス
テル（２１５ｚｙ、０．５９ミリモル）に、室温でＩＮ
　ＬｉＯＨ（６ｍ１２）を加える。室温で６時間攪拌後
、ＩＮＨｃ＜２（６ｍのを加えて反応を抑え、反応液を
塩水（２０ｍ１２）に注ぐ。生成物をエーテル（１００
ｍ１２ｘ３）で抽出する。コンバインしたエーテル層を
塩水（５０ｆｆｌＩ２×３）で洗い、Ｎａ、Ｓｏ、上で
乾燥する。濾過および溶媒蒸発して油状物を得、これを
シリカゲルカラム（シリカ６０．２０ｇ）にてＣＨ＊Ｃ
Ｑｔ／　ＭｅＯＨ（９、４／　０　、６　）で溶離して
精製を行い、標記生成物を得る。　　　　　　　　　　
　　　　　　　　：実施例１９ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［［２−（プロポキシカル
ボニル）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−へブテン酸の製
造ニー １： Ａ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−１７−［５，６−エポキシ−３−［［（プロポキシカ
ル　　　　　　　　　　　　）ボニル）ヒドラゾノ］メ
ヂルコ−７−オキサビシクロ［２，２，１コヘプト−２
−イル］−５−へブテン　　　　　　　　　　　　ｋ【 酸メチルエステル　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　［［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α
、５α、６α］−７Ｆ−［３−ホルミル−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
ン酸メチルニス　　　　　　　　　　　　。

チル（実施例１／Ｍの記載に準じ製造、５６０ｍｇ、２
ミリモル）およびｎ−プロピルヒドラジノカルボキシレ
ート［ヒドラジン水和物（１，９ｇ１０．０３８ミリモ
ル）およびジ−ｎ−プロピルカーボネート（５，３ｇ、
０．０３６モル）を４３時間還流して製造、２８３．２
ｍｇ、２．４ミリモル］をＥｔＯＨ（１０ｍｃ）に溶解
し、反応液を室温で２時間攪拌する。

反応液を減圧濃縮して無色油状物（６７２＋９）とし、
これをシリカゲルカラム（シリカ６０．３０ｇ）にてＥ
　ｔ　２０　／石油エーテル（３，５／１．５）で溶離
して精製を行い、無色油状物を得る。

Ｂ、［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−［［２−（プロポキシ
カルボニル）ヒドラジノ］メチル］−７一オキサビンク
口［２゜２．ｌ］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
メチルエステル 上記Ａ化合物（３４７ｍｇ、０．９６ミリモル）をメタ
ノール（９ｍｆｆ）に溶解し、シアノホウ水素化ナトリ
ウム（９０ｚｙ、１．４３ミリモル）を加える。

次いで氷酢酸（４，５ｍ１２）を２分で滴下する。混合
物を室温で２．５時間攪拌し、ＩＮ　　ＨＣｉ２溶液で
ｐＨ１に酸性化する。室温で３０−分攪拌後、混合物を
ＮａＨＣＯ３て塩基性化する生成物をエーテル（６０ｍ
ｉ２ｘ３）に抽出し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（５０
ｍの、飽和ＮａＣρ溶液（５０ｍので洗い、乾燥（Ｍｇ
　Ｓ　Ｏ４）　Ｌ−１減圧下で溶媒除去して油状物とす
る。

これをシリカゲル６０（２０ｇ）にてクロマトグラフィ
ーに付し、標記化合物を油状物で得る。

Ｃ，［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−［［２−（プロポキシ
カルボニル）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシク
口［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸 上記Ｂメチルエステル（２８０１１９，０，７７ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（４０ｍσ）および水
（７ｍ＋２）に溶解する。攪拌しながらｌＮＬｉＯＨ溶
液（７，７ｍＱ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌す
る。ＩＮ　　ＨＣ４溶液（７，７ｍ１２）を加えてｐＨ
を〜６に調製し、混合物を飽和ＮａＣＣカラム（２００
ｍＱ、）に注ぐ。生成物を酢酸エチル（１００ｍＣｘ３
）に抽出する。プンバインした酢酸エチル抽出物を飽和
Ｎ　ａ　Ｃ（ｌ溶液（７５ｍ１２Ｘ４）で洗い、乾燥（
Ｍｇｓｏ、）Ｌ、、減圧下で溶媒除去して油状物とする
。

これをシリカ−（ｓｉｌｉｃａｒ）ＣＣ７（２５ｇ　）
にてクロマトグラフィーに付し、２％Ｍ　ｅ　ＯＨ／　
ＣＨｔ　ＣＱ、で溶離して標記生成物を得る。

実施例２０ ［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−ＥＣフェニルアミノ）メヂ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルアミンの代
わりにアニリンを用いる以外は、実施例２と同様にして
標記化合物を得る。

実施例２！ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［（ペンノルアミノ）−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−
５−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにベンスアルデヒドを用いる以外
は、実施例７と同様にして標記化合物を得る。

実施例２２ ［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［（ベンジルアミノ）メチ
ル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーヘキシルアミンの代
わりにベンジルアミンを用いる以外は、実施例２と同様
にして標記化合物を得る。

実施例２３ （ｌα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキシ−３−［（ベンジルアミノ）メチル］−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］ヘ
プタン酸の製造ニー ヘキシルアミンの代わりにベンジルアミンを用いる以外
は、実施例３および２と同様にして標記化合物を得る。

実施例２４ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−ニポキシー３−［（フェニルアミノ）−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルコ−
５−ヘプテン酸の製造ニー ヘプタナールの代わりにフェニルアセトアルデヒドを用
いる以外は、実施例７と同様にして標記化合物を得る。

実施例２５ （ｌα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキシ−３−［［２−（フェニルカルボニル）ヒ
ドラジノコメチル］−７−オキサビシクロ［２，２゜１
］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニーペンタノイ
ルヒドラジンの代わりにベンゾイルヒドラジンを用いる
以外は、実施例Ｉ６と同様にして標記化合物を得る。

実施例２６ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［［２−（フェニルカルボ
ニル）ヒドラジノ］メヂルコ−７−オキサビシク口［２
，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造
ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにベンゾイルヒドラジ
ンを用いる以外は、実施例１７と同様にして標記化合物
を得る。

実施例２７ （１α、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５，
−６−エポキシ−３−［［２−（ベンジルカルボニル）
ヒドラジノコメチル］−７−オキサビシクロ［２，２゜
１］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニーペンタノ
イルヒドラジンの代わりにフェニルアセチルヒドラジン
を用いる以外は、実施例１６と同様にして標記化合物を
得る。

実施例２８ ［ｌ　α、２β（５Ｚ）、３　β、４　α、５α、６α
］−７−［５，６−エポキシ−３−［［２−（ベンジル
カルボニル）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにフェニルアセチルヒ
ドラジンを用いる以外は、実施例１７と同様にして標記
化合物を得る。

実施例２９ （ｌα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−ニポキシー３−［［２−（フェノキシカルボニル）
ヒドラジノ］メヂルコ−７−オキサビシク口［２゜２、
！コヘプトー２−イル］へブタン酸の製造ニーペンタノ
イルヒドラジンの代わりにフェノキシカルボニルヒドラ
ジンを用いる以外は、実施例１６と同様にして標記化合
物を得る。

実施例３０ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−ニポキシー３−［［２−（フェノキシカル
ボニル）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製
造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにフェノキシカルボニ
ルヒドラジンを用いる以外は、実施例１７と同様にして
標記化合物を得る。

実施例３Ｉ （ｌα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキンー３−［［２−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにベンジルオキシカル
ボニルヒドラジンを用いる以外は、実施例１６と同様に
して標記化合物を得る。

実施例３２ ［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［［２−（ベンジルオキシ
カルボニル）ヒドラジノ］メチル］−７一オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりにベンジルオキシカル
ボニルヒドラジンを用いる以外は、実施例１７と同様に
して標記化合物を得る。

実施例３３ （１α、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキシ−３−［［２−（フェニルアラニル）ヒド
ラジノコメチル］−７−オキサビシクロ［２，２゜１］
ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニーペンタノイル
ヒドラジンの代わりにフェニルアラニニルヒドラジンを
用いる以外は、実施例１６と同様にして標記化合物を得
る。

実施例３４ ［１α、２β（５Ｚ）、３β、４４，５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［［２−（フェニルアラニ
ル）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニ
ー ペンタノイルヒドラジンの代わりにフェニルアラニニル
ヒドラジンを用いる以外は、実施例１７と同様にして標
記化合物を得る。

実施例３５ （ｌα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキシ−３−［［２−（フェニルアミノカルボニ
ル）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イルコヘブタン酸の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりに４−フェニルセミカ
ルバジドを用いる以外は、実施例１６と同様にして標記
化合物を得る。

実施例３６ （Ｉα、２β、３β、４α、５α、６α）−７−［５゜
６−エポキシ−３−［［２−（プロピルアミノカルボニ
ル）ヒドラジノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造：− ベンタノイ・ルヒドラジンの代わりに４−プロピルセミ
カルバジドを用いる以外は、実施例１６と同様にして標
記化合物を得る。

実施例３７ ［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−［［２−（プロピルアミノ
カルボニル）メチル］−７−オキサビシク口［２゜２．
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー ペンタノイルヒドラジンの代わりに４−プロピルセミカ
ルバジドを用いる以外は、実施例１７と同様にして標記
化合物を得る。

実施例３８ ［１α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−ニポキシー３−［（２−へキシルアミノ）
エチル］−７−オキサビシク口［２，２，１］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニーＡ、［ｌα、２
β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］＝７−［５，６
−エポキシ−３−［（２−オキソエチル）−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１コヘプトー２−イル］−５−ヘプ
テン酸メチルエステル 攪拌棒を有する乾燥したｌ０００ｍ１２の丸底三ツ首フ
ラスコに、乾燥した２、９ｇ　（３アゴミリモル）のメ
トキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド［（Ｃ
ａＨｓ）３Ｐ＋　ＣＨｔＯＣＨｓＣ（！］および２３５
ｍＱの蒸留トルエン（モレキュラーシーブ上で貯蔵）を
加える。生成する懸濁液をアルゴン下水浴で冷えるまで
攪拌し、次いで１８．３ｍ（２（２８，３ミリモル）の
カリウムｔ−アミレートの１゜５５Ｍトルエン溶液を滴
下する。形成した鮮紅色溶液を０℃で更に３５分攪拌す
る。その後、水浴をそのままにして６０ｍ１２のトルエ
ン中の４．９７ｇ（１８，８ミリモル）の［ｌα、２β
（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７−［５，６−
エポキシ−３−ホルミル−７−オキサビシクロＩ：２．
２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエ
ステルの溶液を滴下漏斗で３５分にわたって添加する。

次いで酢酸２．３ｇ　（３９ミリモル）／エーテル５ｍ
＋２を加えて反応を抑える。反応混合物を直ちに２００
ｍＱの飽和ＮＨ，ＣＱに注ぎ、エーテル（２００ｍ（７
ｘ４）で抽出する。コンバインしたエーテル相を飽和Ｎ
ａＣＱ溶液で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濃縮して標
記化合物を得る。

Ｂ、［１α、２β（５Ｚ）、３　β、４α、５α、６α
］−７−［５，６−エポキシ−３−［［２−（ヘキンル
アミノ）エチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１コ
ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸 実施例１／Ｍアルデヒドの代わりに上記Ａアルデヒドを
用いる以外は、実施例２と同様にして標記化合物を得る
。

実施例３９ ［ｌα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７
−［５，６−エポキシ−３−（４−へキシルアミノ）ブ
ヂル］−７−オキサビシクロ［２，２，，１］ヘプト−
２−イル］−５−ヘプテン酸の製造：−Ａ、［１α、２
β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７−［５，６
−エポキシ−３−（４−オキソ）ブチル−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル 実施例３８に記載の手順を用いて、［ｌα、２β（５Ｚ
）、３β、４α、５α、６α］−７−［５，６−エポキ
シ−３−（２−オキソエチル）−７−オキサビンクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステルをメトキシメチルトリフェニルホスホニウム
クロリドおよびカリウムｔ−アミレートで処理する。こ
の反応生成物を水性トリフルオロ酢酸で処理して、［ｌ
α、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］−７−［
５，６−エポキシ−［３−（３−オキソ）プロピル−７
−オキサビシクロ［２２，１］ヘプト−２−イル］］−
５−ヘプテン酸メチルエステルを得る。この化合物を実
施例３８に記載の手順を用いて、メトキシメチルトリフ
ェニルホスホニウムクロリドおよびカリウムｔ−アミレ
ートで処理する。この反応の生成物を水性トリフルオロ
酢酸で処理して、標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、［Ｉα、２β（５Ｚ）、３β、４α、５α、６α］
−７−［５，６−エポキシ−３−［（４−へキシルアミ
ノ）ブチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１１ヘプ
ト−２−イル］−５−ヘプテン酸 実施例１／Ｍアルデヒドの代わりに上記Ａアルデヒドを
用いる以外は、実施例２と同様にして標記化合物を得る
。

なお、上述の実施例において、上部側鎖の形成に用いた
式： ％式％ プ ロミドの代わりに、式： Ｂｒ（ＣｓＨｓ）＋Ｐ（ＣＨ２）ｍｃＯＯＩ−１［（Ｃ
Ｈｔ）ｍは前記と同意義］ のプロミドを用いることにより、上部側鎖が式：％式％ で示される本発明化合物を形成しう・ることが理解され
よう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または（ＣＨ＿２）＿２、
   ｍは１〜８、ｎは０〜５、ＲはＨ、低級アルキル、アル
   カリ金属またはポリヒドロキシルアミン塩、およびＲ＾
   １は低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル
   、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、低級アル
   ケニル、低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、
   または▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾２は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール、
   アリール−低級アルキル、アリールオキシ、アリール−
   低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ
   、またはアリール−低級アルキルアミノ）である］ で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、Ｒ＾１および／またはＲ＾２置換基の定義に用いる
   、またはＲ＾１および／またはＲ＾２置換基の一部とし
   て存在する「アリール」が、同一もしくは異なって、フ
   ェニル、ナフチル、置換フェニル［置換基は低級アルキ
   ル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＮＲ＾４
   Ｒ＾５もしくはＮＣＲ＾５またはＳＲ＾４（Ｒ＾４およ
   びＲ＾５は同一もしくは異なって、Ｈまたは低級アルキ
   ル）］または置換ナフチル（置換基は低級アルキル、ハ
   ロゲン、または低級アルコキシ）である前記第１項記載
   の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１は低級アルキル、低級アルコキシ、アリール−
   低級アルコキシ、または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼） で示される前記第１項記載の化合物またはその立体異性
   体。 ４、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第２項記載の化合物
   。 ５、Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾
   ２がフェニルア ミノである前記第３項記載の化合物。 ６、Ｒ＾１がペンチル、ヘキシルまたはヘプチルである
   前記第５項記載の化合物。 ７、［１α，２β（５Ｚ），３β，４α，５α，６α］
   −７−［５，６−エポキシ−３−［［２−［（フェニル
   アミノ）カルボニル］ヒドラジノ］メチル］−７−オキ
   サビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘ
   プテン酸もしくはそのメチルエステルである前記第１項
   記載の化合物またはその立体異性体。