JPS6393785A - ７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタン基本骨格誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−オキサビシクロ（２，１〕へブタン基本骨
格誘導体、更に詳しくは、酵素アラキドン酸シプロオキ
シジエナーゼおよびアラキドン酸５−リポキシジエナー
ゼを同時に抑制し、たとえば抗炎症剤、抗喘息剤および
抗乾せん剤として有用な７−オキサビシクロ（２，１〕
へブタンヲ基本骨格とするＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキ
ル（またはアリール）尿素類、カルバミン酸類およびカ
ルバモチオ酸類に関する。

従来技術 ワカツカのヨーロッパ特許出願第８２３０６８６８４Ｉ
ｎに、２−アミノ−４−フェニルチオ−フェノール化合
物およびその類縁体が開示され、５−リポキシジエナー
ゼおよびシクロオキシジェナーゼ両方の抑制剤としで利
用されでいる。

発明の名称「二元性抑制剤とじて有用な７−オキサビシ
クロ（２，１〕へブタンヒドロキサム酸誘導体」の米国
特許出願（１９８６年８月２６日出願）に、式： 〔式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリール、アラル
キルまたはアルケニル、Ｒ２は水素、低級アルキル、ア
ルカノイルまたはアロイル、Ｒ３は低級アルキル、アル
ケニルまたはアルキニル、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−
または単結合、およびｎは０〜９の整数（但し、Ａが単
結合のときｎは１〜９の整数）である〕 で示され、アラキドン酸５−リポキシジエナーゼおよび
アラキドン酸シプロオキシジエナーゼの抑制剤として有
用な新規７−オキサビシクロ（２，２゜１〕へブタンヒ
ドロキサム酸誘導体並びにその全ての立体異性体および
医薬的１こ許容しうる塩が開示されでいる。

に二元性抑制剤”、すなわちアラキドン酸酵素５−リポ
キシジエナーゼおよびシクロオキシジエナーゼ両方の抑
制剤とじて有効な新規化合物は。

従来技術のものに加えてざらに新たな有用性をもたらす
ものである。

本発明は、アラキドン酸５−リポキシジェナーゼおよび
アラキドン酸シプロオキシジエナーゼの抑制剤として有
用な、新規な７−オキサビシクロ（２，１〕へブタン基
本骨格Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル（またはアリール
）尿素類、カルバミン酸類およびカルバモチオ酸類を提
供するものである。

本発明に係る新規化合物は、下記式ＣＩ）で示され、そ
の全ての立体異性体をも包含する。

〔式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アルケニル、アリ
ールまたはアラルキル、Ｒ２は水素、低級アルキル、ア
ラルキル、アルカノイルまたアロイル、Ｒ３は低級アル
キル、アルケニルまたはアルキニル、Ａは−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−または単結合、Ｘは酸素、硫黄またはＮＨ，
およびｎは１〜８の整数である〕 本発明の各種誘導体化合物は、リチウム、ナトリウムま
たはカリウムなどのアルカリ金属と共に塩を形成する。

加えで、本発明化合物ＣＩ）は、ジシクロヘキシルアミ
ンまたは他のアミン類並びにトリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン、グｌレカミンおよび米国特許第４２９
４７５９号Ｅこ記載の他のアミン類と共に塩を形成する
。

本明細書においで、それ自体もしくは他の基の一部とし
で用いる各種語句の定義は以下の通りである。

「低級アルキル」または「アルキル」としでは。

炭素数１２以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖
基の両方が包含され、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル％　ｔ−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４．４
−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．４−１−ジメ
チルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル
、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれらの基のハロ
置換基（例えばＦ、　Ｂｒ、　ＣＩ　　もしくは工）も
しくはＣＦ３、アルコキシ置換基、アリール置換基、ア
ラルキル置換基、ハロアリール置換基、シクロアルキル
置換基、アルキルシクロアルキル置換基、ヒドロキシ置
換基、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ置換基、
アルカノイルアミノ置換基、アリールカルボニルアミノ
置換基、ニトロ置換基、シアノ置換基、チオール置換基
またはアルキルチオ置換基を有するものが挙げられる。

「シクロアルキル」としでは、炭素数３〜１２％好まし
くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例えばシ
クロプロピル、シクロブチ！し、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
デシルおよびシクロドデシル（これらの基は、同一もし
くは異なるシクロアルキルで置換されでよい）が挙げら
れる。

「アリール」またはｒＡｒＪ　　とは、環部Ｉこ６〜１
０個の炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指
称し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは
置換ナフチル〔置換基としで１または２個の低級アルキ
ル、１または２個のハロゲン（Ｃ７％Ｂｒ　　またはＦ
）、１または２個の低級アルコキシ、１または２個のヒ
ドロキシル、１または２個のアルキルアミノまたはジア
ルキルアミノ、１または２個のアルカノイルアミノ、１
または２個のアリールカルボニルアミノ、１または２個
のアミノ、１または２個のニトロ、１または２個のシア
ノ、ｌまたは２個のチオールおよび／または１または２
個のアルキルチオ〕が挙げられる。

「アラルキル」、「アリールアルキル」まｆ、＝Ｇ−１
「アリール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル
基でベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称
する。

「低級アルケニル」または「アルケニル」とは。

２〜８個の炭素および１個の炭素−炭素二重結合を有す
る不飽和炭化水素基を指称し、例えばエチニル、１−７
’ロペニル、２−プロペニル、　１−７’テニル％２−
ブテニル、３−ブテニル、等が挙げられる。

「低級アルキニＩし」または「アルキニル」とは。

２〜８個の炭素および１個の炭素−炭素三重結合を有す
る不飽和炭化水素基を指称し、たとえばエチリニル、１
−７’ロピニル、　　１−フｆ＝ル、２−ブチニル、等
が挙げられる。

「アルカノイル」とは、アルキルカルボニルまたはアル
ケニルカルボニル基を指称する。

「アロイル」とは、アリールカルボニル基を指称する。

「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗素ま
たは沃素を指称し、塩素が好ましい。

本発明化合物［Ｉ）　ｉこあって、Ｒ□が低級アルキル
、Ｒ２がＨ％Ｒ３がｎ−ヘキシル、Ａが−ＣＨ２−ＣＨ
＝ＣＨ−、およびｎが２である化合物が好ましい。

各種の本発明化合物（ＩＪは、以下の手順に従って製造
することができる。

本発明化合物のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル（または
アリール）尿素類、すなわちＸがＮＨである本発明化合
物ＣＩ〕を製造するには、式；のカルボン酸（米国特許
第４５８２８５４号の記載に準じ製造）を乾燥有機溶媒
（たとえばベンゼン）の存在下、ホスゲンと反応させで
、式：の酸クロリドを得る。次Ｑ）で酸クロリド〔Ｍ）
をテトラアルキルアンモニウム塩（たとえば硫酸テトラ
ブチルアンモニウム塩）／塩化メチレンおよび水の存在
下、ナトリウムアジドと反応させで、式： のアシルアジドを得る。アシルアジド〔■〕を不活性溶
媒（たとえばテトラヒドロフランまたは１，２−ジメト
キシエタン）の存在下、約５０〜１００℃の温度に加熱
しで、式： のイソシアネートを得る。次いでインシアネート〔ｖ〕
をトリエチルアミン、水、および不活性溶媒（たとえば
テトラヒドロフラン）の存在下、式：％式％（ のヒドロキシＩレアミンと反応させで、式：の化合物、
すなわちＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル（またはアリー
ル）尿素誘導体〔工〕を得る。

本発明化合物のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル（または
アリール〕力Ｉレバミン酸誘導体、すなわちＸが酸素で
ある本発明化合物（Ｉ］を製造するには、上記カルボン
酸〔■〕（またはそのエステル）を乾燥有機溶媒の存在
下、水系化リチウムアルミニウムなどの還元剤との反応
！こ付し、これｌこよつで式： のアルコールに還元する。

アルコール〔■〕をトリエチルアミンの存在下、ホスゲ
ンと反応させて、式： のクロロホルメートを得ることができる。

次いでクロロホルメート（ＩＸＩをトリエチルアミン、
水および不活性有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン
）の存在下、所定のＮ−アルキルまたはＮ−アリールヒ
ドロキシルアミン塩酸塩〔■〕と反応させて、式： の化合物、すなわちＸが酸素であるＮ−ヒドロキ’／−
Ｎ−フル＋ル（マたはアリール）カルバミン酸誘導体（
Ｉ）を得る。

本発明化合物のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキＩしくまた
はアリール）カルハモチオ酸誘導体、すなわちＸが硫黄
である本発明化合物ＣＩ）を製造するには、上記アルコ
ール〔■〕をトリフェニルホスフィン、ジエチルジアザ
カルボキシレートおよび溶媒（たとえばテトラヒドロフ
ラン）の存在下、チオール酢酸と反応させで、式： のチオアセテートを得る。次いでチオアセテート（ＸＩ
）を溶媒（たとえばテトラヒドロフラン〕の存在下、水
素化リチウムアルミニウムで還元しで。

式： のチオールを得る。このチオール（ｘＨをトリエチルア
ミンおよび有機溶媒（たとえばトルエンまたはベンゼン
）の存在下、ホスゲンと反応させで式： のクロロチオホルメートを得る。

次いでクロロチオホルメート〔■〕をトリエチルアミン
、水および有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）の
存在下、所定のＮ−アルキルまたはＮ−アリールヒドロ
キシルアミン塩酸塩［ＶＩ］と反応させで、式： の化合物、すなわちＸが硫黄であるＮ−ヒドロキシ−Ｎ
−アルキル（またはアリール）カルハモチオ酸誘導体（
Ｉｌを得る。

上述の酸化合物ＣＩＩ）またはアルコール〔■〕のいず
れかを、たとえばメタノールの存在下５％パラジウム／
炭素で接触水素添加に付すことにより、飽和化合物が得
られるが、これは本発明化合物の飽和類縁体への出発物
質としで役立つことができる。

本発明化合物は、式１の星印で示される４つの不斉中心
を有する。しかしながら、かかる星印を含んでいない上
記式のそれぞれは、その可能な立体異性体の全てを常に
表示しでいることが明らかであろう。各種立体異性形状
の全ては、本発明の技術的範囲に属する。

本発明化合物〔工〕の各種立体異性形状（即ち。

シス−エキソ、シス−エンドおよヒ全トランス形状並び
に立体異性対）は、後記実施例で示すようｌζ、出発物
質を用い米国特許第４５８２８５４号に記載の方法に従
って製造するこさができる。かかる立体異性体の具体例
としでは、以下のものが挙げられる。

（シス−エキソ） （シス−エンド〕 （トランス） （トランス） 本発明化合物のそれぞれの核は、便宜上、で描かれでい
るが、本発明化合物 の核は、 で描かれでもよい。

本発明化合物は、アラキドン酸酵素５−リポキシジエナ
ーゼおよびシクロオキシジエナーゼの抑制剤であって、
一定のロイコトリエンおよびプロスタグランジン類の形
成を妨げる。本発明化合物をヒトあるいは動物に投与す
ることにより、レアギンもしくは非レアギン性のアレル
ギーの治療法が達成される。喘息および乾せんの治療が
好ましいが、薬理伝達物質としてロイコトリエン類また
はプロスタグランジン類が必要と思われるアレルギーま
たは炎症にも任意に治療することができる。

たとえば、本発明化合物をアレルギー鼻炎、食物性アレ
ルギーおよびジンマ疹といった症状並び５こ喘息および
乾せんの治療Ｅこ使用しうる。

治療に際し、有効で且つ実質的に非毒性の量で本発明化
合物を使用する。

本発明化合物は、かかる疾患に冒されやすい公知の各種
の哺乳動物種（たとえばヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ
等）に、約１〜１ｏｏｑ／？、好ましくは約１〜ｓ　ｏ
　ｍ１７ｓ、特に好ましくは約２〜２５η／即の用量範
囲の有効量で経口、非経口または局所投与することがで
き、これらは１日１回または２〜４回に分けで投与され
る。

式ＣＩ）の本発明化合物の１種または混合物の単ハ ム、軟膏または懸濁液剤）に、活性物質を用いることが
できる。それらは通常の方法で、医薬用として一般に用
いられでいる生理学的に許容しうるビヒクルもしくは担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、芳香剤等と調剤すること
ができる。また、上述の如く本発明化合物の一部は、本
発明の他の化合物の中間体としでも役立つ。

次に挙げる実施例は本発明の好ましい具体例である。

実施例１ 〔ｌｃｔ、２β（３Ｚ）、３β、４α）−Ｎ−（５−（
３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシク
ロ（２，１〕ヘプト−２−イルクー３−ペンテニル）−
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル尿素の製造ニー Ａ、（ｌｄ、２β（Ｚ）、３β、４ｃｒ）−６−〔（３
−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ（
２，１〕ヘプト−２−イル〕−４゜ヘキセニルクロリド 乾燥ベンゼン（２０ｍｊり中の〔ｌｄ、２β（Ｚ）。

３β、４α）−６−〔（３−（ヘキシルオキシ〕メチル
〕−７−オキサビシクロ（２，１〕ヘプト−２−イルク
ー４−ヘキセン酸（０，９ｇ％２．７７ミＩＪモル、米
国特許第４５８２８５４号の記載に準じ製造）および乾
燥ジメチルホルムアミド（５滴）の冷却および攪拌溶液
に、窒素上塩化オキサリル（１，８ｍＱ、　２０．６ミ
リモル）を滴下する。滴下終了後、溶液を徐々に室温ま
で加温し、２時間攪拌する。次いで溶媒を窒素流で蒸発
する。残渣を室温で減圧乾燥しで、標記Ａ化合物を黄色
ゴム状物で得る（ｏ、９ｇ）。この化合物を特性決定せ
ずに直ちに使用する。

Ｂ、〔１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕−６−［（３−
（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ（２
，１〕ヘプト−２−イル〕−４−ヘキセノイルアジド ２０ｍｆのジクロロメタン中の上記Ａ酸りロリド（０，
９ｇ、　２．６２ミリモル）およびナトリウムアジド（
０，９ｇ、　　１３．８４ミリモル）／水（１０ｍｆ）
の溶液および硫酸テトラブチルアンモニウム（２００■
）を、窒素下水浴中で１時間攪拌する。

得られる混合物をエチルエーテルで３回抽出する。

コンバインしたエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、減圧蒸発して油状物を得る。これ
をシリカゲルカラムに通し、８５０ηの標記Ｂ化合物（
少量の標記Ｃ化合物が混入。

ＩＲスペクトルにより確認）を得る。

Ｃ０〔１α、２β（Ｚ）　、　３β、４α）−５−（〔
３−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ
（２，１〕ヘプト−２−イル〕−３−ぺ４５０キ、１．
３ミｌＪモル以下）の溶Ａ、窒素下で１．５時間還流す
る。得られる溶液は、ＩＲスペクトルで強いインシアネ
ートピーク（２２７５ａｌ−’）を示し、アジド吸収（
２１５０ｔｘ−’　　）は無い。

この溶液をそれ以上特性決定せずに以下の反応に使用す
る。

Ｄ、〔１α、２β（３Ｚ）、３β、４α）−Ｎ−（５−
（３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシ
クロ（２，２，１３ヘプト−２−イル〕−３−ペンテニ
ル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル尿素 グリム（５ｍｆｆｉ）および水（１−）中のＮ−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７２，８〜、　　３．２
７ミリモル）の攪拌溶液に窒素雰囲気下、トリエチルア
ミン（０，７６ｍｆｆ１．５．４４ミリモル）を加える
。

数分後、３．９ｍｆｆ１の乾燥グリム中の上記Ｃ化合物
（３５０”９．１．０９ミリモル）の溶液を滴下し、混
合物を一夜攪拌する。得られる溶液を５％塩酸でｐＨ３
に酸性化し、グリムを減圧蒸発する。残留スラリーを塩
水（１５ｍｆ）で希釈し、エチルエーテルで３回抽出す
る。コンバインしたエーテル抽出物を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧蒸発して油状物を得る。これをシ
リカゲルカラムにでクロマトグラフィーに付し、１５５
ηの標記化３Ｈ，Ｊ＝〜８．０　、Ｈ２１〕 ３．１５（３，３Ｈ，Ｈ２２） ３．３４（ｍ、６Ｈ，、Ｈ３＋Ｈ１４＋Ｈ１６）４．２
９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝〜４．０．Ｈｇ）４．４５（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ−〜４．０　、　ＨＩ３　）５．４３　（ｍ　、
　２Ｈ、、Ｈ５＋Ｈ６）６．０３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝〜７
．０　、　Ｈ２）８．４８（Ｓ　、ＩＨ，ＯＨ）、、ｍ 実施例２ （ＩＲ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕〕−ヒドロ
キシメチルカルバミン酸５−（３−〔（ヘキシルオキシ
）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１３ヘプト
−２−イル〕−３−プロペニルエステルの製造ニー Ａ、　　１−ヨード−３−テトラヒドロ−２−ピラニル
オキシプロパン １００ｍＱの乾燥ジクロロメタン中の３−ヨードプロパ
ツール（１５ｇ、８０．６５モル）、ジヒドロピラン（
１４，７ｍれ１６１．２９モル）およびｐ−トルエンス
ルホン酸ピリジニウム（５００ｇ。

２．０モル）の溶液を、窒素雰囲気下室温で２．５時間
攪拌する。得られる混合物をジクロロメタン（１５０ｍ
ｆｆｉ）で希釈し、水および飽和重炭酸す）　ＩＪウム
溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸
発する。残渣をシリカゲルカラムにでフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、２０．４３ｇの標記Ａ化合物を油
状物で得る。ＮＭＲスペクトルで同定。

８、　１−テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ−３−ト
ＩＪフェニルホスホニウムヨーシト１５０ｍｆｆ１の乾
燥ベンゼン中の上記Ａ化合物（２０．４３ｇ、７５．６
３ミリモル〕およびトリフェニルホスフィン（１９，８
４ｇ、７５．６３ミリモル）の溶液を、窒素雰囲気下で
２４時間還流する。

溶媒を減圧蒸発しでどろつとしたゴム状物を得る。

これをアセトニトリル（８０ｍｆｆｉ）でリンスすると
、白色固体が析出する。固体を戸別し、五酸化リン上で
６０℃にで２０時間減圧乾燥しで、３２．８ｇの標記Ｂ
化合物を得る。ＮＭＲスペクトルで同定。

ｃ、ＩＲ−（１α、２β（Ｚ）　、　３β、４α〕−５
−［（３−（ヒドロキシ）メチル〕−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イルクー１−テトラヒド
ロ−２−ピラニルオキシ−ベント−３−エン ４０ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中の上記Ｂ化合物（
４，２２４ｇ、９ミリモル）の冷却（−２０℃）および
攪拌スラリーに、窒素雰囲気下カリウム・ｔ−アミレー
ト（１，７４Ｍ）ルエン溶液、４゜０３ｍＱ）を５分に
わたつで滴下する。オレンジ色溶液を一２０℃で２時間
攪拌し１次いで１０ｍｆｆ１の乾燥テトラヒドロフラン
中の（４ａＲ−（４ａα。

５α、８α、８ａα　）〕〕オクタヒドロー５，８−エ
ポキシ（ＩＨ）−ベンゾピラン−３−オール（５１０”
９．３ミリモル）の溶液を滴下する。溶液を徐々に室温
まで加温し、１８時間攪拌し、アセトアルデヒド（１，
５ｍｌりで反応を抑える。室温で３０分間攪拌後、混合
物を３０ｍ１の飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、エ
チルエーテルで３回抽出する。コンバインしたエーテル
抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルカラムにでフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、均質な標記Ｃ化合物を油
状物で得る（８１０ｇ）。ＮＭＲスペクトルで同定。

Ｄ、ＩＲ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕−５−〔
（３−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシク
ロ（２，１〕ヘプト−２−イルクー１−テトラヒドロ−
２−ピラニルオキシ−ベント−３−エン ８０ｍｌ１の乾燥キシレン中の水酸化カリウム粉（９０
０■、１６ミリモル）を窒素雰囲気上攪拌しながら還流
し、３５〜４０　ｍＱのキシレンを留去する。これに、
２５ｍｌ１の乾燥キシレン中の上記Ｃ化合物（４００〜
、１．３５ミリモル〕およびｎ−へキシルメシレート（
１，２１６ｇ、６．７５ミリモル）の溶液を滴下する。

混合物を１時間還流し、冷却する。水（２５−）を加え
、溶液をエチルエーテルで３回抽出する。コンバインし
たエーテル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルカラムに
でフラッシュクロマトグラフィーに付し、均ｔｑ標記り
化合物を油状物で得る。ＮＭＲスペクトルで同定。

Ｅ、ＩＲ−（１α、２β（Ｚ）　、　３β、４α〕−５
−（［３−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−すキサビ
シクロ［２，２，１］へフ・トー２−イル〕−３−ベン
テノール ５ｍＲのメタノール中の上記り化合物（１２５η、０．
３２８ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウム（９１℃％　０．３６１ミリモル）の溶液を、窒
素雰囲気下７０℃で１．５時間攪拌する。

メタノールのほとんどを減圧除去し、残渣を１５ｍ２の
水で希釈し、エチルエーテルで３回抽出する。

コンバインしたエーテル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発する。

残渣をシリカゲルカラムにでフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、均質な標記Ｅ化合物を得る（８５η）。Ｎ
ＭＲスペクトルで同定。

Ｆ、ＩＲ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕−５−［
３−（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ
（２，１〕ヘプト−２−イル〕−３−ペンテニルクロロ
ホルメートホス ゲンのトルエン溶液（１２，５％、２ｍＲ）中の上記Ｅ
化合物（１４７，２２キ、０．５ミリモル）の冷却（−
２０℃）および攪拌溶液に、窒素雰囲気下トリエチルア
ミン（７０μｊ、１ミリモル）を滴下する。−２０℃で
１５分後、溶液を徐々に０℃まで加温し、１．５時間攪
拌する。溶媒を窒素流で蒸発する。残渣を３０分間減圧
乾燥し、１７７゜８〜の標記Ｆ化合物を得る。これを特
性決定せずに直ちに使用する。

Ｇ、（ＩＲ−（ｌｃｔ、２β（Ｚ）、３β、４α〕〕−
ヒドロキシメチルカルバミン酸５−（３−〔（ヘキシル
オキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ（２，１〕ヘプ
ト−２−イルクー３−ペンテニルエステル テトラヒドロフラン（５ｍｊりおよび水（２ｍＱ）の混
合物中のＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６７
η、２ミリモル）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下トリエチ
ルアミン（０，７ｍＱ）を滴下する。

２０分後、テトラヒドロフラン（３ｍＱ）中の上記Ｆ化
合物（１７７，８■、０．５ミリモル）の溶液を加え、
−夜攪拌する。得られる溶液を５Ｘ塩酸で酸性化し、窒
素流でテトラヒドロフランのほとんどを蒸発せしめる。

残留スラリーを塩水１０ｒｎＱで希釈し、エチルエーテ
ルで３回抽出する。コンバインしたエーテル抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発して油状物を
得る。別途同一スケールで実施しで、油状の粗生成物を
得る。

これらをコンバインし、シリカゲルカラムにでクロマト
グラフィーに付し、２７５１２の標記化合物を油状物で
得る。マス、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルデータで同定
。

実施例３ （ＩＲ−［１α、２β（Ｚ）　、　３β、４α〕〕−ヒ
ドロキシメチル力ルバモチオ酸５−（３−〔（ヘキシル
オキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ（２，１〕ヘプ
ト−２−イルクー３−ペンテニルエステルの製造ニー Ａ、（ＩＲ−（１α、２β（Ｚ）　、　３β、４α〕）
−５−（３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキ
サビシクロＣ２，２，１，］］ヘプトー２−イル〕−３
−ペンテン１−チオール・アセテートエステル 乾燥テトラヒドロフラン（８ｒｒ１ｇ、）中の実施例２
Ｅ化合物（７３５〜、２．５ミリモル）、トリフェニル
ホスフィン（８２０！Ｎｉ、３．１２５ミリモル）およ
びチオール酢酸（０，２３ｍれ　３．１２５ミリモル）
の冷却および攪拌溶液に窒素雰囲気下、ジエチルアゾジ
カルボキシレート（０，４９ｍＬ　　３．１２５ミリモ
ル）を５分にわたって滴下する。０℃で３０分後、反応
液を室温まで３時間加温せしめる。アリコートのクロマ
トグラフィーにより、約５０％の未反応の実施例２Ｅ化
合物の存在が認められる。

そこで、トリフェニルホスフィン（８２０Ｉ！９）、チ
オール酢酸（０，２３ｍｆｆ１〕およびジエチルアゾジ
カルボキシレート（０，４９ｍＱ）を連続しで加え、混
合物を一夜攪拌する。溶媒を窒素流で蒸発せしめる。残
渣をエチルエーテル（５０ｍＱ）でリンスし、漏逸する
。漏液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムにでフラッシュ
クロマトグラフィーに付し。

均Ｘな標記Ａ化合物を油状物で得る（　５００’り。

マス、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルデータで同定。

Ｂ、（ＩＲ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕）−５
−（３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビ
シクロ（２，２，１３ヘプト−２−イル〕−３−ペンテ
ンチオール 乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＱ）中の水素化リチウム
アルミニウム（７８■、２ミリモル）の冷却および攪拌
懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＱ）中の上
記Ａエステル（７０８”９，２ミリモル）の溶液を加え
る。１時間後、水性テトラヒドロフラン（１：１．２　
ｍｌ　）を滴下する。混合物を１．５時間攪拌し、無水
硫酸す）　ＩＪウム（１５ｇ）を加え、セライトベッド
で漏逸し、固体を少量のテトラヒドロフランで洗う。コ
ンバインした漏液と洗液を減圧蒸発し、標記化合物を油
状物で得る（５９０■）。マス、ＩＲおよびＮＭＲスペ
クトルデータで同定。

Ｃ，〔１Ｒ−（１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕〕−ヒ
ドロキシメチルカルバモチ＃酸５−（３−〔（ヘキシル
オキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ（２，２，１３
ヘプト−２−イルクー３−ペンテニルエステル 実施例２Ｆで用いる標記Ｅ化合物の代わり５こ〔ＩＲ−
（１α、２β（Ｚ）、３β、４α〕〕−５−（３−［（
ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ（２，
２，１］ヘプト−２−イル〕−３−ペンテンチオールを
用いる以外は、実施例２ＦおよびＧと同様にしで、標記
化合物を得る。

実施例４〜２８ 前記詳細な説明および実施例１〜３に記載の方法に従っ
て１本発明の技術的範囲に属する他の化合物を製造する
ことができ、これらを以下に列挙する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素、低級アルキル、アルケニル、ア
   リールまたはアラルキル、 Ｒ＿２は水素、低級アルキル、アラルキル、アルカノイ
   ルまたはアロイル、 Ｒ＿３は低級アルキル、アルケニルまたはアルキニル、 Ａは−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−または単結合、Ｘは酸素
   、硫黄またはＮＨ、および ｎは１〜８の整数である〕 で示される化合物またはその立体異性体。 ２、Ｒ＿１およびＲ＿３がそれぞれ同一もしくは異なっ
   てアルキル、Ｒ＿２が水素、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−、ｎが２、およびＸがＮＨである前記第１項記載の
   化合物。 ３、Ｒ＿１およびＲ＿３がそれぞれ同一もしくは異なっ
   てアルキル、Ｒ＿２が水素、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−、ｎが２、およびＸが酸素である前記第１項記載の
   化合物。 ４、Ｒ＿１およびＲ＿３がそれぞれ同一もしくは異なっ
   てアルキル、Ｒ＿２が水素、Ａが−ＣＨ＿２−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ−、ｎが２、およびＸが硫黄である前記第１項記載の
   化合物。 ５、〔１α，２β（３Ｚ），３β，４α〕−Ｎ−〔５−
   〔３−〔（ヘキシルオキシ）メチル〕−７−オキサビシ
   クロ〔２，２，１〕ヘプト−２−イル〕−３−ペンテニ
   ル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル尿素である前記第１
   項記載の化合物。 ６、〔１Ｒ−〔１α，２β（Ｚ），３β，４α〕〕−ヒ
   ドロキシメチルカルバミン酸５−〔３−〔（ヘキシルオ
   キシ）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１〕ヘ
   プト−２−イル〕−３−ペンテニルエステルである前記
   第１項記載の化合物。 ７、〔１Ｒ−〔１α，２β（Ｚ），３β，４α〕〕−ヒ
   ドロキシメチルカルバモチオ酸５−〔３−〔（ヘキシル
   オキシ）メチル〕−７−オキサビシクロ〔２，２，１〕
   ヘプト−２−イル〕−３−ペンテニルエステルである前
   記第１項記載の化合物。 ８、有効量の前記第１項記載の化合物またはその医薬的
   に許容しうる塩およびこれらの医薬的に許容しうる担体
   から成る哺乳動物のアレルギー症状の抑制用組成物。