FR2604176A1

FR2604176A1 - Derives fonctionnels du 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane a action therapeutique

Info

Publication number: FR2604176A1
Application number: FR8713072A
Authority: FR
Inventors: Sam T Chao; Eric M Gordon; Ravi K Varma
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1986-09-23
Filing date: 1987-09-22
Publication date: 1988-03-25
Also published as: GB8720384D0; DE3731849A1; JPS6393785A; GB2196001A; GB2196001B; IT8721975A0; CA1294972C; FR2604176B1; US4695586A; IT1222698B

Abstract

COMPOSES DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ALCENYLE, ARYLE OU ARALKYLE; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR, ARALKYLE, ALCANOYLE OU AROYLE: R EST UN RADICAL ALKYLE, ALCENYLE OU ALCYNYLE INFERIEUR; A EST -CH-CHCH- OU UNE LIAISON SIMPLE; X EST UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE, OU NH; N EST UN NOMBRE ENTIER DE 1 A 8; AINSI QUE TOUS LES STEREOISOMERES DE CES COMPOSES. CES NOUVEAUX COMPOSES SE SONT REVELES INHIBER SIMULTANEMENT DEUX ENZYMES DE L'ACIDE ARACHIDONIQUE, LA CYCLO-OXYGENASE ET LA 5-LIPOXYGENASE, ET ILS SONT DONC UTILISABLES COMME AGENTS ANTI-INFLAMMATOIRES, ANTI-ASTHMATIQUES ET ANTIPSORIASIS.

Description

Dérivés fonctionnels du 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane à action thérapeutique

La présente invention concerne des dérivés fonctionnels du 7-oxabicyclo(2. 2.1)heptane, et plus particulièrement de tels dérivés qui inhibent simultanément deux enzymes de l'acide arachidonique, la cyclo-oxygénase et la 5-lipoxygénase, et en tant que tels sont utilisables, par exemple, comme agents anti-inflammatoires, anti-asthmatiques

et antipsoriasis.

Dans la demande de brevet européen N 82 306 868.9 de Wakatsuka, il est décrit des 2-amino-4-phénylthio-phénols et leurs analogues qui sont utiles comme inhibiteurs

simultanés de la 5-lipoxygénase et de la cyclo-oxygénase.

Dans une demande de brevet déposée par la demanderesse le 25 août 1987 sous le N 87 11 892, il est

décrit de nouveaux dérivés d'acide 7-oxabicyclo(2.2.1)-

heptane hydroxamique utilisables comme inhibiteurs de la 5-

lipoxygénase de l'acide arachidonique et de la cyclo-

oxygénase de l'acide arachidonique, ayant pour formule générale

O O

C-R1 A-(CH2)n -N OR2

CH2 -OR3

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou alcényle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcanoyle ou aroyle; R3 est un radical alkyle, alcényle ou alcynyle inférieur; A est -CH2--CH- CH- ou une liaison simple; et n est un nombre entier de 0 à 9, à condition que, quand A est une liaison simple, n soit un nombre entier de 1 à 9; ainsi que tous les stéréoisomères et sels pharmaceutiquement

acceptables de ces dérivés.

De nouveaux composés efficaces comme "inhibiteurs doubles", c' est-à-dire comme inhibiteurs des deux enzymes de

l'acide arachidonique, la 5-lipoxygénase et la cyclo-

oxygénase, représenteraient une contribution utile à la technique. Conformément à la présente invention, il est fourni de nouveaux N-hydroxyN-alkyl (ou aryl) urées, acides

carbamiques et acides carbamothioiques dérivés du 7-oxabi-

cyclo(2.2.1)heptane, utilisables comme inhibiteurs de la'5-

lipoxygénase de l'acide arachidonique et de la cyclo-

oxygénase de l'acide arachidonique. Ces nouveaux composés ont pour formule générale

O 0 OR2

/_ A-(CH2))n-X--C-N/

* CH2 -OR3

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle, aryle ou aralkyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aralkyle, alcanoyle ou aroyle; R3 est un radical alkyle, alcényle ou alcynyle inférieur; A est -CCH2 - CHCH- ou une liaison simple; X est un atome d'oxygène, de soufre ou NH; n est un

nombre entier de 1 à 8; ainsi que tous leurs stéréo-

isomères. Les dérivés de la présente invention peuvent former des sels avec des métaux alcalins tels que le lithium, le sodium ou le potassium. En outre, les composés de formule I forment des sels avec la dicyclohexylamine ou d'autres amines, ainsi qu'avec le tris(hydroxyméthyl) aminométhane, la glucamine et d'autres amines, comme indiqué dans le brevet

des Etats-Unis d'Amérique N 4.294.759.

Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-diméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène ou halogéné, tels que F, Br, Cl, I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant aralkyle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un

substituant hydroxy, un substituant alkylamine ou dialkyl-

amine, un substituant alcanoylamine, un substituant aryl-

carbonylamine, un substituant nitro, un substituant cyano, un

substituant thiol ou un substituant alkylthio.

Le terme "cycloalkyle", tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie.d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarboné cyclique saturé contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, comprenant les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle,

cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclo-

décyle et cyclododécyle, radicaux qui sont substitués par le même radical cycloalkyle ou par un radical cycloalkyle différent. Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical aromatique monocyclique ou bicyclique contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tel que les radicaux phényle et naphtyle éventuellement substitués par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxyle, 1 ou 2 radicaux alkylamine ou dialkylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux arylcarbonylamine, 1 ou 2 groupements amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2 groupements thiol et/ou 1 ou 2

radicaux alkylthio.

Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici désigne un radical alkyle inférieur tel que ceux qui sont indiqués ci-dessus,

portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle.

Le terme "alcényle inférieur" ou "alcényle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarboné insaturé ayant de 2 à 8 atomes de carbone et une seule double

liaison carbone-carbone, tel que les radicaux éthényle, 1-

propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 3-butényle, etc. Le terme "alcynyle inférieur" ou "alcynyle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarboné insaturé ayant de 2 à 8 atomes de carbone et une seule triple liaison carbone-carbone, tel que les radicaux éthynyle, 1-r propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, etc. Le terme "alcanoyle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement,

désigne un radical alkylcarbonyle ou alcénylcarbonyle.

Le terme "aroyle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement,

désigne un radical arylcarbonyle.

Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode,

le chlore ayant la préférence.

On préfère les composés de l'invention dans la formule desquels R1 est un radical alkyle inférieur, R2 est un atome d'hydrogène, R3 est le radical n-hexyle, A est

CH2--CH-CH- et n = 2.

Les divers composés de l'invention peuvent être

préparés comme décrit ci-dessous.

Pour préparer les N-hydroxy-N-alkyl (aryl) urées de formule I, c'est-àdire les composés dans la formule desquels X est NH, on fait réagir un acide carboxylique de formule II A-(CH2)n-COOH

CH2---OR3

(dont la préparation a été décrite dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique N 4.582.854) avec du phosgène en présence d'un solvant organique sec, tel que le benzène, pour former le chlorure d'acide de formule

O O

il A-(CH2)n--Cl

> CH2 ---OR3

On fait ensuite réagir le chlorure d'acide III avec de

l'azoture de sodium en présence d'un sel de tétraalkyl-

ammonium, par exemple le sulfate de tétrabutylammonium, dans du chlorure de méthylène et de l'eau, pour obtenir l'azide d'acyle

Q O

IV - A-(CH2)n--C-N3 l30 CH2 -OR3 On chauffe le composé IV à une température située dans l'intervalle de 50 C environ à 100 C environ, en présence

d'un solvant inerte, le tétrahydrofuranne ou le 1,2-

diméthoxyéthane par exemple, pour produire l'isocyanate de formule

2604 176

V A-(CH2)n--N-C==O i

L î R

On fait ensuite réagir le composé V avec une hydroxylamine de formule VI R1NHOH. 1HCl en présence de triéthylamine, d'eau et d'un solvant inerte, le tétrahydrofuranne par exemple, pour obtenir le composé de formule

O OH

VII A-(CH2) -N---N

RI

H2 --OR3

c'est-à-dire la N-hydroxy--N-alkyl (ou aryl) urée de formule I. Pour préparer les acides N-hydroxy-N-alkyl (ou aryl) carbamiques de l'invention, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle X est un atome d'oxygène, on fait agir sur les acides carboxyliques de formule II (ou sur leurs esters) un agent réducteur, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, en présence d'un solvant organique sec, et on les réduit ainsi en l'alcool de formule

VIII A-(CH2) -CH2OH

CH2 -OR3

On peut faire réagir l'alcool VIII avec du phosgène en présence de triéthylamine pour obtenir le chloroformiate de formule ______|A -(CH2)n--C---Cl1

-CH2 -OR3

On peut ensuite faire réagir le composé IX avec le chlorhydrate de Nalkyl- ou de N-aryl-hydroxylamine voulu.de formule VI, en présence de triéthylamine, d'eau et d'un solvant organique inerte, le tétrahydrofuranne par exemple, pour obtenir le composé de formule

0 /OH

X HA-(CH2)n -O--C--N R1 3 0 CH2 ---ORs c'est=-à-dire les acides N-hydroxyN-alkyl (ou aryl)

carbamiques de la présente invention (X = oxygène).

Pour préparer les acides N-hydroxy-N-alkyl (ou aryl) carbamothiolques de l'invention, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle X est un atome de soufre, on fait réagir un alcool de formule VIII avec de l'acide

thiolacétique en présence de triphénylphosphine, de diazo-

carboxylate de diéthyle et d'un solvant, tel que le tétra-

hydrofuranne, pour obtenir le thioacétate de formule

O O

XI il XI, A-(CH2)n__-S-_C-CH3

CH2-R3

On réduit ensuite le composé XI par de l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant, le tétrahydrofuranne par exemple, pour former le thiol de formule XII A-(CH2)n-SH

CH2 -OR3

On fait réagir le composé XII avec du phosgène en présence de triéthylamine et d'un solvant organique, le toluène ou le benzène par exemple, pour former le chlorothioformiate de formule

O O

XIII A-(CH2)n---S C---Cl

V2--OR3

On peut ensuite faire réagir le chlorothioformiate

XIII avec le chlorhydrate de N-alkyl- ou de N-aryl-hydroxyl-

amine voulu de formule VI, en présence de triéthylamine, d'eau et d'un solvant organique, le tétrahydrofuranne par exemple, pour obtenir le composé de formule

O0 OH

Xiv 'I O /A--(CH2)n-S--C-NR RI

CH2 --OR3

c'est-à-dire les acides N-hydroxy-N-alkyl (ou aryl) carbamo-

thiolques de la présente invention (X = soufre).

L'hydrogénation catalytique des acides de formule II ou des alcools de formulé VIII avec, par exemple, du palladium à 5 % sur charbon en présence de méthanol, donne des composés saturés qui peuvent servir de produits de départ pour les analogues saturés des composés de la présente invention. Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie indiqués par les astérisques de la formule I. Mais il sera évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comporte pas d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Chacune des différentes formes stéréo-isomères entre dans le champ

d'application de la présente invention.

On peut préparer les diverses formes stéréoisomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-endo, cis-exo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo-isomères, comme indiqué dans les exemples d'application qui vont suivre et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.582.854. Des

exemples de ces stéréo-isomères sont donnés ci-dessous.

0 /0R2

Ia D A--( CH)n--X ---N/

A-(C H2

n RO (cis-exo) Ib

H O OR2

A (CH2) n X

/ * CH2-OR3

(cis-endo) Ic

H0 OR2

A-(CE2) -X--C-N

n R1

CH--OR3

tH ( trans) 1 1 Id A-(CH2)n -X--C--N

H R

CH2 --OR3

(trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait également être représenté sous la forme Les composés de l'invention sont des inhibiteurs des deux enzymes de l'acide arachidonique, la 5-lipoxygénase et la cyclo-oxygénase, et empêchent la formation de certains

leucotriènes et de certaines prostaglandines.

L'administration de composés de cette invention à l'homme ou à l'animal constitue une méthode de traitement des allergies de nature réaginique ou non réaginique. On traite de préférence l'asthme et le psoriasis, mais on peut traiter n'importe quelle allergie ou inflammation dans laquelle on pense que des leucotriènes ou des prostaglandines interviennent comme médiateurs pharmacologiques. Par exemple, on peut utiliser les composés de cette invention pour le traitement d'affections telles que la rhinite allergique, l'allergie aux aliments et l'urticaire, aussi bien que

l'asthme et le psoriasis.

On utilise pour le traitement une quantité efficace

mais essentiellement non toxique du composé.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie parentérale, orale ou topique à diverses espèces mammifères réputées sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le bétail, le cheval, le chat, le chien, etc., à une dose efficace située dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une dose unique ou à raison de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspension, lotion, crème ou pommade contenant d'environ 5 à environ 5000 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation

d'autres membres du groupe.

Les exemples suivants représentent des formes de

réalisation préférées de la présente invention.

Exemple 1

[la,2,(3Z),39,4a]-N-[5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo= [2.2.1]hept-2yl]-3-pentényl]-N-hydroxy-rN-méthylurée

A. Chlorure de [1a,25(Z),31,4a]-6-[[3-(hexyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexényle

A une solution refroidie et agitée d'acide [1a,2p-

(Z),39,4a]-6-[[3-(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-

2-yl]-4-hexénoique (0,9 g, 2,77 mmoles; préparation décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.582.854) et de gouttes de diméthylformamide sec dans 20 ml de benzène sec, on a ajouté goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (1,8 ml, ,6 mmoles) sous azote. Une fois l'addition terminée, on a réchauffé progressivement la solution à la température ambiante et on l'a agitée pendant 2 heures. On a ensuite fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a séché le résidu sous vide à la température ambiante pour obtenir le

composé du titre A sous la forme d'une gomme jaune (0,9 g).

On a utilisé ce composé immédiatement sans autre caractérisa-

tion.

B. Azide de [1a,2g(Z),35,4a]-6-[[3-(hexyloxy)méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexénoyle On a agité dans un bain de glace sous azote pendant une heure le chlorure d'acide de la partie A (0,9 g, 2, 62 mmoles) et une solution d'azoture de sodium (0,9 g, 13,84 mmoles) dans 10 ml d'eau, dans 20 ml de dichlorométhane et 200 mg de sulfate de tétrabutylammonium. On a extrait le mélange résultant à trois reprises avec de l'éther éthylique. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a fait passer celle-ci dans une colonne de gel de silice pour obtenir 850 mg du composé du titre B contaminé par une petite

quantité du composé du titre C, d'après le spectre IR.

C. Isocyanate de [1a,25(Z),3,4a]--5-[[3-(hexyloxy)méthyl]-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-r2-.yl]-3-pentényle On a mis au reflux sous azote pendant 1,5 heure une solution du mélange précédent de la partie B (450 mg, 1,3 mmole environ) dans 5 ml de "glyme" (1,2-diméthoxyéthane)

sec. La solution résultante faisait apparaître un pic iso-

cyanate très marqué (2275 cm 1) et l'absence d'absorption -1 azide (2150 cm) dans le spectre IR. On a utilisé cette

solution pour la réaction ci-dessous sans autre caractérisa-

tion.

D. [1l,22(3Z),31,4a]h-N-=[5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-penténvl]-N-hydroxv-N-méthvlurée A une solution agitée de chlorhydrate de N-méthyl hydroxylamine (272,8 mg, 3,27 mmoles) dans un mélange de 5 ml de glyme et de 1 ml d'eau sous atmosphère d'azote, on a ajouté de la triéthylamine (0,76 ml, 5,44 mmoles). Au bout de quelques minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution du composé du titre C (350 mg, 1,09 mmole) dans 3,9 ml de glyme sec et on a agité le mélange pendant une nuit. On a acidifié la solution résultante à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, et on a fait évaporer le glyme sous vide. On a dilué la suspension résiduelle avec 15 ml de saumure et on a extrait trois fois à l'éther éthylique. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice pour obtenir 155 mg du composé du titre sous la forme d'une huile avec des données spectrales de masse, IR et RMN concordantes.

Exemple 2

Ester 5-[3-[(hexvloxy)méthvl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-

3-propénylique de l'acide [1R-[la,2g(Z),3.,4a]]-hydroxy-

méthylcarbamique A. 1-Iodo-3-tétrahydro-2-pyranyloxy-propane On a agité à la température ambiante sous

atmosphère d'azote pendant 2,5 heures une solution de 3-iodo-

! < 1; Qn A rmlc:_rih bcr<-nvrnnp (14.7 Ml -7I mmole) et de mésylate de nhexyle (1,216 g, 6,75 mmoles) dans ml de xylène sec. On a mis le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on l'a refroidi. On a ajouté 25 ml d'eau et on a extrait la solution à trois reprises avec de l'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice pour obtenir le composé du titre D à l'état homogène, sous la forme d'une huile, avec un spectre RMN concordant.

E. 1R-[la,2(Z),35,4a]-5-[[3-(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-=yl]-3-penténol On a agité à 70 sous atmosphère d'azote pendant 1,5 heure une solution du composé du titre D (125 mg, 0,328 mmole) et de p-toluènesulfonate de pyridinium (91 mg, 0,361 mmole) dans 5 ml de méthanol. On a chassé sous vide la majeure partie du méthanol, on a dilué le résidu avec 15 ml d'eau et on a extrait trois fois à l'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice pour obtenir 85 mg du composé du titre E à l'état homogène, avec un spectre RMN concordant.

F. Chloroformiate de 1R-[1a,29(Z),3,4a]-5-[[3-(hexyloxy)-

méthyl] 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3--pentényle A une solution refroidie (- 20 ) et agitée du composé du titre E (147,22 mg, 0,5 mmole) dans une solution de phosgène dans du toluène (12,5 %, 2 ml), on a ajouté goutte à goutte de la triéthylamine (70 pl, 1 mmole) sous atmosphère d'azote. Au bout de 15 minutes à - 20 , on a réchauffé progressivement la solution jusqu'à 0 O et on l'a agitée pendant 1,5 heure. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a séché le résidu sous vide pendant 30 minutes pour obtenir 177,8 mg du composé du titre

F. On a utilisé celui-ci immédiatement sans caractérisation.

G. Ester 5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-

yl]-3-penténylique de l'acide [1R-[1a,2(Z),35,4a]]-

hydroxyméthylcarbamique A une solution agitée de chlorhydrate de N-méthyl hydroxylamine (167 mg, 2 mmoles) dans un mélange de 5 ml de tétrahydrofuranne et de 2 ml d'eau, on a ajouté goutte à goutte 0,7 ml de triéthylamine sous atmosphère d'azote. Au bout de 20 minutes, on a ajouté une solution du composé du titre F (177,8 mg, 0,5 mmole) dans 3 ml de tétrahydrofuranne, et on a agité pendant une nuit. On a acidifié la solution résultante avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, et on a fait évaporer la majeure partie du tétrahydrofuranne à l'aide d'un courant d'azote. On a dilué la suspension résiduelle avec 10 ml de saumure et on l'a extraite trois fois avec de l'éther éthylique. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. Un autre essai à la même échelle a donné une nouvelle quantité de produit brut sous la forme d'une huile. On a combiné les deux récoltes et on les a chromatographiées dans une colonne de gel de silice pour obtenir 275 mg du composé du titre sous la forme d'une huile, avec des données spectrales de masse, IR et RMN concordantes. Exemple 3

Ester 5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept=-2-yl]-

3-penténylique de l'acide [1R--[la,25(Z),3I,4a]]-hydroxyméthyl carbamothioique

A. Acétate du [1R-[la,2g(Z),35,4a]]-5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-pentène-1-thiol A une suspension refroidie et agitée du composé du

titre E de l'exemple 2 (735 mg, 2,5 mmoles), de triphényl-

phosphine (820 mg, 3,125 mmoles) et d'acide thiolacétique (0,23 ml, 3,125 mmoles) dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (0,49 ml, 3,125 mmoles) en 5 minutes. Au bout de 30 minutes à 0 , on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant 3 heures. La chromatographie d'une fraction a indiqué qu'il y avait 50 % environ du composé du titre E qui n'avaient pas réagi. C'est pourquoi on a ajouté successivement 820 mg de triphénylphosphine, 0,23 ml d'acide thiolacétique et 0,49 ml d'azodicarboxylate de diéthyle, et on a agité le mélange pendant une nuit. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a rincé le résidu avec 50 ml d'éther éthylique et on a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on lui a fait subir une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice pour obtenir 500 mg du composé du titre A à l'état homogène, sous la forme d'une huile, avec

des données spectrales de masse, IR et RMN concordantes.

B. [lR-[la,2f(Z),35,4a]]-5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-pentène thiol A une suspension refroidie et agitée d'hydrure de

lithium et d'aluminium (78 mg, 2 mmoles) dans 6 ml de tétra-

hydrofuranne sec, on a ajouté une solution de l'ester du titre A (708 mg, 2 mmoles) dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec. Au bout d'une heure, on a ajouté goutte à goutte 2 ml de tétrahydrofuranne aqueux 1:1. On a agité le mélange pendant encore une demi-heure, on a ajouté 15 g de sulfate de sodium anhydre et on a filtré sur un lit de Celite, en lavant les solides avec de petites quantités de tétrahydrofuranne. On a fait évaporer sous vide l'ensemble du filtrat et des eaux de lavage pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile (590 mg) avec des données spectrales de masse, IR et

RMN concordantes.

C. Ester 5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2=

yl]-3-penténylique de l'acide [1R-[1a,2(Z),35,4a]']-

hydroxyméthyl carbamothioique En suivant les modes opératoires des parties F et G de l'exemple 2, mais en remplaçant le composé du titre E de

l'exemple 2 F par le [1R-[1a,2g(Z),3p,4a]]-5-[3-[(Hexyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3'pentène thiol, on

peut obtenir le composé du titre.

Exemples 4 à 28 On peut préparer les composés supplémentaires 1 9 suivants qui entrent dans le champ d'application de la présente invention, en faisant appel aux indications qui sont

données ci-dessus et dans les exemples d'application.

0 OR2

A-(CH2)n--X-- -N

2 -OR3

- *O sHD-D:D-HD- H-- _ 9S 8HD-HD-mHD-zHD--H6 3HD L o a-H=HDO---ZHDSHDHDHD-ZHD--- 6HD6HD 9

T"-H-HD--'ZHDHNETH9D SHZD LHD 5

T-HD---HD---HUN -TH9D UHND SZD

u V X 9 zU H 'N 'xs Ex. No. R1 R2 R3 X A n

--9 - ÈH -CH2-C=C-CH3 NH -CH2-CH"-CH- 3

-CH24' 8-CH2-CH2-CH3 C5H11 -CH2-CH-CH- 2

O

11 -CH2-- -- C4H9 O -CH2--CH-CH- 2

12 C6H13 H C3H7 0 -CH2--CH-CH- 3

O 13 C7H1 s C-CH2-CH3 C2H5 S -CH2-CH-CH- 4 oC c> o' Ex. No. Rl R2 R3 X A n o il f-( Z- \ _

14 C8H 7 -C-< CH3 S 7

-CH2-CH=CH-CH3 C2H5 CsHlI NH -CH2-CH-CH- 4

16 H H -CH2-CH=CH-CH2-CH3 S -CH2---CHCH- 8

17 - H -CH2-CC-CH3 NH -CH2-CH-CH- 4

18 H5 -CH2-CH--C2H-CH2-CHCH- 5

Ex. No. Rl R2 R3 X A n o

19 _ C-CH2-CH2-CH2-CH3 -CH3 NH - CH2-CH-CH- 3

l20 -C2H -CH2-H2-C-CH3 -C2H N -CH2-CH-CH- 2 -C2Hs -CH2-CH2-C-CH3 -C2H5, NH -CH2--CH-7--CH- 2 21 C3H7 -C- C8Hl7 S 2M

22 -CH3 H C7H15 S 3

23 -CH3 C3H7 C3H7 0 -CH2-CH-CH- 4

o' o' Ex. No. R1 R2 R3 X A n

24 -CH2- C21HS -CH2-CH-CH-CH3 NH -CH2-CH--CH- 3

-CH2- <ô C3H7 -C S -CH2-CH-CH- 2

26 -CH2 CH3 -C6H1 3 S -CH2-CH=CH- 3

27 -C2Hs H -C61 3 0 -CH2-CH-CH- 4

28 -CH3 H -C6H13 -CH2-CH=CH- 5

rc C> os &-

Claims

REVENDICATIONS

1. Composé de formule

O O OR2

A-(CH2) n-X--C-N RI

10. CH2-OR3

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle, aryle ou aralkyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aralkyle, alcanoyle ou aroyle; R3 est un radical alkyle, alcényle ou alcynyle inférieur; A est -CH2--CH-CH- ou une liaison simple; X est un atome d'oxygène ou de soufre, ou NH; n est

un nombre entier de 1 à 8; ainsi que tous les stéréo-

isomères de ce composé.

2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 et R3 sont chacun un radical alkyle et sont identiques ou différents, R2 est un atome d'hydrogène, A est

-CH2-CH=CH-, n = 2, et X est NH.

3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 et R3 sont chacun un radical alkyle et sont identiques ou différents, R2 est un atome d'hydrogène, A est

-CH2- CHCH-, n = 2, et X est un atome d'oxygène.

4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 et R3 sont chacun un radical alkyle et sont identiques ou différents, R2 est un atome d'hydrogène, A est

-CH2--CH2=CH-, n = 2, et X est un atome de soufre.

5. Composé selon la revendication 1, qui est la

[1a,29(3Z),39,4a]-N-[5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-3-pentényl]-N-hydroxy-N-méthylurée.

6. Composé selon la revendication 1, qui est

l'ester 5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept--2-

yl]-3-penténylique de l'acide [lR-[la,25(Z),3g,4a]]-hydroxy-

méthylcarbamique.

7. Composé selon la revendication 1, qui est

l'ester 5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]--hept-2-

yl]-3-penténylique de l'acide [1R-[1a,2g(Z),3g,4a]]-hydroxy--

méthyl carbamothiolque.

8. Composition permettant d'inhiber les allergies chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un

porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.

9. Composition permettant d'inhiber simultanément

la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique et la 5-lipoxy-

génase de l'acide arachidonique, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

10. Composition de traitement de l'asthme chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un

sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.

11. Composition de traitement du psoriasis chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un

sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.