FR2604175A1 - Analogues du 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane a action therapeutique - Google Patents

Abstract

COMPOSES DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPEMENT HYDROXY, OU UN RADICAL ALCOXY OU ARYLOXY; R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPEMENT HYDROXY, OU UN RADICAL ALCOXY OU ARYLOXY; OU BIEN R ET R FORMENT ENSEMBLE UN CYCLE AROMATIQUE; R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR; R EST UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, OU UN RADICAL ALCENYLE OU ALCYNYLE; X EST UN GROUPEMENT CH, AMINE, ALKYLAMINE, ALCANOYLAMINE, UN ATOME D'OXYGENE OU UNE LIAISON SIMPLE; A EST -CH-CHCH- OU UNE LIAISON SIMPLE; ET N EST UN NOMBRE ENTIER DE 0 A 9, A CONDITION QUE, QUAND A EST UNE LIAISON SIMPLE, N SOIT UN NOMBRE ENTIER DE 1 A 9; AINSI QUE TOUS LES STEREO-ISOMERES DE CES COMPOSES. ON A CONSTATE QUE CES NOUVEAUX COMPOSES INHIBAIENT SIMULTANEMENT DEUX ENZYMES DE L'ACIDE ARACHIDONIQUE, LA 5-LIPOXYGENASE ET LA CYCLO-OXYGENASE, ET EN TANT QUE TELS ETAIENT UTILISABLES, PAR EXEMPLE, COMME AGENTS ANTI-INFLAMMATOIRES.

Description

Analogues du 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane à action thérapeutique

La présente invention concerne des analogues du 7-

oxabicyclo(2.2.1)heptane, et plus particulièrement de tels analogues qui inhibent simultanément la 5-lipoxygénase et la cyclo-oxygénase, enzymes de l'acide arachidonique, et en tant

que tels sont utilisables, par exemple, comme agents anti-

inflammatoires. Dans une demande de brevet déposée par la demanderesse le 25 août 1987 sous le N 87 11892, il est décrit des composés ayant pour formule générale

0 O

C-R1

<C-A-(CH2) -N

\OR2

CH2 --OR3

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou alcényle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcanoyle ou aroyle; R3 est un radical alkyle, alcényle ou alcynyle inférieur; A est -CH2--CH=CH- ou une liaison simple; et n est un nombre entier de 0 à 9, à condition que, lorsque A est une liaison simple, n soit un nombre entier de 1 à 9; ainsi que tous les stéréoisomères et sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Ces composés sont des "inhibiteurs doubles", c'est-à-dire qu'ils sont capables

d'inhiber simultanément les enzymes 5-lipoxygénase et cyclo-

oxygénase de l'acide arachidonique, empêchant ainsi la formation de divers leucotriènes et de diverses prostaglandines. En tant que tels, ces composés peuvent être utilisés, par exemple, comme agents antiinflammatoires,

anti-allergiques, anti-asthmatiques et antipsoriasis.

Conformément à la présente invention, il est fourni de nouveaux analogues du 7-oxabicyclo(2.2.1)heptane, tels que les phénols, les naphtols, les alcoxy phénols, les alcoxy naphtols, les amino phénols; les amino naphtols, les amido phénols et les amido naphtols, utilisables comme inhibiteurs des enzymes 5-lipoxygénase et cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique. Ces nouveaux composés ont pour formule générale

R1 R2

( --CR2) -X <

I *OR3

CH2--OR4

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, ou un radical alcoxy ou aryloxy; R2 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, ou un radical alcoxy ou aryloxy; ou bien R1 et R2 forment ensemble un cycle aromatique; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R4 est un radical alkyle inférieur éventuellement substitué, ou un radical alcényle ou alcynyle; X est CH2, un groupement amine, alkylamine ou alcanoylamine, un atome d'oxygène ou une liaison simple; A est -CH2-CH-CH-ou une liaison simple; et n est un nombre entier de 0 à 9, à condition que, lorsque A est une liaison simple, n soit un nombre entier de 1 à 9; ainsi que tous les stéréo-isomères

de ces composés.

Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les

radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant -

un substituant halogène ou halogéné, tels que F, Br, Cl, I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant aralkyle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant hydroxy, un substituant alkylamine, un substituant alcanoylamine, un substituant arylcarbonylamine, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant

thiol ou un substituant alkylthio.

Le terme "alkylamine" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement,

désigne un radical méthylamine, diméthylamine ou similaire.

Le terme "alcanoylamine" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical acétylamine, acétylméthylamine ou similaire. Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilise ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarboné cyclique saturé contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui peut être le radical cyclopropyle, cyclobutyle,

cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclo-

décyle ou cyclododécyle, radicaux qui sont substitués par le même radical cycloalkyle ou par un radical cycloalkyle

différent.

Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical aromatique monocyclique ou bicyclique contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tel que les radicaux phényle ou naphtyle éventuellement substitués par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomies d'halogène (chlore, brome ou fluor), 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxyle, 1 ou 2 radicaux alkylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux arylcarbonylamine, 1 ou 2 groupements amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2 groupements thiol et/ou 1 ou 2

radicaux alkylthio.

Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici désigne l'un des radicaux alkyle inférieur indiqués cidessus, portant un substituant aryle, tel que le radical benzyle. Le terme "alcényle inférieur" ou "alcényle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarboné insaturé ayant de 2 à 8 atomes de carbone et une seule double

liaison carbone-carbone, tel que les radicaux éthényle, 1-

propényle, 2:propényle, 1-butényle, 2-butényle, 3-butényle et

les radicaux similaires.

Le terme "alcynyle inférieur" ou "alcynyle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydroca.rboné insaturé ayant de 2 à 8 atomes de carbone et une seule triple

liaison carbone-carbone, tel que les radicaux éthynyle, 1-

propynyle, 2-propynyle, 1lbutynyle, 2-butynyle, 3-butynyle et

les radicaux similaires.

Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou

d'iode, le chlore ayant la préférence.

On préfère les composés de l'invention dans la formule desquels R1 est OH, R2 est NH2 ou OH, R3 est H, R4 est le radical n-hexyle, A est CH2-CH=CH, X est O ou CH2,

et n = 3.

Les divers composés de l'invention peuvent être

préparés comme décrit ci-dessous.

Pour préparer les dérivés phénols ou naphtols de l'invention, c'est-àdire les composés de formule I dans laquelle X est une liaison simple et R1 = R2 = H, on peut faire réagir un composé de formule o II

-35A-(CH21-COOH

C2 -OR4

(dont la préparation est décrite dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique N 4.582.854) avec un agent réducteur, l'hydrure de lithium et d'aluminium par exemple, en présence d'un solvant organique sec, le tétrahydrofuranne par exemple, pour obtenir l'alcool de formule O III

V' CH2 --OR4

On peut ensuite faire réagir le composé III avec de la tri-

phénylphosphine et du N-bromosuccinimide, en présence d'un solvant, le benzène par exemple, et de chlorure de méthylène, pour former le bromure de formule

IV O

/ "--A-(CH2)n---CH2Br

/ - ^^CH2---OR4

(dans laquelle n est le nombre entier du produit final voulu) que l'on peut mettre au reflux sous azote, en présence de triphénylphosphine et d'un solvant organique, tel que l'acétonitrile, pour obtenir le composé de formule V -(CH2)n P (C6H5)3Br On peut ensuite faire réagir le composé V, dans un solvant organique sec, le tétrahydrofuranne par exemple, et en présence de t-amylate de potassium dans du toluène, avec un composé de formule

VI R1 R2 -

OHC OCH2 C6H5.

que l'on forme par réaction d'un hydroxybenzaldéhyde, dans la formule duquel R et R sont des atomes d'hydrogène ou des 1 2 radicaux benzyloxy, alcoxy ou aryloxy, ou bien R.1 et R2 forment ensemble un cycle aromatique, en présence de diméthyvlformamide et d'une base, le carbonate de potassium par exemple, avec du bromure de benzyle. La réaction précédente des composés V et VI donne un composé de formule

VII O R1 R2

/ _2- A(CH2) n--CH-CH-- \ CH2Q

H2 -OR4

On peut faire réagir le composé VII, en présence d'un solvant, le méthanol par exemple, avec de l'hydrogène gazeux, en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon, pour obtenir les composés de l'invention, de formule

VIII Q R1 R2

-_(CH2)n+2 OH

H2 --OR4

c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle X est une liaison simple et R1 et R2 peuvent être des atomes d'hydrogène, des groupements hydroxy ou des radicaux alcoxy ou aryloxy dans le cas des phénols, ou bien R1 et R2 forment

ensemble un cycle aromatique dans le cas des naphtols.

Pour préparer les dérivés alcoxy phénols et alcoxy naphtols de formule I, c'est-à-dire les composés dans la formule desquels X est un atome d'oxygène, on peut faire réagir le composé III, en présence de tétrahydrofuranne et d'azodicarboxylate de diéthyle, avec un composé de formule Ix R1 R2

HO - OCH3

et de la triphénylphosphine, à une température située dans l'intervalle de 0 C environ à 60 C environ, pour obtenir les composés de l'invention, de formule

X O R1 R2

A-(CH2)n+1 Q OCH3

CH2 -OR4

dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment les substituants susmentionnés quand le composé X est un dérivé phénol, ou bien R1 et R2 forment ensemble un cycle aromatique quand le

composé X est un dérivé naphtol.

Tandis que le composé X représente les dérivés alcoxy phénols et alcoxy naphtols de formule I dans laquelle R3 est le radical méthyle, on peut' fire réagir le composé de

formule X, en présence de diméthylformamide, avec un N-alkyv-

thiol pour obtenir un composé de formule O Ri R2 xi A (CH2)n+l Q OH

CH2 -OR4

c'est-à-dire les dérivés alcoxy phénols ou alcoxy naphtols de formule I dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène. Tandis

que le composé XI représente un benzyloxy phénol, c'est-à-

dire un composé dans la formule duquel R1 et R2 sont des radicaux benzyloxy, on fait encore réagir le composé XI avec de l'hydrogène, en presence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, en présence d'un solvant, le méthanol par exemple, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 et R2 sont des groupements hydroxy. Ou bien, on peut ensuite faire réagir le bromure de formule IV avec le composé IX en présence d'une base, le carbonate de potassium par exemple, et dans un solvant, le diméthylformamide par exemple, pour obtenir les composés de formule X. Pour préparer les dérivés amino phénols et amino naphtols de l'invention, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle X est un groupement amine ou alkylamine, on peut faire réagir le bromure IV avec un composé de formule

R1 R2

XII R R2

H2N Q OH

en présence d'une base douce, le bicarbonate de sodium par

exemple, et dans un solvant, le triamide hexaméthyl-

phosphorique ou le N,N-diméthylformamide par exemple, pour obtenir le composé de formule XIII XIII 0 Ri R2

-A-(CH2) -CH2-NH O OH

CH2 --OR4

c'est-à-dire les composés de l'invention dans la formule

desquels X est un groupement alkylamine.

Pour préparer les dérivés amidophénols et amido-

naphtols de l'invention, c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle X est un groupement alcanoylamine, on fait réagir l'acide carboxylique de formule II avec un agent de chloruration, le chlorure d'oxalyle par exemple, en présence d'un solvant organique, le benzène par exemple, pour obtenir un composé de formule XIV ( A-(CH2)n C--Cl n

CH2---OR4

On peut ensuite faire réagir le composé XIV avec le composé XII en présence d'une base pour obtenir le composé de formule xv RI R2

-( CH2) -C-NH OH

CH2--OR4

c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle X est un

groupement alcanoylamine.

Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la formule I. Mais il sera évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comporte pas d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les différentes formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de la présente invention. Les diverses formes stéréo- isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-endo, cis- exo et trans, ainsi que leurs isomères optiques, peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui vont suivre et en utilisant les produits de départ et en suivant les

modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-

Unis d'Amérique N 4.582.854. Des exemples de ces stéréo-

isomères sont donnés ci-dessous.

R1 R2

la Ia / A-(CH2)n---X

H OR3

CH2--OR4

H (cis-exo)

O R1R2

lb H

A-(CH2)n---

OR3

CH2--OR4

(cis-endo) 1 1 0 RiR R2 IcH I A-(CH2)n-X OR3 ORs

-CH2 -OR4

H (trans)

1.R1 R2

Id A-(CH2) tX

H OR3

H

CH2 --OR4

(trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait également être représenté sous la forme O Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la 5- lipoxygénase et de la cyclo-oxygénase, enzymes de l'acide arachidonique, et empêchent la formation de certains leucotriènes et de certaines prostaglandines. L'administration de composés de cette invention à l'homme ou à l'animal constitue un mode de traitement des allergies de nature réaginique ou non réaginique. On traite de préférence l'asthme et le psoriasis, mais on pense pouvoir traiter n'importe quelle allergie ou inflammation dans laquelle on pense que des -leucotriènes ou des prostaglandines interviennent comme médiateurs pharmacologiques. Par exemple, les composés de cette invention peuvent être utilisés pour le traitement d'affections telles que la rhinite allergique, l'allergie aux aliments et l'urticaire, ainsi que l'asthme et

le psoriasis.

On utilise pour le traitement une quantité efficace

mais essentiellement non toxique du composé.

Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou topique à diverses espèces mammifères réputées sujettes à de telles maladies, par exemple à l'homme, au bétail, au cheval, au chat, au chien, et aux mammifères similaires, à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notament d'environ 2 à 25 mg/kg, en une seule dose ou à

raison de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées.

Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution, crème, pommade ou suspension contenant d'environ 5 a environ 5000 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres

membres du groupe.

Les exemples suivants représentent des formes de

réalisation préférées de la présente invention.

Exemple 1

[1R-[[la,2f,3p,4a]]-4-[7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1lhept-2-yl]heptyl]phénol

A. Ester méthylique de l'acide [1R-[1a,2(Z),35,4a]-6-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-

hexénolque

On a traité une solution d'acide [1R-[1a,2g(Z),35,-

4a]-6-[3-[(hexyloxy)méthyl]:7:oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-

hexénoique (900 mg, 2,66 mmoles) dans 50 ml d'éther sec, par un excès de diazométhane dans de l'éther, et on a agité à la temperature ambiante pendant une heure. On a chassé l'excès de diazométhane avec un courant d'azote et on a fait évaporer à siccité la solution incolore. On a chromatographié l'huile résiduelle pour obtenir 1,1 g du composé du titre A sous la

forme d'une huile.

B. 1R-[1a,25(Z),35,4a]-6-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexénol On a ajouté goutte à goutte une solution du composé

du titre A (2,1 g, 6,55 mmoles) dans 10 ml de tétrahydro-

furanne sec, à une suspension d'hydrure de lithium et

d'aluminium (410 mg, 10,8 mmoles) dans 50 ml de tétrahydro-

furanne sec, sous azote à 0 C environ. On a agité le mélange à 0 C pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant 2,5 heures, puis on l'a stabilisé en lui ajoutant 0,41 ml d'eau, on a dilué avec 200 ml d'éther et on a filtré, en lavant soigneusement les précipités avec 50 ml d'éther. On a séché le filtrat sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité pour obtenir 1,93 g du

composé du titre B sous la forme d'une huile homogène.

C. 1R-[1a,2g(Z),3f,4a]-6-[3-(Hexyloxy)méthyl-7-oxabicvclo-

[2.2.1]hept-2-yll]bromo-4-hexène On a agité à 0 C sous azote pendant 10 minutes, et à la température ambiante pendant une heure, un mélange de

triphénylphosphine (901 mg, 3,4 mmoles), de N-bromo-

succinimide (611,7 g) et de Celite sèche (2,0 g) dans un mélange de 20 ml de benzène et de 5 ml de dichlorométhane sec. On a ajouté au complexe une solution du composé du titre B (500 mg, 1,71 mmole) dans 5 ml de dichlorométhane sec, et on a continué l'agitation à la température ambiante pendant heures. On a dilué le mélange avec du dichlorométhane, on a agité et on a filtré, en lavant les solides avec une nouvelle quantité de 50 ml de dichlorométhane. On a fait évaporer à siccité les extraits organiques et on a partagé l'huile résiduelle à deux reprises entre 25 ml d'eau et 25 ml de dichlorométhane. On a séché la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité pour obtenir une huile contenant des traces du produit de départ et de triphénylphosphine. On a chromatographié le produit brut dans une colonne de gel de silice pour obtenir 519 mg du composé du titre C sous la

forme d'une huile homogène.

D. Bromure de 1R-[la,21(Z),31,4a]-6-[[3-[(hexyloxy)méthyl]-

7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexényl]triphényl phosphonium On a mis au reflux sous atmosphère d'azote pendant 72 heures une solution du composé du titre C (373 mg, 1 mmole) et de triphénylphosphine (262 mg, 1 mmole) dans 10 ml d'acétonitrile sec. On a ensuite fait évaporer sous vide la majeure partie de l'acétonitrile et on a lavé la gomme résiduelle à trois reprises avec de l'éther. On a séché le résidu caoutchouteux sous vide à 60 environ pour obtenir 602 mg du composé du titre D. E. p-Benzyloxybenzaldéhyde On a agité une solution de p-hydroxybenzaldéhyde (3,66 g, 30 mmoles) dans 20 ml de DMF sec avec du carbonate de potassium anhydre (12, 5 g, 90 mmoles), et on a ajouté du bromure de benzyle (6,16 g, 36 mmoles). Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec 75 ml de saumure et on l'a extrait trois fois avec de l'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec de la saumure diluée, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir un solide. Par cristallisation dans de l'éther éthylique et de l'hexane, on a obtenu 5 g du composé du titre E sous la forme de paillettes jaune clair, avec des données spectrales concordantes.

F. 1R-[la,2P(lEZ,5Z),3g,4a]-7-[4-[[3-(Hexyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]benzvloxyphényl]hepta-1,5-diène On a refroidi et agité dans un bain de glace sous azote une solution du composé du titre D (602 mg, 0,95 mmole) dans 20 ml de THF sec, et on a ajouté une solution 1,7 M de

t:amylate de potassium dans du toluène (0,55 ml, 0,94 mmole).

Il s'est formé une solution rouge. Au bout de 10 minutes, on a ajouté une solution du composé du titre E (212 mg, 1 mmole) dans 5 ml de THF sec. Au bout de 30 minutes, on a dilué le mélange avec 10 ml d'eau, on a concentré sous vide, on a dilué avec 50 ml de saumure et on a extrait trois fois avec de l'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec de la saumure diluée, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice pour obtenir 380 mg du composé du titre F, avec des données spectrales concordantes.

G. [1R-[[la,2g,39,4a]]-4-[7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yll]heptyllphénol On a agité une solution du composé du titre F (380 mg, 0,774 mmole) dans 30 ml de méthanol avec 50 mg de palladium à 10 % sur charbon, sous atmosphère d'hydrogène, pendant 3 heures. On a ensuite filtré sur un lit de Celite et on a fait évaporer pour obtenir le produit sous la forme d'une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice pour obtenir 290 mg du composé du titre,

avec des données spectrales concordantes.

Exemple 2

[lR-[la,2(Z),3f,4a]]-3-[Hexyloxy)méthyl]-2-[5-(3,4,5-tri-

méthoxyphénoxy)-2-pentényl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A. 1-Iodo-3[(tétrahydro-2-pyranyl)oxy]propane On a agité à la température ambiante sous

atmosphère d'azote, pendant 2,5 heures, une solution de 3-

iodopropanol (15 g,. 80,65 mmoles), de dihydropyranne (14,7 ml, 161,29 mmoles) et de p-toluènesulfonate de

pyridinium (500 mg, 2,0 mmoles) dans 100 ml de dichloro-

méthane sec. On a dilué le mélange résultant avec 150 ml de dichlorométhane, on a lavé avec de l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair sur gel de silice pour obtenir 20,43 g du composé du titre A sous la

forme d'une huile, avec des données spectrales concordantes.

B. Iodure de 1[3[(tétrahydro-2-pyranyl)oxy]propyll-

triphényl phosphonium On a mis au reflux sous atmosphère d'azote pendant 24 heures une solution du composé du titre A (20,43 g, 75,63 mmoles) et de triphénylphosphine (19,84 g, 75,63 mmoles) dans ml de benzène sec. On a fait évaporer le solvant sous vide pour obtenir une gomme collante. On a rincé celle-ci

avec 80 ml d'acétonitrile, quand un solide blanc a précipité.-

On a filtré ce solide et on l'a séché sur du pentoxyde de phosphore à 60 C sous vide pendant 20 heures pour obtenir 32,8 g du composé du titre B, avec des données spectrales

concordantes.

C. 1R-[lt,29(Z),3f,4a]-[[1[5-[3(Hydroxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]tétrahydro-2-pyranyl]oxy]-3-

pentène A une suspension refroidie et agitée du composé du titre B (4,224 g, 9 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté goutte à goutte du t-amylate de potassium (4,03 ml, 1,74 M dans du toluène) en 5 minutes sous atmosphère d'azote. On a agité la solution orange à - 20 pendant 2 heures, puis on a ajouté qoutte à goutte une

solution du composé [4aR-(4aa5a,8a,8aa)]octahydro-5,8-époxy-

(1H)-benzopyran-3-ol (510 mg, 3 mmoles) dans 10 ml de tétra-

hydrofuranne sec. On a réchauffé progressivement la solution jusqu'à la température ambiante, on l'a agitée pendant 18 heures et on l'a stabilisée avec 1,5 ml d'acétaldéhyde. Après avoir agité à la température ambiante pendant encore 30 minutes, on a dilué le mélange avec 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a extrait trois fois avec de l'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair sur gel de silice pour obtenir 810 g du composé du titre C sous la forme d'une

huile, avec des données spectrales concordantes.

D. 1R-[1a,25(Z),39,4a]-[[1[5-[3-(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]tétrahydro-2-pyranyl]oxy]-3-Dentêne On a mis au reflux de la potasse en poudre (900 mg, 16 mmoles) dans 80 ml de xylène sec, en agitant sous atmosphère d'azote, et on a chassé par distillation 35 à ml de xylène. Au résidu on a ajouté goutte à goutte une solution du composé du titre C (400 mg, 1,35 mmole) et de mésylate de n-hexyle (1,216 g, 6,75 mmoles) dans 25 ml de xylène sec. On a mis le mélange au reflux pendant une heure, puis on l'a refroidi. On a ajouté 25 ml d'eau et on a extrait la solution à trois reprises avec de l'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair sur gel de silice pour obtenir 455 mg du composé du titre D sous la forme d'une huile, avec des

données spectrales concordantes.

E. 1R-[la,2g(Z),3g,4a]-1-[5-[3-(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]pentène-3-ol On a agité à 70 sous atmosphère d'azote pendant 1,5 heure une solution du composé du titre D (125 mg, 0, 328 mmole) et de p-toluènesulfonate de pyridinium (91 mg, 0,361 mmole) dans 5 ml de méthanol. On a chassé sous vide la majeure partie du méthanol, on a dilué le résidu avec 15 ml d'éther, et on l'a extrait à trois reprises avec de l'éther éthylique. 6n a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair sur gel de silice pour obtenir 85 mg du composé du titre E. F. [1R-[1a,25(Z),31,4a]]-3-[(Hexyloxy)méthyl]-2-[5-(3, 4,5- triméthoxyphénoxy)-2-pentényl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A une solution refroidie et agitée du composé du titre E (147,2 mg, 0,5 mmole), de triphénylphosphine (164 mg, 0,625 mmole) et de 3,4,5-triméthoxyphénol (115 mg, 0,625 mmole) dans 3 ml de tétrahydrofuranne sec sous atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (99 pl, 0,625 mmole), en 5 minutes. Au bout de 30 minutes à 0 , on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant 3,5 heures. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice pour obtenir 115 mg du composé du

titre, avec des données spectrales concordantes.

Exemple 3

[1R-[la,25(Z),3',4a]]-5-[[5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yll-3-pentényl]oxy]-2,3-diméthoxyphénol A une suspension agitée d'hydrure de sodium à 50 % sur de la paraffine (155 mg, 3,23 mmoles) dans 4 ml de diméthylformamide sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté avec précaution du n-propanethiol (0,325 ml, 3,59 mmoles). Au bout de 30 minutes, on a ajouté une solution du composé du titre de l'exemple 2 (200 mg, 0,434 mmole) et on a chauffé le mélange à 100 pendant 24 heures. On a ensuite refroidi le mélange à la température ambiante, on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, on l'a dilué avec 25 ml de saumure et on l'a extrait à trois reprises avec del'éther éthylique. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a fait subir à celle-ci une chromatographie éclair dans unè colonne de gel de silice pour obtenir 110 mg du composé du titre sous la forme d'une huile,

avec des données spectrales concordantes.

2 6 0 4 1 75

Exemple 4

[1R-[1a,2g,3g,4a]]-4-[[7-[3-(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicvclo-

[2.2.1]hept-2-yl]heptyl]oxy]-1,2-benzènediol A. [1R-[la,25(Z),31,4a]]-4[[7-[3-(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl-heptyl]oxy]-1,2dibenzvloxy benzène On a agité à la température ambiante sous azote

pendant 48 heures un mélange de 1R-[la,2g(Z),35,4a]-7-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hepti21yl]bromo-5-

heptène (400 mg, 1,03 mmole; préparé en. utilisant le mode

opératoire de l'étape C de l'exemple 1), de 3,4-dibenzyloxy-

phénol (355,4 mg, 1,16 mmole), de carbonate de potassium anhydre (344 mg, 2,49 mmoles) et de 33 mg d'iodure de sodium dans 11,0 ml de diméthylformamide sec. On a dilué le mélange avec 55 ml de saumure et on l'a extrait trois fois avec de l'éther. On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec ml d'eau et 25 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité pour obtenir une huile qui contenait le produit voulu en tant que constituant majeur, un peu de produit de départ et des traces de deux constituants plus polaires. On a chromatographié ce mélange sur gel de silice pour obtenir 376,2 mg du composé du titre A sous la forme d'une huile

homogène, avec des données spectrales concordantes.

B. [1R-[1a,2B,3B,4a]]-4-[[7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptyl]oxy]-1,2-benzènediol On a hydrogéné à la temperature ambiante pendant 5 heures une solution du composé du titre A (376,2 mg, 0,61 mmole) dans 100 ml de méthanol sec contenant 5 % de palladium sur charbon. On a filtré la suspension sur Millipore et on a fait évaporer le filtrat limpide pour obtenir une huile qui contenait le composé du titre et un constituant moins polaire. On a chromatographié ce mélange dans une colonne de gel de silice pour obtenir le composé voulu (102 mg) et le second constituant (158,7 mg) qui, d'après les données spectrales, était le dérivé monobenzyloxy saturé de la chaîne latérale. Par 'éhydrogénation de ce constituant dans 50 ml de méthanol sec, en présence de palladium à 10 % sur charbon, on a obtenu, après chromatographie sur colonne, encore 73,4 mg du composé du titre sous la forme d'une huile, avec des

données spectrales concordantes.

Exemple 5

[1R-[1a,25(Z),39,4a]]-3-[(Hexyloxy)méthyl]-2-[7-(3,4-di-

méthoxyphénoxy)-2-heptényl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane On a agité à la température ambiante sous argon

pendant 2,5 jours un mélange de [1R-[1a,25(Z),35,4a]]-7-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2:yl]bromo-5-

heptène (400 mg, 1,03 mmole; préparé en utilisant le mode

opératoire de l'étape C de l'exemple 1), de 3,4-diméthoxy-

phénol (178,8 mg, 1,16 mmole), de carbonate de potassium anhydre (344 mg, 2,49 mmoles) et de 33 mg d'iodure de sodium dans 11 ml de diméthylformamide sec. On a dilué le mélange avec 55 ml de saumure et on l'a extrait trois fois avec de l'éther. On a lavé-l'ensemble des extraits éthérés avec 25 ml d'eau et 25 ml de saumure, on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité pour obtenir une huile qui contenait le produit voulu en tant que constituant majeur, un peu de produit de départ et des traces de trois autres constituants moins polaires. On a chromatographié ce mélange dans une colonne de gel de silice pour obtenir 315,6 mg du composé du titre sous la forme d'une huile homogène, avec des données spectrales concordantes.

Exemple 6

[1R-[1,2e(Z),3,4a]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]i-3-pentényl]oxyl-1-naphtalénol

A. [1R-[1a,2p(Z),31,4o]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-pentényl]oxy]-1-méthoxy-

naphtalène A une solution refroidie et agitée du composé du

titre E de l'exemple 2 (250 mg, 0,85 mmole), de triphényl-

phosphine (278 mg, 1,06 mmole) et de 4-methoxy-1-naphtol (184 mg, 1,06 mmole) dans 4 ml de tétrahydrofuranne sec, sous

atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte de l'azodi-

carboxylate de diéthyle (167 pl, 1,06 mmole), en 5 minutes.

Au bout de 30 minutes à 0 , on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant 3 heures. La chromatographie d'une fraction a indiqué qu'il y avait environ 25 % de composé qui n'avaient pas réagi. On a ajouté successivement un complément de triphénylphosphine (93 mg), de 4-méthoxy:1:naphtol (62 mg) et d'azodicarboxylate

de diéthyle (56 pl), et on a agité pendant encore 2 heures.

On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote.

On a séché le résidu sous vide à la température ambiante pendant une heure, et on lui a fait subir une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice pour obtenir 170 mc du composé du titre A sous la forme d'une huile, avec des

données spectrales concordantes.

B. [1R-[1a,2f(Z),3j,4a]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxv)méthvl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-pentényl]oxy]-1-naphtalénol

A une suspension agitée d'hydrure de sodium à 50 %-

paraffine (112 mg, 2,34 mmoles) dans 5 ml de diméthyl-

formamide sec, sous atmosphere d'azote, on a ajouté avec précaution du npropanethiol (0,23 ml, 2,54 mmoies). Au bout de 30 minutes, on a ajouté une solution du composé du titre A (265 mg, 0,585 mmole) dans 2 ml de diméthylformamide sec, et on a chauffé le mélange à 100 pendant 24 heures. On a ensuite refroidi le mélange à la température ambiante, on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, on l'a dilué avec 30 ml de saumure et on l'a extrait quatre fois avec de l'éther éthylique. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a fait subir à celle-ci une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice pour obtenir 225 mg du composé du titre sous la forme d'une

huile, avec des données spectrales concordantes.

*Exemple 7

[1R-[1a,2e(5Z),35,4a]]-4-[[7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptényl]oxy]-1-naphtalénol

A. [1R-[1a,25(5Z),35,4]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.-1]hept-2-yl]bromo-5-heptène A un mélange agité de Celite sèche (7 g) et de triphénylphosphine (524 mg, 2 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté du N-bromosuccinimide (356 mg, 2 mmoles). Après avoir agité le mélange pendant une heure, on a ajouté une solution de [1R-

[1a,25(Z),33,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténol (324,5 mg, 1 mmole; préparé en utilisant le mode opératoire de l'étape B de l'exemple 1). Au bout de 4 heures, on a filtré le mélange et on a lavé les

solides avec de petites quantités de chlorure de méthylène.

On a réuni le filtrat et les eaux de lavage, on les a fait évaporer sous vide et on a purifié la gomme résiduelle par chromatographie sur gel de silice pour isoler 370 mg du composé du titre A sous la forme d'une huile, avec des

données spectrales concordantes.

B. [l1R-[la,2f(5Z),31,4a]]-4-[[7-[3-[(Hexyloxv)méthvll-7-

oxabicyclo[2.2.'1]hept-2-yl]-5-heptényl]oxy]-1-méthoxv naphtalène On a agité à la température ambiante sous azote pendant 24 heures une solution du composé du titre A (360 mg, 0,93 mmole) et de 4-méthoxy-1-naphtol (195, 1 mg, 1,12 mmole} dans 10 ml de DMF sec contenant du carbonate de potassium (311 mg, 2,25 mmoles) et 30 mg d'iodure de sodium. On a ensuite ajouté 50 ml de saumure diluée et on a extrait le mélange trois fois avec de l'éther éthylique. On a rassemblé les extraits, on les a lavés deux fois avec de l'eau, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait

évaporer pour obtenir une huile brun-bleuâtre. On a chromato-

graphié celle-ci dans une colonne de gel de silice pour isoler 442 mg du composé du titre B sous la forme d'une

huile, avec des données spectrales concordantes.

C. [1R-[la,2g(5z)3p,4a]]-4-[[7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptényl]oxy-1-naphtalénol On a agité sous azote une suspension d'hydrure de sodium-paraffine à 50 % (68 mg, 1,4 mmole) dans 5 ml de DMF sec, et on a ajouté avec précaution du npropanethiol (114 mg, 1,5 mimole). Au bout de 30 minutes, on a ajouté une solution du composé du titre B (220 mg, 0,46 mmole) dans 2 ml

de DMF sec, et on a chauffé le mélange dans un bain à 110 C-

C pendant 20 heures. On a ensuite refroidi à la tempéra-

ture ambiante, on a dilué avec 5 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et 30 ml de saumure, et on a extrait trois fois avec de l'éther. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec de la saumure, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, on les a fait évaporer et on a chromatographié l'huile résiduelle dans une colonne de gel de silice pour isoler 190 mg du composé du titre sous la forme d'une huile

épaisse, avec des données spectrales concordantes.

Exemple 8

[1R-[[1a,2,33,4a]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxv)méthyl]-7-oxabicvclo-

[2.2.1]hept-2-yl]pentylloxy]-1,2-benzènediol

A. [1R-[[1a,2g,31,4a]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]pentyl]oxy]-1,2-dibenzyloxy-

benzène A une solution refroidie et agitée du composé du

titre E de l'exemple 2 (294,22 mg, 1 mmole), de triphényl-

phosphine (328 mg, 1,25 mmole) et de 3,4-dibenzyloxyphérnol (383 mg, 1,25 mmole) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (197 pl, 1,25 mmole), en 5 minutes. Au bout de 30 minutes à 0 , on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante, pendant

encore 3 heures. On a fait évaporer le solvant sous vide. Onr.

a fait subir au résdidu une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice pour obtenir 480 mg du composé du titre A sous la forme d'un solide, avec des données

spectrales concordantes.

B. [1R-[[1a,2f,3g,4a]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.]lhept-2-yl]pentyl]oxy]-1,2-benzènediol On a hydrogéné sous pression atmosphérique à la température ambiante pendant 3 heures une solution du composé du titre A (480 mg, 0,82 mmole) contenant une suspension de mg de palladium à 10 % sur charbon dans 100 ml de méthanol, et on a filtré le mélange sur un lit de Celite pour éliminer le catalyseur. On a fait évaporer le filtrat sous vide. On a chromatographié le résidu dans une colonne de gel de silice pour obtenir 200 mg du composé du titre sous la

forme d'une huile, avec des données spectrales concordantes.

Exemple 9

Monochlorhydrate de [1R-[1a,2B(5Z),3i,4]-4-[[7-[(hexyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptényl]amino]-

phénol On a chauffé un mélange du composé du titre A de l'exemple 7 (203 mg, 0,52 mmole), de 4-aminophénol à 98 % (231,6 mg, 2,08 mmoles, 4 équiv.) et de bicarbonate de sodium

(436,8 mg, 10 équiv.) dans 2,5 ml de triamide hexaméthyl-

phosphorique, sous azote à 55 -60 C pendant 2 heures. On a refroidi le mélange réactionnel, on l'a dilué avec 10 ml d'eau et on l'a extrait deux fois avec 25 ml d'éther. On a lavé les extraits éthérés à trois-reprises avec 15 ml d'eau et 15 ml de saumure, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer à siccité. On a chromatographié le semi-solide violet-brun résiduel (345 mg) dans une colonne de gel de silice pour obtenir la base libre du composé du titre (200 mg). On a dissous cette base libre dans 25 ml d'éther, on a ajouté 0, 35 ml d'acide chlorhydrique 1,47 M dans du méthanol et on a fait évaporer à siccité pour obtenir 220 mg du composé voulu sous la forme d'une huile brun-rougeâtre foncé, avec des données spectrales concordantes.

Exemple 10

[1R-[1a,25(5Z),3I,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yll-N-(4-hydroxyphényl)-2,2-diméthyl-5-

hepténamide

A. Ester méthylique de l'acide [1R-[la,25(5Z),3p,4a]]-7-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-

méthyl-5-hepténoique On a refroidi et agité dans un bain à - 78 C sous azote une solution de diisopropylamine (404 mg, 4 mmoles) dans 75 ml de THF sec, et on a ajouté du butyllithium 1,7 M dans de l'hexane (1,8 ml, 3 mmoles). Au bout de 5 minutes, on a ajouté goutte à goutte, en 5 minutes, une solution d'ester

méthylique d'acide [1R-[la,25(5Z),3,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (1,05 g, 3 mmoles; la préparation en est décrite dans le brevet U.S. N 4.582.854) dans 12 ml de THF sec. Au bout d'encore 15 minutes, on a ajouté de l'iodure de méthyle (1,8 g, 12 mmoles). Au bout de 1,5 heure, on a laissé la solution se

réchauffer à la température ambiante, en 30 minutes environ.

On a ensuite versé le mélange dans 150 ml de saumure saturée et on l'a extrait trois fois avec de l'éther. On a réuni les extraits, on les a lavés avec de l'eau, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer

pour obtenir 1 g du produit brut sous la forme d'une huile.

On a fait subir à celle-ci une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice pour isoler 650 mg du composé du

titre A, avec des données spectrales concordantes.

B. Ester méthylique de l'acide [1R-[la,2B(5Z),3,4a]]-7-[3-

[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-

diméthyl-5-hepténoique On a refroidi et agité dans un bain à - 78 , sous atmosphère d'azote, une solution d'isopropylamine sèche (202 mg, 2 mmoles) dans 12 ml de THF sec, et on a ajouté du

n-butyllithium 1,7 M dans de l'hexane (1,06 ml, 1,8 mmole).

Au bout de 5 minutes, on a ajouté, en 5 minutes, une solution du composé du titre A (650 mg, 1,77 mmole) dans 6 ml de THF sec. Au bout de 10 minutes, on a ajouté de l'iodure de méthyle (850 mg, 6 mmoles). Au bout de 1,5 heure, on a réchauffé la solution à la température ambiante, en 30 minutes environ. On l'a ensuite ajoutée à 75 ml d'acide chlorhydrique à 2 %, et on a extrait trois fois avec de l'éther. On a réuni les extraits, on les a lavés deux fois avec de l'eau, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir 640 mg du composé du titre C sous la forme d'une huile. On leur a fait subir une chromatographie éclair sur gel de silice pour isoler 400 mg du composé du titre C, avec des données

spectrales concordantes.

C. Acide [1R-[la,2(5Z),3f,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-

oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepténoique On a mélangé une solution du composé du titre B (233 mg, 0,61 mmole) dans 3 ml de dioxanne avec 1 ml d'hydroxyde de lithium 3 N, et on a agité au reflux sous atmosphère d'azote pendant 3 heures. On a ensuite concentré le mélange sous vide, on l'a acidifié à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on a dilué avec 20 ml de saumure et on a extrait trois fois avec de l'éther. On a réuni les extraits, on les a lavés deux fois avec de l'eau, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir 210 mg du produit brut sous la forme d'une huile. On a fait subir à celle-ci une chromatographie éclair sur gel de silice pour isoler 200 mg du composé du titre D homogène sous la forme d'une huile,

avec des données spectrales concordantes.

D. Chlorure de [1R-[1a,25(5Z),35,4a]]-7-[3-(hexyloxy)

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-

hepténoyle A une solution refroidie et agitée du composé du titre C (250 mg, 0,682 mmole) dans un mélange de 7 ml de benzène et de 3 gouttes de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (0,5 ml, 5,73 mmoles) sous atmosphère d'azote. Une fois l'addition terminée, on a agité la solution à la température ambiante pendant 1,5 heure. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote et on a séché le résidu caoutchouteux sous vide à la température ambiante pendant une heure pour obtenir le composé brut sous la forme d'une huile (262 mg). Celle-ci était instable à l'humidité, et on l'a utilisée immédiatement

sans caractérisation.

E. [1R-[la,25(5Z),3f,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-(4-hydroxyphényl)-2,2-diméthyl-

5-hepténamide

A une solution refroidie et agitée de 4-amino-

phénol (223 mg, 2,04 mmoles) dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 1 ml d'eau, on a ajouté 0,9 ml de triéthylamine, puis une solution du composé du titre E

(262 mg, 0,681 mmole) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec.

Une fois l'addition terminée, on a agité la solution à la temperature ambiante sous atmosphère d'azote pendant 1,5 heure. On a acidifié la solution résultante à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, on a concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne, on a saturé de chlorure de sodium et on a extrait trois fois avec de l'éther éthylique. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide pour obtenir le composé brut sous la forme d'une huile épaisse. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice pour obtenir 230 mg du composé du titre sous la forme d'une substance caoutchouteuse épaisse, avec des données

spectrales concordantes.

Exemple 11

[1R-[1a,25(5z),3B,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-N-(4-hydroxy-1-naphtalényl)-2,2-diméthyl-

5-heDténamide A une solution refroidie et agitée de chlorhydrate de 4amino-:1-naphtol (400 mg, 2,04 mmoles) dans un mélange de ml de tétrahydrofuranne et de 1 ml d'eau, on a ajouté de la triéthylamine (0,9 ml, 6,46 mmoles), puis une solution du composé du titre D de l'exemple 10 (260 mg, 0,675 mmole) dans ml de tétrahydrofuranne sec. Une fois l'addition terminée, on a agité la solution à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 2 heures. On a acidifié la solution résultante à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, on a concentré sous vide pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne, on a saturé de chlorure de sodium et on a extrait trois fois avec de l'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de l'eau, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir un composé brut sous la forme d'une huile épaisse. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice pour obtenir, après séchage sous vide, 235 mg du composé voulu sous la forme d'une substance caoutchouteuse

très épaisse, avec des données spectrales concordantes.

Exemples 12 à 30 On peut préparer les composés supplémentaires suivants entrant dans le champ d'application de la présente invention en utilisant les indications qui sont données ci-

dessus et dans les exemples d'application.

O R1 R2

A-(CH2) -X- X

/n O OR3

-CH2---OR4

Ex. No. RI R2 R3 R4 X A n 12 OH OH H C5Hlz O CH2-CH-CH 2 13 OH OH C2Hs CsH11 -CH2---CH2-NH 3 o O

14 OH OH C3H7 C3H7 C- NH- CH2CHCH

C\'"-N'- H--CHC

CH3 CH3

M

OH OH C4H9 C4H9 -CH2- 6

16 H H C3H7 -NH- -CH2 CH-CH- 3

N ros ox Ex. No. R1 R2 R3 R4 X A n

17 H C2H5 -NH- -CH2 --CH=CH- 2

18 H CH3 - O- -CH2--CH--CH- 4

C1 19 -OCH3 -OCH3 C5H11 CH2-CH-CH2-CH3 -O- 8 o OH

-(-OO -0-O H C2- -CH -- CH2--CH--CH- 4

21 -OC2H5 -OC2H5 C6H13 C6H13 -CH2-CH2-CH2-NH -CH2--CH-CH- 5

r0: Ex. No. R1 R2 R3 R4 X A n 22 H H H C6Hla 9 23 CH3 C7Hs -CH2--CH'CH- 3

24 H C8H17 NH -CH2-CH-CH- 4

OH OH H C6H13 -CH2 (CH2)3 0

26 OH OH H C6H13 -N-NH- -CH2--CH-=CH- 4

r11 o,, o Ex. No. R1 R2 R3 R4 X A n 27 0C4Hg OH H CH2-CH--CH-CH3 -O- -CH2-CHCH- 3

28 OH OC5H11 H CH2-CH2-CH=CH-CH3 -NH- -CH2-CH=CH- 2

29 H H H CH2-C-C---CH3 4

Lo

OH OH H CH2-C-C-CH2-CH3 -NH- -CH2-CH-CH- 6

O- Ln'

Claims (27)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule

O R1 R2

--A--(CH2)n-X OR3

CH2--OR4

dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, ou un radical alcoxy ou aryloxy; R2 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, ou un radical alcoxy ou aryloxy; ou bien R1 et R2 forment ensemble un cycle aromatique; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R4 est un radical alkyle inférieur éventuellement substitué, ou un radical alcényle ou alcynyle; X est un groupement CH2, amine, alkylamine, alcanoylamine, un atome d'oxygène ou une liaison simple; A est -CH2--CH-=CH- ou une liaison simple; et n est un nombre entier de 0 à 9, à condition que, quand A est une liaison simple, n soit un nombre entier de 1 à 9; ainsi que tous les stéréo-isomères

de ce composé.

2. Composé selon la revendication 1, dans la formule-duquel R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, R4 est un radical alkyle inférieur, A et X sont chacun une

liaison simple et n = 7.

3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 et R2 sont chacun un radical alcoxy, R3 et R4 sont des radicaux alkyle, A est -CH2---CH-=CH-, X est un atome

d'oxygène et n = 2.

4. Composé selon la revendication 3, dans lequel

R3 est un atome d'hydrogène.

5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène, R2 est un groupement hydroxy, R4 est un radical alkyle, A est une liaison simple,

X est un atome d'oxygène et n = 7.

6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un radical alcoxy, R3 et R4 sont des radicaux alkyle, A est -CH2-CH--CH--, X est un atome d'oxygène et n = 4.

7. Composé selon la revendica.tion 1, dans la formule duquel R1 et R2 forment ensemble un cycle aromatique, R3 est un atome d'hydrogène, R4 est un radical alkyle, A est

-CH2--CH-=CH-, X est un atome d'oxygène et n = 2.

8. Composé selon la revendication 7, dans la

formule duquel n = 4.

9. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, R2 est un groupement hydroxy, R4 est un radical alkyle, A est

une liaison simple, X est un atome d'oxygène et n = 5.

10. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, R4 est un radical alkyle, A est -CH2-CH-=CH-, X est NH, et

n = 4.

11. Composé selon la revendication 10, dans la formule duquel X est O I

C--C-NH

CHs

CH3 CH3

et n = 2.

12. Composé selon la revendication 11, dans lequel

R1 et R2 forment ensemble un cycle aromatique.

13. Composé selon la revendication 1, qui est le

[1R-[[la,2B,3B,4a]]-4-[7-[3-[(hexyloxy)méthyll-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]heptyl]phénol.

14. Composé selon la revendication 1, qui est le

[1R-[la,2g(Z),3B,4a]]-3-[(hexyloxy)méthyl]-2-[5-(3,4,5-tri-

méthoxyphénoxy)-2-pentényl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane.

15. 'Composé selon la revendication 1, qui est le

[lR-[lai,2g(Z),3B,4all-5-r[[-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-pentényl]oxy]-2,3-diméthoxyphénol.

16. Composé selon la revendication 1, qui est le

[1R-[la,2I,3f,4a]]-4-[[7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]heptyl]oxy]-1,2-benzènediol].

17. Composé selon la revendication 1, qui est le

[1R-[1a,2g(Z),3f,4a]]-3-[(hexyloxy)méthyl]-2-[7-(3,4-di-

méthoxyphénoxy)-2-heptényl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane.

18. Composé selon la revendication 1, qui est le

[1R-[1a,2g(Z),3f,4a]]-4-[[5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabi-

cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-pentényl]oxy]-1-naphtalénol.

19. Composé selon la revendication 1, qui est le

[1R-[1a,2i(5Z),3e,4a]]-4-[[7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxa-

bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptényl]oxy]-1-naphtalénol. i5

20. Composé selon la revendication 1, qui est le

[1R-[[1a,2g,3p,4a]]-4-[[5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]pentyl]oxy]-1,2-benzènediol.

21. Composé selon la revendication 1, qui est le

monochlorhydrate de [1R-[la,2g(5Z),3p,4a]-4-[[7-[(hexyloxy)-

méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptényl]amino]-

phénol.

22. Composé selon la revendication 1, qui est le

[1R-[1a,23(5Z),35,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-N-(4-hydroxyphényl)-2,2-diméthyl-5-

hepténamide.

23. Composé selon la revendication 1, qui est le

[1R-[1a,21(5Z),3f,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo-

[2.2.1]hept-2-yl]-N-(4-hydroxy-1-naphtalényl)-2,2-diméthy'l-5-

hepténamide.

24. Composition permettant d'inhiber les allergies chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 et

un porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.

25. Composition permettant d'inhiber simultanément

la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique et la 5-lip-

oxygénase de l'acide arachidonique, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la

revendication 1.

26. Composition de traitement de l'asthme chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un

composé tel qu'il est défini dans la revendication 1.

27. Composition de traitement du psoriasis chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un

composé tel qu'il est défini dans la revendication 1.