DE3731855A1 - 7-oxabicyclo(2.2.1)heptan-analoge - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind 7-Oxabicyclo(2.2.1)heptan-Analoge und insbesondere derartige Analoge, die gleichzeitig die Arachidonsäure-Enzyme 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase hemmen. Diese Verbindungen eignen sich deshalb beispielsweise als entzündungshemmende Wirkstoffe.

In der DE 37 28 350.2 mit dem Titel "7-Oxabicyclo(2.2.1)heptan- hydroxamsäure-Derivate" sind Verbindungen der allgemeinen Formel

beschrieben, in der R₁ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkenylrest bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Alkanoyl- oder Aroylrest darstellt, R₃ einen Niederalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, A die Gruppe -CH₂-CH=CH- oder eine Einfachbindung bedeutet und n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 9 darstellt, mit der Maßgabe, daß n eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 9 ist, wenn A eine Einfachbindung bedeutet, einschließlich aller Stereoisomeren und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Diese Verbindungen sind "zweifache Inhibitoren", das heißt, sie sind zur gleichzeitigen Hemmung der Arachidonsäure- Enzyme 5-Lipoxygenase und Cyclogenase befähigt und verhindern damit die Entstehung verschiedener Leukotriene und Prostaglandine. Dergestalt können diese Verbindungen beispielsweise als entzündungshemmende, antiallergische, antiasthmatische und antipsoriatische Wirkstoffe verwendet werden.

Mit der vorliegenden Erfindung werden neue 7-Oxabicyclo(2.2.1)- heptan-Analoge, wie Phenole, Naphthole, Alkoxyphenole, Alkoxynaphthole, Aminophenole, Aminonaphthole, Amidophenole und Amidonaphthole, bereitgestellt, die wertvolle Inhibitoren der Arachidonsäure-Enzyme 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase darstellen. Diese neuen Verbindungen weisen die allgemeinen Formel I auf

in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy- oder Aryloxyrest bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy- oder Aryloxyrest darstellt oder R₁ und R₂ zusammen einen aromatischen Ring bilden, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet, R₄ einen Niederalkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinylrest darstellt, X eine Methylen-, Amino-, Alkylamino- oder Alkanoylaminogruppe, ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung darstellt, A die Gruppe -CH₂-CH=CH- oder eine Einfachbindung bedeutet und n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 9 ist, mit der Maßgabe, daß n eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 9 ist, wenn A eine Einfachbindung bedeutet, einschließlich aller Stereoisomeren davon.

Die Begriffe "Niederalkyl" oder "Alkyl" bedeuten für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte und verzweigte Reste mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe, sowie die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon. Umfaßt werden ferner solche Reste mit Substituenten, wie Halogenatome, beispielsweise Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatome oder Trifluormethylgruppen, oder Alkoxy-, Aryl-, Aralkyl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthiogruppen als Substituenten.

Der Begriff "Alkylaminorest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe eine Methylamino- oder Dimethylaminogruppe und dergleichen.

Der Begriff "Alkanoylaminorest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe eine Acetylamino- oder Acetylmethylaminogruppe und dergleichen.

Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet für sich allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Diese Gruppen können mit dem gleichen oder einem verschiedenen Cycloalkylrest substituiert sein.

Die Begriffe "Arylrest" oder "Ar" bezeichnen für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei der Substituent an der Phenyl- oder Naphthylgruppe 1 oder 2 Niederalkylreste, 1 oder 2 Halogenatome (Cl, Br oder F), 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminoreste, 1 oder 2 Alkanoylaminoreste, 1 oder 2 Arylcarbonylaminoreste, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthioreste sein kann.

Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest" betreffen die vorstehend erläuterten Niederalkylreste mit einem Aryl-Substituenten, wie die Benzylgruppe.

Die Begriffe "Niederalkenylrest" oder "Alkenylrest" bezeichnen für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie die Äthyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl- und 3-Butenylgruppe.

Der Begriff "Niederalkinylrest" oder "Alkinylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe ungesättigte Kohlenwasserstoffe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wie die Äthinyl-, 1-Propinyl-, 2-Propinyl-, 1-Butinyl-,2-Butinyl und 3-Butinylgruppe.

Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei das Chloratom bevorzugt ist.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Erfindung, in denen R₁ eine Hydroxylgruppe, R₂ eine Amino- oder Hydroxylgruppe, R₃ ein Wasserstoffatom, R₄ eine n-Hexylgruppe, A die Gruppe -CH₂-CH=CH- und X ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe bedeuet und n den Wert 3 hat.

Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können gemäß nachstehender Beschreibung hergestellt werden.

Zur Herstellung der Phenol- oder Naphthol-Derivate der Erfindung, d. h. der Verbindungen der Formel I, in denen X eine Einfachbindung bedeutet und R₁ und R₂ Wasserstoffatome sind, wird eine Verbindung der Formel II

(deren Herstellung in US-A-45 82 854 beschrieben ist), mit einem Reduktionsmittel, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, in Gegenwart eines trockenen organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, zum Alkohol III umgesetzt.

Die Verbindung III kann danach mit Triphenylphosphin und N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol und Methylenchlorid zu einem Bromid der Formel IV umgesetzt werden,

in der n die ganze Zahl des gewünschten Endprodukts ist. Dieses Produkt kann dann unter Stickstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin und eines organischen Lösungsmittels, wie Acetonitril, unter Rückfluß erhitzt werden, wobei die Verbindung V erhalten wird.

Die Verbindung V kann danach in einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie tetrahydrofuran, und in Gegenwart von Kalium-tert.-amylat in Toluol mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt werden.

Die Verbindung VI kann durch Umsetzung eines Hydroxybenzaldehyds, in dem R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Benzyloxy-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen bedeuten oder R₁ und R₂ zusammengenommen einen aromatischen Ring darstellen, mit Benzylbromid in Gegenwart von Dimethylformamid und einer Base, wie Kaliumcarbonat, erhalten werden.

Die vorstehende Umsetzung der Verbindung V und VI ergibt eine Verbindung der Formel VII.

Die Verbindung VII kann in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohlenstoff, umgesetzt werden, wobei Verbindungen der Erfidnung der Formel VIII erhalten werden,

das heißt, Verbindungen der Formel I, in denen X eine Einfachbindung bedeutet und R₁ und R₂ Wasserstoffatome, Hydroxyl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppen bedeuten, falls es sich um Phenole handelt, oder R₁ und R₂ zusammengenommen einen aromatischen Ring bedeuten, wenn es sich um Naphthole handelt.

Zur Herstellung der Alkoxyphenol- und Alkoxynaphthol-Derivate der Formel I, d. h. der Verbindungen, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, kann eine Verbindung III in Gegenwart von Tetrahydrofuran und Diäthylazodicarboxylat mit einer Verbindung der Formel IX

und Triphenylphosphin bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis etwa 60°C umgesetzt werden, wobei die Verbindugnen der Erfindung der Formel X erhalten werden,

in denen R₁ und R₂ unabhängig voneinander die vorstehend genannten Substituenten sind, wenn die Verbindung X ein Phenolderivat darstellt, oder wobei R₁ und R₂ zusammen einen aromatischen Ring bilden, wenn die Verbindung X ein Naphtholderivat ist.

Die Verbindungen X stellen die Alkoxyphenol- und Alkoxynaphthol- Derivate der Formel I dar, in denen R₃ eine Methylgruppe ist. Sie können in Gegenwart von Dimethylformamid mit einem N-Alkylthiol umgesetzt werden, wobei die Verbindungen XI erhalten werden,

das heißt die Alkoxyphenol- oder Alkoxynaphthol-Derivate der Formel I, in der R₃ ein Wasserstoffatom ist. Die Verbindungen XI, die Benzyloxyphenol-Derivate darstellen, d. h. die Verbindungen, in denen R₁ und R₂ Benzyloxygruppen sind, können mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohlenstoff und in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, weiter umgesetzt werden, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, in denen R₁ und R₂ Hydroxylgruppen darstellen. Es kann auch das Bromid IV danach mit einer Verbindung IX in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, und eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, umgesetzt werden, wobei die Verbindungen der Formel X entstehen.

Zur Herstellung der Aminophenol- und Aminonaphthol-Derivate der Erfindung, d. h. der Verbindungen der Formel I, in denen X eine Amino- oder Alkylaminogruppe bedeutet, kann das Bromid IV mit einer Verbindung der Formel XII

in Gegenwart einer milden Base, wie Natriumbicarbonat und eines Lösungsmittels, wie Hexamethylphosphortriamid oder N,N-Dimethylformamid, umgesetzt werden, wobei Verbindungen der Formel XIII erhalten werden,

das heißt Verbindungen der Erfindung, in denen X einen Alkylaminorest darstellt.

Zur Herstellung der Amidophenol- und Amidonaphthol-Derivate der Erfindung, d. h. der Verbindungen der Formel I, in denen X eine Alkanoylaminogruppe bedeutet, wird eine Carbonsäure der Formel II mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel XIV erhalten wird.

Die Verbindung XIV kann dann mit einer Verbindung XII in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der Formel XV erhalten wird,

das heißt eine Verbindung der Formel I, in der X einen Alkanoylaminorest bedeutet.

Die Verbindungen der Erfindung haben vier Asymmetriezentren, die durch die Sternchen in der Formel I bezeichnet sind. Alle Formeln, in denen die Sternchen nicht angegeben sind, sollen alle möglichen stereoisomeren Verbindungen darstellen. Alle verschiedenen stereoisomeren Formen sind Gegenstand der Erfindung.

Die verschiedenen stereoisomeren Formen der Verbindungen der Erfindung, nämlich die cis-endo-, cis-exo- und die trans- Formen und ihre optischen Isomeren können, wie in den folgenden Ausführungsbeispielen erläutert, durch Verwendung von Ausgangsstoffen und unter Befolgung der in der US-A-45 82 854 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Beispiele für die Stereoisomeren sind nachstehend angegeben.

Der Kern der Verbindungen der Erfindung wird aus Zweckmäßigkeitsgründen folgendermaßen dargestellt:

Es ist zu bemerken, daß der Kern der Verbindungen der Erfindung aber auch folgendermaßen gezeichnet werden kann:

Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren der Arachidonsäure- Enzyme 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase und verhindern die Erzeugung bestimmter Leukotriene und Prostaglandine. Die Verabreichung von Verbindungen der Erfindung an Menschen oder Tiere schafft ein Verfahren zur Behandlung von Allergien des Reagin- und des Nichtreagin-Typs. Asthma und Psoriasis werden vorzugsweise behandelt, es können jedoch auch alle anderen Allergien oder Entzündungen, bei denen Leukotriene oder Prostaglandine vermutlich als pharmakologische Mediatoren eine Rolle spielen, behandelt weren. Zum Beispiel können die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie und Urtikaria, sowie von Asthma und Psoriasis verwendet werden.

Zur Behandlung wird eine wirksame, aber im wesentlichen nicht toxische Menge der Verbindung benutzt.

Die Verbindungen der Erfindung können parenterial, oral oder topisch an verschiedene Säuger gegeben werden, bei denen diese Erkrankungen auftreten, z. B. an Menschen, Rinder, Pferde, Katzen und Hunde. Die wirksame Menge liegt im Dosierungsbereich von etwa 1 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg bei einer Verabreichung in einer Einzel- oder zwei bis vier täglichen Teildosen.

Der Wirkstoff kann in einem Mittel, beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Lösung, Creme, Salbe oder Suspension verwendet werden, das etwa 5 bis 5000 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I pro Dosierungseinheit enthält. Die Verbindungen können auch in üblicher Weise mit einem pharmakologisch verträglichen Vehikel oder Träger, Hilfsstoff, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator und Geschmacksstoff nach der üblichen pharmazeutischen Praxis verbunden werden. Wie vorstehend angegeben, dienen bestimmte Verbindungen außerdem als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Erfindung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 [1R-[[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptyl]-phenol A. [1R-[1α,2b(Z),3β,4α]-6-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-4-hexensäuremethylester

Eine Lösung von 900 mg (2,66 mMol) [1R-[1α,2b(Z),3β,4α]-6-[3- [(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclolo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hexensäure in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit einem Überschuß von Diazomethan in Diäthyläther behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Diazomethan wird mit einem Stickstoffstrom ausgetrieben und die farblose Lösung zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene Öl wird chromatographiert, wobei 1,1 g der Titelverbindung A als Öl erhalten werden.

B. [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]-6-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-4-hexenol Eine Lösung von 2,1 g (6,55 mMol) der Titelverbindung A in 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Stickstoff bei etwa 0°C zu einer Suspension von 410 mg (10,8 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C und dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von 0,41 ml Wasser abgeschreckt, mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert, wobei der Niederschlag gut mit 50 ml Diäthyläther gewaschen wird. DasFiltrat wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 1,93 g Titelverbindung B als homogenes Öl erhalten werden. C. [1R-[1a,2β(Z),3β,4α]-6-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-brom-4-hexen Ein Gemisch von 901 mg (3,4 mMol) Triphenylphosphin, 611,7 g N-Bromsuccinimid und 2,0 g trockenes Celite in einem Gemisch aus 20 ml Benzol und 5 ml wasserfeies Dichlormethan wird 10 Minuten unter Stickstoff bei 0°C und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Dann wird eine Lösung von 500 mg (1,71 mMol) der Titelverbindung B in 5 ml wasserfreies Dichlormethan zu dem Komplex hinzugefügt und das Gemisch weitere 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Dichlormethan verdünnt, gerührt und filtriert, wobei die Feststoffe mit weiteren 50 ml Dichlormethan gewaschen werden. Die organischen Extrakte werden zur Trockene eingedampft und das als Rückstand erhaltene Öl zweimal zwischen 25 ml Wasser und 25 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das Spuren von Ausgangsmaterial und Triphenylphosphin enthält. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei 519 mg der Titelverbindung C als homogenes Öl erhalten werden. D. [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]-6-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-4-hexenyl]-triphenylphosphoniumbromid Eine Lösung von 373 mg (1 mMol) der Titelverbindung C und 262 mg (1 mMol) Triphenylphosphin in 10 ml wasserfreies Acetonitril wird 72 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Der Großteil des Acetonitril wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert und der als Rückstand erhaltene Gummi dreimal mit Diäthyläther gewaschen. Der gummiartige Rückstand wird bei etwa 60°C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 602 mg der Titelverbindung D erhalten werden. E. p-Benzyloxy-benzaldehyd Eine Lösung von 3,66 g (30 mMol) p-Hydroxybenzaldehyd in 20 ml wasserfreies DMF wird mit 12,5 g (90 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat gerührt und dann mit 6,16 g (36 mMol) Benzylbromid versetzt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit 75 ml Kochsalzlösung verdünnt, und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingedampft. Kristallisation aus Diäthyläther in Hexan ergibt 5 g Titelverbindung E als hellgelbe Schuppen mit den entsprechenden Spektraldaten. F. [1-R-[1α,2β(1EZ,5Z),3β,4α]-7-[4-[[3-(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-benzyloxyphenyl]-hepta-1,5-dien Eine Lösung von 602 mg (0,95 mMol) der Titelverbindung D in 20 ml wasserfreies THF wird gekühlt und in einem Eisbad unter Stickstoff gerührt und mit einer 1,7 M Lösung von Kalium-tert.- amylat in 0,55 ml (0,94 mMol) Toluol versetzt. Es wird eine rote Lösung erhalten. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 212 mg (1 mMol) der Titelverbindung E in 5 ml wasserfreies THF zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit 10 ml Wasser verdünnt, unter vermindertem Druck eingedampft, mit 50 ml Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, über verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rohprodukt in Form eines Öls eingedampft. Dieses wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei 380 mg der Titelverbindung F mit den entsprechenden Spektraldaten erhalten werden. G. [1R-[[1α,2β,3β,4a]]-4-[7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptyl]-phenol Eine Lösung von 380 mg (0,774 mMol) der Titelverbindung F in 30 ml Methanol wird mit 50 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff 3 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Dann wird das Gemisch durch ein Celite-Bett filtriert und eingedampft, wobei das Produkt als Öl erhalten wird. Es wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei 290 mg der Titelverbindung mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. Beispiel 2 [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]]-3-[(Hexyloxy)-methyl]-2-[5-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)- 2-pentenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan A. 1-Jod-3[(tetrahydro-2-pyranyl)-oxy]-propan Eine Lösung von 15 g (89,65 mMol) 3-Jodpropanol, 14,7 ml (161,29 mMol) Dihydropyran und 500 g (2,0 Mol) Pyridium-p- toluolsulfonat in 100 ml wasserfreies Dichlormethan wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das erhaltenen Gemisch wird mit 150 ml Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel flash-chromatographiert, wobei 20,43 g der Titelverbindung A als Öl mit den entsprechenden Spektraldaten erhalten werden. B. 1[3[(Tetrahydro-2-pyranyl)-oxy]-propyl]-triphenylphosphoniumjodid Eine Lösung von 20,43 g (75,63 mMol) der Titelverbindung A und 19,84 g (75,63 mMol) Triphenylphosphin in 150 ml wasserfreies Benzol wird 24 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein klebriger Gummi erhalten wird. Dieser wird mit 80 ml Acetonnitril gespült, wobei ein weißer Feststoff ausfällt. Der Feststoff wird filtriert und über Phosphorpentoxid 20 Stunden bei 60°C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 32,8 g der Titelverbindung B mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. C. [1R-[1α,2b(Z),3β,4α]-[[1[5-[3-(Hydroxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-tetrahydro-2-pyranyl]-oxy]-3-penten Eine Aufschlämmung von 4,224 g (9 mMol) der Titelverbindung B in 40 ml trockenes Tetrahydrofuran wird unter Kühlen und Rühren innerhalb von 5 Minuten unter Stickstoff tropfenweise mit 4,03 ml 1,74 M Kalium-tert.-amylat in Toluol versetzt. Die orangefarbene Lösung wird 2 Stunden bei -20°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von 510 mg (3 mMol) [4aR-(4α,5α, 8α,8aα)]-Octahydro-5,8-epoxy-(1H)-benzopyran-3-ol in 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird nach und nach auf Raumtemperatur erwärmt, 18 Stunden gerührt und dann mit 1,5 ml Acetaldehyd abgeschreckt. Nach weiteren 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 30 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel flash-chromatographiert, wobei 810 mg der Titelverbindung C als Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. D. [1-R[1α,2β(Z),3β,4α]-[[1[5-[3-(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-tetrahydro-2-pyranyl]-oxy]-3-penten 900 mg (16 mMol) pulverisiertes Kaliumhydroxid in 80 ml wasserfreies Xylol werden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt und gerührt. 35 bis 40 ml Xylol werden abdestilliert. Das Gemisch wird dann tropfenweise mit einer Lösung von 400 mg (1,35 mMol) der Titelverbindung C und 1,216 g (6,75 mMol) n-Hexylmesylat in 25 ml wasserfreies Xylol versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Es werden 25 ml Wasser zugegeben und die Lösung dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel flash-chromatographiert, wobei 455 mg der Titelverbidnung D als Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. E. 1R-[1α,2b(Z),3β,4α]-1-[5[3(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-penten-3-ol Eine Lösung von 125 mg (0,328 mMol) der Titelverbindung D und 91 mg (0,361 mMol) Pyridium-p-toluolsulfonat in 5 ml Methanol wird 1,5 Stunden unter Stickstoff bei 70°C gerührt. Das meiste Methanol wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 15 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel flash-chromatographiert, wobei 85 mg der Titelverbindung E erhalten werden. F. [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]]-3-[(Hexyloxy)-methyl]-2[5-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)- 2-pentenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan Eine Lösung von 147,2 mg (0,5 mMol) der Titelverbindung E, 164 mg (0,625 mMol) Triphenylphosphin und 115 mg (0,625 mMol) 3,4,5-Trimethoxyphenol in 3 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird unter Kühlen und Rühren tropfenweise von 5 Minuten unter Stickstoff mit 99 µl (0,625 mMol) Diäthylazodicarboxylat versetzt. Nach 30 Minuten bei 0°C wird das Umsetzungsgemisch in 3,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wird durch einen Stickstoffstrom ausgetrieben. Der Rückstand wird an einer Säule mit Kieselgel flashchromatographiert, wobei 115 mg der Titelverbindung mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. Beispiel 3 [1R-[1α,2b(Z),3β,4α]-5-[[5-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-3-pentenyl]-oxy]-2,3-dimethoxyphenol Eine Suspension von 155 mg (3,23 mMol) 50% Natriumhydridparrafin in 4 ml wasserfreies Dimethylformamid wird gerührt und unter Stickstoff vorsichtig mit 0,325 ml (3,59 mMol) n-Propanthiol versetzt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 200 mg (0,434 mMol) der Titelverbindung von Beispiel 2 zugegeben und das Gemisch 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5% Salzsäure angesäuert, mit 25 ml Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Dieses wird an einer Säule mit Kieselgel flash-chromatographiert, wobei 110 mg der Titelverbindung als Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. Beispiel 4 [1R-[1α,2β,3 β,4α]-4-[[7-[3-(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptyl]-oxy]-1,2-benzoldiol A. [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]-4-[[7-[3-(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptyl]-oxy]-1,-2-dibenzyloxybenzol Ein Gemich von 400 mg (1,03 mMol) 1R-[1α,2β(Z),3β,4α]-7-[3- [(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-brom-5- hepten (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe C), 355,4 mg (1,16 mMol) 3,4-Dibenzyloxyphenol, 344 mg (2,49 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 33 mg Natriumjodid in 11,0 ml wasserfreies Dimethylformamid wird 48 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 55 ml Kochsalzlösung verrdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 25 ml Wasser und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das das gewünschte Produkt als Hauptkomponente, etwa Ausgangsmaterial und Spuren von zwei stärker polaren Komponenten enthält. Dieses Gemisch wird an Kieselgel chromatographiert, wobei 376,2 mg der Titelverbindung A als homogenes Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. B. [1R-[1α,2β,3β,4α]-4-[[7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptyl]-oxy]-1,2-benzoldiol Eine Lösung von 376,2 mg (0,61 mMol) der Titelverbindung A in 100 ml wasserfreies Methanol, die 5% Palladium auf Kohlenstoff enthält, wird bei Raumtemperatur 5 Stunden hydriert. Die Suspension wird durch eine Millipore-Einheit filtriert und das klare Filtrat eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das die Titelverbindung und eine weniger polare Komponente enthält. Dieses Gemisch wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei 102 mg der gewünschten Verbindung und 158,7 mg der zweiten Komponente erhalten werden, deren Spektraldaten zeigen, daß es sich um das in der Seitenkette gesättigte Monobenzyloxy- Derivat handelt. Erneute Hydrierung dieser Komponente in 50 ml wasserfreies Methanol in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff ergibt nach Säulenchromatographie weitere 73,4 mg der Titelverbindung als Öl mit den richtigen Spektraldaten. Beispiel 5 [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]-3-[(Hexyloxy)-methyl]-2-[7-(3,4-dimethoxyphenoxy)- 2-heptenyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan Ein Gemisch von 400 mg (1,03 mMol) [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]]-7-[3- [(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-brom-5- hepten (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe C), 178,8 mg (1,16 mMol) 3,4-Dimethoxyphenol, 344 mg (2,49 mMol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 33 mg Natriumjodid in 11 ml wasserfreies Dimethylformamid wird 2,5 Tage unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 55 ml Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit 25 ml Wasser und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei ein Öl erhalten wird, das das gewünschte Produkt als Hauptkomponente, etwas Ausgangsmaterial und Spuren von drei anderen weniger polaren Komponenten enthält. Dieses Gemisch wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei 315,6 g der Titelverbindung als homogenes Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten wird. Beispiel 6 [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-3-pentenyl]-oxy]-1-naphthalenol A. [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-3-pentenyl]-oxy]-1-methoxynaphthalin Eine Lösung von 250 mg (0,85 mMol) der Titelverbindung E von Beispiel 2, 278 mg (1,06 mMol) Triphenylphosphin und 184 mg (1,06 mMol) 4-Methoxy-1-naphthol in 4 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird gekühlt und gerührt und unter Stickstoff innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 167 µl (1,06 mMol) Diäthylazodicarboxylat versetzt. Nach 30 Minuten bei 0°C wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Die Chromatographie einer Probe zeigt, daß etwa 25% nicht umgesetzte Verbindung vorliegt. Es werden nacheinander 93 mg Triphenylphosphin, 62 mg 4-Methoxy-1-naphthol und 56 µl Diäthylazodicarboxylat zugegeben und das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt. Dann wird das Lösungsmittel durch einen Stickstoffstrom ausgetrieben. Der Rückstand wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck 1 Stunde getrocknet und dann an einer Säule mit Kieselgel flash-chromatographiert, wobei 170 mg der Titelverbindung A als Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. B. [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-3-pentenyl]-oxy]-1-naphthol Eine Suspension von 112 mg (2,34 mMol) 50% Natriumhydrid-Paraffin in 5 ml wasserfreies Dimethylformamid wird unter Rühren vorsichtig unter Stickstoff mit 0,23 ml (2,54 mMol) n-Propanthiol versetzt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 265 mg (0,558 mMol) der Titelverbindung A in 2 ml wasserfreies Dimethylformamid zugegeben und das Gemisch 24 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5% Salzsäure angesäuert, mit 30 ml Kochsalzlösung verdünnt und viermal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Dieses wird an einer Säule mit Kieselgel flash-chromatographiert, wobei 225 mg der Titelverbindung als Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. Bespiel 7 [1R-[1a,2β(5Z),3β,4α]]-4-[[7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenyl]-1-naphthol A. [1R-[1α,2b(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-brom-5-hepten Ein Gemisch aus 7 g getrocknetes Celite und 524 mg (2 mMol) Triphenylphosphin in wasserfreiem Methylenchlorid wird unter Rühren und unter Stickstoff mit 356 mg (2 mMol) N-Bromsuccinimid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren wird das Gemisch mit einer Lösung von 324,5 mg (1 mMol) [1R-[1α,2β(Z),3b,4α]]-7- [3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenol (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe B) versetzt. Nach 4 Stunden wird das Gemisch filtriert und die Feststoffe mit kleinen Mengen Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und der als Rückstand erhaltene Gummi durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei 370 mg der Titelverbindung A als Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. B. [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-4-[[7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenyl]-oxy]-1-methoxynaphthalin Eine Lösung von 360 mg (0,93 mMol) der Titelverbindung A und 195,1 mg (1,12 mMol) 4-Methoxy-1-naphthol in 10 ml Dimethylformamid mit einem Gehalt von 311 mg (2,25 mMol) Kaliumcarbonat und 30 mg Natriumjodid wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 50 ml verdünnte Kochsalzlösung zugegeben und das Gemisch dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wassserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem bläulich-braunen Öl eingedampft. Dieses wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei 442 mg der Titelverbindung B als Öl mit den richtigen Spektraldaten isoliert werden. C. [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-4-[[7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenyl]-oxy-1-naphthol Eine Suspension von 68 mg (1,4 mMol) 50% Natriumhydridparaffin in 5 ml wasserfreies DMF wird unter Stickstoff gerührt und vorsichtig mit 114 mg (1,5 mMol) n-Propanthiol versetzt. Nach 30 Minuten wird eine Lösung von 220 mg (0,46 mMol) der Titelverbindung B in 2 ml wasserfreies DMF zugegeben und das Gemisch 20 Stunden in einem Bad auf 110 bis 115°C erhitzt. Dann wird es auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5 ml 10% Salzsäure und 30 ml Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und das als Rückstand erhaltene Öl an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei 190 mg der Titelverbindung als dickes Öl mit den entsprechenden Spektraldaten erhalten werden. Beispiel 8 [1R-[[1α,2β,3β,4α]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-pentyl]-oxy]-1-2-benzoldiol A. [1R-[[1α,2β,3β,4α]]-4-[[5-[3-[Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-pentyl]-oxy]-1,2-dibenzyloxy-benzen Eine Lösung von 294,22 mg (1 mMol) der Titelverbindung E von Beispiel 2, 328 mg (1,25 mMol) Triphenylphosphin und 383 mg (1,25 mMol) 3,4-Dibenzyloxyphenol in 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird gekühlt und gerührt und unter Stickstoff innerhalb von 5 Minuten tropfenweise mit 197 µl (1,25 mMol) Diäthylazodicarboxylat versetzt. Nach 30 Minuten bei 0°C wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf Raumtemperatur belassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rckstand wird an einer Säule mit Kieselgel flash- chromatographiert, wobei 480 mg der Titelverbindung A als Feststoff mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. B. [1R-[[1α,2β,3β,4α]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-pentyl]-1,2-benzoldiol Eine Lösung von 480 mg (0,82 mMol) der Titelverbindung A mit einer Suspension von 45 mg 10% Palladium auf Kohlenstoff in 100 ml Methanol wird 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert und das Filtrat dann zur Entfernung des Katalysators durch ein Celite-Bett filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei 200 mg der Titelverbindung als Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. Beispiel 9 [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]-4-[[7-[(Hexyloxy]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenyl]-amino]-phenol-monohydrochlorid Ein Gemisch von 203 mg (0,52 mMol) der Titelverbindung A von Beispiel 7, 231,6 mg (2,08 mMol, 4 Äquivalente) 98% 4-Aminophenol und 436,8 mg (10 Äquivalente) Natriumbicarbonat wird 2 Stunden unter Stickstoff bei 55 bis 60°C in 2,5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 10 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 25 ml Diäthyläther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden dreimal mit 15 ml Wasser und 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das als Rückstand erhaltene violettbraune halbfeste Produkt (345 mg) wird an einer Säule mit Kiselgel chromatografiert, wobei 200 mg der freien Base der Titelverbindung erhalten werden. Die freie Base wird in 25 ml Diäthyläther gelöst, mit 0,35 ml 1,47 M Salzsäure in Methanol versetzt und zur Trockene eingedampft, wobei 220 mg der gewünschten Verbindung als dunkles rotbraunes Öl mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. Beispiel 10 [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-2,2-dimethyl-5- heptenamid A. [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-2-methyl-5-heptensäure-methylester Eine Lösung von 404 mg (4 mMol) Diisopropylamin in 75 ml wasserfreies THF wird abgekühlt und in einem Bad bei -78°C unter Stickstoff gerührt und mit 1,8 ml (3 mMol) 1,7 M Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 1,05 g (3 mMol [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptensäure-methylester (die Herstellung ist in US-A 45 82 854 beschrieben) in 12 ml wasserfreies THF tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten werden 1,8 g (12 mMol) Methyljodid zugegeben. Nach 1,5 Stunden wird die Lösung im Verlauf von etwa 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird dann in 150 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 1 g Rohprodukt als Öl erhalten wird. Dieses wird an einer Säule mit Kieselgel flash- chromatographiert, wobei 650 mg der Titelverbindung A mit den richtigen Spektraldaten gewonnen werden. B. [1R-[1α,2b(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-2,2-dimethyl-5-heptensäure-methylester Eine Lösung von 202 mg (2 mMol) wasserfreies Isopropylamin in 12 ml wasserfreies THF wird abgekühlt und in einem Bad bei -78°C unter Stickstoff gerührt und mit 1,06 ml (1,8 mMol) 1,7 M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 5 Minuten wird eine Lösung von 650 mg (1,77 mMol) der Titelverbindung A in 6 ml wasserfreies THF im Verlauf von 5 Minuten zugegeben. Nach 6 Minuten werden 850 mg (6 mMol) Methyljodid zugegeben. Nach 1,5 Stunden wird die Lösung im Verlauf von etwa 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wird sie 75 ml 2% Salzsäure gegeben und dreimal Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 640 mg unreine Titelverbindung C und ein Öl erhalten werden. Das Produkt wird an Kieselgel flash-chromatographiert, wobei 400 mg der Titelverbindung C mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. C. [1R-[1α,2β(5Z),3b,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-2,2-dimethyl-5-heptensäure Eine Lösung von 233 mg (0,61 mMol) der Titelverbindung B in 3 ml Dioxan wird mit 1 ml 3 N Lithiumhydroxid vermischt und 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert, mit Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, ferner mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 210 mg Rohprodukte als Öl erhalten werden. Dieses wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert, wobei 200 mg homogene Titelverbindung D als Öl mit den richtigen Spektraldaten werden. D. [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl)-2,2-dimethyl-5-heptenoylchlorid Eine Lösung von 250 mg (0,682 mMol) der Titelverbindung C in einem Gemisch aus 7 ml Benzol und 3 Tropfen Dimethylformamid wird gekühlt und gerührt und unter Stickstoff tropfenweise mit 0,5 ml (5,73 mMol) Oxalylchlorid veretzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch einen Stickstoffstrom entfernt und der gummiartige Rückstand 1 Stunde bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet, wobei ein Rohprodukt in Form eines Öls erhalten wird (262 mg). Dieses Produkt ist unbeständig gegen Feuchtigkeit und wird ohne weitere Charakterisierung sofort verwendet. E. [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-2,2-dimethyl-5- heptenamid Eine Lösung von 23 mg (2,04 mMol) 4-Aminophenol in einem Gemisch von 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wird gekühlt und gerührt und mit 0,9 ml Diäthylamin und dann einer Lösung von 262 mg (0,681 mMol) der Titelverbindung E in 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung 1,5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 5% Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert, zur Entfernung des Großteils des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck eingedampft, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt als dickes Öl erhalten wird. Dieses wird an Kieselgel chromatographiert, wobei 230 mg der Titelverbindung als dickes gummiartiges Material mit den richtigen Spektraldaten erhalten werden. Beispiel 11 [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl)-N-(4-hydroxy-1-naphthalinyl)-2,2-dimethyl- 5-Heptenamid Eine Lösung von 400 mg (2,04 mMol) 4-Amino-1-naphthol-hydrochlorid in einem Gemisch aus 10 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Wasser wird gekühlt und gerührt und mit 0,9 ml (6,46 mMol) Triäthylamin und dann mit einer Lösung von 260 mg (0,675 mMol) der Titelverbindung D von Beispiel 10 in 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene Lösung wird mit 5% Salzsäure auf pH 2,5 angesäuert, zur Entfernung des Großteils des Tetrahydrofurans unter vermindertem Druck eingedampft, mit Natriumchlorid gesättigte und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt als dickes Öl erhalten wird. Dieses wird an Kiesegel chromatographiert, wobei nach dem Trocknen unter vermindertem Druck 235 mg der gewünschten Verbindung als sehr dickes, gummiartiges Material mit den richtigen Spaktraldaten erhalten werden. Beispiele 12 bis 30 Die folgenden weiteren Verbindungen der Erfindung können nach den vorstehend erläuterten Verfahren hergestellt werden:

Claims (27)

1. Verbindungen der Formel I in der R₁ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy- oder Aryloxyrest bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkoxy- oder Aryloxyrest darstellt oder R₁ und R₂ zusammen einen aromatischen Ring bilden, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet, R₄ einen Niedralkyl-, substituierten Alkyl-, Alkenyl-, oder Alkinylrest darstellt, X eine Methylen-, Amino-, Alkylamino- oder Alkanoylaminogruppe, ein Sauerstoffatom oder eine Einfachbindung darstellt, A die Gruppe -CH₂-CH=CH- oder eine Einfachbindung bedeutet und n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 9, mit der Maßgabe, daß n eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 9 ist, wenn A eine Einfachbindung bedeutet, einschließlich aller Stereoisomeren davon.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome sind, R₄ einen Niederalkylrest bedeutet, A und X jeweils eine Einfachbindung darstellen und n den Wert 7 hat.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₂ jeweils einen Alkoxyrest bedeutet, R₃ und R₄ Alkylreste darstellen, A die Gruppe -CH₂-CH=CH- bedeutet, X ein Sauerstoffatom ist und n den Wert 2 hat.

4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Wasserstoffatom bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₃ Wasserstoffatome sind, R₂ eine Hydroxylgruppe bedeutet, R₄ einen Alkylrest darstellt, A eine Einfachbindung ist, X ein Sauerstoffatom bedeutet und n den Wert 7 hat.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₂ eine Alkoxygruppe ist, R₃ und R₄ Alkylreste darstellen, A die Gruppe -CH₂-CH=CH- bedeutet, X ein Sauerstoffatom darstellt und n den Wert 4 hat.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₂ zusammengenommen einen aromatischen Ring bedeuten, R₃ ein Wasserstoffatom darstellt, R₄ einen Alkylrest bedeutet, A die Gruppe -CH₂-CH=CH- darstellt, X ein Sauerstoffatom bedeutet und n den Wert 2 hat.

8. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 4 hat.

9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₃ jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, R₂ eine Hydroxylgruppe darstellt, R₄ einen Alkylrest bedeutet, A eine Einfachbindung ist, X ein Sauerstoffatom bedeutet und n den Wert 5 hat.

10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R₁, R₂ und R₃ jeweils Wasserstoffatome bedeuten, R₄ einen Alkylrest darstellt, A die Gruppe -CH₂-CH=CH- bedeutet, X die Gruppe -NH- darstellt und n den Wert 4 hat.

11. Verbindungen nach Anspruch 10 der allgemeinen Formel I, in der X die Gruppe bedeutet und n den Wert 2 hat.

12. Verbindungen nach Anspruch 11 der allgemeinen Formel I, in der R₁ und R₂ zusammengenommen einen aromatischen Ring bedeuten.

13. [1R-[[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo- 10[2.2.1]hept-2-yl]-heptyl]-phenol.

14. [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]]-3-[(Hexyloxy)-methyl]-2-[5-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)- 2-pentenyl-7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan.

15. [1R-[1α,2β(Z),3β,4α]]-5-[[5-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-3-pentenyl]-oxy]-2,3-dimethoxyphenol.

16. [1R-[1α,2β,3β,4α]]-4-[[7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-heptyl]-oxy]-1,2-benzendiol].

17. [1R-[1a,2β(Z),3β,4α]]-3-[(Hexyloxy)-methyl]-2-[7-(3,4-dimethoxyphenoxy)- 2-heptenyl]-7-oxabicyclo-[2.2.1]heptan.

18. [1R-[1α,2b(Z),3β,4α]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-3-pentenyl]-oxy]-1-naphthalenol.

19. [1R-[1α,2β(5Z),3b,4α]]-4-[[7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenyl]-oxy]1-naphthalenol.

20. [1R-[1α,2β,3β,4a]]-4-[[5-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-pentyl]-oxy]-1,2-benzendiol.

21. [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]-4-[[7-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-5-heptenyl]-amino]-phenol-monohydrochlorid.

22. [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-N-(4-hydroxyphenyl)-2,2-dimethyl- 5-heptenamid.

23. [1R-[1α,2β(5Z),3β,4α]]-7-[3-[(Hexyloxy)-methyl]-7-oxabicyclo [2.2.1]hept-2-yl]-N-(4-hydroxy-1-naphthalenyl)-2,2- dimethyl-5-heptenamid.

24. Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung von allergischen Erkrankungen bei Säugern, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

25. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung bei der gleichzeitigen Inhibierung der Arachidonsäure- cyclooxygenase und der Arachidonsäure-5-Lipoxygenase bei der Vorbeugung und Behandlung von allergischen Erkrankungen bei Säugern.

26. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma bei Säugern.

27. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 23 zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis bei Säugern.