DE3324069C2 - N-Imidazolylderivate von bicyclischen Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents

N-Imidazolylderivate von bicyclischen Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten

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Description

Die Erfindung betrifft N-Imidazolylderivate von bicyclischen Verbindungen und insbesondere N-Imidazolylderivate von 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin, 1,2-Dihydronaphthalin, Indan und Inden. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten.
Es ist bekannt, daß Verbindungen mit einem Imidazolgerüst, z. B. Imidazol selbst, 1-Alkylimidazole und 1-(2-Isopropylphenyl)-imidazolderivate Thromboxan A₂ (TXA₂)- Synthetase inhibieren (Prostaglandins, Bd. 13, Nr. 4, 611 (1977); Biochemical and Biophysical Research Communication, Bd. 80, Nr. 1, 236 (1978)).
Da jedoch Imidazol und 1-niedrig Alkylimidazol nur eine sehr schwache TXA₂ Inhibierungswirkung aufweisen, kommen diese Verbindungen für eine praktische Verwendung als Medizin nicht in Frage. Deshalb ist es sehr wichtig, Verbindungen mit einer stärkeren und spezifischeren Inhibierungswirkung bei der TXA₂ Synthetase zu finden.
Kürzlich wurden andere Imidazolylverbindungen synthetisiert und zwar N-Imidazolylderivate von 1-Chroman (US-PS 43 42 775) und N-Imidazolylderivate von 1,2,3,4- Tetrahydronaphthalin, Indan und 2-substituiertem 1-Chroman (GB 21 06 509 A), die eine starke Blutblättchen-Antiaggregationsaktivität aufweisen, die jedoch keinerlei Aktivität als Inhibitoren der TXA₂-Synthetase aufweisen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß gewisse Imidazolylderivate, obwohl sie strukturell mit den in US-PS 43 42 961 und in der GB 21 06 509 A verwandt sind, stark selektive Inhibitoren der TXA₂-Synthese sind und daß sie darüber hinaus die PGI₂-Synthese stimulieren. Diese Verbindungen werden in der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei einige der Imidazolylderivate eine starke hypolipaemische Aktivität, jedoch keine Aktivität gegenüber dem TXA₂(PGI₂)-System aufweisen.
Aus der US-A-42 43 671 ist es bekannt, daß N-Phenylpropenyl-imidazole als TXA2-Inhibitoren wirksam sind (vgl. Beispiele 1 bis 3 und Spalte 1, Zeile 57 der US-A-42 43 671).
Die DE-A-29 23 815 beschreibt N-Phenyl-imidazole mit Wirksamkeit gegen durch TXA2 verursachte Krankheiten.
Die aus US-A-42 43 671 und DE-A-29 23 815 bekannten Wirkstoffe stehen jedoch den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturell ferner.
Die GB-A-20 71 655 beschreibt N-Chromanyl-imidazole mit einer mit den beanspruchten Verbindungen ähnlichen Struktur.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Bevorzugte Ausgestaltungen davon sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 5.
Weiterer Gegenstand ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 6.
Eingeschlossen in die Erfindung sind alle möglichen Isomeren (d. h. cis- und trans- Isomere und optische Isomere) der Verbindungen der Formel (I) und deren Mischungen und deren Metabolite und metabolischen Vorläufer.
Die Bezifferung, die für die Positionen bei den Verbindungen der Formel (I) verwendet wird, ist die übliche, wie aus den folgenden Beispielen hervorgeht:
Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren sowie Salze von organischen Säuren. Salze schließen weiterhin solche mit anorganischen Basen oder mit organischen Basen ein. Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen können verzweigtkettige oder geradkettige Gruppen sein.
Halogen ist beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.
Eine Alkoxygruppe ist vorzugsweise Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy.
Der Begriff Acyl in C₂-C₄-Acyl bezieht sich auf Acylgruppen, die sich sowohl von gesättigten als auch von ungesättigten Carboxylsäuren, vorzugsweise von Alkansäuren ableiten, z. B. Acetyl, Propionyl und Butyryl.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
23) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-naphthalin;
24) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin;
25) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalin;
26) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-7-bromonaphthalin;
27) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxynaphthalin;
28) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;
29) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthalin;
30) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin;
31) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphthalin;
32) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
33) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaphthalin;
34) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carbamoylnaphthalin;
35) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylmethyloxynaphthalin;
36) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylisopropoxy)-naphthal-in;
37) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaphthalin;
38) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-naphthalin;
39) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)- naphthalin;
40) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)- naphthalin;
41) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acetylnaphthalin;
42) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxynaphthalin;
43) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.-butyl-7-hydroxynaphthalin;
44) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphthalin;
45) 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin;
46) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
47) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;
48) 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyvinyl)- naphthalin;
49) 2-(1-Imidazolyl)-5-carboxyinden, und
50) 2-(1-Imidazolyl)-5-(2-carboxyvinyl)-inden,
sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Salze.
Die Restebedeutungen gemäß Formel I der aufgezählten Verbindungen werden entsprechend der fortlaufenden Numerierung in der nachfolgenden Tabelle angegeben:
Tabelle I
Die Abkürzungen i-Pr, t-Bu und Et bedeuten jeweils Isopropyl, tert.-Butyl bzw. Ethyl.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, deren C₁-C₄-Alkylester und pharmazeutisch annehmbare Salze davon,
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)- naphthalin und
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthalin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen kann man herstellen, indem man
  • (a) eine Verbindung der Formel (II) worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die vorher angegebene Bedeutung haben und M Wasserstoff oder den Rest eines aktiven Derivates einer Säure bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, umwandelt, oder
  • (b) daß man eine Verbindung der Formel (II) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, reduziert, oder
  • (c) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, reduziert, oder
  • (d) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeuten, reduziert und
    gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in die freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls eine Isomerenmischung von (I) in die Einzelisomeren auftrennt.
Bedeutet M in einer Verbindung der Formel (II) den Rest eines aktiven Säurederivates, d. h. einer Acylgruppe, dann ist diese Acylgruppe beispielsweise eine C₂-C₄-Acylgruppe, insbesondere Acetyl oder sie kann auch Mesyl oder Tosyl bedeuten.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel (II) in eine Verbindung der Formel (I) nach dem vorher erwähnten Verfahren (a) kann in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Eisessig, Mischungen aus Essigsäureanhydrid- Pyridin, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) oder von Benzol in Gegenwart einer geeigneten Menge und auch schon von katalytischen Mengen einer starken Säure, z. B. von konzentrierter H₂SO₄, HCl oder p-Toluolsulfonsäure, bei Temperaturen im Bereich von 50°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt werden. Die gleiche Umwandlung kann auch durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II) in konzentrierten Säuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß behandelt. Ist in einer Verbindung der Formel (II) M eine Acylgruppe und insbesondere Acetyl, so kann man die Umsetzung auch durch Pyrolyse in einem Temperaturbereich von vorzugsweise 200°C bis 300°C durchführen. Die Reduktion von Verbindungen der Formel (II), (III) und (IV) unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I) gemäß den Verfahren (b), (c) und (d) kann durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Palladium, Platin, PtO₂, Ruthenium oder Raney-Nickel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methylalkohol, Ethylalkohol, Essigsäure, Cyclohexan, n-Hexan, Ethylacetat, Benzol oder Toluol durchgeführt werden, wobei man in einem Druckbereich zwischen Atmosphärendruck bis 30 bar und in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur bis 100°C arbeitet. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (II), worin M Tosyl oder Mesyl bedeutet, mit Li(C₂H₅)₃BH in einem wasserfreien aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether und Tetrahydrofuran (THF) reduzieren. Eine Verbindung der Formel (III) kann auch nach dem Clemmensen-Verfahren, d. h. mit Zinkamalgam in Salzsäure reduziert werden.
Eine Verbindung der Formel (I) kann gewünschtenfalls in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden.
Diese Umwandlung kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff bedeuten, in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ ein Halogenatom bedeuten, z. B. Chlor oder Brom, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Gegenwart eines Friedel-Krafts-Katalysators, vorzugsweise von AlCl₃ in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. CH₂Cl₂, umwandeln.
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ Wasserstoff bedeuten, kann man in eine Verbindung der Formel (I) umwandeln, in welcher einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ C₁-C₄-Alkyl bedeuten, in dem man mittels einer Friedel- Krafts-Reaktion eine Alkylierung durchführt, z. B. durch Umsetzen mit
(a) einem C₁-C₄-Alkylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, Bromid oder Jodid oder mit
(b) einem C₁-C₄-Alkohol in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Nitrobenzol oder CH₂Cl₂ oder CS₂.
In den beiden Fällen (a) und (b) wird die Umsetzung in Gegenwart einer geeigneten Menge eines Friedel-Krafts- Katalysators wie AlCl₃, ZnCl₂ oder BF₃ durchgeführt und wenn man einen C₁-C₄-aliphatischen Alkohol verwendet, auch in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie HF, HClO₄ oder gewünschtenfalls in konzentrierter H₂SO₄ oder konzentrierter H₃PO₄ ohne zusätzliches Lösungsmittel, wobei die Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis 100°C liegen.
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ eine C₁-C₄-Alkoxygruppe bedeuten, kann man in eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer oder mehrere der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ eine Hydroxygruppe bedeuten, gemäß den nachfolgenden üblichen Verfahren, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind, umwandeln. Dies kann z. B. durch Behandeln mit einer starken Mineralsäure, z. B. HCl, HBr, HJ, vorzugsweise HBr, in einem Temperaturbereich zwischen 30°C bis zur Rückflußtemperatur und vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur erfolgen, oder durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, z. B. AlCl₃ oder BF₃ in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. CH₂Cl₂ oder Nitrobenzol, in einem Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur bis 80°C. Eine Verbindung der Formel (I) die eine veresterte Carboxylgruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxylgruppe enthält, durch saure oder alkalische Hydrolyse umgewandelt werden, wobei man im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur bis etwa 100°C arbeitet.
Eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Carboxygruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), die eine veresterte Carboxygruppe enthält, durch Verestern umgewandelt werden, z. B. mittels des entsprechenden Säurehalogenids, z. B. des Chlorids, durch Umsetzung mit einem Überschuß mit einem geeigneten C₁-C₄-Alkylalkohol oder durch Direktveresterung mittels einer Säurekatalyse, z. B. in Gegenwart von trockenem HCl oder SOCl₂ oder BF₃-Etherat überführt werden.
Eine Verbindung der Formel (I), die eine Carbamoylgruppe enthält, kann in eine Verbindung der Formel (I), die eine freie Caboxygruppe enthält, durch Hydrolyse überführt werden und zwar vorzugsweise durch saure Hydrolyse in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser oder mittels des Bouveault-Verfahrens, d. h. durch Behandeln mit NaNO₂ in einer wäßrigen starken anorganischen Säure, z. B. H₂SO₄, wobei man im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und 100°C arbeitet.
Eine Verbindung der Formel (I), in welcher einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ eine freie oder eine veresterte Carboxygruppe, insbesondere eine niedrig- Alkoxycarboxylgruppe ist, kann in eine Verbindung der Formel (I), worin einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ eine CH₂OH-Gruppe ist, umgewandelt werden, indem man in üblicher Weise, vorzugsweise mit LiAlH₄ in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Ethylether oder THF reduziert.
Die gewünschte Überführung einer Verbindung der Formel (I) und auch die Umwandlung des Salzes in die freie Verbindung und die Trennung von Isomerenmischungen in die Einzelisomere kann nach üblichen Methoden erfolgen.
Beispielsweise erfolgt die Trennung einer Mischung von geometrischen Isomeren, z. B. von cis- und trans- Isomeren durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder chromatographisch, und zwar entweder durch Säulenchromatographie oder durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Eine Verbindung der Formel (II), worin M Wasserstoff bedeutet, kann man nach bekannten Verfahren erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (III) reduziert, z. B. durch Behandeln mit einem Alkaliborhydrid, z. B. NaBH₄, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methyl- oder Ethylalkohol oder in einer Mischung von Wasser und Ethylalkohol oder durch Behandeln mit LiAlH₄ in einem wasserfreien Lösungsmittel, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, wobei der Temperaturbereich in beiden Fällen vorzugsweise zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur liegt und die Reaktionszeiten zwischen annähernd 1 bis 6 Stunden variieren können.
Eine Verbindung der Formel (II), in welcher M den Rest eines aktiven Säurederivates, wie vorher angegeben, bedeutet, kann man in bekannter Weise erhalten, indem man beispielsweise eine Verbindung der Formel (II), worin M Wasserstoff bedeutet, mit einem geeigneten Acyl- oder Sulfonylhalogenid, vorzugsweise Chlorid, z. B. mit Acetylchlorid oder mit Tosyl- oder Mesylchlorid umsetzt, wobei man beispielsweise in wasserfreiem Pyridin oder einem inerten Lösungsmittel, z. B. wasserfreiem Benzol, arbeitet und gewünschtenfalls in Gegenwart einer äquimolaren Menge einer Basis wie Triethylamin, und wobei der Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur und etwa 60°C liegt.
Die Verbindungen der Formel (III) können beispielsweise durch folgendes Verfahren erhalten werden:
Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) oder eines Derivates davon
worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die vorher angegebene Bedeutung haben und A Halogen oder eine aktive Estergruppe bedeutet, mit Imidazol oder einem Salz davon; oder, wenn in einer Verbindung der Formel (II) Z Sauerstoff bedeutet.
Ein Derivat einer Verbindung der Formel (V) kann eine Verbindung sein, in welcher die Carbonylgruppe vor der Umsetzung mit Imidazol oder einem Salz davon geschützt ist, und dann nach Beendigung der Umsetzung entfernt wird. Hierzu sind die folgenden Methoden geeignet:
Die Carbonylgruppe kann man schützen z. B. in Form einer Ketalgruppe der Formel
in welcher Y und Y′ unabhängig voneinander Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und jeder der Reste Rc und Rd, die gleich oder verschieden sein können, C₁-C₆-Alkyl bedeuten oder Rc und Rd zusammen eine geradkettige oder verzweigtkettige C₂-C₆-Alkylenkette bilden.
Die Carbonylgruppe wird vorzugsweise in Form einer 1,3-Dioxolangruppe geschützt.
Bedeutet in einer Verbindung der Formel (V) A ein Halogenatom, dann ist es vorzugsweise Chlor oder Brom und bedeutet A eine aktive Estergruppe, dann ist es vorzugsweise -O-Tosyl oder -O-Mesyl.
Ein Salz des Imidazols ist vorzugsweise ein Alkali- z. B. ein Natrium- oder Kaliumsalz oder ein Silbersalz. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V) oder eines Derivats davon mit Imidazol oder einem Salz davon wird vorzugsweise durchgeführt, indem man entweder
  • a) in Abwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen Raumtemperatur und etwa 180°C liegt und wobei die Reaktionszeiten zwischen einigen Minuten bis etwa 20 Stunden variieren können und man erforderlichenfalls einen Überschuß des Imidazols oder eines Salzes davon verwendet, oder
  • b) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels arbeitet, vorzugsweise von Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid, Benzol, Toluol, Ethylacetat, Ethylalkohol, Dioxan oder Aceton, wobei die Temperatur vorzugsweise im Bereich zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur liegt und die Reaktionszeiten zwischen einigen Minuten bis etwa 12 Stunden variieren und wobei man erforderlichenfalls einen Überschuß des Imidazols oder eine stöchiometrische Menge einer tertiären Base, vorzugsweise Triethylamin, verwendet.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind Verbindungen der Formel (I), worin das Symbol eine Doppelbindung darstellt, und kann beispielsweise nach dem vorher beschriebenen Verfahren (a) erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Selektivinhibitoren von Thromboxan-Ax(TxA₂)-Synthese und Stimulatoren der Prostacyclin (PGI₂)-Synthese.
Die Aktivität bezüglich der TxA₂- und PGI₂-Synthetase wurde in vivo bewertet. Zum Beispiel wurden Ratten mit einer einzigen Oraldosis der Verbindung behandelt und dann zwei Stunden später getötet.
TxB₂- und 6-Keto-PGF1 α-Konzentrationen und die stabilen Metaboliten von TxA₂ bzw. PGI₂ wurden am Serum bzw. Plasma bestimmt.
Auf diese Weise wurde die Aktivität einer repräsentativen Gruppe erfindungsgemäßer Verbindungen bezüglich der TxA₂-Synthetase mit der Aktivität einer Verbindung des Standes der Technik (die aus der US 4 342 775 bekannte Verbindung 3-(1-Imidazolyl)-2,3-dihydro- 4H-1-benzopyran-4-on mit der Code-Bezeichnung K 11347) verglichen.
Die Ergebnisse dieses Vergleichstests sind in der nachfolgenden Tabelle A angegeben.
In der Tabelle A entsprechen die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechend Tabelle I:
Nr.
24 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin
32 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin
45 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin
29 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthalin
25 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalin
26 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-bromo-6-methoxynaphthalin
43 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.butyl-7-hydroxynaphthalin
31 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphthalin
30 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin
28 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin und
23 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-naphthalin.
Tabelle A
Bei einer Verabreichung der Verbindung Nr. 28 mit einer Dosierung von 100 mg/kg wurde die Serum-TxB₂-Konzentration um 90% verringert, und die Plasma-6-Keto-PGF₁α-Konzentration verdoppelt.
Insbesondere ergab die Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl- 6-carboxynaphthalin (Nr. 28) in einer Dosis von bis zu 9 mg/kg eine Reduktion der Serum TxB₂-Konzentration von bis zu 70% und erhöhte die Plasma-6-Keto-PGF₁α-Konzentration bis zu 30%. Die gleiche Verbindung ergab bei einer Dosis von 100 mg/kg eine um 90% verminderte Serum TxB₂-Konzentration und eine verdoppelte Plasma 6-Keto-PGF₁α-Konzentration.
In den meisten Geweben sind die Hauptprodukte des Arachidonsäuremetabolismus PGI₂ und TxA₂ und deren Verhältnis spielt eine bedeutende Rolle bei der vascularen Hämostasis. PGI₂ hat eine Antiaggregationsaktivität und vasodilatorische Aktivität, während TxA₂ proaggregatorisch (oder aggregatorisch) wirkt und eine Vasokonstriktorverbindung ist. Das Enzym PGI₂-Synthetase ist hauptsächlich in den endothelialen Zellen lokalisiert und produziert PGI₂, welches die Anhaftung von Plättchen an den Arterienwandungen und die Ausbildung von Thrombi verhindert und eine vasodilatorische Aktivität aufweist.
Das Enzym TxA₂-Synthetase ist wiederum hauptsächlich in den Plättchen lokalisiert und produziert TxA₂, durch welches die Hämorrhage durch die Bildung von Plättchenaggregaten und Vasokonstriktion blockiert wird. Durch Ausbalancieren der gegensätzlichen Aktivitäten wird die vasculäre Hämostasis reguliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in der Lage sind, selektiv die Bildung von TxA₂ zu inhibieren, können als vasodilatorische und Antiaggregationsmittel verwendet werden, z. B. in allen Fällen von thrombotischen periferalen Vasculapatien und corona-arteriellen Erkrankungen. Tatsächlich vermindert die Inhibierung der TxA₂-Bildung die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Thrombi und von Vasoconstriktionen mit der damit verbundenen Ischämie und läßt die PGI₂-Produktion unverändert (oder erhöht sie), verbessert die Vasodilation, die Blutzufuhr zum Gewebe und schützt die Gefäßwandungen.
Eine weitere Anwendung für die erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Behandlung von Migräne. Denn es ist bekannt, daß beispielsweise bei Migräne gezeigt wurde, daß eine durch eine Überproduktion von TxA₂-Plättchen induzierte diffuse Vasoconstriktion vorliegt (J. Clin. Pathol. 1971), 24, 250; J. Headache (1977), 17, 101).
Eine Plättchenüberproduktion von TxA₂ und MDA (Malondialdehyd) beruht nachweislich auf die dabei vorkommenden mikrozirkulatorischen Defekte (Metabolismus (1979), 28, 394; Eu. J. Clin. Invest. (1979), 9, 223; Thrombosis Haemost. (1979, 42, 983; J. Lab. Clin. Med. (1981), 97, 87).
Deshalb kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise für die Behandlung von diabetischer Mikroangiopathie anwenden.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen entzündungshemmend. Bekanntlich wandelt die aus Carrageenin induziertem Granulom erhaltene Flüssigkeit Arachidonsäure in vitro in TxA₂ um, und das TxA₂-Niveau wird in der synovialen Flüssigkeit von an rheumatischer Arthritis leidenden Patienten erhöht und auch in der Flüssigkeit von Carrageenin induzierten Entzündungen bei Ratten (Prostaglandins (1977), 13, 17; Scand. J. Rheum. (1977), 6, 151). Kürzlich wurde auch gezeigt, daß eine Überproduktion von TxA₂ bei der Pathogenesis des Hochdrucks vorkommt und daß ein spezifischer Inhibitor der TxA₂-Produktion bei der Eliminierung dieses Faktors bei Bluthochdruck angewandt werden kann (Eu. J. Pharmacol. (1981), 70, 247).
Man kann somit die erfindungsgemäßen Verbindungen als blutdrucksenkende Mittel verwenden.
Bei oraler Verabreichung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich der Verbindung Nr. 28, Tabelle I, an neun männliche SHR-Ratten während 7 Wochen in einer Dosis von 9 mg/kg erzielte man folgende Ergebnisse:
Der durchschnittliche systemische Druck wurde mittels eines 8kanaligen Polygraphen via einem Statham-Druck-Umwandler, der an ein PE 60-Katheter angeschlossen war, gemessen. Das Katheter wurde 24 Stunden vor der Aufzeichnung in die linke Herzarterie eingeführt.
Die Verbindung verminderte die Entwicklung des Hochdrucks bei diesem Modell, wie in Tabelle 1 gezeigt wird.
Tabelle 1
Weiterhin wurde die Rolle von TxA₂ bei der Pathogenesis von ulcerativen Störungen im Magen im Zusammenhang mit seiner starken gastro-vasokonstriktorischen Aktivität gezeigt, so daß auch auf diesem Gebiet ein TxA₂-Inhibitor wirksam ist (Nature (1981), 292, 472). Tatsächlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Magengeschwüren indiziert. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch Antitumormittel.
Es ist bekannt, daß durch eine selektive Inhibierung der TxA₂-Synthese die Zahl von Lungenmethastasen vermindert und das Tumorwachstum verlangsamt wird (Nature (1982), 295, 188).
Aufgrund der Korrelation zwischen TxA₂-Synthese und dem Calciumtransport wurde kürzlich von einigen Autoren gezeigt, daß spezifische TxA₂-Synthetaseinhibitoren, wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, auch bei der Behandlung von Osteoporose, z. B. einer postmenopausalen Osteoporose Anwendung finden (Prostaglandins (1981), 21, 401).
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung von Angina pectoris geeignet.
In diesem Zusammenhang ist es beispielsweise bekannt, daß hohe Niveaus von TxB₂ bei Patienten, die an Prinzmetal-Angina leiden, gefunden werden (Prostaglandins and Med. (1979), 2, 243) sowie auch bei Patienten mit häufigen Angina-Attacken (Sixth Intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo, October 1980, Abstract No. 140). Die Plättchen-Antiaggregationsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in vitro und in vivo untersucht, und zwar z. B. nach den modifizierten Methoden nach Born (Born G. V. R., Nature 194, 927 (1962)) und von Silver (Silver M. J., Science 183, 1085 (1974)).
Es wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro eine durch Kollagen oder ADP (Adenosin-5′-diphosphat) induzierte Plättchen-Aggregation in plättchenreichem Plasma von Meerschweinchen inhibieren (Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmbH, Deutschland). Beispielsweise wurde festgestellt, daß die Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)- 6-methoxynaphthalin (Nr. 24, Tabelle I) sowohl bei einer ADP- als auch bei einer Kollagen-induzierten Plättchenaggregation wirksam ist: bei 25 mcg/ml inhibiert sie vollständig die Collagen-induzierte Plättchenaggregation in drei von vier Fällen von plättchenreichem Plasma.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksamer bei der Inhibierung der in vitro, z. B. durch Kollagen, induzierten Plättchenaggregation als die Verbindungen, die in der US 4 342 775 und in der GB 2 106 509 A beschrieben werden.
Die Ergebnisse, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung Nr. 24, Tabelle I und den bekannten Verbindungen 3-(1-Imidazolyl)-2,3- dihydro-6-chloro-4H-1-benzopyran-4-on (Code-Nr.: FCE 20204), die in US-PS 4 342 775 beschrieben wird, und 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-1(2H)naphthalenon (Code-Nr.: FCE 21848), die in der GB 2 106 509 A beschrieben wird, erzielt wurden, werden in der Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Die Verbindung Nr. 28, Tabelle I wurde auch in Methocel® suspendiert und oral mittels einer Magensonde an Kaninchen (New Zealand White) in einer Dosis von 2 mg/kg eine Stunde vor der Injektion von 1,4 mg/kg Arachidonsäure verabreicht.
Die Testverbindung vermindert erheblich die durch Arachidonsäure induzierte Mortalität (Tabelle 3).
Tabelle 3
Wie vorher vorgestellt, haben einige der erfindungsgemäßen Verbindungen und zwar genau solche, bei denen einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ die Gruppe
bedeutet und die anderen die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, keine Aktivität auf das TxA₂/PGI₂-System, aber jeweils überraschender Weise eine sehr hohe Aktivität bei der Erniedrigung von Cholesterin und Triglyceriden auf und eine Erhöhung des Gesamtserum-HDL-Cholesterins sowie eine Erhöhung des Verhältnisses zwischen α-Lipoprotein und β-Lipoprotein-Gesamtcholesterin. Es ist bekannt, daß Arzneimittel mit solchen Aktivitäten wirksam bei der Prophylaxe und Therapie von Arteriosklerose sind: (Glueck C. J., Artery, 2, 196 (1976); Day C. E. in Frank-H-Clarke (Ed.) Annual reports in Medicinal Chemistry, 13, 184, Kapitel 2-Academic Press, N. Y. 1978).
Der Substituent
fehlt bei den Verbindungen der vorerwähnten US-PS 4 342 775 und der GB 2 106 509 A, aber die bekannten Verbindungen haben dennoch eine Lipid erniedrigende und Antiarteriosklerotische Aktivität.
Die Einführung dieses Substituenten in den neuen bicyclischen Verbindungen ergibt daher eine unerwartete Verstärkung dieser Aktivitäten.
Die Aktivität dieser speziellen Gruppe bei den erfindungsgemäßen Verbindungen und die Aktivität der Verbindungen der vorerwähnten US und GB-Patentveröffentlichungen wurden an Gruppen von männlichen Icem : CER (SPF-Caw)-Ratten bewertet, denen man entweder während 6 Tagen eine Hypercholesterolämische Diät gemäß C. E. Day (Schurr P. E., Schultz H. R., Day C. E. (Eds) Atherosclerosis and drug discovery - Plenum Pub. Corp., 217 (1976)) (Experiment Nr. 1) oder eine Standarddiät (Altromin) (Experiment Nr. 2) verabreichte.
Die Verbindungen wurden in Methocel (Methylcellulose, 0,5%ige Suspension in Wasser) suspendiert und mittels einer Magensonde während 4 Tagen verabreicht.
Gruppen der Tiere wurden auch nur mit dem Suspensionsmittel behandelt (Kontrollgruppen).
Das Gesamtserum Cholesterin wurde nach der Methode von Trinder P. J. (J. Clin. Pathol., 22, 246 (1969)) bestimmt. Die Serum-Triglyceride wurden nach der Methode von Mendez J. bestimmt (J. Clin. Chem., 21, 768, 1975)).
Das Gesamtserum HDL Cholesterin wurde nach der Methode von Demacker P. N. M. (Clin. Chem., 23, 1238 (1977)) bestimmt. Eine statistische Analyse beim Versuch Nr. 1 wurde nach dem Student's-t-Test für unabhängige Proben oder mittels des Cochran's-Test, wenn die Veränderungen nicht homogen waren, bei dem F-Verhältnistest durchgeführt (Bliss C. I. - Statistics in Biology, Vol. 1, page 213 - McGraw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran W. G., Cox G. M. - Experimental designs - J. Wiley & Sons Inc., New York, II Ed. (1968) page 100).
Für den Versuch Nr. 2 wurde die folgende statistische Methode angewendet: die Variance-Methode, der Bartlett-Test (Properties of Sufficiency and Statistical Tests - Proc. of the Royal Soc. of London A 160 (1937) Seiten 268-282) um die Variancehomogenität festzustellen und der Dunnett-Test (Dunnett C. W. - J. Amer. Stat. Ass., 50, 1096 (1955)). Die mit der hypercholesterolämischen Diät behandelten Tiere, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen geprüft wurden, zeigten eine Abnahme des Gesamtserum-Cholesterins und eine Zunahme des Gesamtserum-HDL-Cholesterins in höchst bemerkenswerter Weise, während auf gleichen Dosisniveaus die Verbindungen des Standes der Technik nur eine sehr schwache Aktivität aufwiesen.
Tabelle 4 zeigt die erzielten Ergebnisse, d. h. die Ergebnisse, die erhalten wurden durch Prüfen der erfindungsgemäßen Verbindung 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)- 6-(2-carboxy-isopropoxy)naphthalin (Nr. 38, Tabelle I) und der bekannten Verbindung FCE 20204.
Tabelle 4 (Versuch Nr. 1)
Bei den mit der Standard "Altromin"-Diät gefütterten Tieren zeigten die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen eine Abnahme sowohl des Gesamtserum-Cholesterins und der Serum-Triglyceride, während die Verbindungen des Standes der Technik weniger aktiv waren und eine gleiche Aktivität nur bei der Verabreichung in höheren Dosen aufwiesen. Tabelle 5 zeigt die erzielten Ergebnisse, d. h. die Ergebnisse, die man bei der Prüfung der erfindungsgemäßen Verbindungen Nr. 36 und Nr. 38, Tabelle I und der bekannten Verbindung FCE 21848 erhielt.
Tabelle 5 (Versuch Nr. 2)
Aufgrund der erhöhten Lipid-erniedrigenden Aktivität und der Wirkung auf HDL-Cholesterin können die erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄ den Rest
bedeutet und die anderen Reste die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, bei der Therapie für die Behandlung von Dislipidämien und Arteriosklerosis angewendet werden.
Bei oraler Verabreichung an Erwachsene beträgt eine geeignete Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. von 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin etwa 5 mg bis etwa 500 mg pro Dosis, 1 bis 3 mal täglich und vorzugsweise etwa 20 mg bis etwa 150 mg pro Dosis 1 bis 3 mal täglich, in Abhängigkeit von der Erkrankung, dem Alter und dem Gewicht des Patienten.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann vernachlässigt werden, so daß sie sehr sicher therapeutisch eingesetzt werden können.
Mäuse und Ratten, die 9 Stunden gefastet hatten, wurden oral mit Einzelverabreichungen in steigenden Dosen behandelt und dann weiter normal ernährt. Die akute Toxizität (LD₅₀) wurde 7 Tage nach der Behandlung festgestellt. Sie betrug mehr als 3000 mg/kg.
Dagegen beträgt die LD₅₀ für einige der bekannten Verbindungen ähnlicher chemischer Struktur, z. B. die der Verbindungen 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolylmethyl)-naphthalin und 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolylmethyl)-7- methoxynaphthalin, die in der J-OS 81 566/1981 als sehr aktiv hinsichtlich der Inhibierung der TxA₂-Synthetase beschrieben werden, weniger als 200 mg/kg/p. o., wenn man sie an Mäuse in der gleichen Weise verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungen verabreicht werden, z. B. oral, in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder Überzügen beschichteten Tabletten, in Form von flüssigen Lösungen oder Suspensionen oder rektal in Form von Suppositorien sowie parenteral, z. B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektionen oder durch Infusionen.
In Notsituationen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise intravenös verabreicht. Die exakte Dosierung hängt von der Art der Erkrankung, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand des Patienten und der Verabreichungsroute ab.
Die Erfindung schließt auch Arzneimittel ein, welche eine der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
Die pharmazeutischen Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, werden hergestellt, indem man die üblichen Methoden anwendet, und sie werden in einer pharmazeutisch annehmbaren Form verabreicht.
Das IR-Spektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in der festen Phase (KBr) oder als Nujol-Lösung oder in einer Lösung eines geeigneten Lösungsmittels wie CHCl₃ unter Verwendung eines Perkin-Elmer 125-Spektrophotometers gemessen.
Das NMR-Spektrum (Kernmagnetisches Resonanzspektrum) wird vorzugsweise in einer Lösung von Dimethylsulfoxid-d₆ oder von CDCl₃ unter Verwendung einer 90 M-Hertz-Bruker HFX-Apparatur gemessen.
Die Rf-Werte wurden durch Dünnschichtchromatographie auf gebrauchsfertigen Kieselgelplatten mit einer Überzugsdicke von 0,25 mm bestimmt.
Beispiel 1
7,8 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-mimidazolyl)-7- carboxy-1-naphthalenol wurden mit 80 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter Schwefelsäure behandelt und 4 Stunden auf 100°C erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde zu 100 ml Eis/Wasser gegeben und der pH wurde durch Zugabe von 35%iger NaOH auf den Neutralpunkt eingestellt. Der Niederschlag wurde gesammelt, filtriert und mit Wasser gewaschen, wobei man 6,7 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)- 6-carboxynaphthalin erhielt.
F.: 323-326°C
Gefunden (%): C 69,32; H 4,96; N 11,51
Berechnet für C₁₄H₁₂N₂O₂ (%): C 69,98; H 5,03; N 11,65
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH : CH₃COOH (45 : 5 : 2,5)
Rf 0,45
N.M.R. (CDCl₃, CF₃COOD) δ p.p.m.: 2,8-3,4 (4H, m, -CH₂-CH₂) 6,95 (1H, br s, -CH=C-) 7,38-8,89 (7H, m, COOH + aromatische Anteile + Imidazol)
I.R. (KBr): ν C=O 1685 cm-1
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-naphthalin
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 78,3; H 6,22; N 13,95
Berechnet für C₁₃H₁₂N₂ (%): C 79,56; H 6,16; N 14,27
T.L.C. Eluierungsmittel CH₂Cl₂ : CH₃OH (170 : 30)
Rf 0,71
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 2,6-3,1 (4H, m, -CH₂-CH₂) 6,4 (1H, br s, -CH=C-) 7-7,8 (7H, m, aromatische Anteile + Imidazol)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.-butyl-7-hydroxynaphthalin
F.: 241-243°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 75,43; H 7,39; N 9,95
Berechnet für C₁₇H₂₀N₂O (%): C 76,08; H 7,51; N 10,43
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (180 : 20)
Rf=0,35
N.M.R. (DMSO-d₆) δ p.p.m.: 1,34 (9H, s, tert.-Butyl) 2,79 (4H, m, -CH₂-CH₂-) 6,70 (1H, s, -CH=C-) 6,61-8,06 (5H, m, aromatische Anteile + Imidazol) 9,34 (1H, br s, -OH)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin gesammelt als Hydrochlorid
F.: 290-295°C
Elementaranalyse:
Gefunden: (%): C 60,50; H 4,80; N 10,05; Cl 12,65
Berechnet für C₁₅H₁₃ClN₂O₂ (%): C 60,87; H 4,71; N 10,10; Cl 12,70
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH : CH₃COOH (80 : 20 : 5)
Rf=0,6
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin
Gefunden (%): C 72,71; H 5,26; N 10,65
Berechnet für C₁₆H₁₄N₂O₂ (%): C 72,18; H 5,26; N 10,56
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (90 : 10)
Rf=0,30
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acetylnaphthalin F.: 135-140°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 70,33; H 5,54; N 10,88
Berechnet für C₁₅H₁₄N₂O₂ (%): C 70,85; H 5,55; N 11,01
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (180 : 20)
Rf=0,6
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-bromonaphthalin
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 56,55; H 3,95; N 10,16; Br 28,93
Berechnet für C₁₃H₁₁BrN₂ (%): C 56,73; H 4,00; N 10,18; Br 29,10
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (90 : 10)
Rf=0,5
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin
F.: 63-65°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 73,96; H 6,11; N 12,30
Berechnet für C₁₄H₁₄N₂O (%): C 74,31; H 6,23; N 12,38
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (190 : 10)
Rf=0,7
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 2,56-3,05 (4H, m, -CH₂-CH₂-) 3,72 (3H, s, -OCH₃) 6,41 (1H, dd, -CH=C-) 6,62-7,78 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-bromo-6-methoxynaphthalin
F.: 140-144°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 54,76; H 4,25; N 9,09; Br 26,02
Berechnet für C₁₄H₁₃BrN₂O (%): C 55,1; H 4,29; N 9,18; Br 26,18
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (190 : 10)
Rf=0,28
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalin
F.: 108-110°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 73,89; H 6,09; N 12,19
Berechnet für C₁₄H₁₄N₂O: C 74,31; H 6,23; N 12,38
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (195 : 5)
Rf=0,3
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxynaphthalin
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-7-bromonaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carbamoylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin;
2-(1-Imidazolyl)-5-carboxy-inden und
2-(1-Imidazolyl)-5-methoxy-inden.
Das oben verwendete 1,2,3,4,-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)- 7-carboxy-1-naphthalenol wurde erhalten, indem 8 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphthalenon mit 3,6 g NaBH₄ in 200 ml Methanol reduzierte. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt und dann mit 200 ml Wasser behandelt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und mit 8%iger HCl wurde bis zu einem pH-Wert 6 zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert und mit Ethylacetat gewaschen, wobei man 7,8 g des Produktes mit einem F von 175°C erhielt.
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 64,51; H 5,30; N 10,81
Berechnet für C₁₄H₁₄N₂O₃ (%): C 65,10; H 5,46; N 10,84
N.M.R. (DMSO-d₆) δ p.p.m.: 2,14 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 2,97 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 4,23 (1H, dt, -CH-N-) 4,78 (1H, d, -CH-OH) 6,10 (2H, br s, OH+COOH) 6,9-8,2 (6H, m, aromatische Anteile + Imidazol)
Das oben verwendete 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7- carboxy-1-(2H)-naphthalenon wurde in folgender Weise hergestellt: 11,2 g 2-Bromo-3,4-dihydro-7-carboxy-1- (2H)-naphthalenon wurde in 50 ml DMF gelöst und tropfenweise bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 14 g Imidazol in 70 ml DMF gegeben.
Nach 10stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das organische Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und das Rohprodukt wurde in 100 ml Ethanol gelöst. Durch Zugabe von Diethylether und Filtrieren erhielt man 8 g 2-(1-Imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphthalenon.
F.: <290°C
I.R. (KBr) C=O 1700 cm-1
N.M.R. (CF₃COOD) δ p.p.m.: 2,92 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 3,52 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 5,67 (1H, dd, -CH-) 7,57-8,83 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
T.L.C. Eluierungsmittel CH₃COCH₃/H₂O/CH₃COOH (90 : 10 : 5)
Rf=0,45
Das oben verwendete 2-Bromo-3,4-dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphthalenon wurde hergestellt, indem man 8 g des bekannten 3,4-Dihydro-7-carboxy-1-(2H)-naphthalenon mit 18,78 g CuBr₂ in 400 ml Ethylacetat umsetzt.
Die Suspension wurde 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die gesammelten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 8 g des Produktes erhielt.
F.: 185°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 49,15; H 3,25; Br 29,51
Berechnet für C₁₁H₉BrO₃ (%): C 49,10; H 3,37; Br 29,69
N.M.R.(CD₃COCD₃) δ p.p.m.: 2,6 (2H, m, -CH₂-CH₂-CH-) 3,2 (2H, m, -CH₂-CH₂-CH-) 4,95 (1H, dd, -CH-) 7,53-8,63 (3H, m, aromatische Anteile)
Beispiel 2
Eine Lösung aus 8 g 3,4-Dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-1-naphthalenol und 140 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure wurde 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Die Lösung wurde zu Eis/Wasser gegossen und der pH wurde mit Na₂CO₃ alkalisch eingestellt. Der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Das Rohprodukt wurde über Kieselgel durch Eluieren gereinigt (Lösungsmittel CHCl₃ : CH₃OH(180 : 20)), wobei man 4,5 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxynaphthalin erhielt.
F.: 218-220°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 72,55; H 5,65; N 13,04
Berechnet für C₁₃H₁₂N₂O: C 73,56; H 5,7; N 13,19
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (180 : 20)
Rf=0,28
I.R. (KBr): max cm-1
3440 (OH phenolisch)
2690 und 2610 (NH⁺)
1645 (C=C)
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin; (F: 323-326)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin; (F: 290-295)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin; (F: 218-2)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.-butyl-7-hydroxynaphthalin.
Das oben verwendete 3,4-Dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-1-naphthalenol wurde hergestellt, indem man 3,4-Dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-1-(2H)-naphthalenon mit NaBH₄ reduzierte und anschließend die im Beispiel 1 für das 7-Carboxyderivat verwendete Verfahrensweise angewandte.
F.: 159-162°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 68,55; H 6,84; N 11,40
Berechnet für C₁₄H₁₆N₂O₂ (%): C 68,33; H 6,6; N 11,46
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (180 : 20)
Rf=0,3
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 1,95-2,70 (2H, m, -CH₂-CH₂-CH-) 2,91 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 3,79 (3H, s, OCH₃) 3,88-4,40 (1H, m, -CH-N-) 4,72-6,20 (1H, m, -CH-OH) 6,20 (1H, br s, OH) 6,64-7,50 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
Das oben verwendete 3,4-Dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-1-(2H)-naphthalenon wurde hergestellt aus 2,3-Dihydro-2-bromo-7-methoxy-1-(2H)-naphthalenon und Imidazol unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise.
F.: 115-166°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 69,44; H 5,82; N 11,59
Berechnet für C₁₄H₁₄N₂O₂ (%): C 69,40; H 5,82; N 11,56
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (180 : 20)
Rf=0,55
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 2,42-2,72 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 3,02-3,35 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 3,84 (3H, s, OCH₃) 4,96 (1H, dd, -CH-) 6,96-7,58 (6H, aromatische Anteile+Imidazol)
I.R. (KBr) C=O 1700 cm-1
Das oben verwendete 3,4-Dihydro-2-bromo-7-methoxy-1-(2H)-naphthalenon erhielt man durch Bromieren der bekannten Verbindung 3,4-Dihydro-7-methoxy-1-(2H)-naphthalenon mit CuBr₂ und anschließende Umsetzung gemäß Beispiel 1.
F.: 78-80°C
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (170 : 30)
Rf=0,55
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 2,45 (2H, m, -CH₂-CH₂-CH-) 2,95 (2H, m, -CH₂-CH₂-CH-) 3,78 (3H, s, -OCH₃) 4,66 (1H, dd, -CH-) 6,91-7,49 (3H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
Beispiel 3
Eine Mischung aus 1,6 g 1,2-Dihydro-3-(1-Imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, 0,3 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle, 70 ml 99%igem Ethanol, 30 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur in einer Parr-Burgess-Niederdruck-Hydriervorrichtung mit einem Anfangsdruck von 3,42 bar hydriert. Nach Beendigung dieser Zeit waren 96% der theoretischen Menge an Wasserstoff absorbiert.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Nach dem Behandeln mit 50 ml Wasser erhielt man 1,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin-hydrochlorid-,
F.: 280°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 60,08; H 5,37; N 9,85; Cl 12,54
Berechnet für C₁₄H₁₅ClN₂O₂ (%): C 60,32; H 5,42; N 10,05; Cl 12,72
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH : CH₃COOH (170 : 30 : 1,5)
Rf=0,26
I.R. (KBr) C=O 1690 cm-1
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt
cis-3,4-Dihydro-2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyran-hyd-rochlorid
F.: 228-235°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 56,2; H 5,23; N 9,10; Cl- 11,89
Berechnet für C₁₄H₁₄N₂O₃ · HCl (%): C 57,05; H 5,13; N 9,50; Cl- 12,02
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 1,17 (3H, d, -CH₃) 3,25-3,67 (2H, m, -O-CH-CH-CH₂) 4,70 (1H, m, -O-CH-CH-) 5,23 (1H, m, -O-CH-CH-) 6,98-9,10 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
I.R. (KBr)
(NH⁺) 2800-2300 cm-1
(OH) Carboxylsäure 3000-2300 cm-1
(C=O) Carboxylsäure 1700 cm-1
(C-O-C) 1250 cm-1
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-naphthalin-hydrochlorid ergab nach der Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge von NaHCO₃ 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-naphthalin.
F.: 95-98°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 78,26; H 7,16; N 13,81
Berechnet für C₁₃H₁₄N₂ (%): C 78,75; H 7,11; N 14,12
T.L.C. Eluierungsmittel CH₂Cl₂ : CH₃OH (170 : 30)
Rf=0,57
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 1,97-2,5 (2H, m, =C-CH₂- CH-CH₂-CH₂-) 2,96 (2H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-) 3,26 (2H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-) 4,46 (1H, m, =C-CH₂-CH-CH₂-CH₂-) 7,03-7,62 (7H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-naphthalin-hydrochlori-d wurden mit einer stöchiometrischen Menge von NaHCO₃ behandelt, wobei man 1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalin erhielt.
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 73,14; H 6,95; H 12,21
Berechnet für C₁₄H₁₆N₂O (%): C 73,65; H 7,06; H 12,27
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (190 : 10)
Rf=0,31
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 2,22 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 2,88 (2H, m, CH₂-CH₂-CH-) 3,20 (2H, m, -CH₂-CH-) 3,76 (3H, s, CH₃O-) 4,40 (1H, m, -CH-) 6,61-7,78 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
Analog wurden nach Behandlung mit einer stöchiometrischen Menge an NaHCO₃ die folgenden Verbindungen hergestellt:
3,4-Dihydro-2-(3-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyran;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyisopropoxy)-naphthal-in;
2-(1-Imidazolyl)-5-carboxy-indan;
2-(1-Imidazolyl)-5-carboxymethyloxy-indan; und
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxymethylnaphthalin.
Beispiel 4
Eine Mischung aus 1,85 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxynaphthalin, 1,17 g Kalium-tert.-butoxid, 1,12 ml Ethylbromoacetat und 50 ml tert.-Butanol wurde vier Stunden unter Rückfluß behandelt.
Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser und 100 ml CH₂Cl₂ behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zwei Mal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Na₂SO₄ und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Eluieren über Kieselgel (Lösungsmittel: CHCl₃ : CH₃OH - 180 : 20) gereinigt, wobei man 2,6 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylmethyloxy-naphthalin als Öl erhielt.
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 68,35; H 6,81; N 9,35
Berechnet für C₁₇H₁₈N₂O₃ (%): C 68,44; H 6,88; N 9,39
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 1,29 (3H, t, CH₃-CH₂-) 2,6-3,1 (4H, m, CH₂-CH₂-CH-) 4,24 (2H, q, CH₂-CH₃) 4,58 (2H, s, O-CH₂-COO) 6,44 (1H, br s, -CH=C-) 6,67-7,80 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylisopropoxy)-naphthal-in
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (180 : 20)
Rf=0,75
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 1,26 (3H, t, CH₃-CH₂) 1,57 (6H, s, (CH₃)₂C) 2,63-3,1-(4H, m, -CH₂-CH₂) 4,23 (2H, q, -CH₂-CH₃) 6,41 (1H, br s, -CH=C-) 6,63-7,80 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
Analog wurde durch Umsetzung mit α-Bromoisobuttersäure die folgende Verbindung hergestellt:
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)- naphthalin.
Beispiel 5
Eine Lösung aus 1 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)- 6-ethoxycarbonylmethyloxy-naphthalin und 25 ml methanolischem Kaliumhydroxid N/2 wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten.
Das organische Lösungsmittel wurde in Vakuum abgedampft und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst.
Nach Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren des erhaltenen Feststoffes wurde dieser mit Wasser gewaschen, wobei man 800 mg 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaphthalin, F.: 106 bis 108°C (Zersetzung), erhielt.
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 66,53; H 5,21; N 10,25
Berechnet für C₁₅H₁₄N₂O₃ (%): C 66,65; H 5,22; N 10,36
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH : CH₃COOH (40 : 10 : 2,5)
Rf = 0,36
N.M.R. (DMSO-d₆) δ p.p.m.: 2,85 (5H, br s, -CH₂-CH₂) 4,65 (2H, s, O-CH₂-COOH-) 6,80 (1H, br s, -CH=C-) 6,68-8,15 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
I.R. (KBr) ν C=O 1735 cm-1
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)-naphthalin, F.: 206-209°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 68,05; H 6,11; N 8,97
Berechnet für C₁₇H₁₈N₂O₃ (%): C 68,46; H 6,08; N 9,39
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH : CH₃COOH (40 : 10 : 2,5)
Rf = 0,69
N.M.R. (DMSO-d₆) δ p.p.m.: 1,50 (6H, s, (CH₃)₂-C-) 2,85 (4H, br s, -CH₂-CH₂) 6,65 (1H, br s, -CH=C-) 6,60-8,11 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxy-naphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyisopropoxy)- naphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxymethyl-naphthalin;
2-(1-Imidazolyl)-5-carboxy-inden;
2-(1-Imidazolyl)-5-(2-carboxyvinyl)-inden; und
2-(1-Imidazolyl)-5-carboxy-indan.
Beispiel 6
14,4 ml absoluter Ethylalkohol wurden langsam zu 2,2 ml SOCl₂ bei 0°C gegeben und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dazu wurden 7 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Tag unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und das überschüssige SOCl₂ wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert unter Verwendung von CHCl₃ : CH₃OH (50 : 5) als Eluiermittel, wobei man 6,8 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin erhielt.
F.: 113-116°C
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 71,50; H 5,82; N 10,50
Berechnet für C₁₆H₁₆N₂O₃: C 71,64; H 5,97; N 10,45
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (50 : 5),
Rf = 0,74
Analog wurde die folgende Verbindung hergestellt:
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 72,81; H 6,07; N 9,45
Berechnet für C₁₈H₁₈N₂O₂ (%): C 73,47; H 6,12; N 9,52
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (90 : 10)
Rf = 0,48
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 500 mg 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)- 6-carboxy-naphthalin in 10 ml DMF wurden 2 ml SOCl₂ gegeben. Nach dem Kühlen auf einem Eisbad wurde NH₃ durch das Reaktionsgemisch unter Rühren 5 Stunden lang geleitet. Die Reaktionsmischung wurde 12 Stunden stehen gelassen. Das Ammoniumsalz wurde abfiltriert und Diethylether wurde zugegeben, wobei man einen Niederschlag erhielt, der über Kieselgel chromatographiert wurde unter Verwendung von CHCl₃ : CH₃OH : CH₃COOH (45 : 5 : 2,5) als Eluiermittel. Man erhielt 350 mg 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthalin.
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (50 : 5)
Rf = 0,45
N.M.R. (CH₃OH) δ p.p.m.: 2,88 (2H, t, CH₂CH₂-C=) 3,11 (2H, t, CH₂-CH₂-C=) 6,78 (1H, s, -CH=) 7,06-8,06 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
I.R. (KBr) max cm-1
1670 (C=O)
3520-3410 (N-H)
M.S. m/e 239 (M⁺).
Beispiel 8
Zu einer Lösung aus 202 mg LiAlH₄ in 2,4 ml trockenem THF wurde eine Lösung aus 2,8 g 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)- 6-ethoxycarbonyl-naphthalin in 22 ml THF tropfenweise bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde einen Tag unter Rückfluß gehalten und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 40 ml H₂O zugegeben und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde konzentriert, mit CHCl₃ extrahiert, über (Na₂SO₄) getrocknet und in Vakuum eingedampft, wobei man 2 g 1,2-Dihydro-3-(1- imidazolyl)-6-hydroxymethyl-naphthalin, F.: 88-91°C, erhielt.
Elementaranalyse:
Gefunden (%): C 74,00; H 6,13; N 12,03
Berechnet für C₁₄H₁₄N₂O (%): C 74,33; H 6,19; N 12,39
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (50 : 5),
Rf = 0,29
N.M.R. (CDCl₃) δ p.p.m.: 2,80 (4H, m, CH₂-CH₂) 4,60 (2H, s, CH₂-OH) 5,26 (1H, s, -OH) 6,40 (1H, s, -CH=) 7,08-7,63 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol)
Beispiel 9
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin wurde mit einer stöchiometrischen Menge Salzsäure behandelt, wobei man 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin- hydrochlorid erhielt.
F.: 70-72°C
T.L.C. Eluierungsmittel CHCl₃ : CH₃OH (180 : 20)
Rf = 0,61
N.M.R. (DMSO-d₆) δ p.p.m.: 2,92 (4H, m, CH₂-CH₂) 7,10 (1H, br s, -CH=C-) 6,77-8,27 (6H, m, aromatische Anteile+Imidazol) 9,65 (1H, br s, H⁺)
Pharmazeutische Zubereitung
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg, enthaltend 50 mg der aktiven Substanz wurden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin|500 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin, Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden vermischt. Die Mischung wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm großen Öffnungen geschickt. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die erhaltene Paste wurde zum Granulieren des Pulvers verwendet. Das Granulat wurde getrocknet, auf einen Sieb zu einer Korngröße von 1,4 mm zerkleinert und dann wurden die restlichen Mengen an Stärke, Talcum und Magnesium zugegeben und sorgfältig gemischt. Anschließend wurden in einer Tablettenpresse mit 8 mm Durchmesser die Tabletten hergestellt.

Claims (7)

1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) worin bedeuten:
das Symbol - - - - eine einfache oder Doppelbindung; Z vervollständigt eine Einfachbindung oder ist eine -CH₂-Gruppe;
R₁, R₂, R₃ und R₄, die jeweils gleich oder verschieden sein können,
  • (a) Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, eine C₂-C₄-Acyl- oder Hydroxymethyl, C₁-C₄-Alkanoyl, CONH₂, oder COOR′, worin R′ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl bedeuten
    oder
  • (b) einer der Reste R₁, R₂, R₃ und R₄, -CH=CH-COOR′ oder -O-C(R′R′′)COOR′ bedeuten oder C₁-C₄-Alkyl sind und die anderen Reste die vorstehend unter (a) angegebene Bedeutung besitzen,
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
3. 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyisopropoxy)- naphthalin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
4. 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthalin und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
5. Eine Verbindung ausgewählt aus: 1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonylmethyloxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylisopropoxy)-naphthal-in;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acetylnaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.-butyl-7-hydroxynaphthalin;
1,2-Dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalin;
1,2,3,4-Tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalin;
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • (a) eine Verbindung der Formel (II) worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebe Bedeutung haben und M Wasserstoff oder den Rest eines aktiven Derivates einer Säure bedeutet, in eine Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, umwandelt, oder
  • (b) daß man eine Verbindung der Formel (II) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, reduziert, oder
  • (c) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, reduziert, oder
  • (d) daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I), worin R₁, R₂, R₃, R₄ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und das Symbol eine Einfachbindung bedeuten, reduziert, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein Salz in die freie Verbindung überführt und/oder gewünschtenfalls eine Isomerenmischung von (I) in die Einzelisomeren auftrennt.
7. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon neben einem üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmittel enthält.
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