FI74466C

FI74466C - Foerfarande foer framstaellning av n-imidazolylderivat av bicykliska foereningar.

Info

Publication number: FI74466C
Application number: FI832420A
Authority: FI
Inventors: Paolo Gozzi; Germano Garganico; Antonio Pillan; Umberto Branzoli
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-07-05
Filing date: 1983-07-01
Publication date: 1988-02-08
Also published as: IE55894B1; YU43545B; KR910000414B1; SE8303824L; JPH0454662B2; KR840005433A; FI832420L; CH655102A5; DK307983A; SG73487G; MY104376A; DK163359B; FR2529547A1; DK163359C; FI74466B; CZ413491A3; DK307983D0; NO832437L; NZ204802A; US4510149A

Description

74466

MENETELMÄ BISYKLISTEN YHDISTEIDEN N-IMIDATSOLYYLIDERIVAAT-TIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV N-IMIDATSOLYLDERIVAT AV BICYKLISKA FÖRENINGAR

Keksintö koskee menetelmää bisyklisten yhdisteiden uusien N-imidatsolyylijohdannaisten, erityisesti 3,4-dihydro-2H-l--bentsopyraanin, 2H-l-bentsopyraani-l,2,3,4-tetrahydro-naftaleenin, 1,2-dihydronaftaleenin, indaanin ja indeenin N-imidatsolyylijohdannaisten valmistamiseksi.

On ennestään tunnettua, että eräät yhdisteet, joilla on imidatsolirunko, kuten imidatsoli itse, 1-alkyy1i-imidat-solit ja 1-(2-isopropyy1ifenyy1i)-imidatso1ijohdannaiset, kykenevät inhiboimaan tromboksaani-A^-syntetaasia (TXA^-syntetaasia) (Prostaglandins, voi. 13, No. 4, 611 (1977); Biochemical and Biophysical Research Communications, voi. 80, No. 1, 236 (1978)).

Koska imidatsoli1la ja 1-alempialkyyli-imidatsolei11a on vain heikko TXA^:ta inhiboiva vaikutus, ei näillä yhdisteillä kuitenkaan ole käytännön merkitystä lääkkeinä.

Näin ollen on hyvin tärkeätä saada aikaan yhdisteitä, joilla on voimakkaampi ja spesifisempi inhiboiva vaikutus TXA^-syntetaasiin.

Äskettäin on syntetisoitu muita imidatsolyy1iyhdis teitä , jotka tarkemmin sanottuna ovat 1-kromaanin N-imidatsolyyli-johdannaisia ( U . S . A : n patenttijulkaisu no. 4 342 961) ja 1,2,3,4-te trahydro-nafta1eenin, indaanin ja 2-substituoidun 1-kromaanin N-imidatsolyylijohdannaisia (U.Krssa julkaistu patenttihakemus no. 2 106 509 A), joilla on voimakas verihiutaleiden aggregoitumista estävä vaikutus, mutta niillä ei ole lainkaan vaikutusta TXA^-syntetaasin inhibiittoreina. Nyt on yllättäen havaittu, että tietyt imidatso-lyy1ijohdannaiset, vaikka ne ovatkin rakenteellisesti sukua 2 74466 U.S.Arn patenttihakemuksessa no. 2 106 509 A kuvatuille yhdisteille, ovat voimakkaita selektiivisiä TXA^-synteesin inhibiittoreita ja lisäksi PGI2~synteesin stimulaattoreita. Näitä yhdisteitä on kuvattu tässä keksinnössä, joka lisäksi tarjoaa eräitä imidatsolyy1ijohdannaisiä, joilla on voimakas hypolipaeeminen aktiivisuus, mutta ei lainkaan vaikutusta TXA^/PGI^-järjestelmään.

Tarkemmin sanottuna keksintö tarjoaa yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä I (i) R3 T 5 R4 jossa kaavassa symboli ---- tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai kak- sois-sidosta; Z on happiatomi tai ryhmä -CH^-; kukin ryhmistä R^, R^, R^ ja on toisista riippumatta vety, hydroksi, halogeeni, C^-C^-alkyy1i, C^-C^-alkoksi , C1-C4-alkanoyyli, -CH20H, -C0NH2, -C00R tai -CH2C00R, joissa R on vety tai C^-C^-alkyyli; tai 3 74466 yksi ryhmistä R R R ja R on -CH=CH-COOR tai

X U vJ H

R

ia -O-C-COOR, jossa kukin ryhmistä R , R, ja R on toisista ia b b riippumatta vety tai C^-C^-alkyy li , ja muut ovat edellä määriteltyjä; ja R on vety tai C -C -alkyyli; sekä mainittujen yhdisteiden 3 i 4 farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.

Tämä keksintö kattaa myös kaavan (I) mukaisen yhdisteen kaikki mahdolliset isomeerit (esim. cis- ja trans-isomeerit ja optiset isomeerit) ja niiden seokset ja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden metaboliitit ja metaboliset prekur-sori t.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden identifioimiseksi käytetty numerointi on tavanomainen ja se on esitetty seuraavissa esimerkeissä: 4 74466 5 a ' βί^7ι w l) 8 1 5 4 /

2) J [I J \=N

ö 1

3) ^ ^ \ N

5 1 Ί

4) jj j 'SVk==-N

5 4 5)

\=_N

7 1 4 ' 3 wj 7 5 74466

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat mm. epäorgaanisten happojen, kuten typpihapon, kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, perkloorihapon ja fosforihapon kanssa muodostuneet happo-additiosuolat tai orgaanisten happojen, kuten etikkahapon, propionihapon, glykolihapon, maitohapon, oksaalihapon, malonihapon, hydroksimeripihkahapon, maleiinihapon, viini-hapon, sitruunahapon, bentsoehapon, kanelihapon, manteli-hapon ja salisyylihapon kanssa muodostuneet suolat ja epäorgaanisten emästen, esim. aikaiimetal1i-, erityisesti natrium- ja kaiiumemästen kanssa muodostuneet suolat tai maa-alkalimetal1i-, erityisesti kalsium- tai magnesiumemästen kanssa muodostuneet suolat tai orgaanisten emästen, kuten alkyyliamiinien, mielellään trietyy1iamiinin kanssa muodostuneet suolat. Alkyyli-, alkoksi- ja alkyy1itioryhmät voivat olla suora- tai haaraketjuisia.

Halogeeniatomi voi olla esim. fluori, kloori tai bromi, mielellään kloori tai bromi.

C^-C^-alkoksiryhmä on mielellään (netoksi, etoksi tai iso-propoksi.

Kun yksi tai useampi ryhmistä R.^, , J*3 ja R4 on halo geeni, se on mielellään kloori tai bromi.

Kun yksi tai useampi ryhmistä R^, R^, R^ ja R^ on C^-C^-al-kyyli, se on mielellään metyyli, etyyli, isopropyyli tai tert.-bu tyy1i.

Kun yksi tai useampi ryhmistä R^, R^, R3 ja R^ on C^-C^-al-kanoyyli, se on mielellään asetyyli tai propionyyli.

Kun R on C^-C^-alkyyli, se on mielellään metyyli tai etyyli .

6 74466

Esimerkkejä keksinnönmukaisista edullisista yhdisteistä ovat seuraavat: 1) 3-(l-imidatsolyyli)-2H-l-bentsopyraani; 2) 3-(l-imidatsolyyli)-6-kloori-2H-l-bentsopyraani; 3) 3-(l-imidatsolyyli)-6-metoksi-2H-l-bentsopyraani; 4) 3-(l-imidatsolyyli)-6-karboksi-2H-l-bentsopyraani; 5) 3-(1-imi datsolyyli)-6-(2-karboksi-isopropoksi)-2H-l-bentsopyraani; 6) 3-(1-imidatsolyyli)-6-(2-karboksivinyyli)-2H-l-bentso-pyraani; 7) 3,4-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-karboksi-l-bentso-pyraani 8) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-naftaleeni; 9) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-metoksinaftaleeni; 10) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-7-metoksinaftaleeni; 11) 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-metoksi-7-bromi-naftaleeni; 12) l,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-8-metoksinaftaleeni; 13) 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-karboksinafta-leeni; 14) 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-karbamoyylinaftaleeni ; 15) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-etoksikarbonyyli-na f ta1een i; 16) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-hydroksimetyyli-naftaleeni; 17) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-7-karboksinafta-1eeni; 18) l,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-5-karboksinafta-leeni; 19) 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-5-karbamoyyli-naftaleeni; 20) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-etoksikarbonyyli-metyylioksinaftaleeni; 21) ' 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-(2-etoksikarbo- nyyli-isopropoksi)-naftaleeni; 7 74466 22 ) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-karboksimetyyH_ oksinaftaleeni; 23) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-(2-karboksi-iso_ propoksi)-naftaleeni); 24) 1,2-d ihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-(2-karboksi-vinyylinaftaleeni; 25) 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-(2-etoksikarbo- nyy1i v inyyli)-naftaleeni; 26) l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-hydroksi-7-ase- tyylinaftaleeni; 27) 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-hydroksi-7-kar-boksinaftaleeni; 28) l,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-tert.-bu tyy1i-7-hydroksinaftaleeni; 29) 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-karboksimetyyli-naftaleeni; 30) 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-8-karboksinaftaleeni ; 31) l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidatsolyyli)-7-karboksi-naftaleeni; 32) l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidatsolyyli)-6-karboksi-na f ta 1eeni; 33) l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidatsolyyli)-7-(2-kar-boks i vinyy1i)-naftaleeni; ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja milloin sopivaa näiden C^-C^-alkyy1iesterit.

Edellä lueteltujen yhdisteiden rakennekaavat on ilmoitettu seuraavassa taulukossa progressiivisen numeroinnin mukaisesti : 8 74466

Comp Z R1 R2 R3 R4 R5 ------ -i------- 1 I -0- H H H H H kaksoissidos -1---^——I- 2 ; -0- H Cl Η Η ! Η i kaksoissidos ! i I-;-^--1-i—!—!-: j 3 ; -0- H 0CH- j H , H j H i kaksoissidos i I___i_i_I__!_i j I I I ! ! 4 -0- H C00H ! H ! H j H ! kaksoissidos 1

! I

..... 1 ........ ...—n.....— —.......— i — - , . . .. , , I lii 9h3 ! ! ! ’ 5 -0- H 0-C-C00H H j H Hi kaksoissidos 0h3 ! ! I i ; j j ; : 6 -0- H CH=CH-C00H H J H ; H kaksoissidos _;____t__!_ t 7 -0- H COOH H j H > H yksinkertainen i ' sidos _!____I_i___ i ’. · 8 < -CH - H H H j H H kaksoissidos

t ^ I

1 ‘ · ’ ...... ........t ’ ........ " t ' ' — 1 1 ; ; 9 ' -CH - H OCH H ! H H . kaksoissidos

t j d I

10 -CH_- H I H OCH» H H kaksoissidos ; 2 I '3 ' ‘ * ...1.. ' ....... r " ' - " ..............

* . I

: 11 -CH - ' H OCH j Br H H kaksoissidos I , ^ ; d j , j - 12 -CH -1 H ! H H 0CH_ H kaksoissidos d ; j j d ‘ — - —....... ♦ * " ' ' - -4 ...... r - -.....- - ----------- ! j j 13 -CH - ! H I COOH H ’ H H kaksoissidos _Lj_I__!_ 14 -CH - j H ' CONH H j H H kaksoissidos -:-i_1_1_;_i_ 9 74466

Comp Z Rg R^j Rg ------

J

ί 15 -CH,,- H COOEt H H H kaksoissidos j ! 16 -CH - H CH OH H H H kaksoissidos ______2 1 !__ ί ; 17 -CH,,- H H COOHj Η ! H kaksoissidos 18 -CH,- COOH H H H I H kaksoissidos __2_____j__

, I

19 -CH2~ CONH2 H H H i H kaksoissidos 20 -CH2~ H 0CH2C00Et H H H kaksoissidos CH : 21 -CH - H O-C-COOEt H H | H kaksoissidos iH3 i ;

i I

------1--

j I

22 -CH - H 0CH2C00H H H j H kaksoissidos ?H3 ! 23 -CH_- H O-C-COOH H I H H kaksoissidos

2 4h I

CH3 ! I ! --!--!—!—j--! 24 -CH„- i H CH=CH-COOH H H ! H kaksoissidos 2 ) i ! --1-^-!-;—!-- 25 -CH - t H CH=CH-COOEt ! H i H 1 H kaksoissidos __2 ,_j ;__ 1 ί i 26 -CH2- H OH ! CHgCO H 1 H kaksoissidos ! ------1--f 27 -CH - H OH COOH H j H kaksoisidos __t____—J_^_; 28 H t-Bu OH H j H kaksoissidos j i 29 -CH2- H CH2COOH Η Η ] H kaksoissidos j ______I_! 10 74466

Comp Z Rx R2 R3 R4 R& ------ 30 -CH2- H H H COOH H kaksoissidos 31 -CH2~ H COOH H H H yksinkertainen sidos 32 -CH2~ H H COOH H H yksinkertainen sidos 33 -CH2- H CH=CH-C00H H H H yksinkertainen sidos

Lyhenteet t-Bu ja Et tarkoittavat tert.-butyy1iä ja etyyliä.

Keksinnönmukaisten yhdisteiden joukossa ovat edullisimpia seuraavat: 1.2- dihydro-j3-(l-imidatsolyyli)-6-karboksinaftaleeni, sen C1-C4~alkyyliesterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; 1.2- dihydro-3-(l-imidatsolyyli )-6-(2-karboksi-isopropoksi)-naftaleeni, sen C^-C^-alkyyliesterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat; 1.2- dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-karbamoyy1inaftaleeni ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

11 74466

Keksinnönmukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) muunnetaan kaavan (II) mukainen yhdiste

R OM

(II) I _ 3 J R5 4 jossa R^ , R2, Rg’ R^, Rg ja Z ovat edellä määriteltyjä ja M on vety tai hapon aktiivisen johdannaisen tähde, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R., R„, R„, R., R_ ja z ovat

1 c. o 4 D

edellä määriteltyjä ja symboli ;__;__tarkoittaa kaksois- sidosta; tai b) pelkistetään edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ R2> Rg, R4, R& ja z ovat edellä määriteltyjä ja symboli___— tarkoittaa yksinkertaista sidosta; tai 12 74466 c) pelkistetään kaavan (III) mukainen yhdiste

Rl jj^ I_z_ (III) "'I R5 R4 jossa R , R , R , R , Rj. ja Z ovat edellä määriteltyjä,

1 & v 4 O

jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R , R^, R,,, Re ja Z ovat edellä määriteltyjä ja symboli - tarkoittaa yksinkertaista sidosta; tai d) pelkistetään kaavan (IV) mukainen yhdiste

«L

R -l/ I 2(IV) jossa R., R , R , R , R_ ja z ovat edellä määriteltyjä, 1 2 3 4 b jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R , , R^* R^i Rg ja Z ovat edellä määriteltyjä ja symboli ^___ tarkoittaa yksinkertaista sidosta; ja haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi ryhmistä R , 13 74466 R , R3 ja R4 on -OH, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa

R

I a vastaava ryhmä R^, R^» Rg tai R^ on -O-C-COOR jossa R^, R^

K

ja R ovat edellä määriteltyjä, ja/tai haluttaessa muunnetaan esteröity karboksiryhmä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on vapaa karboksiryhmä, tai päinvastoin, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampia ryhmistä R^, R^* Rg ja R4 on -COOR, jossa R on edellä määritelty, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampia ryhmistä R^, R^, R3 ja R^ on -CONH^» ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampia ryhmistä R^, R2, R3 ja R4 on -COOR, jossa R on edellä määritelty, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampia ryhmistä R^, R^, Rg ja R4 on -CH20H, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa erotetaan kaavan (I) mukaisten isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi.

Kun M kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä on hapon aktiivisen johdannaisen tähde eli asyyliryhmä, se on esim. C2-C4~ asyyli, erityisesti asetyyli, tai se voi olla mesyyli- tai tosyy1i ryhmä.

Kaavan II mukaisen yhdisteen muuntaminen kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi edellä esitetyn menetelmän a) mukaisesti voidaan suorittaa sopivan liuottimen kuten jääetikan, etik-kahapon, de-pyridiinin, dimetyyliformamidin (DMF) tai di-metyylisulfoksidin (DMSO) tai näiden seoksen tai bentseenin läsnäollessa käyttämällä sopivaa, jopa katalyyttistä määrää, vahvaa happoa, esim. väkevää rikkihappoa, suolahappoa < 14 74466 tai p-tolueenisulfonihappoa, lämpötilassa, joka on 50°C ja palautuslämpötilan välillä.

Sama muuntaminen voidaan myös suorittaa palauttamalla kaavan (II) mukaista yhdistettä väkevässä hapossa kuten suolahapossa tai bromivetyhapossa. Kun kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä M on asyyliryhmä, erityisesti asetyyli, reaktio voidaan myös suorittaa pyrolyysiliä lämpötilassa, joka on mielellään välillä noin 200 - noin 300°C.

Kaavojen (II), (III) ja (IV) mukaisten yhdisteiden pelkistys kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi menetelmillä b), c) ja d) voidaan suorittaa esim. katalyyttisellä hydrauksella käyttämällä sopivaa katalyyttiä, esim. palladiumia, platinaa, PtOgia» ruteniumia tai Raney-nikkeliä, sopivassa 1iuottimessa, joka mielellään on metyylialkoholi, etyylialkoholi, etikkahappo, sykloheksaani, n-heksaani, etyyliasetaatti, bentseeni tai tolueeni, toimimalla paineessa, joka on ulkoilmapaineen ja noin 30 ilmakehän paineen välillä, ja lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä. Erityisesti kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa M on tosyyli tai mesyyli, voidaan pelkistää

Li(C0Hc)„BH:1la vedettömässä aproottisessa 1iuottimessa, d b o joka on mielellään dietyy1ieetteri tai tetrahydrofuraani (THF). Kaavan (III) mukainen yhdiste voidaan myös pelkistää Clemmensen-menetelmällä, so. sinkkiamalgaama11a suolahapossa .

Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.

Nämä mahdolliset muunnokset voidaan tehdä tavanomaisilla menetelmi1lä.

Niinpä esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistä R1, R2, R^ ja R4 on vety, voidaan muuntaa sellaiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, 15 74466 jossa yksi tai useampi ryhmistä R^, R^, R^ ja R4 on halo- geeniatomi, esim. kloori tai bromi, suorittamalla reaktio Friedel-Craf ts-kata lyy tin, mielellään AlC^:n kanssa ja toimimalla sopivassa liuottimessa, esim. ^H^C^rssa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistä R^, R^, Rg ja on vety, voidasan muuntaa sellai seksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi tai usemapi ryhmistä R , R^, Rg ja R^ on -C^-alkyy1i, suorit tamalla alkylointi Friede1-Crafts-reaktion kautta, esim. reaktiolla a) C -C^-a1 kyy 1iha 1ogenidin, mielellään kloridin, bromidin tai jodidin kanssa; tai b) C^-C^-alkoholin kanssa sopivassa liuottimessa, esim. nitrobentseenissä tai CHgClgJssa tai CS^issa.

Molemmissa tapauksissa a) ja b) reaktio suoritetaan käyttämällä sopivaa määrää Friedel-Crafts-katalyyttiä kuten AlC^, ZnC^ tai BF^; ja käytettäessä C ^-C^-a 1 i f aa tt i s ta alkoholia käytetään myös vahvaa mineraa1ihappoa kuten HF, HCIO^ tai haluttaessa toimitaan väkevässä rikkihapossa tai väkevässä fosforihapossa ilman lisäliuotinta ja reaktio-lämpötila on huoneenlämpötilan ja 100°C välillä.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampi ryhmistä R^, R^. Rg ja R^ on C^-C^-alkoksiryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampi ryhmistä R^, R^, Rg ja R^ on hydroksi, noudattamalla orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettuja menetelmiä. Esim. käsittelemällä vahvalla mineraalihapolla, so. HC1, HBr, HI, mielellään HBr, lämpötilassa, joka on 30°C ja palautus-lämpötilan välillä, mielellään pa 1autus 1ämpöti1 assa, tai käsittelemällä Lewis-hapo11 a, esim. AlC^ tai BF^, sopivassa liuottimessa, so. CH^C^issa tai nitrobentseenissä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 80°C välillä.

16 74466

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on esteröity karboksi-ryhmä, voidaan muuntaa vapaaksi karboksiryhmäksi happamalla tai alkalisella hydrolyysiilä toimimalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vapaa karboksiryhmä, voidaan muuntaa sellaiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on esteröity karboksiryhmä, suorittamalla esteröinti, esim. vastaavan happohalogenidin, esim. kloridin, kautta, suorittamalla reaktio käyttäen sopivan C -C^-alkyylialkoholin ylimäärää tai suoralla esteröinni1lä käyttämällä happokatalyysiä, so. kuivan HCl:n tai SOC^2:n tai BF^-eetteraatin läsnäollessa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on karbamoyy1iryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on vapaa karboksiryhmä, suorittamalla hydrolyysi, mielellään happohydrolyysi, sopivassa 1iuottimessa, kuten vedessä, tai käyttämällä Bouveault-menetelmää, so. käsittelemällä NaNC>2:lla ja vesipitoisella epäorgaanisella hapolla, so. rikkihapolla, ja toimimalla lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 100°C välillä.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa on vapaa tai esteröity karboksiryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on ryhmä -CONH^· Tällöin esteröidyn karboksiryhmän muuntaminen vastaavaksi amidiksi voidaan suorittaa suoralla reaktiolla ammoniakin kanssa tai sopivan amiinin kanssa sopivassa 1 iuottimessa, esim. eetterissä tai bentseenissä tai käyttämällä amiini-ylimäärää liuottimena ja toimimalla lämpötiloissa, jotka ovat huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.

Vapaan karboksiryhmän muuntaminen vastaaviksi amidiryhmiksi voidaan suorittaa reaktiivisen välituotteen kautta, joka voidaan haluttaessa eristää.

17 74466

Reaktiiviset välituotteet voivat olla aktiivisia estereitä, esim. NO^-fenyyliestereitä tai N-hydroksisuksiiniimidieste-reitä, happohalogenideja, mielellään klorideja, seka-an-hydridejä, esim. etoksikarbonyy1i- tai tert.-butyy1ikarbo-nyy1ianhydridejä tai reaktiiviset välituotteet voidaan saada in situ saattamalla happo reagoimaan disyk1oheksyy1i-karbodi-imidin tai karbonyy1idi-imidatsolin kanssa.

Reaktiiviset välituotteet, jotka on saatu tavanomaisella tavalla, kuten sellaiset, joita tavallisesti käytetään peptidi synteeseissä, saatetaan reagoimaan ammoniakin tai sopivan amiinin kanssa sopivassa liuottimessa tai amiinin itsensä ylimäärässä lämpötilassa, joka on noin -10°C ja noin 50°C välillä.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi ryhmistä R^, R^, Rg ja R^ on vapaa tai esteröity karboksiryhmä, erityisesti alempi alkoksikarboksyyliryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi ryhmistä Rj, R2> R3 ja R^ on CHgOH-ryhmä suorittamalla pelkistys tavalliseen tapaan, mielellään LiAlH^illä, sopivassa liuottimessa, esim. etyy1ieetterissä tai tetrahydrofuraanissa.

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi ryhmistä R^, R^, R^ ja R^ on vapaa tai esteröity karboksiryhmä, erityisesti alempi alkoksikarbonyyliryhmä, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaisksi yhdisteeksi, jossa yksi ryhmistä R^, R2, R^ ja R^ on esim. ryhmä -CH=CH-COOR, pelkistämällä ensin vapaa tai esteröity karboksiryhmä formyy1iryhmäksi ja kondensoimalla näin saatu aldehydi halutulla fosforaaniasetaati1la tai fosfonaattiasetaati1la ja suorittamalla sen jälkeen Wittig-tai Horner-Emmons-toimenpide, tai lisäksi kondensoimalla edellä mainittu aldehydi dietyylimalonaatin kanssa noudattamalla malonisynteesimenettelyä ja kuumentamalla sen jälkeen näin saatua malonaattia vahvojen mineraalihappojen kanssa sen hydrolysoimiseksi ja dekarboksiloimiseksi.

18 74466

Edellä mainittu pelkistys aldehydiksi voidaan suorittaa a) lähtemällä esteröidystä karboksiryhmästä ja käyttämällä di-isobutyylialumiinihydridiä (DIBAH) tai diaminoalumiini-hydridejä; b) lähtemällä vapaasta karboksiryhmästä ja käyttämällä bis-(4-metyy1 ip iperatsinyy1i)alumiinihydridiä tetrahydro-furaanissa tai di-isobutyylialumiinihydridiä tai diamino-alumiinihydridejä; c) lähtemällä vapaasta karboksiryhmästä, joka on sitä ennen muunnettu happokloridiksi tavanomaisella menetelmällä, esim. SOCl^rlla, ja pelkistämällä kloridi litium-tri-tert.-butoksialumiinihydridillä tai tavanomaisella Rosen-mund-hydrausmenetelmällä käyttämällä myrkyttynyttä platina-katalyyttiä tai käyttämällä tributyylitinahydridiä.

Edellä mainittu Wittig-kondensointi voidaan suorittaa esim. käyttämällä (Q)2-P=CH-C00R:a, jossa Q on fenyyli tai alempi alkyyli, mielellään metyyli tai etyyli, sopivassa liuotti-messa, mielellään dimetoksietaanissa tai THF:ssa tai DMSO:ssa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 60°C välillä.

Analoginen Horner-Wittig-menettely voidaan suorittaa esim.

käyttämällä yhdistettä (C H 0) -P-CH -COOR, jossa R on mie- d b έ \\ d 0 lellään metyyli tai etyyli samassa liuottimessa kuin edellä mainittiin Wittig-menetelmän yhteydessä, käyttämällä vahvaa emästä kuten natriumhydridiä, butyy1i1itiumia tai natrium-amidia.

Edellä kuvattu malonisynteesi voidaan suorittaa käyttämällä kondensointiaineena alka1imeta 11ialkoksidia, esim. kalium-tert.-butoksidia tert.-butanolissa, ja suorittamalla sen jälkeen hydrolyysi ja dekarboksylointi voidaan suorittaa 19 74466 keittämällä sopivassa hapossa, esim. väkevässä suolahapossa .

Kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi ryhmistä R^, R^ , Rg ja R^ on ryhmä -OH, voidaan muuntaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi ryhmistä R , » Rg ja R^ on R I a -O-C-COOR, jossa R ja R, ovat edellä määriteltyjä, suorit- I a b

Rb

R

I a tamalla reaktio kaavan A'-C-COOR mukaisen yhdisteen kanssa,

Rb jossa A' on halogeeniatomi, mielellään kloori tai bromi, tai aktiivinen esteriryhmä, mielellään tosylaattiryhmä, sopivan emäksen läsnäollessa sopivassa liuottimessa, esim. tert.-BuOK : 1 la tert.-BuOH : ssa ; tai vedettömällä K CO^rlla asetonissa tai natriumhydridissä DNFrssa lämpötiloissa, jotka ovat huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen mahdollinen suolanmuodostus sekä suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja isomeeri-seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.

Esimerkiksi geometristen isomeerien, esim. cis- ja trans-isomeerien seoksen erottaminen voidaan suorittaa fraktio-naalisella kiteytyksellä sopivasta liuottimseta tai kroma-tografisesti, joko pylväskromatografisesti tai korkeapaine-nestekromatografisesti.

Kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa M on vety, voidaan saada pelkistämällä kaavan (III) mukainen yhdiste tunnetuilla menetelmillä, esim. käsittelemällä alkalimetal1iboorihydri-dillä, esim. NaBH^, sopivassa liuottimessa, esim. metyyli- 20 74466 tai etyylialkoholissa tai veden ja etyylialkoholin seoksessa, tai käsittelemällä LiAlH.rllä vedettömässä liuotti-messa, esim. dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka kummassakin tapauksessa on mielellään 0°C ja palautuslämpötilan välillä, reaktioaikojen ollessa noin 1-6 tuntia.

Kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa M on hapon aktiivisen johdannaisen tähde, joka on määritelty edellä, voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, esim. saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa M on vety, reagoimaan sopivan asyyli- tai sulfonyylihalogenidin kanssa, esim. asetyyli-kloridin tai tosyylikloridin tai mesyylikloridin kanssa, toimimalla esim. vedettömässä pyridiinissä tai inertissä 1iuottimessa, esim. vedettömässä bentseenissä haluttaessa käyttämällä ekvimolaarista määrää emästä, kuten trietyyli-amiinia, lämpötilan ollessa huoneenlämpötilan ja noin 60°C välillä.

Kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. menetelmällä, jossa a) saatetaan kaavan (V) mukainen yhdiste tai sen johdannainen ^LjLz- (v) *3 X *5 jossa R^, Rg, R3, R4> R& ja z ovat edellä määriteltyjä ja A on halogeeni tai aktiivinen esteriryhmä, reagoimaan imidat-solin kanssa tai sen suolan kanssa; tai kun kaavan (II) mukaisessa yhdisteessä z on happi myös 21 74466 b) saattamalla kaavan (VI) mukainen yhdiste R- I OH R4 jossa R , R-, R_ ja R. ovat ede1lämäärite 1tyjä, reagoimaan

1 C O

kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa R -CO-H (VII)

O

jossa R_on edellämääritelty, tai sen reaktiivisen johdan-5 naisen kanssa.

Kaavan (V) mukaisen yhdisteen johdannainen voi olla yhdiste, jossa karbonyy1iryhmä on suojattu ennen reaktiota imidatsolin tai sen suolan kanssa ja sen jälkeen suoritetaan suojaryhmän poisto tunnettuja menetelmiä noudattaen.

Karbonyy1iryhmä voidaan suojata esim. seuravan kaavan mukaisen ketaalin muotoon

. . Y-R

\ / c

C

/ \ Y'-Rd jossa Y ja Y' voivat toinen toisestaan riippumatta olla happi tai rikki ja kukin ryhmistä R ja R , jotka voivat c d olla samoja tai erilaisia, voi olla C1-C_-alkyy1i tai R ja

16 C

R^ voivat yhdessä muodostaa suora- tai haaraketjuisen

C„-C_-alkyleeniketjun. d. O

22 74466

Karbonyyliryhmä on mielellään suojattu 1,3-dioksolaaniryh-män muotoon.

Kun kaavan (V) mukaisessa yhdisteessä A on halogeeniatomi, se on mielellään kloori tai bromi, ja kun se on aktiivinen esteriryhmä, se on mielellään -O-tosyyli tai -O-mesyyli.

Imidatsolin suola on mielellään aika 1ime ta 11isuo 1a, esim. natrium- tai kalium- tai hopeasuola. Kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen reaktio imidat-solin tai sen suolan kanssa on edullista suorittaa joko a) ilman liuotinta lämpötilassa, joka on mielellään huoneenlämpötilan ja noin 180°C välillä, reaktioaikojen ollessa muutamasta minuutista noin 20 tuntiin ja käyttämällä tarvittaessa imidatsolin tai sen suolan ylimäärää; tai b) sopivan liuottimen, mielellään dimetyy1iformamidin, di-metyyliasetamidin, heksametyylifosforotriamidin, bentsee-nin, tolueenin, etyyliasetaatin, etyyli-alkoholin, dioksaa-nin tai asetonin läsnäollessa lämpötilassa, joka on mielellään noin 0°C ja palautuslämpötilan välillä, reaktioajan ollessa muutamasta minuutista noin 12 tuntiin ja käyttämällä tarvittaessa imidatsolin ylimäärää tai stoikiomet-ristä määrää tertiääristä emästä, mielellään trietyyliamii-nia .

Kaavan (V) mukaisen yhdisteen suojaaminen 1,3-dioksolaanin muotoon voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä, esim. saattamalla kaavan (V) mukainen yhdiste reagoimaan diety-leeniglykolin kanssa vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava 1,3-dioksolaani-, so. 1,2-etyleenidioksi-johdannainen. Kuten edellä on mainittu, suojaryhmä poistetaan imidatsolin kanssa tapahtuneen reaktion jälkeen taval- 23 74466 lisella menetelmällä, esim. käsittelemällä epäorgaanisen hapon laimealla vesiliuoksella.

Kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (VII) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, joka voi olla esim. bisulfiittiadditioyhdiste, voidaan suorittaa käyttämällä sopivaa liuotinta, esim. vettä, metyyli-tai etyylialkoholia tai etikkahappoa tai näiden liuottimien ja veden seosta tai haluttaessa käyttämällä liuottimena yhdisteen (VII) ylimäärää lämpötilassa, joka on mielellään noin huoneenlämpötilan ja pa 1autus 1ämpöti1an välillä reak-tioajan ollessa muutamasta minuutista muutamaan tuntiin. Siinä tapauksessa, että kaavan (VII) mukainen yhdiste on formaldehydi ja R_ on vety, sen reaktiivinen johdannainen

D

voi olla paraformaldehydi tai trioksimetyleeni.

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat yhdisteitä, jotka kattaa yleinen kaava (I), jossa symboli ---- tarkoittaa kak-soissidosta, ja ne voidaan valmistaa esim. edellä kuvatulla menetelmällä a).

Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa A on halogeeniatomi , voidaan saada halogenoimalla vastaava kaavan (VIII) mukainen yhdiste *1 o "ΥίΛ - (Vili) *3 T K *4 5 jossa R^ , R2, R3, R^, R^ ja z ovat ede1lämääriteltyjä.

Kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen halogenointi kaavan (V) mukaisen yhdisteen saamiseksi voidaan suorittaa 24 74466 a) käyttämällä stoikiometristä määrää halogeenia, mielel lään bromia tai klooria, sopivassa 1iuottimessa, esim. dietyylieetterissä, metyleenikloridissa, CHCl^ssa, CCl^:ssä, CS^issa tai etikkahapossa, lämpötilassa, joka on noin 0°C ja noin 100°C välillä; b) suorittamalla reaktio stiokiometrisen määrän kanssa CuBr^ra sopivassa liuottimessa, esim. etyyliasetaatissa, lämpötilassa, joka on noin 50°C ja palautuslämpötilan välillä; c) käyttämällä stioikiometristä määrää su1 furyy1ik1oridia sopivassa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa, kloroformissa tai bentseenissä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.

Kaikissa edellämainituissa reaktioluokissa a), b) ja c) reaktioajat voivat olla välillä 3-12 tuntia.

Kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa A on -O-tosyyli tai -O-mesyyli, voidaan saada saattamalla vastaava alkoholi eli käytännössä kaavan (V) mukainen yhdiste, jossa A on hyd-roksi (joka on ennestään tunnettu ja voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä) reagoimaan p-tolueenisulfonyyli- tai metaanisulfonyylihalogenidin, erityisesti kloridin, kanssa.

Reaktio on edullista suorittaa vedettömässä inertissä liuottimessa, esim. asetonissa, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.

Kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan saada saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste 25 74466 R1

R2>Vf^kv^C°-CH2-A

XX (ix> «,Λ^οη R4 jossa R^, R2> R3> R4 ja A ovat ede1lämääriteltyjä, reagoi maan imidatsolin tai sen suolan kanssa, mielellään alkali-meta 11isuolan, esim. natrium- tai kaiiumsuolan, tai hopea-suolan kanssa.

Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita kuin edellä kaavan (V) mukaisen yhdisteen ja imidatsolin tai sen suolan välisessä reaktiossa.

Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä. Myös kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä ennestään tunnetuista yhdisteistä. Esimerkiksi kaavan (VIII) mukainen yhdiste, jossa R , R2> R^, R^, R^ ja Z ovat edellämääriteltyjä, voidaan saada syk-lisoimalla kaavan (X) mukainen yhdiste 26 74466 I1 V "zvS 7\ I I I <χ>

r3 T I

R4 Rs jossa R. , R0, R0, R., R,. ja Z ovat ede1lämäärite 1tyjä ja R_ x d ό 4 b / on syano, karboksi, (C^-C^-alkoksi)karbonyy1i tai ryhmä -C0Ro, jossa Rq on halogeeniatomi .

O o

Kaavan (X) mukaisen yhdisteen, jossa R^ on syano tai karboksi tai (C^-C^-alkoksi)karbonyyli, syklisointi voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla syk1isointiainee11 a , esim. fosforihappoanhydridi1lä , polyfosforihapolla, kloor-isulfonihapolla tai rikkihapolla, mahdollisesti sopivan liuottimen, joka mielellään on bentseeni, tolueeni tai ksy-leeni, läsnäollessa lämpötilassa, joka voi olla noin 20*C ja noin 130*C välillä. Kaavan (X) mukaisen yhdisteen, jossa R on ryhmä -C0Ro ja R on edellämääritelty, syklisointi suoritetaan mielellään käyttämällä AlC.^:a sopivan liuottimen, esim. hiilidisulfidin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on noin 0°C ja noin 50°C välillä.

Kaavojen (IX) ja (X) mukaiset yhdisteet ovat ennestään tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä ennestään tunnetuista lähtöaineista.

Kun kaavojen (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ja (X) mukaisissa yhdisteissä on läsnä ryhmiä, jotka tarvitsevat suojausta edellä kuvattujen reaktioiden aikana, kuten amino-, hydroksi-, muut karboksiryhmät jne., 27 74466 tällaiset ryhmät voidaan suojata tavalliseen tapaan ennen reaktion tapahtumista.

Esimerkiksi aminoryhmien suojaamiseen voidaan käyttää tavallisesti peptidisynteeseissä käytettyjä suojaryhmiä, joita ovat esim. asetyyli-, bentsoyyli-, tert.-butoksikar-bonyyli-, p-metoksi-bentsyy1ioksi-karbonyy1i-, o-nitro-fenyy1isu 1 fonyy1i- ja dik 1ooriasetyy1isuojaryhmät.

Hydroksiryhmien suojaamiseen voidaan käyttää asetyyli-, bentsoyyli-, bentsyylioksi-, tetrahydropyranyyli-, β-metok-sietoksimetyyli- (MEM) tai trialkyy1isilyyli-, kuten tert.-butyylidimetyylisilyyliryhmiä . Karboksiryhmien suojaamiseen voidaan käyttää tert.-butyy1i-, bentshydryyli- ja b-metoksibentsyyliryhmiä.

Sitten suojaryhmät poistetaan reaktion loputtua tunnetulla tavalla, esim. miedolla happohydrolyysillä tai miedolla katalyyttisellä pelkistyksellä käyttämällä esim. Pd/C katalyyttinä ilmakehän paineessa.

Sitten aminoryhmän, karboksiryhmän ja hydroksiryhmän suoja-ryhmät poistetaan reaktion loputtua yleensä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi, jos aminoryhmän suojaryhmä on monok-looriasetyy1iryhmä, se voidaan poistaa käsittelemällä tio-urealla; formyyli- ja trifluoriasetyy1iryhmät voidaan poistaa käsittelemällä muurahaishapolla tai trifluorietikka-hapo1la.

Karboksiryhmän suojaryhmät voidaan poistaa esim. miedolla happohydrolyysillä tai katalyyttisellä hydraukse1 la, esim. käyttämällä Pd/C huoneen ilmanpaineessa.

Hydroksiryhmän suojaryhmät voidaan poistaa esim. miedoissa reaktio-olosuhteissa, esim. happohydrolyysillä.

28 74466 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat selektiivisiä trora-boksaani-Ag:n (TxAg) synteesin inhibiittoreita ja prosta-sykliinin (PC12) synteesin stimulaattoreita.

Aktiivisuus TxA2~ ja PGI^-syntetaasin suhteen on arvioitu in vivo. Esimerkiksi rotille annettiin suun kautta yksi annos yhdistettä ja ne surmattiin kaksi tuntia myöhemmin.

TxB2:n ja 6-keto-PGFlo6 :n väkevyydet, jotka ovat TxA2:n ja PGIgin stabiileja metaboliitteja, määritettiin seerumista ja plasmasta vastaavasti.

Täten valittiin joukko edustavia keksinnön mukaisia yhdisteitä, joiden aktiivisuutta TxAg- ja PGI2~syntetaasin suhteen verrattiin analogisten yhdisteiden, 2-(1-imidatsolyy-li)-3,4-dihydro-7-karboksi-l(2H)-naftalenonin(FCE 22173) ja 3-(l-imidatsolyyli)-2,3-dihydro-4H-l-bentsopyraani-4-onin (K 11347) aktiivisuuteen. Yhdiste FCE 22173 on FI-patent-tihakemuksen No. 822574 sivulla 11 mainittu yhdiste 43 ja yhdiste K 11347 on FI-patenttihakemuksen No. 810658 sivulla 4 mainittu yhdiste 1.

Vertailutulokset on esitetty taulukossa A.

74466 29

TAULUKKO_A

Yhdiste Annos TxA^ seerumi- PGI2 plasma- _ __________EiSZ.liS_Ej.2j____Εϋ2ϊ2222________pitoisuus__ FCE 22466 10 -55% -9% FCE 23636 10 -83% +12% FCE 23572 50 -7% +41% FCE 23466 50 -85% +48% FCE 22740 10 -33% +7% FCE 22587 10 -39% -18% FCE 22531 10 -92% -27% FCE 22529 10 -66% +2% FCE 22519 10 -63% +10% FCE 22350 50 -56% -30% FCE 22657 10 -17% +5% FCE 22282 10 -90% +12% FCE 22178 9 -70% +30% _FCE_21246_______10_____________-55%____________-30%_____ FCE 22173 10 -1% -3% 50 -9% -15% K 11347 10 -3% -1% _________________50______________-5%_____________+3%_____

Sen lisäksi mitä taulukosta käy selville vähensi yhdiste FCE 22178 100 mg/kg:n suuruisena annoksena seerumin TxB2 pitoisuutta 90 % ja kaksinkertaisti plasman 6-keto- PGF. pitoisuuden. lot,

Taulukossa A mainitut yhdisteet ovat seuraavat: FCE 22466: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyy1i)-6-metoksinafta- leeni FCE 23636: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyy1i)-7-karboksi- naftaleeni 30 74466 FCE 23572: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyy1i)-8-karboksi-naf taleeni FCE 23466 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyy1i)-6-karbamoyy1i-naftaleeni FCE 22740: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyy1i)-7-metoksinaftaleeni FCE 22587: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyy1i)-5-bromo-6-metoksinaftaleeni FCE 22531: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyy1i)-6-tert.butyy1i- 7-hydroksinaftaleeni FCE 22529: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-hydroksi-metyylinaftaleeni FCE 22519: 1,2-dihydro-3-{1-imidatsoyy1i)-6-etoksikarbo-nyylinaftaleeni FCE 22350: 3-(1-imidatsolyy1i)-2H-l-bentsopyraani FCE 22657: 3-(1-imidatsolyyli)-6-karboksi-2H-i-bentso-pyraani FCE 22178: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsoyyli)-6-karboksinaftaleeni FCE 21246: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-naftaleeni

Useimmissa kudoksissa arakidonihapon aineenvaihdunnan päätuotteet ovat PGI^ ja TxA^ ja niiden suhteella on tärkein merkitys verisuonten verenvuodon tyrehdyttämisessä. PGIgilla on antiaggregatorinen ja verisuonia laajentava vaikutus, kun taas TxA^ on proaggregatorinen (tai aggrega-torinen) ja verisuonia supistava yhdiste. PGI^-syntetaasi-entsyymi sijaitsee pääasiassa endoteliaalisessa solussa ja tuottaa PGI2:ta, joka estää verihiutaleiden kiinnittymisen valtimon seinämään ja tukosten muodostumisen, ja jolla on verisuonia laajentava vaikutus.

TxA2-syntetaasientsyymi vuorostaan sijaitsee pääasiassa verihiutaleissa ja tuottaa TxA2:ta, joka estää verenvuodon verihiutaleaggregaattien ja verisuonensupistumisen kautta. Verenvuotoa säädellään näitä vastakkaisia toimintoja tasapainottamalla.

31 74466

Keksinnönmukaisia yhdisteitä, jotka kykenevät selektiivisesti inhiboimaan TxA^n muodostusta, voidaan käyttää verisuonia laajentavina ja aggregoitumista estävinä aineita esim. kaikissa veritulppatapauksissa, perifeerisissä vasku-lopatioissa ja sepelvaltimosairaudessa. Itse asiassa TxA^in tuotannon estyminen vähentää veritulppien mahdollisuutta ja verisuonten supistumista, joista seuraisi paikallista verettömyyttä, ja jättää muuttumattomaksi (tai lisää) PGI^-tuotannon, joka edesauttaa näin ollen verisuonten laajentumista, kudoksen verensaantia ja suojaa verisuonen seinämää.

Vielä eräs tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö koskee migreeniä. Kuten tunnettua, esim. migreenin kohdalla on osoitettu, että esiintyy laaja-alainen verisuonten supistuminen, joka aiheutuu verihiutaleiden TxA^-ylituotannosta (J. Clin . Pathol. (1971) 24, 250; J. Headache (1977) 17, 101).

Diabetes mellitus-sairaudessa on todettu, että verihiutaleet tuottavat liikaa TxA2:ta ja MDA:ta (malonidialde-hydiä), ja tämä on liitetty yhteen sairaudessa esiintyvien mikroverenkiertovikojen kanssa (Metabolism (1979) 28, 394;

Eu.J . Clin.Invest. (1979) 9, 223; Thrombosis Haemost.

(1979), 42, 983; J. Lab.C1in.Med. (1981) 97, 87). Näin ollen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää esim. diabeettisen mikroangiopatian hoidossa.

Lisäksi keksinnönmukaisia yhdisteitä voidaan käyttää anti-inflammatorisina aineina. Kuten tunnettua, esim. karragee-ninilla indusoidusta granulomasta saatu neste muuntaa arakidonihapon TxA2:ksi in vitro ja TxA^-pitoisuudet ovat kohonneet nivelreumapotilaiden nivelvoi teessä ja rottien karrageenini11a indisoidussa tulehdusnesteessä (Prostaglandins (1977) 13, 17; Scand.J. Rheum. (1977) 6, 151).

32 74466 Äskettäin on myös osoitettu, että TxA^jn ylituotanto liittyy kohonneen verenpaineen taudinsyntyyn ja tiettyä TxA^-tuotannon inhibiittoria voidaan käyttää tällaisen tekijän inhibointiin kohonneessa verenpaineessa (Eu.J. Pharmacol. (1981) 70, 147).

Itse asiassa keksinnönmukaisia yhdisteitä voidaan käyttää verenpainetta alentavina aineina.

Esim. yhtä tämän keksinnön mukaista yhdistettä, so. yhdistettä FCE 22178, annettiin suun kautta yhdeksälle koiras-puoliselle SHR-rotalle seitsemän viikon ajan annos 9 mg/kg.

Keskimääräistä systeemistä painetta seurattiin kahdeksan-kanavaisella Beckman-polygrafilla Statman-painemuuntimen välityksellä kytkettynä PE 60-katetriin, joka oli työnnetty vasempaan päävaltimoon 24 tuntia ennen seurannan alkamista.

Yhdiste vähensi kohonneen verenpaineen kehittymistä tässä mallissa, kuten taulukossa 1 on esitetty.

Taulukko 1 Käsittely Keskimääräinen systeeminen paine (viikkoa) verrokit käsitellyt mm Hg + E.S. mm Hg + E.S.

7 177 + 5,06 154,8 + 14,1

Lisäksi on TxA^illa mahan verisuonia supistavan vaikutuksensa vuoksi osoitettu olevan osuutta mahahaavan taudinsyntyyn, joten myös tällä alueella on TxA^-inhibiittori hyödyllinen (Nature (1981) 292, 472). Itse asiassa keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää peptisten mahahaavojen hoidossa.

33 74466

Keksinnönmukaisia yhdisteitä voidaan myös käyttää kasvain-lääkkeinä. On tunnettua, että esim. TxA^-synteesin selektiivisen inhiboinnin on osoitettu vähentävän keuhkometas-taasien lukumäärää ja hidastavan kasvainten kasvua (Nature (1982) 295, 188).

Ajateltaessa TxA^-synteesin ja kalsiumin kuljetuksen välistä yhteyttä ovat eräät tutkijat äskettäin osoittaneet, että spesifiset TxA2~syntetaasin inhibiittorit, kuten kek-sinnönmukaiset yhdisteet, voivat myös olla käyttökelpoisia hoidettaessa osteoporoosia, esim. vaihdevuosienjälkeistä osteoporoosia (Prostaglandins (1981) 21, 401).

Lisäksi keksinnönmukaisia yhdisteitä voidaan käyttää angina pectoriksen hoidossa.

Tässä suhteessa on tunnettua, että esim. korkeita TxB^- tasoja on löydetty potilailta, joilla on Prinzmetalangina (Prostaglandins and Med. (1979) 2, 243) ja potilailta, joilla on toistuvia anginakohtauksia (Sixth intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo October 1980 Abs no. 140) .

Keksinnönmukaisten yhdisteiden verihiutaleiden aggregoitu-mista estävä vaikutus arvioitiin in vitro ja in vivo esim. muunnetulla Bornin menetelmällä (Born G.V.R., Nature 194 (1962)) ja muunnetulla Silverin menetelmällä (Silver M.J., Science 183, 1085 (1974).

Keksinnönmukaisilla yhdisteillä havaittiin in vitro olevan inhiboiva vaikutus kollageenilla tai ADP:llä (adenosiini-5 '-difosfaatilla ) indusoituun verihiutaleiden aggregoituuliseen marsun erittäin verihiutalepitoisessa plasmassa (Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmBH, Saksa). Esi merkiksi yhdisteen 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-met-oksi-naftaleeni (yhdisteen sisäinen koodi FCE 22466) havaittiin vaikuttavan sekä ADPrllä että kollageenillä 34 74466 indusoituun verihiutaleiden aggregoitumiseen; tasolla 25 mcg/ml se inhiboi kokonaan kollageenilla indusoidun verihiutaleiden aggregoitumisen kolmessa tapauksessa neljästä erittäin verihiutalepitoisesta plasmasta.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat voimakkaampia verihiutaleiden aggregoitumisen estäjiä, kun indusointi on suoritettu in vitro esim. kollageenilla, kuin aikaisemmin USA:n patenttijulkaisussa no. 4 342 961 ja UK:n julkaistussa patenttihakemuksessa no 2 106 509 A selostetut yhdisteet.

Taulukossa 2 on esitetty tulokset, jotka saatiin testattaessa keksinnönmukaista yhdistettä FCE 22466 ja ennestään tunnettuja yhdisteitä 3-(1-imidatsolyy1i)-2,3-dihydro-6-kloori-4H-l-bentsopyran-4-oni (sisäinen koodi FCE 20204), jota on selostettu USA:n patenttijulkaisussa 4 342 961, ja 2-(l-imidatsolyyli)-3,4-dihydro-7-metoksi-l(2H)-naftalenoni (yhdis-teen sisäinen koodi FCE 21848), jota on selostettu UK:n julkaistussa patenttihakemuksessa no. 2 106 509 A.

Taulukko 2

Yhdiste Pitoisuus in vitro inhiboimis-% mcg/ml FCE 22466 12,33 50 FCE 20204 12,50 0 FCE 21848 12,50 0

Yhdiste FCE 22178 suspensoiti in myös Methocel :iin ja annettiin suun kautta kaneille (New Zealand White) määränä 2 mg/kg tuntie ennenkuin injektoitiin 1,4 mg/kg arakidoni-happoa.

Koeyhdiste vähentää huomattavasti arakidonihapon aiheuttamaa kuolleisuutta (taulukko 3):

Taulukko 3 35 74466 Käsittely annos kuolleisuus mg/kg/os

MethocelR - 9/9

Yhdiste FCE 22178 2 3/9

Taulukko 3 - Yhdisteen FCE 22178 vaikutus arakidonihapon (1,4 mg/kg) aiheuttamaan kuolleisuuteen kaneilla

Kuten edellä on mainittu, eräillä tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja tarkkaan sanottuna niillä, joissa R' yksi ryhmistä R^ , R^, R^ ja R^ on -O-C-COR ja muut ovat h" kaavan (I) yhteydessä määriteltyjä, ei ole lainkaan vaikutusta TxA^/PGI^-järjestelmään, mutta niillä on yllättäen suuri kolesterolia ja triglyseridejä alentava vaikutus ja ne kohottavat seerumin koko-HDL-kolesterolia ja nostavan koko kolesterolin <X-1ipoproteiinin ja β-lipoproteiinin välistä suhdetta.

Kuten tunnettua, tällaiset vaikutukset ovat hyödyllisiä ehkäistäessä ja hoidettaessa ateroskleroosia: Glueck, C.J.; Artery, 2, 196 (1976); Day, C.E. Frank-H-Clarken toimittamassa sarjassa Annual reports in Medicinal Chemistry, 1^3, 184, chapter 2, Academic Press, N.Y. 1978.

36 74466 R '

Substituentti -O-C-COR puuttuu yhdisteistä, joita on i" selostettu edellä mainituissa USA:n patenttijulkaisuissa no. 4 342 961 ja UK:n julkaistussa patenttihakemuksessa no. 2 106 509 A, mutta tällaisilla ennestään tunnetuilla yhdisteillä on kuitenkin lipidejä alentava ja verisuonten kalkkeutumista estävä vaikutus.

Tämän uuden subs ti tuentin liittäminen uusiin bisyklisiin yhdisteisiin on näin ollen odottamatta vahvistanut näitä vaikutuksia. Tähän erityisryhmään kuuluvien tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus ja edellä mainituissa USA:n patenttijulkaisussa ja UK:n julkaistussa patenttihakemuksessa selostettujen yhdisteiden vaikutukset arvioitiin käyttämällä koiraspuolisten IcemrCER (SPF Caw) rottien ryhmiä, joita oli joko ruokittu kuusi vuorokautta erittäin kolesterolipitoisella ruokavaliolla C.E. Day:n mukaan (Schurr P.E., Schultz H.R., Day C.E. (Eds) therosclerosis and drug discovery - Plenum Pub.Corp., 217 (1976)) (koe no. 1) tai tavallisella ruokavaliolla (Altromin) (koe no. 2). "Altromin" on tavaramerkki.

Yhdisteet suspendoiti in "Methocel":iin (metyy1ise1luloosa , 0,5 % vesiliuos) ja annettiin mahaputken kautta 4 vuorokauden ajan.

Kontrolliryhmänä käytetyille eläimille annettiin pelkkää suspendointiainetta.

Seerumin kokonaiskolesterolipitoisuus määritettiin menetelmällä Trinder, P.J. (J. Cl in . Pathol., 22, 246 (1969)).

Seerumin triglyseridit määritettiin menetelmällä Mendez, J. (J. ClinChem., 21, 768 (1975)).

37 74466

Seerumin kokonais-HDL-kolesteroli määritettiin menetelmällä Demacker, P.N.M. (Clin.Chem., 23, 1238 (1977)).

Tilastollinen analyysi kokeessa no. 1 suoritettiin Studentin t-testillä riippumattomilla näytteillä tai Cochranin testillä, kun varianssit eivät olleet homogeenisia F-suhdetestissä (Bliss, C.I. - Statistics in Biology, Voi. 1, s. 213 - McGraw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran, W.G., Cox, G.M. - Experimental designs - J. Wiley & Sons Inc., New York, II Ed. (1968) s. 100).

Kokeessa no. 2 käytettiin seuraavia tilastollisia menetelmiä: varianssianalyysi, Bartlettin testi (Properties of sufficiency and Statistical Tests - Proc. of the Royal Soc. of London A160 (1937) ss. 268-282) varianssin homogeenisuuden osoittamiseksi ja Dunnettin testi (Dunnett, C.W. J.Amer.Stat. Ass., 50, 1096 (1955)).

Erittäin kolesterolipitoisella ruokavaliolla pidetyillä eläimillä havaittiin keksinnönmukaisten yhdisteiden vähentävän seerumin kokonaiskolesterolia ja lisäävän seerumin kokonais-HDL-kolesterolia erittäin merkitsevällä tavalla, kun taas ennestään tunnetut yhdisteet olivat samanlaisilla annostuksilla vähäisessä määrin aktiivisia.

Taulukossa 4 on esitetty esimerkkeinä tulokset, jotka on saatu testattaessa tämän keksinnön mukaista yhdistettä l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-(2-karboksi-isopropoksi)-naftaleeni (sisäinen koodi FCE 22473) ja tunnettua yhdistettä FCE 20204.

Taulukko 4 (koe no. 1) 38 74466

Seerumin kokonais- Seerumin HDL-ko-kolesteroli, muu- lesteroli muutos Käsittely- Annos tos % kontrollei- % kontrolleihin aine mg/kg/os verrattuna verrattuna FC 22473 27 -73 +77 FC 20204 25 +7 +49

Eläimissä, joille annettiin tavallista "AItromin"-ravintoa, havaittiin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden alentavan sekä seerumin kokonaiskolesterolia että seerumin triglyse-ridejä, kun taas ennestään tunnettujen yhdisteiden havaittiin olevan vähemmän aktiivisia ja omaavan samanlaisen aktiivisuuden vain suurempina annoksina annettuina. Taulukossa 5 on esitetty tulokset, jotka saatiin esim. testattaessa tämän keksinnön mukaiset yhdisteet FCE 22473, jotka on l,2-dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-(2-karboksi-isopro-poksi)-naftaleeni, ja FCE 23467, joka on 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-(2-etoksikarbonyyli-isopropoksi)-naftaleeni, sekä ennestään tunnetut yhdisteet FCE 21848 ja FCE 20204.

Taulukko 5 (koe no. 2) 39 74466

Seerumin kokonais- Seerumin trigly- kolesteroli, muu- seridien muutos Käsittely- Annos tos % kontrollei- % kontrolleihin aine mg/kg/os verrattuna verrattuna FCE 22473 16,67 -32 -57 FCE 23467 15,00 -17 -53 FCE 21848 50,00 inaktiivinen inaktiivinen FCE 20204 50,00 -18 -46

Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä, joissa yksi

R

I a ryhmistä R , R_, R_ ja R. on ryhmä -0-C-C00R ja

1 d. 0 H I

K

muut sub stituentit ovat kaavassa (I) määriteltyjä, on kohonneita lipidiarvoja alentava vaikutus ja vaikutus HDL-kolesteroliin, niitä voidaan käyttää terapiassa hoidettaessa dislipidemioita ja ateroskleroosia .

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden sopiva annostus suun kautta annettuna esim. yhdisteen 1,2-dihydro-3-(1-imidatso-lyyli)-6-karboksinaftaleeni ollessa kyseessä voi olla välillä noin 5 mg - noin 500 mg 1 - 3 kertaa vuorokaudessa annettuna, mielellään noin 20 mg - noin 150 mg annosta kohti 1-3 kertaa vuorokaudessa annettuna, riippuen kyseessä olevan potilaan sairaudesta, iästä ja painosta.

Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on merkityksetön, joten niitä voidaan käyttää terapiassa turvallisesti .

40 74466

Hiirille ja rotille, joita oli pidetty yhdeksän tuntia ilman ravintoa, annettiin yhtenä annoksena kohoavat annokset suun kautta ja sen jälkeen niitä pidettiin häkeissä ja ruokittiin normaalisti. Suuntaa-antava välitön myrkyllisyys (LD_.) arvioitiin seitsemäntenä päivänä aineen antamisesta

DU

lukien ja se osoittautui olevan yli 3000 mg/kg.

Sitävastoin eräiden ennestään tunnettujen yhdisteiden, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne, kuten esim.

1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyy1imetyyli)-naftaleenin ja 1,2-dihydro-3.(1-imidatsolyy1i)-7-metoksi-nafta 1eenin, joita on selostettu julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa no. 158435/1979 (L.O.P. No. 81566/1981) erittäin aktiivi

sina TxA„-syntetaasin inhibiittoreina, LD_--arvojen havait-c. DU

tiin olevan alle 200 mg/kg/os, kun toteaminen suoritettiin hiirillä samalla menetelmällä kuin edellä on esitetty.

Keksinnönmukaiset yhdisteet voidaan antaa hyvin erilaisissa annosmuodoissa, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokerilla tai kalvolla päällystettyinä tabletteina, nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, peräsuolen kautta sup-poina, parenteraalisesti, esim. intramuskulaarisesti, tai laskimonsisäisinä ruiskeina tai infuusion avulla.

Hätätapauksissa on edullista käyttää laskimonsisäistä antotapaa .

Tarkka annostus riippuu potilaan sairaudesta, iästä, painosta ja tilasta sekä antotavasta.

Tämä keksintö kattaa myös farmaseuttiset seokset, joissa on keksinnönmukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää jatkoainetta (esim. katoainetta tai laimennus-ainetta ) .

41 74466

Farmaseuttiset seokset, joissa on keksinnönmukaisia yhdisteitä, valmistetaan yleensä tavanomaisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.

Esimerkiksi suun kautta annettavat kiinteät muodot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää laimennusaineita, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissi-tärkkelystä tai perunatärkkelystä; liukuaineita, esim. pii-dioksisia, talkkia, steariinihappoa, magnesium- tai kal-siumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja; sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, liivatetta, metyylisellu-loosaa, karboksimetyyliselluloosa tai polyvinyy1ipyrro-lidonia; hajotusaineita; esim. tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja tai natriumtärkkelysglykolaattia; poreilu-seoksia; väriaineita; makeutusaineita; kostutusaineita kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryy1isulfaatteja; ja yleensäkin myrkkyvaikutuksettomia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa for-mulaatioissa. Mainitut farmaseuttiset valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla, esim. sekoitus-, rakeistus-, tabletointi-, sokeripäällystys- tai kalvopäällystysmene- telmillä.

Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset dispersiot voivat olla esim. siirappeja, emulsioita tai suspensioita. Siirapit voivat sisältää kantoaineena esim. sakkaroosia tai sakkaroosia sekä glyseriiniä ja/tai mannitolia ja/tai sorbitolia; erityisesti diabeetikkopotilai1le annettavaksi tarkoitettu voi sisältää kantoaineina vain sellaisia tuotteita, jotka eivät metaboloidu glukoosiksi tai metaboloitu-vat glukoosiksi vain hyvin pienessä määrin, kuten sorbitolia.

Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää katoaineena esim. luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyyli sei luloosaa , karboksimetyyliselluloosaa tai polyvinyyli-alkoholia. Intramuskulaarisina injektioina annettaviksi 42 74466 tarkoitetut ruiskeet voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim. propyleeniglykolia, ja haluttaessa sopivan määrän lidokaiinihydrokloridia.

Laskimonsisäisinä ruiskeina tai infuusiona annettaviksi tarkoitetut liuokset voivat sisältää kantoaineena esim. steriiliä vettä tai mielellään ne voivat olla steriilien, veteen tehtyjen isotonisten suolaliuosten muodossa.

Supot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta, kuten kaakaovoita, polyetyleeniglykoli.a, polyoksietyleenisorbitaanirasvahappo-esteripinta-aktiivista ainetta tai lesitiiniä.

Yhdisteiden IR-spektrit mitattiin kiinteässä faasissa (KBr) tai Nujoli-liuoksessa tai sopivassa liuottimessa, kuten- HCHlgissa, käyttämällä Perkin-Elmer 125-spektrofotometriä.

NMR-spektri mitattiin mielellään dimetyy1isulfoksidi-d_:een

O

tai CDCl3:een tehdyssä liuoksessa käyttämällä 90 MHz:n Bruker HFX-laitetta.

R^-arvot määritettiin käyttämällä ohutkerroskromatografiaa ja käyttövalmiita silikageelilevyjä, joissa oli 0,25 mm paksu päällyste.

Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä .

43 74466

Esimerkki 1

Liuosta, jossa oli 3-(1-imidatsolyyli)-2,3-dihydro-6-kloori-4H-1-bentsopyran-4-olia (5,4 g), etikkahappoa (81 ml) ja rikkihappoa (27 ml) kuumennettiin 80°C:ssa 8 tuntia. Kun liuos kaadettiin jääveteen (200 ml), neutraloitiin ammo-niumhydroksidilla, uutettiin CH2Cl2:lla, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, saatiin 3,9 g 3-(1-imidatsolyyli)-6-kloori-2H-1-bentsopyraania, sp. 118-120°C (isopropyyli-alkoholi).

Alkuaineanalyysi: C12H9C^N2^ Löydetty: C 61,61; H 3,93; N 11,89; Cl 15,35

Laskettu C 61,94; H 3,90; N 12,04; Cl 15,24 TLC: eluenttina CH2C12:CH30H (170:30)

Rf 0,66 NMR (CDC13) 6ppm: 5,11 (2H, d, -0-CH2), 6,49 (1H, br s, -0-CH2“C=CH-), 6,84-7,78 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli)

Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 2- metyyli-3-(1-imidatsolyyli)-6-karboksi-2H-1-bentsopyraani, sp. 216-220°C ja 225-227°C (kiteytysmuodon mukaan). Alkuaineanalyysi: i'i4H-]2N2°3 Löydetty: C 65,20; H 4,75; N 10,54

Laskettu: C 65,61; H 4,72; N 10,93 NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,36(3H, d, -CH.^-) , 5,76 (1H, q, -0-CH-), 6,99 (1H, s, -0-CH-C=CH-), 8,29 (1H, br s, -N-CII=N-) IR (KBr): v(O-H) karboksyylihappo 3000-2300 cm ^ v(C=0) karboksyylihappo 1680 cm ^

3- (1-imidatsolyyli)-6-metoksi-2H-1-bentsopyraani, sp.104-1 06°C

Alkuaineanalyysi: C13H12N2°2 Löydetty: C 68,20; H 5,33; N 12,24

Laskettu: C 68,40; H 5,30; N 12,27 TLC: eluenttina CH2C12:CH30H (180:20)

Rf = 0,4 44 74466 NMR (CDC13) ppm: 3,77 (3H, s, -0-¾) , 5,00 (2H, d, -0-CH2~), 6,46 (1H, br s, -CH2-C=CH-), 6,61-7,74 (6H, m, aromatics + imidatsoli) 3-(1-imidatsolyyli)-6-karboksi-2H-1-bentsopyraani, sp.

> 290°C.

Alkuaineanalyysi: Löydetty: C 64,1; H 4,12; N 11,59

Laskettu: C 64,45; H 4,16; N 11,56 TLC: eluenttina CH2C12:CH3OH:CH3COOH (160:40:5)

Rf = 0,4 NMR (DMSO-dg) δ ppm: 5,32 (2H, s, -0-CH2) , 6,90-8,10 (7H, m, aromaattiset + imidatsoli + -CH~-C=CH-)

L I

2-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-(1-imidatsolyyli)-6-metoksi-2H- 1-bentsopyraani

Alkuaineanalyysi: C21H20N2°4 Löydetty: C 69,00; H 5,49; N 7,61 Laskettu: C 69,22; H 5,53; N 7,68 TLC: eluenttina CH2C12:CH30H (180:20)

Rf = 0,32 ms: m/e 364 (M+, 100%); 349 (M-15, 20%); 296 (M-68, 17%); 281 (296-15, 23%); 68 (92%)

Edellä käytetty 3-(1-imidatsolyyli)-2,3-dihydro-6-kloori-4H-1-bentsopyran-4-oli valmistettiin seuraavalla tavalla:

NaBH^ (1 g) lisättiin pieniessä erissä liuokseen, jossa oli 3-(1-imidatsolyyli)-2,3-dihydro-6-kloori-4H-1-bentso-pyran-4-onia (2,7 g) MeOH:ssa (70 ml) 5 - 10°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia, lisättiin vettä (300 ml) uutettiin CHCl3:lla, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 2,7 g 3-(1-imidatsolyyli)- 2,3-dihydro-6-kloori-4H-1-bentsopyran-4-olia. Alkuaineanalyysi: C^2H^N202C1 Löydetty: C 56,78; H 4,44 ; N 10,86; Cl 13,85 Laskettu: C 57,48; H 4,42; N 11,17; Cl 14,14 NMR (pyridiini-dj) δ ppm: 4,26-5,00 (3H, m, -OCHj--CK -N(T ) , 5,18 (1H, d, HO-CH -) , 6,96-8,12 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli).

45 74466 3-(1-imidatsolyyli)-2,3-dihydro-6-kloori-4H~1-bentso-pyran-4-oni valmistettiin seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa oli 2-hydroksi-5-kloori-a-(1-imidatsolyyli)-asetofenonia (2,4 g), paraformaldehydiä (0,3 g) ja etikka-happoa (45 ml) palautettiin 30 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa, etanolia lisättiin ja epäpuhtaus-jäännökset suodatettiin pois. Liuotin haihdutettiin, jolloin jäännökseksi saatiin 2 g 3-(1-imidatsolyyli)- 2,3-dihydro-6-kloori-4H-1-bentsopyran-4-onissa, sp.

123-125°C (Me0H/H2O) NMR (CDC13) 6 ppm: 4,6-5,1 (2H, m, -0-CH2-CHO, 5,84 (1H, m, -0-CH2~CH), 6,92-7,84 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli)

Edelläkäytetty 2-hydroksi-5-kloori-a-(1-imidatsolyyli)-asetofenoni valmistettiin seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa oli 2-hydroksi-5-kloori-a-bromi-asetofeno-nia (7 g), imidatsolia (6 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (50 ml), kuumennettiin 2 tuntia 40°C:ssa.

Liuos kaadettiin jääveteen ja kiinteä aine suodatettiin talteen, jolloin saatiin 6 g 2-hydroksi-5-kloori-a -(1-imidatsolyyli)-asetofenonia, sp. 201-203°C (etanoli).

Esimerkki 2 7,8g:aan 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)-7-karboksi-1-naftalenolia lisättiin jääetikkaa (80 ml) ja väkevää rikkihappoa (10 ml) ja saatua seosta kuumennettiin 100 °C:ssa 4 tuntia.

Reaktioseos kaadettiin 100 ml:aan jää-vesiseosta ja pH säädettiin neutraaliksi lisäämällä 35-prosenttista natriumhydroksidia. Sakka otettiin talteen, suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 6,7 g 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-karboksi-naftaleenia, sp. 323-6°C.

Alkuaineanalyysi: C14H12N2°2 Löydetty: C 69,32; H 4,96; N 11,51

Laskettu: C 69,98; H 5,03; N 11,65 74 4 6 6 46 TLC: eluanttina CHC13:CH30H: CH3COOH (45:5:2,5)

Rf = 0,45 NMR (CDC13, CFjCOOD) 6 ppm: 2,8 - 3,4 (4H, in, -CH2-CH2-), 6,95 (1H, br s, -CH=C-), 7,38-8,89 (7H, m, COOH + aromaattiset + imidatsoli) IR (KBr): v C=0 1685 cm”1

Vastaavalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-naftaleeni

Alkuaineanalyysi: C^3H^2N2 Löydetty: C 78,3; H 6,22; N 13,95

Laskettu: C 79,56; H 6,16; N 14,27 TLC: eluenttina CH2Cl2:CH3OH (170:30)

Rf = 0,71 NMR (CDC13) δ ppm: 2,6-3,1 (4H, m, -CH2-CH2-), 6,4 (1H, br s, -CH=C-) , 7-7,8 (7H, m, aromaattiset + imidatsoli) 1 ,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-tert.-butyyli-7-hydroksi-naftaleeni, sp. 241-243°C Alkuaineanalyysi: C17H20N2° Löydetty: C 75,43; H 7,39; N 9,95 Laskettu: C 76,08; H 7,51; N 10,43 TLC: eluenttina CHCl3:CH3OH (180:20)

Rf = 0,35 NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 1,34 (9H, s, tert.-butyyli),2,79 (4H, m, -CH2-CH2-) ,6,70 (1H, s, -CH=C-) , 6,61-8,06 (5H, m, aromaattiset + imidatsoli), 9,34 (1H, br s, -OH) 1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-7-karboksi-naftaleeni, joka otettiin talteen hydrokloridina, sp. 290-295°C. Alkuaineanalyysi: C^H^3C1N202 Löydetty: C 60,50; H 4,80; N 10,05; Cl 12,65 Laskettu: C 60,87; H 4,71; N 10,10; Cl 12,70 TLC: eluenttina CHC13:CH3OH:CH3COOH (80:20:5)

Rf = 0,6 47 74466 NMR (DMSO) 6 ppm: 3,04 (4H, m, CHj-CH^ , 7,17 (1H, b s, CH=C-), 7,72-9,38 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) 1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-(2-karboksivinyyli)-naftaleeni

Alkuaineanalyysi: ^16^14^2^^2 Löydetty: C 72,71; H 5,26; N 10,65 Laskettu: C 72,18; H 5,26; N 10,56 TLC: eluenttina CHCl3:CH3OH (90:10)

Rf = 0,30 NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 2,8 -3,2 (4H, m, CH2-CH2), 6,45 (1H, d, C-CH=CH), 6,84 (1H, m s, CH=C-), 7,34 (1H, d, II — '

O

C-CH=CH), 7,10-8,16 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) ii — 0 1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-hydroksi-7-asetyyli-naftaleeni, sp. 135-140°C.

Alkuaineanalyysi: C15H14N2°2 Löydetty: C 70,33; H 5,54; N 10,88 Laskettu: C 70,85; N 5,55; N 11,01 TLC: eluenttina CHC1-:CH,0H (180:20)

Rf = 0,6 NMR (CDC13) δ ppm: 2,60 (3H, s, CH3) , 2,93 (4H, m, CH^CHJ , 6,51 (1H, br s, CH=C-), 6,70-7,89 (5H, m, aromaattiset + imidatsoli), 12,33 (1H, br s, OH) 1 i ,2-dihydro-3- (1 -imidatsolyyli-7-syano-naftaleeni Alkuaineanalyysi: C^H^N3 Löydetty: C 75,51; H 5,07; N 18,69 Laskettu: C 76,01; H 4,98; N 19,00 TLC: eluenttina CHC13:CH OH (90:10)

Rf = 0,45 IR (KBr)v C=N 2220 cm-1 48 74466 1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-7-bromi-naftaleeni

Alkuaineanalyysi: C^HiiBrN2 Löydetty: C 56,55; H 3,95; N 10,16; Br 28,92 Laskettu: C 56,73? H 4,00? N 10,18? Br 29,10 TLC: eluenttina CHC13:CH30H (90:10)

Rf = 0,5 NMR (CDC13) δ ppm: 2,6-3,2 (4H, m, CH2~CH2), 6,45 (1H, br s, CH=C-), 6,11-7,80 (7H, m, aromaattiset + imidatsoli)

1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-metoksi-naftaleeni, sp. 63-65°C

Alkuaineanalyysi: C^H^NjO

Löydetty: C 73,96; H 6,11? N 12,30

Laskettu: C 74,31; H 6,23; N 12,38 TLC: eluenttina CHCl3:CH3OH (190:10)

Rf = 0,7 NMR (CDC13) δ ppm: 2,56-3,05 (4H, m, -CHj-CHj-), 3,72 (3H, s, -OCH3), 6,41 (1H, dd, -CH*^- ), 6,62-7,78 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) 1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-5-bromi-6-metoksi-naftaleeni, sp. 140-144°C.

Alkuaineanalyysi: C^H^3BrN20 Löydetty: C 54,76; H 4,25; N 9,09; Br 26,02 Laskettu: C 55,1; H 4,29; N 9,18; Br 26,18 TLC: eluenttina CHC13:CH30H (190:10)

Rf = 0,28 NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 2,89 (4H, m, -CH2-CH2-), 3,82 (3H, s, -OCH3), 6,96 (1H, br s, -CH=9”), 6,84-8,18 (5H, m, aromaattiset + imidatsoli)

1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-7-metoksinaftaleeni, sp. 108-110°C

49 74466

Alkuaineanalyysi: C^H^NjO

Löydetty: C 73,89; H 6,09; N 12,19 Laskettu: C 74,31; H 6,23; N 12,38 TLC: eluenttina CHC13:CH30H (195:5)

Rf = 0,3 NMR (CDC13) 6 ppm: 2,5-3,2 (4H, m, CH2«CH2), 3,78 (3H, s, OCH,), 6,47 (1H, s, CH=C-N), 6,70-7,80 (6H, m, aromaat-

j I

tiset + imidatsoli) 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-8-karboksi-naftaieeni;

Sp. 218-220°C.

Edelläkäytetty 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)- 7-karboksi-1-naftalenoli valmistettiin pelkistämällä 8 g 2-(1-imidatsolyyli)-3,4-dihydro-7-karboksi-1-(2H)-nafta-lenonia NaBH^rllä (3,6 g) metanolissa (200 ml).

Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4 tuntia ja sen jälkeen lisättiin 200 ml vettä. Orgaaninen liuotin poistettiin vakuumissa ja lisättiin 8-prosenttista HCl, kunnes pH oli 6. Sakka suodatettiin ja pestiin etyyliase-taalilla, jolloin saatiin 7,8 g tuotetta, sp. 175°C. Alkuaineanalyysi: C^H^N203 Löydetty: C 64,1? H 5,30; N 10,81

Laskettu: C 65,10; H 5,46; N 10,84 NMR (DMSO-dg) δ ppm: 2,14 (2H, m, CHj-CHj-CH-), 2,97 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 4,23 (1H, dt, -CH-N-), 4,78 (1H, d, -CH-OH), 6,10 (2H, br s, OH + COOH) , 6,9-8,2 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) 50 74466

Edelläkäytetty 2-(1-imidatsolyyli)-3,4-dihydro-7-karboksi-1-(2H)-naftalenoni valmistettiin seuraavalla tavalla: 11,2 g 2-bromi-3,4-dihydro-7-karboksi-1-(2H)-naftalenonia liuotettiin DMF:iin (50 ml) ja saatu liuos lisättiin ti-poittain liuokseen, jossa oli imidatsolia (14 g) DMF:ssa (70 ml) .

Saatua seosta sekoitettiin 10 tuntia huoneenlämpötilassa, orgaaninen liuotin haihdutettiin vakuumissa ja epäpuhdas tuote liuotettiin etanoliin (100 ml). Kun lisättiin dietyylieetteriä ja suodatettiin, saatiin 8 g 2-(1-imidatsolyyli) -3,4-dihydro-7-karboksi-1- (2H)-naftalenonia, sp. > 290°C.

IR (KBr) v C=0 1700 cm“1 NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,92 (2H, m, CHj-CHj-CH-),3,52 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 5,67 (1H, dd, -CH-), 7,57-8,83 (6H, aromaattiset + imidatsoli) TLC: eluenttina CH3C0CH3/H20/CH3C00H (90:10:5)

Rf = 0,45

Edelläkäytetty 2-bromi-3,4-dihydro-7-karboksi-1-(2H)-naftalenoni valmistettiin saattamalla ennestään tunnettu 3,4-dihydro-7-karboksi-1-(2H)-naftalenoni (8 g) reagoimaan CuBr2:n (18,78 g) kanssa etyyliasetaatissa (400 ml).

Saatua suspensiota palautettiin 5 tuntia, sen jälkeen se jäähdytettiin ja suodatettiin. Kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla, orgaaniset kerrokset otettiin talteen, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 8 σ tuotetta , 51 74466

sp. 185°C

Alkuaineanalyysi: C^H^BrO^ Löydetty: C 49,15? H 3,25? Br 29,51 Laskettu: C 49,10? H 3,37? Br 29,69 NMR (CD3COCD3) δ ppm: 2,6 (2H, m, -CH2-CH2-CH-), 3,2 (2H, m, -gi2-CH2-CH-), 4,95 (1H, dd, -CH-), 7,53-8,63 (3H, m, aromaattiset)

Esimerkki 3

Liuosta, jossa oli 3,4-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)-7-metoksi-1-naftalenonia (8 g) ja väkevää bromivetyhappoa (140 ml), palautettiin 8 tuntia.

Liuos kaadettiin jää-vesiseokseen ja pH tehtiin alkali-seksi Na2C03:lla. Saostunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin.

Kun epäpuhdas tuote puhdistettiin eluoimalla silika-geelillä ^liuottimena CHC13:CH30H (180:20^/, saatiin 4,5 g 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-hydroksi-naftaleenia, sp. 218-220°C.

Alkuaineanalyysi: ^13Η12Ν20 Löydetty: C 72,55? H 5,65? N 13,04 Laskettu: C 73,56? H 5,7? N 13,19 TLC: eluenttina CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,28 NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 2,82 (4H, m, 'CH2-CH2~) 6,54-8,13 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli), 6,61 (1H, br s, -CH=C-) 1 -1 IR (KBr): v max cm 3440 (OH fenolinen), 2690 ja 2610 (venyvä NH ), 1645 (venyvä C=C)

Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 3-(1-imidatsolyyli)-2H-1-bentsopyraani, sp. 50-52°C Alkuaineanalyysi: C12H10N2° Löydetty: C 71,98; H 5,03; N 14,01 Laskettu: C 72,71? H 5,08; N 14,13 52 74466 TLC: eluenttina CH2C12:CH30H (180:20)

Rf = 0,5 NMR (CDClg) £ ppm: 5,04 (2H, d, -0-CH2), 6,50 (1H, br s, -CH C=CH-) , 6,80-7,70 (7H, m, aromaattiset + imidatsoli)

2 I

1.2- dihydro-3-(l-imidatsolyyli)-6-kaboksinaftaleeni;

Sp. 323-326°C; 1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-7-karboksinaftaleeni ;

Sp. 290-295°C; ja 1.2- dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-8-karboksinaftaleeni ;

Sp. 218-220°C .

Edelläkäytetty 3,4-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)-7-metoksi-1-naftalenoli valmistettiin pelkistämällä 3,4-dihydro-2-(1-imidatsolyyli)-7-metoksi-1-(2H)-naftalenoni NaBH^:llä samalla menetelmällä, kuin edellä käytettiin 7-karboksijohdannaisen kohdalla, sp. 159-162°C;

Alkuaineanalyysi: C14H16N2°2 Löydetty: C 68,55; H 6,84; N 11,40

Laskettu: C 68,83; H 6,6; N 11,46 TLC: eluanttina CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,3 NMR (CDC13) 6 ppm: 1,95-2,70 (2H, m, -CH2-CH2-CH-), 2,91 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,79 (3H, s, OCH3>, 3,88 - 4,40 (1H, m, -CH-N-), 4,72-6,20 (1H, m, -CH-OH), 6,20 (1H, br s, OH), 6,64-7,50 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli)

Edelläkäytetty 3,4-dihydro-2-(1-imidatsolyyli) -7-metoksi-1-(2H)-naftalenoni valmistettiin 3,4-dihydro-2-bromi-7-metoksi-1- (2H)-naftalenonista ja imidatsolista esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä, sp. 115-116°C. Alkuaineanalyysi: ('i4Hi4N2^2 Löydetty: C 69,44; H 5,82; N 11,59

Laskettu: C 69,40; H 5,82; N 11,56 TLC: eluenttina CHCl3:CH3OH (180:20)

Rf - 0,55 53 74466 NMR (CDC13) 6 ppm: 2,42-2,72 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,02- 3,35 (2H, m, CT2-CH2-CH-), 3,84 (3H, s, OCHj), 4,96 (1H, dd, -CH-), 6,96-7,58 (6H, aromaattiset ♦ imidatsoli) IR (KBr) υ C=0 1700 cm”1

Edelläkäytetty 3,4-dihydro-2-bromi-7-metoksi-1-(2H)-naftalenoni valmistettiin bromaamalla CuBr2:lla ennestään tunnettu 3,4-dihydro-7-metoksi-1-(2H)-naftalenoni noudattamalla esimerkissä 2 kuvattua menetelmää, sp. 78-80°C.

TLC: eluenttina CHC1^:CH^0H (170:30)

Rf = 0,55 NMR (CDC13) θ ppm: 2,45 (2H, m, -CH2-CH2-CH-), 2,95 (2H, m, -CH2-CH2-CH-), 3,78 (3H, s, -OCHj), 4,66 (1H, dd, -CH-), 6,91-7,49 (3H, m, aromaattiset)

Esimerkki 4

Liuos, jossa oli 3-(1-imidatsolyyli)-2,3-dihydro-6-metoksi-4H-1-bentsopyran-4-onia (0,5 g) etanolissa (50 ml), jääetikkaa (20 ml) ja väkevää rikkihappoa (5 ml), hydrat-tiin käyttämällä 100 mg Pd 10% (aktiivihiilellä) 3,42 atm paineessa 80°C:ssa 8 tuntia.

Katalyytti suodatettiin pois, hapan liuos neutraloitiin NH^OH:lla, uutettiin CH2Cl2:lla, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,3 g 3,4-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-metoksi-1-bentsopyrraania.

Alkuaineanalyysi: C13H14N2°2 Löydetty: C 67,1; H 6,08; N 12,08 Laskettu: C 67,8; H 6,13; N 12,16 NMR (CDC13) 6 PPm: 3,10 (1H, dd, -0-CH2~CH-CH', 3,42

(lp, dd, -0-CH2-CH-C-H), H

3,80 (3H, s, -O-CH )— 4,10-4,25 (2H, m, -O-CH^-CH-), 4,67 (1H, m, -0-CH2~CH-) , 6,60-7,64 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) 54 74466

Edelläkäytetty 3-(1-imidatsolyyli)-2,3-dihydro-6-metoksi-4H-1-bentsopyran-4-oni valmistettiin seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa oli 3-bromi-6-metoksi-2,3-dihydro-4H-1-bentsopyran-4-onia (7 g), imidatsolia (8 g) ja N,N-dimetyyliformamidia (200 ml), pidettiin 5 tuntia 60°C:ssa.

Liuotin haihdutettiin alipaineessa ja jäännös sekoitettiin CH2Cl2:een (100 ml), pestiin vedellä, uutettiin 8-prosenttisella suolahapolla.

Hapan liuos neutraloitiin NaHCO^:11a, uutettiin CH2C12: 11a, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2 g 3- (1-imidatsolyyli)-2,3-dihydro-6-metoksi-4H-1-bentsopyran- 4- onia, sp. 150-152°C (EtOH 70%).

NMR (CDC13) δ ppm: 3,85 (3H, s, -0-CH.j) , 4,7 (2H, m, -0-CH2-CHC ) , 5,04 (1H, m, -0-CH2-CHC ), 6,9-7,6 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) .

Esimerkki 5

Seosta, jossa oli 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-karboksinaftaleenia (1,6 g), palladiumia 10% aktiivihiilellä. (0,3 g) , etanolia 99% (70 ml), jääetikkaa (30 ml) ja väkevää suolahappoa (5 ml), hydrattiin 12 tuntia huoneenlämpö-tilassa Parr-Burgessin matalapainehydrauslaitteessa 3,42 atm:n alkuperäispaineessa.

Tämän ajan lopussa 96 % teoreettisesta vetymäärästä oli absorboitunut.

55 74466

Katalyytti suodatettiin/ liuotin haihdutettiin ja käsiteltiin vedellä (50 ml), jolloin saatiin 1,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)-7-karboksi-naftaleeni-hydrokloridia, sp. 280 °C.

Alkuaineanalyysi: C^H^CINjOj Löydetty: C 60,08; H 5,37; N 9,85; Cl 12,54 Laskettu: C 60,32; H 5,42; N 10,05; Cl 12,72 TLC: eluenttina CHCl^iCH^OH: CH-.COOH (170:30:1,5)

Rf =0,26 NMR (DMSO-dg) δ ppm: 2,34 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,03 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,38 (2H, m, =C-CH2~CH-), 4,88 (1H, m, CH2CH-CH2-), 7,30-9,30 (7H, m, COOH + aromaattiset + imidatsoli) IR (KBr) v C=0 1690 cm"1

Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet: cis-3,4-dihydro-2-metyyli-3-(1-imidatsolyyli)-6-karboksi-1-bentsopyraani-hydrokloridi, sp. 228-235°C;

Alkuainaanalyysi: C.j 4N2°3 .HC1 Löydetty: C 56,2; H 5,23; N 9,10; Cl” 11,89

Laskettu: C 57,05; H 5,13; N 9,50; Cl’ 12,02 NMR (CDC13) 6 ppm: 1,17 (3H, d, -CH-j) , 3,25-3,67 (2H,m, -0-CH-CH-CH2), 4,70 (1H, m, -0-CH-CH-), 5,23 (1H, m, -Q-CH-CH-), 6,98-9,10 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) IR (KBr) v (NH+) 2800-2300 cm”1 (OH) karboksyylihappo 3000-2300 cm 1 (C=0) karboksyylihappo 1700 cm”1 (C-O-C) 1250 cm"1

Kun 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)-naftaleeni-hydrokloridi käsiteltiin stoikiometrisellä määrällä NaHC03, saatiin 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)-naftaleenia, sp. 95-98°C.

Alkuaineanalyysi: 4^2 74466 56 Löydetty: C 78,26; H 7,16; N 13,81

Laskettu: C 78,75; H 7,11; N 14,12 TLC: eluenttina CH2C12:CH30H (170:30)

Rf = 0,57 NMR (CDC13)6 ppm: 1,97-2,5 (2H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-), 2,96 (2H, m, “C-CHj-CH-CHj-CHg), 3,26 (2H, m, =C-CH0-CH-CH2-CH2-), 4,46 (1H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-), 7,03-7,62 (7H, m, aromaattiset + imidatsoli) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)-7-metoksi-naftaleenihydrokloridi käsiteltiin stiokiometrisellä määrällä NaHC03, jolloin saatiin 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli) -7-metoksi-naftaleenia.

Alkuaineanalyysi: C^H^g^O

Löydetty: C 73,14; H 6,95; H 12,21 Laskettu: C 73,65; H 7,06; N 12,27 TLC: eluenttina CHCl3:CH3OH (190:10)

Rf = 0,31 NMR (CDC13) δ ppm: 2,22 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 2,88 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,20 (2H, m, -CH2-CH-), 3,76 (3H, s, CH30-), 4,40 (1H, m, -CH-), 6,61-7,78 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli)

Esimerkki 6

Seosta, jossa oli 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-hydroksinaftaleenia (1,85 g), kalium-tert.-butoksidia (1,17 g), etyylibromiasetaattia (1,12 ml) ja tert.-buta-nolia (50 ml), palautettiin 4 tuntia.

Orgaaninen liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännökseen lisättiin vettä (100 ml) ja CH2C12 (100 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Epäpuhdas tuote puhdistettiin eluloimalla si-likageelin läpi (liuotin: CHC13:CH30H - 180:20), jolloin saatiin 2,6 g 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-etoksikarbo-nyylimetyylioksinaftaleenia öljynä.

7 4466

Alkuaineanalyysi: C.j Löydetty: C 68,35? H 6,81; N 9,35

Laskettu: C 68,44; H 6,88; N 9,39 NMR (CDC13) δ ppm: 1,29 (3H, t, CHg-CHj-), 2,6-3,1 (4H, m, CH2~CH2-CH-) , 4,24 (2H, q, CI^-CHg) , 4,58 (2H, s, 0-CH2-C00), 6,44 (1H, br s, -CH=C-), 6,67-7,80 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli).

Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-(2-etoksikarbonyyli-iso-propoksi)-naftaleeni TLC: eluenttina CHCl^CHgOH (180:20)

Rf = 0,75 NMR (CDC13) 6 ppm: 1,25 (3H, t, CH-j-CH^ , 1,57 (6H, s, (CH3)2C - ), 2,63-3,1 (4H, m, -CH2“CH2), 4,23 (2H, q, -CH2-CH3), 6,41 (1H, br s, -CH=C-), 6,63-7,80 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli).

Esimerkki 7

Liuosta, jossa oli 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-etoksikarbonyylimetoksi-naftaleenia (1g) ja metanolista kaliumhydroksidia N/2 (25 ml), palautettiin 4 tuntia.

Orgaaninen liuotin haihdutettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin veteen (100 ml).

Kun tehtiin happamaksi etikkahapolla, saostunut kiinteä aine suodatettiin talteen ja pestiin vedellä, saatiin 800 mg 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-karboksimetyyli-oksinaftaleenia, sp. 106-108°C (haj.).

Alkuaineanalyysi: C15H-|4N2°3 Löydetty: C 66,53; H 5,21; N 10,25 Laskettu: C 66,65; C 5,22; N 10,36 TLC: eluenttina CHCl-:CH-.OH:CH-COOH (40:10:2,5)

Rf = 0,36 NMR (DMSO-dg) δ ppm: 2,85 (5H, br s, -CH2-CH2), 4,65 (2H, s, O-CH2-C0OH-), 6,80 (1H, br s, -CH=C-), 6,68- 8,15 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) IR (KBr) v C=0 1735 cm"1 58 74466

Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-(2-karboksi-isopropoksi)-naftaleeni, sp. 206-209°C.

Alkuaineanalyysi: Löydetty: C 68,05; H 6,11; N 8,97 Laskettu: C 68,46; H 6,08; N 9,39 TLC: eluenttina CHCl3:CH3OH:CH3COOH (40:10:2,5)

Rf = 0,69 NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,50 (6H, s, (CH3)2"C-), 2,85 (4H, br s, -CH2-CH2-). 6.65 (1H, br s, -CH=C-), 6,60-8,11 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli).

Esimerkki 8

Absoluuttista etanolia (14,4 ml) lisättiin hitaasti SOCl2:een (2,2 ml) 0°C:ssa ja seos kuumennettiin huoneenlämpötilaan ja sen jälkeen lisättiin 1,2-dihydro-3-(1-imid-atsolyyli)-6-karboksi-naftaleenia (7 g). Reaktioseosta palautettiin 1 vuorokausi ja sen jälkeen sitä sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Liuotin ja ylimääräinen SOCl2 haihdutettiin alipaineessa ja jäännös kromatografoitiin silikageelin avulla käyttäen eluenttina CHCl3:CH3OH-seosta (50:5), jolloin saatiin 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli) - 6-etoksikarbonyyli-naftaleenia (6,8 g), sp. 113-116°C.

Alkuaineanalyysi: C16H16N2°3 Löydetty: C 71,50; H 5,82; N 10,50

Laskettu: C 71,64; H 5,97; N 10,45 TLC: eluenttina CHC13:CH30H (50:5) Rf = 0,74 NMR (CDC13) δ ppm: 1,62 (3H, t, CH3-CH2-), 2,80-3,40 (4H, m, -CH0-CH~-C=), 4,39 (2H, q, CH-O-C), 6,92 (1H, i i | in

N O

s, -CH=), 7,28-8 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) 59 74466

Seuraava yhdiste valmistettiin vastaavalla tavalla: 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-(2-etoksikarbonyylivinyy- li)-naftaleeni

Alkuaineanalyysi: C18H18N2°2 Löydetty: C 72,81; H 6,07; N 9,45 Laskettu: C 73,47; H 6,12; N 9,52 TLC: eluenttina CHCl^iCH^OH (90:10)

Rf = 0,48 NMR (CDC13) f ppm: 1,33 (3H, t, CH3) , 2,65-3,20 (4H, m, CH2-CH2), 4,26 (2H, q, CH2»CH3), 6,40 (1H, c, CH=CH-COO), 6,55 (1H, br s, CII=C-N) , 7,1-7,9 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli), 7,62 (1H, d, CH-CH-COO).

Esimerkki 9

Suspensioon, jossa oli 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyy li) -6-karboksi-naftaleenia (500 mg) DMF:ssa (10 ml), lisättiin SOCl2:ta (2 ml). Reaktioseosta sekoitettiin jäähauteella ja sen läpi laskettiin ammoniakkia 5 tunnin ajan samalla sekoittaen. Reaktioseoksen annettiin seisoa 12 tuntia. Ammoniumsuola suodatettiin pois ja lisättiin Et02:a, jolloin saatiin sakka, joka kromatografoitiin si-likageelillä käyttämällä eluenttina CHCl3:CH3OH:CH3COOH-seosta (45:5:2,5), jolloin saatiin 350 mg 1,2-dihydro- 3-(1-imidatsolyyli)-6-karbamoyyli-naftaleenia.

TLC: eluenttina CHCl3:CH3OH (50:5) Rf = 0,45 NMR (CD3OH) 6 ppm: 2,88 (2H, t, CHj-CHj-O) , 3,11 (2H, t, Oi2-CH2-C=), 6,78 (1H, s, -CH=), 7,06-8,06 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli) IR (KBr) v max cm”1 1670 (C=0', 3520-3410 (N-H) MS: m/e 239 (M+).

Seuraavat yhdisteet valmistettiin vastaavalla tavalla: 2-metyyli-3-(1-imidatsolyyli)-6-karbamoyyli-2H-1-bentsopy-raani.

60 74466

Esimerkki 10

Suspensioon, jossa oli LiAlH^ (202 mg) kuivassa tet-rahydrofuraanissa (2,4 ml), lisättiin 0°C:ssa typpiatmos-fäärissä tipoittain liuos, jossa oli1,2-dihydro-3-(1-imid-atsolyyli)-6-etoksikarbonyyli-naftaleenia (2,8 g) kuivassa tetrahydrofuraanissa (22 ml). Reaktioseosta palautettiin 1 vuorokausi ja sen jälkeen sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä (40 ml) ja sakka suodatettiin pois. Suodos väkevöitiin, uutettiin CHCl^rlla, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-hydroksimetyyli-naftaleenia (2 g), sp. 88-91°C.

Alkuaineanalyysi: Löydetty: C 74,00; H 6,13; N 12,03

Laskettu: C 74,33; H 6,19; N 12,39 TLC: eluenttina CHC13:CH30H (50:5) Rf = 0,29 NMR (CDC13) δ ppm: 2,80 (4H, m, CH2-CH2), 4,60 (2H, s, CH2-OH), 5,26 (1H, s, -OH), 6,40 (1H, s, -CH=), 7,08- 7,63 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli).

Esimerkki 11 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-metoksi-naftaleeni käsiteltiin stiokiomertisellä määrällä kloorivetyä, jolloin saatiin 1,2-dihydro-3-(1-imidatsolyyli)-6-metoksi-nafta-leenihydrokloridia, sp. 70-72°C.

TLC: eluenttina CHCl3:CH3OH (180:20)

Rf = 0,61 NMR (DMS0-d6) δ ppm: 2,92 (4H, m, CHj-CHj), 7,10 (1H, br s, -CH-C-), 6,77-8,27 (6H, m, aromaattiset + imidatsoli), 9,65 (1H, br s, H+).

Claims

6 1 74466 PATENTTIVAATIMUS Analogiamenetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden valmistamiseksi I (i) R4 jossa kaavassa symboli ---- tarkoittaa yksinkertaista sidosta tai kaksois- sidosta; Z on happiatomi tai ryhmä kukin ryhmistä R^, R^, Rg ja R^ on toisista riippumatta ve ty, hydroksi, halogeeni, C^-C^-alkyyli, C^-C^-alkoksi, C^-C^-alkanoyyli, -CH^OH, -CONHg, -COOR tai -CH^COOR, joissa R on vety tai C^-C^-alkyyli; tai yksi ryhmistä R ^ , R ^ > R g ja R 4 on -CH=CH-COOR tai R r -O-C-COOR, jossa kukin ryhmistä R , R ja R on toisista j 3 D Rb riippumatta vety tai C^-C^-alkyyli, ja muut ovat edellä määriteltyjä; ja R& on vety tai C^-C^-alkyyli; sekä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) muunnetaan kaavan (II) mukainen yhdiste 62 74466 R OM -=, (ID X Tz-X^ <V^· 4 jossa R , R _, R _, R., R_ ja Z ovat edellä määriteltyjä ja M 1 2 3 4 b on vety tai hapon aktiivisen johdannaisen tähde, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R., R_, R_, R., R_ ja Z ovat 1 2 3 4 b edellä määriteltyjä ja symboli___tarkoittaa kaksoissidos- ta; tai b) pelkistetään edellä määritelty kaavan (II) mukainen yhdiste niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R,, R-, R_, R., R_ ja Z ovat edellä määriteltyjä ja symboli 1 2 3 4 b ___tarkoittaa yksinkertaista sidosta; tai c) pelkistetään kaavan (III) mukainen yhdiste ]_z_ (III) »rV^\ R4 jossa Rχ, R2, R3, R4, R& ja Z ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^, R^» R^> R , Rc ja Z ovat edellä määriteltyjä ja symboli ____ tar- koittaa yksinkertaista sidosta; tai 74466 63 d) pelkistetään kaavan (IV) mukainen yhdiste *1 \=.f! „ (IV) R3 t \ R4 5 jossa R^, R^, Rg, R4 > R5 ja Z ovat edellä määriteltyjä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^, R^, Rg, R^, R,. ja Z ovat edellä määriteltyjä ja symboli ---- tar~ koittaa yksinkertaista sidosta; ja haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi ryhmistä R , R^, R3 ja R^ on -OH, kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R la vastaava ryhmä R„, R- tai R. on -O-C-COOR jossa R , R, 1 2 3 4 j ab Rb ja R ovat edellä määriteltyjä, ja/tai haluttaessa muunnetaan esteröity karboksiryhmä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa on vapaa karboksiryhmä, tai päinvastoin, ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampia ryhmistä R^, R^, Rg ja R^ on -COOR, jossa R on edellä määritelty, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampia ryhmistä R^, R^, Rg ja R^ on -CONH^1 ja/tai haluttaessa muunnetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa yksi tai useampia ryhmistä R , R , R ja R 1 >3 on -COOR, jossa R on edellä määritelty, vastaavaksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa yksi tai useampia ryhmistä R , R , R ja R on -CH OH, ja/tai haluttaessa muunnetaan X ^ 4 & kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen ja/tai haluttaessa muunnetaan suola vapaaksi yhdisteeksi ja/tai haluttaessa erotetaan kaavan (I) mukaisten isomeerien seos yksittäisiksi isomeereiksi. 64 74466 Ett analogiförfarande för framEtällning av terapeutiskt ver-kande föreningar enligt den allmänna formeln (I) i vilken forrael symbolen ---- avser en enkel- eller dubbel- bindning; Z är en syreatom eller en -CHa- grupp,· var och en av grupperna R*. Ra, r3, och R<* är oberoende av varandra väte, hydrox, halogen, C*-CU-alkyl, C*-c.*-alkox, Ci-C^-alkanoyl, -CH*OH, -CONH», -COOR eller -CHaCOOR, där R är väte eller en C»-C*-alkyl; eller en av grupperna R», Ra, r3, och R*. är -CH=CH-COOR eller R, -O-C-COOR, där var och en av gruperna R«, Rte och R är Rt, oberoende av varandra väte eller C»-c*-alkyl, och de övriga är säsom ovan definierats; och Re är väte eller en Cx-CU-alkyl; samt för tillverkning av farmaceutlskt godtagbara salter av nämnda föreningar, kännetecknad därav, att a) en förening enligt formeln (II) 65 74466 OM 4 där R», RÄ, Re och 2 är säsom ovan definierats och M är en rest av ett aktivt derivat av väte eller syra, för- ändras tili en förening enligt formeln (I), där Rx , RÄ, r3> R*. Re och Z är säsom ovan definierats och symbolen---- avser en dubbelbindning; eller b) föreningen enligt den ovan definierade föreningen enligt formeln (II) reuceras sä, att en förening enligt formeln (I) erhälles, där R», R*, R3) R*, r3 och 2 är säsom ovan definierats och symbolen ---- avser en enkelbindning; eller c) en förening enligt formeln (III) . 7_ (III) R4 där Ri, Ra, r3, r*, r3 och 2 är säsom ovan definierats, reduceras, varvid en förening enligt formeln (I) erhälles, 74466 66 dar Ri, Ra», Rs,, R„, Re och 2 är säsom ovan definierats och syrabolen ---- avser en enkelbindning; eller d) en förening enligt formeln (IV) *L -N\ z_ (IV) R4 där Ri, R», Ra, r^, Re och z ar säsom ovan definierats, reduceras, varvid en förening enligt formeln (I) erhälles, där R» , Ra, Ra, R.*, Re och Z är sÄsom ovan definierats och symbolen ---- avser en enkelbindning; och dä sä önskas ändras föreningen enligt formeln (I), där en av grupperna Ri, Ri, Ra, och R-* är -OH, tili en förening enligt formeln (I), där motsvarande grupp R« Ri. Rat, Ra, eller R.* är -O-C-COOR, där grupperna R«, Ra R* och R är definierade ovan, och/eller dä sä önskas, den förestrade karboxgruppen ändras tili en förening enligt formeln (I), där det finns en fri karboxgrupp, eller tvartom, och/eller dä sä önskas ändras föreningen enligt formeln (I), dar en eller flere av grupperna Rx, rä, r3i 0ch R* är -COOR, där R är definierad ovan, tili en motsvarande förening enligt formeln (I), där en eller flere av grupperna Ri, Ra, Ra, och R* är -CONH», och/eller dä sä önskas ändras föreningen enligt formeln (I), där en eller flere av grupperna Ri, Ra, Ra, och är -COOR, där R är definierad ovan, tili en motsvarande förening enligt formeln (I), där en el-