CZ413491A3

CZ413491A3 - N-imidazolyl derivatives of bicyclic compounds and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ413491A3
Application number: CS914134A
Authority: CZ
Inventors: Paolo Cozzi; Germano Carganico; Antonio Pillan; Umberto Branzoli
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1982-07-05
Filing date: 1991-12-30
Publication date: 1993-10-13
Also published as: JPH0454662B2; US4510149A; NZ204802A; CH655102A5; DK307983A; HU193529B; KR910000414B1; NL8302347A; KR840005433A; ES8503669A1; DK307983D0; ES523609A0; NO161439C; PT76979B; DK163359B; LU84895A1; FI74466B; YU43545B; SE461791B; GR77577B

Description

N-Imidazolylové deriváty bicykli jejich přípravy ckých sloučenin a způsob

Oblast techniky .”·· XVynález-, se -týká nových N-icidazolylových./derivátů bicyk· lických sloučenin,*zejména N-imidszolylových derivátů 3,4dihydro-2H-l-tenzopyranu, ? 2K-l-benzopyranu, 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, 1,2-dihydronaftalenu, indanu a indenu, způsobů jejich, přípravy a farmaceutických směsí, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Je známo,že některé sloučeniny, jež mají imidazoXový skelet, například samotný imidazol, l-alkylimidazoly a deriváty l-(2-isopropylfenyl)imidazolu, jsou schopné inhibo.vat thromboxan A₂ (TXAg) synthetasu ^frostaglandins, sv. 13, č.

4, 611(1977); Biochemical and Biophysical Research Communications, sv. 80, Č. 1, 236 (197S)/.

Jelikož však imidazol a 1-nižěí alkylimidazoly projevují toliko velmi slabý TXA₂ inhibiční účinek, postrádají tyto sloučeniny jakékoliv praktické použití jako.léčiva.

Jě tudíž velmi důležitě získat sloučeniny, které by měly silhějš.í á'specifičtější inhibiční. účinek na TXA₂ 3ynthetasu.

Nedávno, tyly připraveny synteticky jiné imidazolylové sloučeniny, přesněji řečeno N-iaidazolylové deriváty 1-chromsnu (US patent '4 342 775) a N-imidazolylové deriváty 1>2,3»4-tetrahydronaftalenu, indanu a 2-substituovaného

1-chromanu (UK publikovaná patentová přihláška 2 106 509 A), které projevují silnou aktivitu proti shlukování krevních destiček, nemají vsak aktivitu -jak-o^-inhibitory TXA₂ synthétasy. Nyní.bylo s překvapením zjištěno, že jisté imidszolylo· vé 'deriváty, i když jsou strukturně příbuzné derivátům popsaným v US patentu 4 342 775 a v UK publikované patentové''přihlášce 2 106 509 A, jsou silnými selektivními inhibitory TXAj syntézy, a kreomĚ toho i stimulátory ?GI₂ syntézy. Tyto2

- r. -· i ’ ?-Τ· sloučeniny,se popisují^-v tomto vynáleze, jehož předmětem jeou kromě toho některé imidízolylové deriváty vykazující·silnou . hypolipasmickou aktivitu, avšak žádnou aktivitu naTXA^/FG^ soustavu.;

^;- ‘i^1,' - wy/yý;;.............

···’ · - · - - · - ' >' : . * -. - . ~ ;· ;* .

’^J:’· -^'Předměteiá;tohoťď'vynálezů 'jsou sloučeniny následujícího

- .v·’·-.-- .

(I) ve kterém symbol znamená jednoduchou nebo dvojitou vazbu;

doplňuje jednoduchou vazbu nebo značí atom kyslíku nebo skupinu -CE,-;

Rp R„, R^ a Ř4, jež mohou být stejné nebo rozdílně, snamene-. .....jí jednotlivě (a) vodík, hydrpxyskupinu, halogen, kyanoskupinu, C^-Cg alkyl, C»-Cg alkcxyskupinu, Cj-C^ ^{acyl nsbo C}2~^C4 ^acy^ia‘~^ir‘^osi:u .R* pinu, -SR', -K j -CH^OR' -OCR nebo -CJUCOR’, kde R je \-II C ... cl b'

-Otí nebo -řL a každé R'a R^w, jež jeou stejné nebo \R .rozdílné, znamenají vodík nebo C^-Cg alkyl, nebo (b) jeder. ze sutstituntů R^,..R₂, a · á R^ je 5-tetrazolyl nebo' ' R' . R' skupina vybraná -CCCHgOR', * -CH— C—3OR a -X-C-CCR,

R” kde R, R' a Eⁿ mají shora uvedené významy a X je -C-, -Snebo -NH- a ostatní je jak je definováno pod (a);

.- 3-

jedno z a.Hg .je. vodík a druhé je vodík, C^-Cg slkýl, C^“Og cykloalkyl, nebo fenylový nebo oyridylový kruh, při čemž. fenylový nebo pyrifiýlový kruh je ne substituovaný ·,.· .. nebo. substituovaný jedním až třemi substi tuenty vybraλ nými-zhyóroxyskupiny a; C^-C^· alkoxýskupiny j,·aí je jich farmaceuticky vhodné soli.. . ’ .··'-'· předkládaný vynález zahrnuje všechny možné isoméry (nepř. cie a trans isoméry a optické isoméry)- sloučenin vzorce I a jejich směsi a metatolické prekursory sloučenin vzorce I.

~ K identifikaci poloh ve sloučeninách vzorce I se používá obvyklého číslování, jak je znázorněno v následujících příkladech:.

í

Λ .ř.

5)

T6)

...--- Farmaceuticky vhodné soli sloučenin vzorce Ϊ zahrnují adiční soli, s anorganickými kyselinami, např. dusičnou,V chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, perchlorovou a.^;fosforečnou kyselinou, nebo s organickými kyselinami, jako je např* kyselina octové^ propiónova, glykolová, mléčná, štavelová, malonové, jablečná, maleinová, vinná, citrónová, tenzoová, skořicová, mandlová a saljcylové, á soli s anorganic- nýX kými zásadami, např. hydroxidem alkalických kovů, zejména hydroxidem sočným nebo draselným, nebo s hydroxidy kovů alkalických, zemin, především hydroxidem vápenatým nebo hořečnatým, nebo s organickými zásadami, např. glykolaminy, s výhodou triethylaminem* Alkylové, alkoxyl-o-vé a alkylthiové skupiny mohou být. skupiny s rozvětveným nebo přímým řetězcem. .

Halogenovým atomem je např. fluor, chlor nebo brom, výhodou chlor nato brom.

^Cl*^6 Alkylovou skupinou je s výhodou C^-C^ alkylová........

skupina. ’

Ci’Cg Alkoxyskupinou je s výhodou alkoxylové skuci- .

na, především methoxylová, ethoxylová nebo ieopropoxylové skupina.

Termínem acyl v acylové a acylaminové skupině se míní acylové skupiny odvozené jak od nasycených, tak i nenasycených karboxylových kyselin, s výhodou slkanových kyselin, např. acetyl, propionyl a butyryl.

.- 5 C-^-Cř Cykloalkylovýíu kruhem je s výhodou cyklopropyl

- j O nebo cyklohexjd, především cyklopropyl.

Znameriá-li jeden nebo více ze -substituentů K₂» ^3 a R^ halogen, je to s výhodou chlor nebo brom.

- ' Když·jeden.nsbokvícs ze·substituentů‘ R^, Hg,R^ á znamená Cj-Gg alkyl, je to-s výhodou methyl, ethyl, isopropyl nebo terč. butyl. .

Když jeden nebo několik ze substituentů R^, R₂, ^a ^4 značí acyl, je jím s výhodou acetyl nebo propionyl.

Znamená-li jeden nebo více ze substituentů Rp R₂» ⁹

R4 skupinu C₂-C^ acylaminovou, jedňá-^e^e^výhbdou-o-acetylam-i— novou nebo propionylaminovou skupinu. _ .

Když R*a/nebo R znamenají C^-Cg alkyl, je to s. výhodou ^l”^4 ^2eá^ména methyl nebo ethyl.^- - — Když jeden ze substituntů. Rj,. a R^ značí -CCCHgOR*, je to s výhodou skupina -C0CH₂0H nebo -CCCH^QÍCn-C^)alkyl, obzvláště -COCHjOCH- nebo -COCHgOC^.

Kdýž‘jedennebo’ víóě’z'Rp^R₂ ,-R^- a-R$-značískupinu SR.'',, je to např. -SH nebo -SÍC^-C^)alkyl, zejména methylthio, ethylthio nebo isopropylthioskupina.

Když jeden nebo více z. R^, R₂, R^ ^a ^4 ^2na^í -Βζ^ skupinu, je jí s výhodou·-KH2, -NHCH^ -NHC^, -BCCH^ nebo -n(c2^h5)₂.

Když jeden r.ebo více z R^> ^2’ ^3 ^{3 R}4 <3- -CHcCR^z, jedné se,.s. výhodou o -CH2O.H, -CH₂OC.íí₃ nebo -CH₂CC₂H₅.

Znamené-li jeden nebo více ze substituentů ?_n , R₂, R^ a R^ skupinu -COR, je to s výhodou karboxyskupina nebo C^-C^ alkoxykarbonyl, zejména methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl,

r.ebo je to aminokarbonyl nebo diíC^-C^ alkyl)aminokarbonyl, především dimethylaminokarbonyl nebo - di.e_t.hylaminokarbonyl.

Když jeden nebo několik z Rj, R₂, Rj a R^ je -CrkCOR, je to svýhodou karbóxymethyl nebo C^-C^ ^albcxykarbonylmeth;^rl, zejména methoxykarbonylmethyl r.ebo ethoxykarbonylmethyl nebo je to aminokartonylmethyl nebo ďiíC^-C^)alkylaminokarbonylmethyl, zejména dimethylaminokarbonylmethyl nebo diethylami- 6 n oksrbonylme thyl<

Když jeden z R^, ^S3 ^{θ zna}cí -X-CJ-CCR,. je to s vý. f ., ... ^s hodou -O-C-CQR, kde R a R”. jsou stejné nebo rozdílné a značí vodík;,· methyl' nebo:ethyl & R je. hydroxy nebo' C^-C₄ alkoxysku.. pina, s; výhodou,, methoxy-; nebo ethoxy skupina,, nebo R zraněná.

amincskupinu nebo C^-C₄ alkylaminoskupinu, především methyl- ;

' amin o nebo- ethylaminoskupinu,-r.ebo znamená di(C^-C₄)alkylaminoskupinu, zejména dimethylamino nebo diěthylaminoskupinu.

R* i

Když jeden z R^, R-, R^ a R^ značí -CH=C-COR, je R s výhodou vodík, methyl nebo ethyl a R je a výhodou hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, methylamiho, ethylamino, dimethylamino nebo diethylaminoskupina.

Je-li Rg nebo Rg ve významu C^-Cg alkylu, jedná se^výhodou o alkyl,, především methyl nebo ethyl. . .

Když Rg nebo Rg je C^-Cg cykloalkyl, je. to s výhodou cyklopropyl.

Když Rg nebo Rg znamenají fenylový nebo pyridylový ,kruh, je tento kruh s výhodou nesubstituovaný, anebo, je-li.substituovaný, je s výhodou substituovaný jedním a* třemi substituenty vybranými 2 hyóroxyskupiny a C^-C^ alkoxyskupiny, zej' měna ‘methoxyskůpiny,

Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, v němž symbol :----znamená dvojnou vazbu;

mé shora uvedený význam;

každý ze aubstituentú R^, Rg, R, a R^, jež mohou týt stejné nebo rozdílné, značí. .

(a*) vodík, hydroxyekupinu, halogen, C_n-C₄ alkyl, C^C^ •alkoxy,‘-CHgOH, -COOR_a nebo· ¹ (-:¾ ,;.W ,i·,

-CCN<^^a

2v , kde R a R. značí nezávisle vodík nebo

Cj-C^ alkyl; nebo íť) jeden z R_r, Rg, R^ a R₄ je C_£-C₄ acyl, -CHgCOCR

7>

fa

R_a

-O-C-CCCR » -C-C-CCKť , CH=C-CCCR_b nebo • - , a; $ c

Rv . . -CK=C-COK\^ kde R_fi a R_b sají shora uvedené výz'·' .. 'a-- % · · _; . „...- ..

. e z ,·, -, nacy -fí a. ostatní--substitueníy mají stejné, významy, .· jak definováno pod (a*); ... . . -_:

3éďeh*zeautstitueňt'i a Rg je vodík a druhý je vodík, C^-C, — --alkyl,-cy-klopr.o.pyl._I_nsJ3.o_Xenylový nebo pyridylový kruh nesubstituovaný nebo substituovaný jedním aS třemi substituenty vybranými z bydroxy a Cj-Cg’ alkoxyskupiny; a

------ - jejich farmaceuticky vhodné soli.

Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém svmbol --- znamená dvojnou vazbu;

2-je.atom.kyslíku nebo skupina -CHg-;

jeden ze substituentň R^, R^ 33 a R4 je -COÓH_a> kde”R_a ^_má ' shora.uvedený význam,, a ostatní, jsou nezávisle vybrané ze sku-pinv—zahrnující vodík a hydroxy skupinu;,, jeden z R^. R₂, R₃ a R₄ je -C0NH₂, -C^CH, -COCH₃, -CH₂COOR_a>,

3.

R.

,a

-CH=C-COOR_b , -CH*'C-C0NH₂ , -O-C-COOR_a nebo -C-C-CCNH₂ , kde

R%

Rx

R_n a R_v mají shora definované významy, a--ostatní-jsou nezávis-, le vybrané 2 vodíku a hydroxylu;

R^ a Rg značí oba vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Zvlášl výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty sloučeniny vzorce I, ve kterém

-symbol- -~r znamená dvojnou vazbu;

je kyslík nebo skupina -CH,-;

£ I*»

Λ jeden z

R^, R₂, Rj a R₄ znamená -C-C-CCb-v , kde je NH, Rv nebo -03_a a R^ a R^ mají shora definované významy, a ostatr.

ní znamenají vodík;·. . , ' ,

Eg a R^ značí vodík; s jejich farmaceutický přijatelné soli,

Cbzvlášl· výhodné.·sloučeniny podle vynálezu jsou-rovněž ty sloučeniny, vzorce I, vs kterém symbol- r—.znamená dvo jnou - vazbu; . . -ý.· . - ..,-7.'-. . _; '

Z je, skupina ř - ;.- . ' ^: ·;;~λ , - · jeden z Η, , .íUý 5, a je -CCE_ , -CI-L-1CC.1 . nebo -CH=C-CCE_ kde E a, H mají shora-definovaný význam, a ost&tr.í’ £ g jsou nezávisle-vybrané' a vodíku a ^; hydroxyskupiny ;·

Rg a Eg značí vodík; a farmaceuticky přijatelné jejich soli.

híe.zi zvlášt výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou nej výhodnější ty sloučeniny vzorce I, ve kterém symbol znamená dvojnou vazbu;

Z je skupina -C^-J _; jeden z R^, Ř^, R, ^a ^4 snačí -COR^, kde R^ mé shora definovaný význam a ostatní znamenají vodík; J

Eg a Rg značí vodík; a jejich farmaceuticky vhodné soli. Příklady výhodných sloučenin podle vynálezu:

3-(l-imidazolyl}-2H-l-benzopyran, ¹ 3-{l-imidazol3^rl)-6-chlor-2H-l-benzopyran, *.

, '3-(l-imidazolyl)‘“6-methořy--2H«l*b'enždpýran·, ' Λ

4) 3“(l-ÍEÍdazolyl)-6-kartoxy-2rI-l-fcenzopyran, )·' ^: 3- (1-imidázolyl) -5- (2-karboxyisopropóxy) -2H-l-benzopyran, 3- í 1-imidazoiyl) -5- (2-karboxyv inyl) -2H-l-benzopy r an,

2-íuethyl-3-íl-imidazolyl)-ó-msthoyy-2H-l-tenzopyran, 2-methyl-3-íl-imidazolyI)-6-karbcxy-2H-l-tenzopyran, 2-methyl-3-(i-“Í2iidazolyl)-7-ksrboxy-2H-i-benzopyran,

10) 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-karbamoyl-2H-l-benzopyran,

11) 2-methyl-3-(1-imidazolylj-c- (Ž-kartóxyvinyl) -2H-1benzopyran,

12) 2-methyl-3-(l-imidazoiyl)-6-í2-karboyyisoprcpoxy)-2H1-benzopyran,

13) 2-isbpropy.l-'3“\l-imidazolyij-6-karbpyy-2H-l-b5nzopyran,

14) 2-methyl-3-í 1-imidasolyl)-β-ethoxyksrbonyl-2H-l-benzopyran,

15) 2-cyklopropyl-3“(l-inádazolyl)-6-kartoxy-2H-l-benzopyran,

1)

2)

3)

6)

7) yť i-s 8)

c)

- ' i. ‘Q ·♦: ·

17)

-18) ^x 19)

20)

21)

2-(3,4-dimethoxyf enyl )-3-( l<’idázoiyl)-6-methcyy-2r;•l-benzopyran.

2-{ 3,4-dihýaf oxýf enyl) -3“ tl-imidszolyl) -6-bydrory-2H-l-tenžopyran,_; ' ;· :

^;2-C4-^aro5tyfenýí)-3“il“iiaiaazolyl}-5,7-aií^ařoxy-2H-1-benzopyran, a ...··.-·3,4-dihydro-3-(1-Ímidazolyl)-6-ksrbcxy-l-ten2opyran,

3,.4-dihydro-2-methyl-3-(l-imidasolyl)75-k3rboxy-l- . *^hehzopyran v .,, . . -_ 22) 3,4-áihyaro-2-methyl-3-(l-imieazolyl)-6-(2-karboxyvinyl)-1-benzopyran,

-23). l,2-dibydro-37(l-hnidazolyl)-naftalen,.

24) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxynaftalen,

25) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl-7-methoxynaftalen, .

26> l,_2-dÍhydro-3-(l“imidazolyl)-6-methoxy-7-bromnaf talen,

27) 1.2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-methoxynaftalen,

28) l,2-dihydro-3-(l-imidszoIyl)-6-karboxynaftalen,

29) l,2-dihydro-3-(l:-imidazolyl)-6-karbamoylnaf talen,

30) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-ethoxykarbonylnaí'talen,

31) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl )-o-hydroxyméthylnaftaíen.,v

32) l,2-dihydro-3-(l-imidázolyl)-7-karboxynaftalen,

33) l,2-dihydro-3-íl-imidazolyl)-5-k£rboxynaftalen,

34) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-k£rfcai[ioylnaftalen,

35) l,2-dihydr_o-3-(l-iniidazolyl)-6-ethoxykarbonylmetbyloxynaftalen, ............. ......

36) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-(2-ethoxykarbonylisopropoxy}-naftalen,

37) l,2-dihydro-3-(l-iaiÍGa2olyl)-6-karboy.yir_lsthyloxynaftaIsn,

38) 1,2-dihydřb-3-( 1-imidazolyl )-6-( 2-karboxyisopi^lopoxy)7

r.aftalen,

39) 1,2rdihydro-3-í1-imidazolyl)-6-(2-karbo.xy vinyl)-raftalen,

40) l,2-dihydro-3-íl-imidBZolyl)-6-(2-ethoxykarbor.ylviiyl)naftalen,

41) 1,2-dihydro-3“í1-íaidezolyl)-o-hydr oxy-7-ecetylr.af talen,

42) 1,2-dihydro-3-í 1-imidazolyl) -5-hydroxy-7-karbcxynaf talen, 43) l,2-dihyďro-3-(1-imidazolyl)-6-terč-butyi-7-hydoxynaftalen,

-ΊΟ-

44) l,2-dihydro-3-íl-'iaids2olyl)’-6.-karto:-:yiLethyIn'eftalen,

45) . Ijx-dlhydro-J-ll-inádazolylí-S-i^boxynaftaliih,

46) 1,2,3^ 4-tetr»hydro-2-Íi-i:nid32cIyl)-7--karboxynsítal3n,

.. . .47) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-iaifiazolyl)-5-ksrbcx3^řneftelen,

... u·'' Ί y* 48) ..1^2^3,íytetrařiýďró-S-íl-iinidaboryD-7,-(2-::°rbo/*yvinyl)• - nafťalén, ^·.. ,G '.'.-··<?· ·;

. . '49) S-Ál-iLidázelý.!)-5rkar.boxyir:d3n a ____________ ' 50) 2-(l-inidazolyl)-5-\2-karboxyvinyl)inňen,, .

•ϊ ; - farmaceuticky vhodné.jejich soli a, kde je to vhodné,, jejich C^-C^ alkylestery.

Strukturní vzorce shora uvedených sloučenin jsou uváděny VA-ahor v následující tabulce podle jejich pořadových čísel:

< .

' . ·· ' ' ' Μ ;

-· / — '#' '·Χ • ' . ' ·>·

Λ. -


51ouS.	_ř Z ·		*2 ‘ ·	*3·	*4	*5	'Zasfca ' e : -- ! -
1	-o- „ /· I	' h; ·,	H	H	H	H> “7 “ x	H ·· L·, ' · > ’ ·>.	. dvojná
?2	Τ'-O-	Hř	- ; Cl		H	Ή'	H ?··<	- ..? dvojná
,3	-0-	H i	^KH3	H	H	. H	H	dvojná
4-	-0-.	H-	___COOH .	H	H	H'	-H	dvojná

5	-P-	H	ch₃ O-Č-COOH ch₃	H	H	H	H	dvojná
......6' '.:	-0-	H	CH=CH-COOH '	H	H	: H	H	dvojná
—	—0-	-H-	~«H_á--	...H—			-^CH3~	-dvojná ”
8	' -0-	H	COOH ' “	H	. _H:	H	ch₃	dvojné

~9	“-O-	“η”		ČOOH⁴“	H	H	^Cí13	dvojná
10	-0-	H	CONH₂	H	H	H	^tH3	dvojná
11..........	'-O-	H	ch=ch-cóóh”		..... . < , Au íy H	H	^CH3	dvojné
12	-0-	H	ch₃ O-Č-COOH ^H3	H	H	H	^CH3	dvojná
13 .	-0-	H.	. CÓÓH	H	H	H	i-Pr	dvojná ! 1

/-/>·. 12--·,<

31o u’	Z » -	’ M*·	.' *² ý	*3 .	. ^S4	-*s	s₆ -	: 7a sta 1 1 j.
14	-0-	H	COOEt	H .	H	l H	< ^CH3	1 dvojná
15 5	^: -0^:· . ť.	H-		- H-	_; H '	H/í	/cy-Pr -/	dvojná-
16 '	'-0- » r	H^:	0CH₃	H	~h'~~	H ^r	'Ph(374OCHp'	dvojná
17	-0-	H	OH .	H	H	h	Ph(3,4-OH)	dvojné
18 . •	-0- •	H	COOH>	H	H	H	. 3-Py .	dvojná
19	-0-	OH		OH	H .	H	Ph(4 OH)	dvojná
20	-0-	H	COOH '	H	H	H	H	.jednoduchá
21	-0-	H	COOH	H ,	H	H	^CH3	jedno- •ďúché
22	-0-	H	CHsCH-COOH	H	H	H ’	^CH3	jedno- duché
23	•^CH2‘	H	H	H .	H	H	. Ή .	dvojná
.24	-ch₂-	H	OCH₃	H	H	H	H	dvojné
25	-CH₂-	H	H	OCH₃	H	H	H	:.ovo-jná
26	-ch₂.	H	. ^0CH3	Br	H	H	. H	dvojná
27	-CH'₂-	H	H	H	och₃	H .	H	1 1 dvojná j '1

Λ·

ŠLouč	Ž		•V	*3	«4	V	! ^R6 '	i/azca
42. ' ί ‘	:^ch2* -1' .. -t - ,		OH \ V i	COOH_ t -	H	H	H·· •Λ ’j :i -	: dvpjná .‘4* -
'43^		Hj '?ř				H £?'	-<S'	, 1 .dvojná
44 - ·*-	'-“f	H	ch₂cooh 6	H	H	H	H	dvojná ’......
45 ř	-C'h₂-	• ’Ά H	H	’~ H	COOH	H	• H	i 1 dvojná 1
46	-ch₂-	H	COOH	H	H	H	H	1 jedno- duchá
47	-CH₂-	H	H	COOH	H		„	:» · jedno- ' ! ducha i £ !
48	•^CHf	H	CH=CH-COOH	H	H	H	H .	: ' 1 jednoduchá ' ' .\|
⁴⁹	přímá va z ba	H	COOH	H	H	H	H	dvojné •i ».
50	přímé ^:vezte	H , ' -v	CH=CH-COOH	H	H	H.	H	dvojná

..:ár

Zkratky i-Fr, cy-Fr, t-3u, řh, Fy a· Et znamenají jednot„_..···· .livěisorropyl, čyklopropyl, terc-butyl, fenyl, pynoyl a

ρ.'.ρ-ζί/ g) nnSarn námi .podle-, tohoto' vynálezu?jsou nejvyhcd-. i;?něj š í;itý£o;X si ouč ěniny -7 %-··< “' . ^;S'ýy.r;2-dihydn0-3-(1-imidazelyD-e-karboxynáf telen’, alky\ lově estery-aj je jich farmaceuticky, vhodné·-soli;

.l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-(2-karboxyisopropoyy)naftalen,

-? · - C^-C^^-alkylové estery a jejich farmaceuticky, vhodné soli;

··-^:. · ' 1^2-dlhydro-3-(l-imi-dagol:,^TI)-6-karbamoylnef-talen a jeho farmaceuticky vhodné soli.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat postupem zahrnujícím;

a) přeměnu sloučeniny vzorce II

ve kterém

Rl, R₂, Rp R^, Rg a Z mají shora definované významy a 16 znamená vodík hebo acylovou skupinu, na sloučeninu vzorce I, ve kterém K^, R^, R_a, R^,· Sg a'Z mají shora definované významy a symbol---znamená dvojnou váznu, nebo

b) redukci sloučeniny vzorce II, jak je definovaná shora, čím se získá sloučenina vzorce I, v němž R^, Rg, R~, R^, R^, Rg a Z mají shora uvedené významy a symbol — znamená jednoduchou vazbu, nebo

c) redukci sloučeniny vzorce III

«.

— 15 — ~ (III)

ve kterém........

^41 ^fi5»· Bga ² mají shora uvedené, významy, '· čímž se získá sloučenina vzorce I, ve kterém R^, Rg, 3^, ^R4» ^S5> Rg a 2 mají shora uvedené významy a symbol---znamená jednoduchou vazbu, nebo <

d) redukci sloučeniny vzorce IV

ÍIV) ve kterém.. . ........ .....

3^,' Rg, R-j, R^, R^, Rg a 2 mají shora definované významy, čímž se získá sloučenina vzorce I, ve kterém Ry, Rg, R^, R^, R^, Rg a· 2 mají. shora definované významy a symbol —- značí jednoduchou vazbu, ay případě potřeby se sloučenina vzorce I přemění v jinou sloučeninu vzorce I, a/nebo“. v.’případě potřeby se sloučenina vzorce I přemění v její’farmaceutický vhodnou sůl, a/nebo v případě potřeby se sůl převede na volnou sloučeninu, a/nebo. v případě potřeby se směs isomérů vzorce I rozdělí na jednotlivé isoméry.

Když M ve sloučenině vzorce II je áóylová skupina, je to například Cg-C^ karboxylová acylová skupina, zejména ecet.yl, nebo to může být mesyiové nebo:'tosylové. skupina.’

Konverzi sloučeniny vzorce II na.sloučeninu vzorce I ' podle shora uvedeného postupu a) lze provádět v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je ledová kyselina octová, směsi.

--17 acstanftydridu s pyridinem, diaethylformaaid (B?) nebo sulf-·. oxid (DkSO); nebo benzen/ v přítomnosti vhodných množství á/i, . dokonce katalytických mr.cžství', silné kyseliny, např. koncentrované .H₂SO₄, HC1; nebo'_ kyseliný’p-^oluensúifonové, při

- -téplótách^vjrpzsahuíodlasi;$Q^: °C'až -.po teplotu varu. Stejné přeměny-lze dosahovať také zahříváním sloučeniny vzorce IX pod-zpětným chladičem při varu v koncentrovaných kyselinách, například v kyselině chlorovodíkové nebo bromovodíkové. Je-li ve^- sloučenině, vzorce II M ve^-významu acylové skupiny , zejmé-d-na-acetý-lb-V-é-,-EŮže-se_-r-eakce.provédět rovněž-, pyrolyzou při teplotách v rozsahu s výhodou od asi 200 °C do asi 3QC °C. Redukce sloučenin vzorce II, IIŤ a IV na sloučeninu vžórceI' ..postupem podle b), c) a d) se může provádět například katalytickou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru, např.

platiny/ paladia, PtO₂, ruthenia nebo;Raneyova niklu ve vhodném rozpouštědle, 8 výhodou vybraného ze skupiny zahrnující methylalkohol, ethylalkohol, kyselinu.octovou, cyklohexan, ;

tí-hexan, ethylacetát, benzen nebo toluen, při čemž se postupuje při tlaku v rozsahu atmosférického _iřtisku až tlaku asi 30 atmosfér a při, teplotách pohybujících se v rozsahu teploty místnosti,až asi 100. C. Sloučenina vzorce· II, v němž tí znamená tosyl. nebo mesyl, se může redukovat·především Σί^Ηκ^ΞΗ' v bezvoděm aprotickém rozpouštědle, s výhodou v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu (THF), Sloučenina vzorce III se může ..redukovat podle Člemmensencva postupu, tj. zinkovým amalgámem v kyselině chlorovodíkové.

Sloučeninu vzorce I lze v případě potřeby přeměnit na jinou sloučeninu vzorce I. Tyto případné přeměny se mohou uskutečňovat o sobě.známými metodami.

Takto lze například sloučeninu vzorce I, ve kterém jeden nebo více ze. substituentů 5^,· R₂> a R^ znamená vodík, přeměnit ve sloučeninu vzorce I, v němž jeden nebo více z R^,

R₂, a R^.značí atom halogenu, např. chlor nebo.brom, reakcí s chlorem nebo bromem v přítomnosti Friedel-Craft3ova katalyzátoru, s výhodou AlCl^-při- Čemž se. postupuje, ve vhodném rozpouštědle, např. CH^C^· ' Sloučenina vzorce I, ve kterém jeden nebo několik z

- ιε a_2> R- £ R₄ snamer.s vodík, se může přeměnit, ve sloučeninu vzorce-.1, ve kterém jeden ne to více z Ř,, R«, R, a fí₄ značí . ’ . * «i J *T ’ ®lkyl, alkyl-ací pomocí Friedel-Craftsovy reakce, např. reakcí 3’ - '.·-../ - :

a) C^-Cgť/aikylhalogehídemy-.s-výhodou -chloridembromidem 'nebo jodidén, ’hebo~ák;'//jv\^:<‘<·'· '—.^Λ

b) Cj-Cg’alkoholem ve vhodném rozpouštědle, např. -nitrobenzenu nebo CI-LClo nebo CS_O. .. ' ?

'v ' '

V/obou-, případech a) a b) se reakce uaku tečnu je v /přítomnosti vhodnýchmnožství Friedel-Čraftsova katalyzátoru, jako AlClp ZnCl₂ nebo EF^; a když se používá C-j.-Cg alifatický alkohol, rovněž v přítomnosti silné minerální kyseliny jako HF, HCIO^ nebo v případě požadavku v koncentrované HgSO^ nebo koncentrované H^PO^ bez dodatečného rozpouštědla, při teplotách pohybujicich.se v~rozsahu teploty místnosti až 100|?C.

Sloučeninu vzorce I, ve kterém jeden nebo více z RJ, R^» R3 a R^ znamená C^-Cg alkoxyskupinu, lze přeměňovat na sloučeninu vzorce I, ve kterém jeden nebo více z R^, R^, Rj a R^ znamená hydroxylovou skupinu, následujícími konvenčními ..postupy, jež jsou v organické chemii dobře známé. Například působením silné minerální kyseliny, např. HC1, HBr, Kly. s výhodou HBr, při teplotě v rozsahu od 30 °C do teploty varu, s výhodou při teplotě varu, nebo působením Lewisovy kyseliny, např. ÁlCl^ nebo EF^, ve vhodném rozpouštědle, např. CHgClg nebo nitrcbenzenu, při teplotách pohybujících se v rozmezí oýd .teploty místnosti do £C °C. Sloučenina vzorce I obsahující esterifikovanou karboxylovou skupinu se může.přeměnit ha sloučeninu vzorce I, kterjí obsahuje volnou karboxylovou skupinu, alkalickou nebo kyselou hydrolýzou, při čemž se postupuje při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do asi 100 °C.

Sloučenina vzorce I obsahující volnou karboxylovou skupinu se může přeměnit ve sloučeninu vzorce Ί obsahující, esterifikovanou karboxyskupinu esterifikací, např. přes od4 *' 'i ' povídající halogenid kyseliny, např. chlorid, reakcí s nadbytkem vhodného C^-Cg alkylalkoholu, nebo přímou esterifikací pomocí kyselé katalýzy, tj. v přítomnosti suché^Cl nebo SOC1₂ nebo BF^-etherátu.

/..-19 '· Sloučenina- vzorce I obsahující karbamoylovou skupinu '.se. může přeměnit na sloučeninu vzorce 1 obsahující volnou

- karbóxylovoů'skupinu hydrolýzou, s výhodou kyselou, hydrolýzou, .ve ^hodnémjrozpouštědle,; jako je voda, nebo postupem’podle .=.1 B6uve^úÍťš//ítpT jěsttpůsobením -NaKO-, á vodné/šilné' anorganické kyseliny^ tj;^: H₂SO₄, při teplotách pohybujících se mezi tep- lotou místnosti?a -1OC?^:°C. ,, . . - ..

Sloučenina vzorce I obsahující volnou nebo esteriíikovanou kerboxylovou skupinu se může přeměnit na sloučeninu vzorce I obsahující skupinu .-CONRÍR,^; v níž 4 a 3 mají shora uvedené významy·

Konverze'esterifikované“karboxylové skupiny-v-příslušný amid se podle toho může provádět přímou reakci s amoniakem nebo vhodným aminem ve vhodném rozpouštědle, napr. etheru nebo benzenu nebo. za použití nadbytku, aminu., jako rozpouštědla,. . .

- při .teplotách pohybujících se v rozsahu od teploty místnosti, až^dó ťeplotý řefluřu. , ......- -- ·-··

Fřemě na “volné ’ kar boxy skup i ný' nsrpř í s1ušn é ani dy * s e ”mů ž e'·”^ uskutečňovat přes intermediérní reaktivní derivát, který se může nebo' nemusí' izolovat.

In t er tne d i árním .reaktiyním^-diFivátem mohouTbýtžWti vhí^—“ estery, např. NOg-fenylestery, - nebo N-hy drcxysukcininid-:. estery, halogenidy kyselin, s výhodou chlorid, směsné anhydriáy, např. ethoxykarbonyl nebo terc-butylkarborylanhydridy,

*.V ‘ nebo reaktivní meziprodukty získané in šitu reakcí kyseliny

s.dicyklohexylkarbodiimidec nebo karbonyldiimidazolem.

Reaktivní meziprodukty získávané; obvyklými cestami, jakých se běžně používá při syntéze peptidů, se nechají reagovat s amoniakem nebo vhodným aminem.ve vhodném rozpouštědle nebo s nadbytkem samotného aminu při teplotách v rozsahu oč asi -10 °C do asi 50 °C.

Sloučenina vzorce I, v němž jeden z & , R₂, £3 ^s ^4 znamená volnou sš Unifikovanou karboxyskupinu, zejména nižší alkoxykarboxylovou skupinu, se může přeměnit ve sloučeninu vzorce,I, ve kterém fij, R₂, S^a R₄ značí skupinu CHgCK, redukcí konvenčními cestami, s výhodou s LiAlH^ ve vhodném rozpouštědle, nspř.'ethyletheru nebo ΤΗΓ.

Sloučeninu vzorce X, ve kterém R^, R₂, ^a Aí- volná nebe esterifikované kerboxylové skupina, zejména.nižší alk-

,.ve, které* Ř‘-:lá;' 3?mají. shora -uvedené, významy,redukcí nejprve, volné;neboesterifikované karboxy skupiny, na formy!cvou skupí_nu, načež. se,.získaný·.aldehyd kondenzuje s požadovaným fosforsnacetátem nebo nebo-fosfonétacetátem s následným postupem podle Wittinga nebo Horner-Emmonse, anebo navíc, v případě., že žádoucím R je.7odík, kondenzací shora uvedeného aldehydu β

s diethylmalonátem, s následným postupem melonové syntézy, potom zahřátí získaného malonétu se silnými minerálnímitkyse- . linami, aby se. hydrolyzóval a dekarboxyloval. Ϊ.

Shora uvedená redukce na aldehyd-se může uskutečňovat:

a) vyjitím z esterifikované karboxylové skupiny za použití diisobutylaluminiumhydridu (DIBAH), nebo diaminoaluminiumhydridů;

b) vyjitím z volné karboxyskupiny za použitá bis-(4-mefhylpipérasinylýalumini.umhydridu v.THE, nebo d.iisobutyláiuminiumhydridu nebo diaminoaluminiumhydridů;

c) vyjitím.Z volné karboxyskupinypředem převedené na chlorid kyseliny obvyklými cestami, např.·pomocí SOC1₂, redukcí chloridu lithium-trit-butoxy-aluminiumhydridem nebo obvyklou hydrogenací postupem podle Aosenmunda použitím ' , otráveného platinového katalyzátoru, nebo použitím tributylcínhydridu. . ’

Shora uvedená «ittigova kondenzace se může. provádět např. s (Q)₂-F«C-COCR*, kde.-íi je fenyl nebo nižší alkyl, R má shoV .. . .

ra uvedený, význam a S.*má rovněž shora-uvedený význam, s výhočou/hethyl 'nebo“ ethyl, ve vhcdrém<rczpo.uštedlé, '8 -výhodou v diaethoxyethanu nebo THE nebo DL·,S, při teólotéch pohybují- cích se v rozsahu od teploty místnosti do asi 60 °C. Analogický Horner-Wittigův postup se může uskutečňovat např,.

:·'*· /,.τ.Ά

hou·' hydrolýzou á dekárboxylací, jež se nohou provádět varem ve vhodná kyselinějnapř.kPhcentrovanéHCl·.---—

Sloučenina vzorce I, ve ktet¹

volnou nebo esterifikovanou karboxyskupinu nebo karbamoylovou skupinu, se mohou převádět na sloučeniny^:vzorce-I, v němž jeden ze substituentů a E^ značí 5-tetrazolylovou skupinu, nejprve přeměnou karboxylové nebo karbamoylové skupiny ve skupinu CN, načež-se získaný nitrii uvede v reakci s~ NaN^ vD&íF’nebo “směsi‘;C’HjCOOH/terc-BuOH,.,čímŠ.se .získá _ 5-tetrazolylový derivát vzorce I.

Shora uvedený ni trii se mlže. získávat nepř. a *7 přímo z včlSě^Karboxyl-ové—skup-i-ny-j—a-to-r-eakcí-s_chlo.Cr_ sulfonylisokyanátem s následným rozkladem zahřátím ,v Bií? příslušného chlorsuífonylamidu;

b*) přímo z karbamoylové skupiny dehydratací chlorsulfonylisokyanátem nebo POCl^ nebo dicyklohexylkarbodiimidem (DDC);

- 22 Jí ? I* /' l^s ,

-C-C-C20J , nebo -C-C-CC-Kf nebo -S-C-CCCA .nebi

I I \ I

Λ,

JÍ s_ :·'^;-;-S-Č-ČONC .1- ,lkdeX, a. R; mají·- shora- definované výš' ' , I ,. * · ' ·» ·4... C* U» ¹¹ · · < ‘ ' . ’ 7 ' ............ ' ř ' ............' .;

“ £“ > a.-*· — nacy, reakcí se. sloučeninou, vzorce A*-C-CCCR ' nel

T^a

V-C-CON <*.

R kde A* znamená atom halogenu, s výhodou chlor· nebo brom, nebo aktivní esterovou skupinu, s výhodou tosylátovou skupinu,.v přítomnosti vhodné táze ve vhodném rozpouštědle, např. v přítomnosti terc-BuOK v terc-BuOH, nebo bezvo· dého í^CO^ v, acetonu nebo hydridu sodného v DftF, při teplotách pohybujících se v rozsahu od teploty místnosti do .teploty varu. ··'> ; -·· *··

Případné převedení sloučeniny vzorce I v její sůl, jako i přeměna soli. na volnou.sloučeninu a dělení směsi isoméřů na jednotlivé isoméry.se může provádět obvyklými metodami.

Dělení směsi geometrických isomérů, např. cis a trans isomérů, se může například provádět Trakční krystalizací z vhodného rozpouštědla nebo chromatografií, tuň sloupcovou chromatografií nebo vysokotlakou kapalnou chromatografií.· Sloučeninu vzorce II, ve kterém 1. znamená vodík,.lze získávat redukcí sloučeniny vzorce III dobře známými postupy, např. působením borhydridu alkalického kovu, např.

Na2H^., ve vhodném rozpouštědle, např. methyl nebo ethylalkoholír‘nďťb’vě.·směsi vody a ethylalkoholu,, nebo. působením LiAlH^ v tezvodém rozpouštědle, např. ďiethyletheru hebo tetrahydrofuranu, při teplotách v obou případech v rozsahu s výhodou mezi 0 °C a teplotou varu, po dobu reakce pohybující sé od· l.do 6- hodin.

Sloučenina vzorce IX, ve kterém L·: znamená zbytek aktivního derivátu kyseliny; jak je uvedeno shora,-3e může·· získávat; známými-metodami,; např. reakcí sloučeniny, vzorce II,

-· ’.· ; v němž;M/je-tvodík ,i s.vhodným acylhalogenid em '.nebo.·, sulf opy 1- ;

halógeniďem, s^výhodou chloridem/ například s'^wacetylchloridem nebo s tosyl nebo mesyl chlor idem,· při Čemž ee reakce provádí např, v bezvódém pyridinu nebo v inertním rozpouštědle; např.

♦ . bezvódém benzenu,, v případě potřeby v přítomnosti ekvimolár niho-množství zásady, jako-je triethylamin, při teplotách v rozsahu od teploty místnosti do asi 60 °C.

......... 'Sloučeniny vzorce“ III se mohou připravovat například postupem zahrnujícím:

a) reakci sloučeniny vzorce V nebo jeho derivátu

......A'- -

(V) ve kterém R^, Rg, R^, R^; R^, Rg a 2 mají shora definované významy a A je halogen nebo aktivní esterová skupina, s imidazolem nebo jeho .solí, nebo, značí-li. ve sloučenině vzorce II substituent 2 atom kyslíku, pak rovněž

b) reakci sloučeniny vzorce 71

_s v	R, -» 1 ^u Xj¹/
N \zí	• Í7I)
a/ • w	\ CH ·		r
»	; X. ; .
ve kterém		n. mají'shora uvedené významy, 4·
sloučeninou .vzorce 711

R^-CO-Rg

ÍVII) ve kterém R^ a Rg-mají shora uvedené významy, nebo s jejím

' „· hou být stejné nebo rozdílné, znamenají jednotlivě C^-Cg alkyl nebo a R^ tvoří dohromady ťvořjf přímý nebo rozvětvený C₂“Cg alkylenový řetězec.

Karbonylová skupina se s výhodou chrání ve formě lýj-dioxalanové skupiny.

Známená-li A ve sloučenině vzorce 7 atom halogenu, je jím s výhodou chlor nebo brom a jedná-li se o aktivní esterovou skupinu,' je to s výhodou -O-tosyl nebo -O-mesyl.

Solí imidazolu je s výhodou sůl alkalického kovu, např. sodná nebo draselné, nebo stříbrná sůl. Reakce sloučeniny vzorce 7 .nebo jejího derivátu s imidazolemnebo jeho _solí se s výhodou provádí tu3 .......

a) v nepřítomnosti rozpouštědla, při teplotě s výhodou v rozsahu mezi' teplotou místnosti a asi 16C-°C a po dobu reakce, jež .se Eiění od několika minut až po asi 20.hodin, za použitíjv případě potřeby nadbytku imidazolu nebo jeho soli, nebo '

b) v přítomnosti vhodného rozpouštědla, s výhodou dimethyl-

minut až asi 12 hodin a 2a použití v případě potřeby nsd

ní báze, s výhodou triethylsminu.

Ochranu sloučeniny vzorce 7 ve formě 1,3-dioxalsnové skupiny. se-může uskutečňovat následující ni;, dobře' známými.,po->25 ' stupy,.např. reakcí sloučeniny vzorce'V-s .diethýleriglykolea v přítomnosti'silní^ť4norganických nebo organických kyselin, ' tj/p-ťoluenšuífóriÓvékyseliny, 'číiiiTse získá’ odpovídající 1 3-dioxalan; t j^: 1,2_rethyléndioxyderivát ř Jak bylo?uvedeno . '“shora Jióďstřanújé sej-clučáňíc i-skupina poyreakeii s> imidazolem -· nášledu jícími⁷ obvyklýmipostupyi- napři- působením - zředěných . vodných anorganických kyselin. . \ ; Reakci sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce.711 nebo jejím reaktivním.derivátem, kterým může být například - bisulfitové: adiční sloučenina, se,může uskutečňovat -použitím vhodného rozpouštědla, např. vody, methyl nebo ethylalkoholu nebo kyseliny octové, nebo směsí těchto rozpouštědel s vodou, nebo v případě potřeby použitím nadbytku sloučeniny VII, při teplotě s výhodou v rozsahůrod asi teploty místnosti do teploty varu po reakční dobu pohybující se od několika .málo minut až po několik hodin. V případě, že sloučeninou vzorce VII je formaldehyd, tudíž 5^ a značí vodík, může být jeho réak-' . tivním derivátem paraformaldehyd nebo trioyymethylen. : .

Sloučeniny vzorce IV jsou kryté obecným vzorcem I, v němS symbol — znamená dvojnou vazbu, a mohou se získávat napřiklad podle shora-uvedeného postupu a).

.......... . .S.l.o.u.čeninu vzorce V,.....ve kterém. A je atom halogenu, lze získávat hajogenací odpovídající sloučeniny vzorce VIII

(VIII ve kterém B^, R^, R^, R, a 2 mají shora uvedené významy. Helogenaci sloučeniny vzorce VIII na sloučeninu vzorce V lze uskutečňovat, .takto:

a) atechiometrickým množstvím halogenu, s výhodou bromu nebo chloru,.ve vhodném, rozpouštědle, např. diethyletheru, methyl enchloridu, CHClp. CCl^, CSg-nebo kyselině octové, při teplotě v rozsahu od*asi O °C do asi lCC-°Cf

b) reakcí se stechiometrickým množstvím.GuEr₀ ve vhodném rozpouštědle, n-apř. ethylacetátu, při teplotách v rozmezí od asi 5C °C do teploty varu;

c) použitím stéchiometr.ickéhó množství sulfurylchloridu ve

..vhodném..rozpoustědísý' nepř.^metry lehchlor idu,· 'chlor of ormu r 'nebo benzenu,· přilteplotách; v rozsahů.·., od asi;'teploty místnosti· do teploty varu.

Ve všech případech a), b) a cj činí reakční doby mezi

a. 12 hodinami. ·'·.·'··Sloučeninu vzorce V, ve kterém A je -ó-tosyl nebo--0-mesyl, l2e získávat reakcí odpovídajícího alkoholu, to je prakticky sloučeniny vzorce V, v. němž, avšak toliko u této sloučeniny,, A znamená hydroxyskupinu ^která je známá nebo se mů2s připravovat známými metodami/, s p-toluensulfonylhalogenidéia nebo methansulfonylhalogenidem, s výhodou chloridem. ’·'··

Reakce se s výhodou provádí v bezvodém inertním rozpouštědle, např. acetonu, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty varu.

Sloučenina vzorce VI se může získávat reakcí sloučeniny

ve kterém IL , R„, 3,, R a A mají shora uvedené významy,

X s imidazolcm nebo jeho solí, s· výhodou solí alkalického kovu, např. solí sodnou nebo draselnou, nebo solí stříbra.

Reakce se může provádět za použití stejných reakčních ..podmínek, jak jsou uvedeny shora.pro reakci mezi sloučeninou, vzorce V a imidazclea nebo jeho solí. ;

Sloučeniny vzorce VII jsou známé sloučeniny.

Rovněž sloučeniny vzorce Vlil jsou známé nebo je lze připravovat známými metodami ze známých sloučenin. Například, sloučeninu vzorce Vlil, ve kterém λ,·,' 3₂, 3,, 3^, fí., 3- e 2 mají' shora uvedené významy,; lze ...získávat cykližací sloučeniny (X)

, R^, í?_c, Rg a 2 mají shora uvedené výsupiny kysnovou, karboxylovou;(C,-C₇ al'. ve.kterém R^, R_£, Rj • nsmy a R? znamená'sk —^koxy)karbohylOvou--^eboks]n:pinu^C.ORg.,„v_ní.S_fíg_j5_atĎa_hal-o......'..... ... genu....... ........

Cyklizaci sloučeniny vzorce X, v němž R? je kysnová, karboxylová nebo (C^-C? alkoxy)karbonylová skupina, lze uskutečňovat působením obvyklého cyklizačního činidla, např. anhydridu. kyseliny fosforečné, polyfosforečné kyseliny, chlor- aulfonové kyseliny nebo kyseliny sírové, popřípadě v přítom£--· ---------- --nosti rozpouštědla,výhodou voleného ze skupiny zahrnující!

benzen, toluen a xylen, při teplotě, která se může pohybovat’ v rozsahu od esi 20 °C do asi 130 °C. Cyklizace sloučeniny

-v-zor-cs—X.,_v_němž S? znamená skupinu -CCR^ a Bg.s» shora uvedený význam, se s výhodou provádí použitím A1C1. v přitomnosti vhodného'rozpouštědla, např.'sirouhlíku, při teplotách-v rozsahu asi 0 °C až asi 50 °C.

Sloučeniny vzorce IX a X jsou známé nebo je lze připravovat známými'metodami, při-čemž se vychází ze známých sloučenin. Jsou-li ve sloučeninách vzorců I, II, III, IV, V, VI, VII,

VIII, IX a X přítomné skupiny, které se musí- chránit během shora uvedených reakcí, např. aminoskupina, hydroxyskupina, dále k&rbosylové skupiny atd., mohou se takové skupiny chránit 'obvyklými způsoby, dříve než nastane reakce.

Jako. příklady chránících skupin lze uvést takové chránící skupiny, jichž se obvykle používá v syntéze peptidů, například k ochraně aniinoskupin lze používat acetylových, benzoylovýoh, terc-butoxyksrtonylcvýeh, p-methoxyfcez^ loxykarbonylových, o-nitrofenylsulfonylových, dichloracetylových ochranných skupin.

.-27K chránění příklad acetyl, hydroxylových .skupin se mohou používat naběnzoyl, těnzyloxyskupina, tetrahydropyraňyl, ^3-methoxyethoxycethyl (kBl-.J' nebo trialkylsilyl, jako. je - .terc-butyldisethylsilyl. K ochraně, karboxylových skupin se .může,používat terč-butyl,|tenzhydrýl a p-methpxy^benzylcvé .-skupina 7.-‘* ' 5*' ř '·. ' ;'i -č <· Λ· */->·.*. ' 'íř X ·. ý .--4

....-Chránící .skup iny- se potom- na konci .reakce.' odstraní známým 'způsobem, např. mírnou.kyselou hydrolýzoů'nebo mírnou katalytickou redukcí, například s katalyzátorem, Pd/C za atmo·.- ,, . sférického, tlaku.. . .

.Aminové, karboxylové a hydroxylové chránící skupiny se . .potom odstraní na konci reakce, obvykle známým postupem. Například, je-li chránící skupinou aminoskupiny monochloracetýlová skupina, může se odstranit působením thiomočoviny;; formy X.ojé a trifluor ace tylové skupiny se mohou odstraňovat působením uhličitanu draselného-ve vodném methanolu a trity. lová skupina působením kyseliny mravenčí nebo trifluoróctové. Karboxylové chránící skupiny se mohou odstraňovat napří. klad mírnou kyselou hydrolýzoů nebo katalytickou hydrogenací, např. pomocí Pd/C za normálního tlaku.

Hydroxylové chránící skupiny se mohou například odstraLnovat -za-jmírných^reakčních podmínek, např. ky sělou hydrolýzoů.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou selektivními, inhir bitory syntézy Thromboxanu A₂‘ (TxAp a stimulátory syntézy . Prostacykliňu (.FGI^).

Aktivita ne.'TxAj a PGX₂ synthetasu tyla vyhodnocována in vivo. Například, krysám se podá jedna orální dávka sloučeniny a potom se po 2 hodinách usmrtí. Koncentrace TxS„ a 6c keto-PGP^^ , stálých metatolitů TxA₂ a PGI^, se stanoví jednotlivě na seru a plasmě.

Například, sloučenina l,2-dihydro-3-(l-iaidazolyl)-6karbcxy-naftalen (interní kod sloučeniny PCX 22178) v dávce 9 mg/kg redukuje koncentraci TxB^ v seru až o 70 .% a zvětšuje koncentraci '6-keto-FO^ až o JO %. Stejná sloučenina v dávce 100 mg/kg snižuje koncentraci TxS₂ v seru o 90 %

Γ

a·: zdvounásobňuje koncentraci 6-ke to-PGF^ v-plasma.

Ve většino tkání jsou hlavními'produkty mstaboliss-U kyseliny'arachidčnové PGL·. a TxA'₂ ' a; je jieh-poměr*hraje-hlavní roli’ve'?vaskúíárni haemoštasi. .PGI'má'protiagregáční a

i. 5 ýas od ilat áčníak t iv i tu f-’ zatím'; cd 7 Tx AT - j ej pro agregatorní (nebo, ágregaťorníj a·vašokcnsťrikčnísloučenina.7Enzym FGI₂ syntětase sé nachází hlavně v endotheliální buňce a produkuje

- -i r s-' - * , .

' *PGI₂7 který brání adhezi destiček k ařteriální stěně a vzni. ku trombů^;a-má vasodilátační aktivitu. — Naproti tamu enzym TxA^ synthetasa⁴se nachází hlavně_ • v^: destičkách a produkuje TxA^, který blokuje krvácení tvorbou destičkových agregátů a stahováním cév. Vlivem opačných aktivit se reguluje zastavení cévního krvácení.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou schopné in^--hibovat selektivně tvorbu TxA₂, se-mohou-používat jako vasodilatační a antiagregační. Činidla, na příklad ve všech případech trombózy, périferélní vaskulopatie*a koronární árteriární nemoci. Inhibice produkce TxA₂ snižuje ..ve skutečnosti pravděpodobnost vzniku trombů a stahováni cév s následnými ischemickými příhodami a ponechává (nebo zvětšuje) produkci . PGI_2>- čímž se zlepšuje dilataee cé7, zásobování tkáně krví a chrání stěny cév.

Jiné použití sloučenin podle tohoto vynálezu je při léčení migrény, jak je-například známo, bylo v případě migrény - prokázáno difuzní stahování cév, které bývá vyvoláno nadprodukcí TxA₂ v destičkách /J.Clin. Pathol.(1971) 24, 250;

J. Hoadache (1977) II, lCj/.

Nadprcdukce TxA^ a fcDA (malondialdehydu) při diabetes - mellitus byla prokázána a uvedena do vzájemného vztahu s mikrocirkulačními defektý“nastévajícími při nemoci ^etabolism (1979) 28, 394; Eu. J. Clin. Invest. (1979) £, 223; Thrombosis Haemost. (1979), 42, °S3í J. Lab. Clin. Led. (1981) £1,

87/. '

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou tudíž používat např. -'při léčení diabetické mikroangiopatie»-- ... Kromě toho mohou se sloučeniny podle tohoto vynálezu po- :. užívat jako činidla proti zánětům. Jak je známo, přeměňuje

- 29 ř

-Ť například tekutina,obsažená v granulomu vyvolaném kársgeni.nem,. arachidor.ovóu kyselinu v TxAg in vitro a hladiny TxíU se zvyšují v' aynoviální tekutině reumatoidních arthritických pacientů a v tekutině zánětů vyvolaných na krysách, karageni·-?/ňem~/Prostaglándirisí(1$77) iy \·· l-7;VScand. J. ’riheus. (1977) * 6, 15ΧΛ Nedávno'! bylo rovněž prokázánopp že^nadprodukcě ŤxAg _λ se projevuje při pátogene2i: hypertenze a Že lze-používat

- specifického inhibitoru produkce TxA₂, aby se takový faktor _ při;hypertenzi odstranil JZu. J.. Pharmacol. (1961) £0’, 247/Sloučeniny podle vynálezu se mohou skutečně používat jako hypc^enzivní činidla. Například, jedna ze sloučenin podle· tohoto vynálezu, tji sloučenina FCE 22176, se podávala orálně devíti samcům krys SHfí po sedm týdnů v dávce 9 mg/kg. Střední systemický tlak byl kontrolován na osmikanálovém j

Beckmanově polygrefu přes Statham tlakový snímač (měnič), 7 napojený na FE katétr, vložený 24 hodin před monitorováním I 7 ' do levé hlavové tepny· Při tomto modelu zmenšovala sloučeni- W⁵* na vývoj hypertenze, jak je to zřejmé z tabulky 1. ‘ *

Tabulka 1

Léčení (týdnů)	Střední systemický tlak
Kontroly	Léčené
mm Hg E.S.	mm rfg - i.a..
7	177-5,06 .	154,6 - 14,1

Kromě toho tyl dokázán vliv ΤχΑ_Ύ na patogenézi vředových nemocí Žaludku v souvislosti s jejich značnými žaludečními vasokenstrikčními účinky, takže i v tomto oboru je výhodné používat inhibitor TxA₂ ^íature (1961) 292, 472/. Skutečně, sloučeniny podle vynálezu jsou indikovány„p^x. léčení ^peptiekých vředů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž protitumorovými činidly. Je například znáno, že byla 'prokázána selektivní inhifcics syntézy TxA₂, aby se snížil počet plícních metastázi a zpomalil růst tumoru ^íature (19S2)

1S§7.

/zhledem ke korelaci mezi syntézou TxA„ a transportem ^r< ... Λ.'. ' - - 30' - vápníkui jeS bylá některými autory nedávno prokázána, mohou se specifické inhibitory Txa„ syntetázy, jako jsou sloučeniny podle vynálezu,, používat takéAéčad osteoporczy,--napr. pcstmencpauzálnf, osteoporozy TTrostaglandins ,(1981) 21; 401/· ._; Kromě Y toho řjsjóúčsloučenihyl podle vyháleZu' indikovány ‘ /pro léčení angíny.pektoris.u* · ,-iítomto .směru je napřiklsd, známo,-že vysoké hladiny Ixa^

- se zjištují u pacientů s Frinzmetalovou anginou^rostaglandins. and Led. (1979) 2, 24}/ a u pacientů s opakujícími se • - · · angínovými .záchvaty /žixth Intern. Cocgress on Thromboais,__

Lonte Carló, říjen 1980, Abs Č. 140/.

Plsteletované antiagregační aktivita sloučenin podle vynálezu byla vyhodnocována in vitro a in vivo, například pod. le modifikovaných metod Borna ZSorn G.V.R., Nátuře 194. 92? (196-21/ a Silvera ZSilver S5.J., Science 183. 1085(1974)2.

U sloučenin podle tohoto vynálezu bylo in vitro zjištěno, 2e mají inhibiční aktivitu ha plateletovanou agregaci vyvdávanou kolágenem’^Jněfco“ÁDP ‘(a‘děnosin-5 *-difdsfát)” v destičkami bohaté plasmě morčat ^unkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmbH, Německo/· Například, u sloučeniny 1,2-di^— ; hydro -3-(T-imida zoly í) -6-me thoxy-naf talen (interní; kod^! sloučenina PCE 22.466) se zjistilo,, Se je aktivní jak na ADP,- tak’ ‘i na agregaci destiček vyvolanou kolagenem: při 25 mcg/ml zcela inhibuje agregaci.destiček způsobenou kolagenem ve třech ze čtyř vzorků plasmatu bohatého na destičky.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinnějšími inhibitory agregace destiček vyvolané in vitro, -napr. kolagenem, než sloučeniny uvedené dříve v US patentu 4 342 775 a v U.K. zveřejněné patentové přihlášce 2'ΊΟ6 509 A.

Výsledky získané například testováním sloučeniny podle vynálezu FCE 22456 a známých slouČeniríG-(l-imidazclyl)2,3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyrán-4-onu (interní kod sloučenina FCS 20204), která jě popsána v US patentu 4 342 775, a 2-(l-imidazolylj-3,4-dihydro-7-methoxy-l(2H)-naftslenonu (interní kod sloučenina FCS 21848), která je popisována v UX zveřejněné patentové přihlášce 2 106 509 A, jsou uvedené v tabulce 2.

- 31 ft

Tabulka 2

	Sloučenina	In vitro, koncentrace mcg/ml - - -	f-:-:— % ir.hibice
..FCL; 22466. ?'FCr 20204 ^ .' FCE.2134S	. t, iSF'·;- < ^y- ^? 12,50 . . .· 13,50-.. . '	-7/-50--- Λ v

.· Sloučenina FCE 22178 se rovněž suspenduje v.&ethocelu^aa podá orálně králíkům (Nový. Zéland, bílé)_.v dávce; 2 mg/kg jednu hodinu před podáním injekce arachidonové'kyseliny v množství 1,4. mg/kg.

Testovaná' sloučenina značně snižuje mortalitu vyvolanou erachidono-VQu kyselinou (tabulka 3): -----Tabulka 3

Fodáno	Dávka, mg/kg/os	... Mortalita·
ůíethccel^		9/9
Sloučenina FCE 22178	2	3/9

?Ě';;“'”:T^fctabulce^3·- je- uveden -účinek. sloučeniny FCS .'·2217έ^:.

... mortalitu králíků vyvolanou kyselinou arachidonovqu (1,4 *&/kg).. . .

. Jak je shora konstantového, nepro jevují- jisté sloučeniny podle tohoto vynálezu e přesněji.ty sloučeniny, u. nichž jeden ze substituntů 2., K~, R^ a R značí skurinu

K

I ^C~Aíi^C0^ ^{9 QStatn:í} Sutstituenty mají význam, jak je uvedeno ve Kžorci X, žádnou aktivitu na soustavu TxA^/řGI^, avšak nají překvapivě velmi vysokou aktivitu snižovat cholesterol .a triglyceridy tím, Že snižují celkový HLL cholesterol v sé... ' ^ru>- jakož i zvětšují poměr mezi celkovým cholesterolem \-lipoproteíň -a-' A-lipoprctein. Jak je známo ,>·· léky .mající takové . účinky jsou užitečné při prevenci a terapii eterosklerozý; .'

Glueck C.J., Artery, 2, 195 (1976); _Dey ** 'wxJ.

**—*#· ke (Ed.)Annual reoorts.in kedicinol Chemistry, 1J, 164,' ? * kapitola' 2 - :·?·.

Sutstituent -C-C-COR ve .'sloučeninách-podle- shora uvedené-·.

,_r .....‘^r· jev-· · . - ”· -ír- * c« ' * · * ’’.·**. v - ·.

<.. .ví'.': ~ < Λ'··,-'- ·. '·- · · ·* _κ. Λ ... ··-. ', . .'··“-·.....*··. -'..i... , ...;„ ·„·. · · j£í.^ -vw r- · Ί :7' Σ.^’Γι' V'¹ .'* .Ύ“<. - - · -.' * ..· 1 · >'.Γ. 1 ·' . '· í* ^λ * . .

ho %Ϊ£Ϊ“ patentu/4;342/ 775 s U.H. zveřejněná- patentové přihlášky ..2 106,.505,schází, .avšak .takové známé sloučeniny, mají přesto' schopnost snižovat hladinu lipidů a mají tudíž antiaterosklerotickou aktivitu. Zavedením, tohoto nového substituentu do bicyklických sloučenin se proto tyto aktivity neočekávaně zesílily. Účinek této zvláštní skupiny sloučenin podlé tohoto vynálezu a sloučenin podle shora zmíněného U.S. patentu a U.K. zveřejněné patentová přihlášky byl vyhodnocován na skupinách CER (SPF Cáw) samců krys krmených bu3 šest dní hypercholesterolaemní-dietou podle C.E· Day /Schurr. P.E., Schultz H.R., Day C.E. .(Eds) Atherosclero3Ís and ,ďrug discovery - Flenum Puh· Corp., 217 (19761/ (experiment δ. 1), nebo krmených stándarthí di-’·’’’ etou /ÁltróminZ (experiment č. 2). Atromin” je obchodní oz-načení. Sloučeniny se roTpustí suspenduji v Methocelu (methyleeluloza, 0,5% suspenze vévodě) a podává žaludeční sondou po '4'dny. ' \ ·

... Skupiny kontrolních zvířat se ošetří toliko suspenzním činidlem.

Celkový cholesterol v séru*ee stanoví metodou podle Trindera P.J. ^T. Clin. Pathol., 22, 24.6 (1965^/.

Triglyceridy obsažené v séru se. stanoví metodou Mendez J. Clin. Chem., 21, 766 (1575^7.

OCelkový HEL cholesterol v séru se stanoví podle Eemacker^ P.N.fc. /Clin. Chem., 2J, 1238 (19771/.

Statistická analýza v experimentu č. 1 se uskuteční Studentovým. testem pro nezávislé vzorky nebo Cochranovým testem, když’ změny nejsou homogenní při F poměru testu áyliss C.l. Statistice in Biology, sv. 1, strana 213 - Kc Graw Hill Eook Company-, New York, -1967; Cochr-an W.G., Cox G.L. - Experimental designs.- J. Wilsy it Sons lne., New York, II, vyd. (1966) strana. 100/..

-- :///: 33 - .· . Pro^- experiment δ.-2 bylo použito následujících statistických metod:· analýza změn, Bartlstův test /Properties of svďficiency and'Statistical Tests - Proč. oí the Hoyal Scc. of London á 160 (1937) strany 266-262/, aby se zjistila homogenita změn, a Dunnettův test /^unnett. C.W.. - J. Ámer. ŠtavOssi . 50. 10967(1955)Λ U/zvířáť, jímž ~’siě^: podávala hyperchóle_3terolaemhí^: dieta, bylo u testovaných' sloučenin .podlé tohoto vynálezu zjištěno, Že snižují celkový cholesterol v.séru a zvyšují celkový sérový HDL. cholesterol vysoce markantním způsobem, .zatím co sloučeniny podle známého stavu techniky projevují při stejných dávkových hladinách pouze mírné účinky.

V tabulce 4 jsou.uvedené získané výsledky,např.testováním sloučeniny podle tohoto vynálezu l,2-dihydro-3-íl-imidazolyl)-6-(2-karboxy-isopropoxy)naftaÍenu (interní kod^FCS 22473) a známé sloučeniny PCE 2O2C4.

' Tabulka 4 (experiment δ. 1)

Podáno	Dávka mg/kg/os	Celkový sérový cholesterol % změn proti kontrolám	Sérový. HDL choles-. terol % změn proti kontrolám ·_?·,
FČ““22473” ’	- ₂₇	......·. -73	+77/......
FC 20204:	'/./ 2₅ ··	. +7	+49

U zvířat krmených standartní altrominovou dietou seu testovaných sloučenin podle tohoto vynálezu zjistí, že snižují jak celkový sérový cholesterol, tak i sérové triglyceridy, zatím'co u sloučenin podle dosavadního známého stavu techniky se zjistí, Že jsou méně účinné a projevují stejné účinky pouze v těch případech, když se podávají ve větších dávkách. ·. V následující tabulce 5 jsou uvedené dosažené výsledky, např. testováním sloučeniny podle tohoto vynálezu PCE. 22473 a známé sloučeniny FCE 21646.

Tabulka? (experiment-č. 2)

Podáno·'';	Dávka ^{; 1}	Celkový sérový chole-	Sérový HDL chole-
		sterol	sterol
. _____	mg/kg/os	změn proti kontro-	%-zaěn proti kon-
. , . '		.lám	trolém
.5?CÍ^:22473>	·ΐϊέ?67/ΐ	^?--/. -^T, -32-· - < /·”	Z''
ρο¥'”·2ί'έ'Δχ·	ί;.·· ‘.sb· i τ - 50,00-	neúčinná.. -	^:''/· neúčinná

Vzhledem k jejich zvýšené aktivitě snižovat obsah.lipidů .· a je jich -účinku na HDL^ř. cholesterol mohou se. .tudíž sloučeniny podle tohoto vynálezu, u nichž jeden ze sutstituentů á^, >

R, a R, znač-r^adikál ^R* — ⁴ 1 .

........-..........τ........-O-C-COR- -a, ostatní sutstituenty. mají ________ .

R významy uvedené v předchozím vzorci I,' používat v terapii-......

k. léčení dislipidsewií a ater©sklerózy.

Dávková hladina, jež je vhodná pro orální podávání dospělým lidem,’ pohybuje se u-eloučen-invpodle tohoto vynálezu, 'nápřr'ul'72-dihy^<3ro-3-(l-imidazolyl')“ó-karboyy-naftalenu,’·— -—. v rozsahu od asi' 5 mg do asi 500 mg pro dávku 1 až 3krát denně.,“ s výhodou od asi 20 mg do asi 150 ung pro dávku 1 až 3krát ~denně~což~ž“éVisí^-ňa^hěmbcl^-a“ věku^-jakož^_i^—hmo tnos ti—Té čený ch—— pacientů.

Toxicita; sloučenin podle vynálezu je.zanedbatelné, tak- ' '* že se mohou.v teřapii bezpečně používat.

lyži a krysy, jímž se devět hodin nepodávalá^Jpotrava, * byly ošetřeny orálně jediným podáním zvýšených dávek a potom chovány při normální potravě. Orientační akutní toxicita ;LD_~) se odhadne sedmého dne po podání,· při čemž ee zjistí, že^:je větší než 3000 mg/kg, .

.. Naproti, tomu hodno ta DD^-j u některých známých sloučenin, které mají.podobnou chemickou strukturu, například u 1,2-dihydro-3~il-inidazolylaiethyl)na.ftalenu a l,2-dihydro-3-(limidazolyImethylJ-V-metnoxy-naft.alenu, popsaných ve zveřejněné japonské patentové přihlášce č. 156435/1979 ÍL.O.P.č. 61566/1981), jež jsou velmi aktivní inhibitory TxA^ syntetézy, byla zjištěna, že je nižší než 200 mg/kg/os, když se odhaduje u myší podle stejného postupu.

-'35 Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v různých dávkových formách, např. oráir.ě ve formě tablet, kapslí, cukru nebo tablet povlečených filaism, kapalných roztoku nebo .sušpěnzíý/řektéíhKvs. formě čípků, parenterálně / např. intraauskulá&háyfintré véno zníin ježci'/neb o^inf uzí .· V -; /

V^naíěhávýcířsituacích-jěvhoďňé-intravéhozní' podání. ·· ‘Přesně:dávkování „závisí .„na nemoci,· věku, .hmotnosti „a kondici' pacienta a na’ způsobu podávání .

3-*·· Vynález zahrnuje farmaceutické směsi,· které obsahují š 1 ©učeň intř'podle vynálezu ve spojení s farmaceuticky vhodnou, pomocnou látkou (excipientem), která může být nosičem nebo ředidlem.

Farmaceutické směsi obsahující sloučeniny podle vynálezu se obvykle připravují podle konvenčních metod a podávají se ve farmaceuticky vhodné formě.

Tuhé orální formy mohou obsahovat například společně s aktivní sloučeninou ředidla, např. laktozu, dextrozu, sacharozu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; maziva, např. kysličník křemičitý, talek, stearovou kyselinu, stearót hořečnatý nebo vápenatý, a/nebo polyethylenglykoly;

..pojivá, např. .škroby, arabskou. klovatinu,. _š_elatinu,„methyl-......

celulózu, „karboxymethylčelulozu nebo poly.vinylpyrrolidon; disagTegačhí'činidla, např. škrob, alginovóu kyselinu, algináty nebo škroboglykolét sočný'; botnající směsi; tarviva; sladidla; smáčedla, jako lecitin, polysortáty, laúrylsulfáty; a obecně, netoxické a f&raakólogicky inaktivní látky,, které se používají ve farmaceutických formulacích. Uvedené farmaceutické přípravky „se mohou vyrábět o sobě známými způsoby, například pomocí míchání, granulování, tabletování, potahování cukrem’ nebo potahováním filmem.

Kapalnými disperzemi pro orální podávání mohou být např. syrupy, emulze a suspenze. Syrupy mohou obsahovat jako nosič například sacharozu nebo sacharozu s glycerinem a/nebo mannitem a/nebo sorbitem; zejména syrup, který se má podávat diabetickým pacientům, může obsahovat jako nosiče' pouze takové výrobky, které 3e nemetábolizují na glukózu, nebo se metabo-

lizují ve velmi malém množství na glukosu, například sorbit.

; Suspenze a emulse mohou obsahovat jskó' nosič například . { · ' .

(přírodní' pryskyřice, agar, álginét sodný, pektin, cethylcelulozu,,. kórbexyraethylcelulezu neto pólyvinylalkonol. Suspenze nebo roztoky pro,iňtramuskulární. injekce mohou obsahovat ...ú ;společněš aktivní sloučeninou farmaceuticky., při jatélný nosič, ':

r.apř. sterilní vodu, olivový olej, ethyloleát, glykoly, např. propylenglykol, a v případě požadavků vhodné množství hyďrc, chloridu, lidokainu, ........ > . .. <

·.;;; ' ''Roztoky -pro' intravenozní - injekce 'nebo infú2e -mohou jako nosič obsahovat například sterilní vodu neto mohou být s výhodou ve formě sterilních, vodných, isotonických solankových roztoků. ....._..

Čípky mohou obsahovat společně, s aktivní sloučeninou farmaceuticky při jatelný. nosič, např.“ kakao vé máslo, pólyethylenglykol, povrchově aktivní ester pólyoxyethylensorbita._; nu a mastné kyseliny, nebo lecitin. __ _

Infračervené (IČ) spektrum sloučenin se měří v tuhé fázi (KHr) nebo v roztoku Hujolu nebo v roztoku vhodného rozpouštědla, jako CHCly za použití spektrofotometru Perkin-žlmer_

125* Nujol je registrované obchodní označení.

..... . Spektrum nukleární magnetické resonance (NIViR) se měří. .. · _:-.

s.výhodou v roztoku dimethylsulfoxidu-dg nebo CLCl·^ za použití přístroje rruker HFX 90 fo-hertz.

Hodnoty R^ se stanovují chromatografií v tenké vrstvč^íTLC) , na snadno použitelných silikagelových destičkách 3 tlouštkou “ ' povlaku 0,25 mm. .........

Následující příklady blíže objasňují vynález, ančž by jej nějakým způsobem omezovaly.

Příklad 1

Roztok 3-(l~imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chl.or-4H-l-benzopyran-4-ólú (5,4 g), octové kyseliny (61 ml) a sírové kyseliny (27 ml) se zahřívá při SO °-C po-dobu 6 hodin. Po vlití roztoku do lodové vody. (2C0 ml), zneutralizovéní pomocí NH^OH,:extrakci s' CHgClg, vysušení a odpaření do sucha se

-Ϊ1>ζίSká 3,9 £ 3.-íl-Í3ii--S2olyl)-6-chior-2'rí-l-tenzopyr£nu_>t.t. 116-120^vC (isoprcpylalkohol)-.

Elementární analýze:

.naleženo.: C βΙ,βί^.Η 3,93; K 11,S9; Cl 15,35 .Vj'počteno:pro ^G 61,94; H 3,90; N 12,04; Cl 15,24 •TLC/ eluanVCK^Cl^rČH^OH (170:30);'· : - \ ’^:Rf = Cy56''3 ^:/7!

Nk-R (CDCl^í <Tppnu 5,11 (2'H, d, -O-CHg)

6,49 Í1H, δ s, -O-CH₂-C=CH-) '

6,54-7,76 (6H, m, aromáty + imidazol).

Analogicky'se připraví následující sloučeniny:

2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-karb.oxy-2H-l-tenzopyran, t.t. 216-220 °C a 225-227 °C (podle krystalizační formy), elementární analýza: .··..···

Nalezeno: C 65,20; H 4,75; N 10,54 .

Teoreticky pro ^Gi4^Hi2^2°3^{: C} 65,61; .H 4,72; N 10,93 NKR (BkSC-dgJ.íTppm: 1,36 (3K, d, -C^-) '

- -5,·76 (1H, q, -O-CH-) - · '

6,95 (1H, s, -O-CH-C=CH-) 6,29 (1H, š s, -N-CH=N-)

IČ (KBr): / CO—H) karboxylová kyselina 3OOC-23OO cm”^ . —-/-(q-šq)—^rboxylová 'I6ř'c‘ cm“^

3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran, 1.1. 104-106 °C, elementární analýza:

Nalezeno: C'66,20; H 5,33; N 12,24

Vypočteno pro H₁₂N₂O₂: C 66,40; H 5,30; N 12,27 TLC. eluant CK₀CL·: CH.OH (160:20) ⁷ 2 c j .

Rf - 0,4

NL'..í ÍCDCl-j) <Tppm: 3,77 (jK, s, -C-CH.)

5,00 (2H, δ, -O-CHg-)

6,45 (1H, S s, -CH_?-C=CH-)

6,61-7,74 Í6H, m, aromáty + imidazol),

3-íl-imidasolyI)-6-ksrboxy-2H-l-benzopyran,'^; t.t. > 2?C °C_íelementární analýza:

Nalezeno: C 64,1; H 4,12; N 11,59.

Vypočteno pro C 64,45: tf 4,16; N 11,56

- 38 TLC eliiant CK-C1, ;CH.GH:CH₀CCQH (160:40:5) ^} 2 í. j J i'ď -0,4.

KiíR (EaSO-dg) «Λppm: 5,32 (2H;' s; -G-CH^ ' . '·.. 6,$C-6,1C Í7H,.'m, aromáty +_d imidasol + ^s· •-Οίν-^ΟΚ-).·'-¹ Ji.?','· J. ;^f?,...· '

- . . _K ‘ ·· ¹ ~ k ·_ν- t ·

2- (3,4-dimethoxyfenyl) -3-( 1-imi Sasolyl) “5=se thc:^jy=2H“l=benzopyran_; *· . :

. Elementární.analýza: ; .

.Nalezeno: .C 59,00; H 5,49; N 7,,6 . .

7yp□ x teno pro Č2^ίζθΝ^ O: Č^_6’9,2 2? H’'.553Ν' “7 6g

TLC/eiuánť ČH^Čl^:CH^OH(180:20)....................

Rf = 0,32 ms: m/e 364 (Ϊ + , 100%); 349 (M-15, 20%); 296(^-68,17%)

281 (296-15, 23%); 68 (92%)........

3- (1-imidazolyl)-6-(2-karboxyisopropoxy)-2H-l-benzopyranj 3-(í-imidazolyl)-6-(2-karboxyviny1)-2E-l-benzopyran,

2-methyl-3- (1-imidazolyl) -2H-l-benzopyr an,

2-me thy l-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-l-benzopyran., 2-me thy1-3-(1-imidazolyl)-6-me thoxy-2 K-1 - b e n z o pyr an;

2-methy1-3-(1-imidazoly1)-7-karboxy-2H-l-fcenzopyran,

2-methyl-3-(1-imidazolyl)^6-kartamoyl-2H-l-benzopyran,

2-methy1-3-(1-imidazoly1)-6-(2-karboxyvinyl)-2H-l-benzopyran, 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxyisopropoxy)-2H-lbenzopyran,

2-methy1-3-(1-imidazolyl)-5-hydroxy-7-terc-butyl-2H“lI · ' · .................. . .

ténzopyráh,

2-iso-propyl-3-í l-imidazoÍyl)-6-karbo:<y-2H-l-benzopyran, 2-íso-propyl-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-tenzopyran, 2-cyklopropyl-3-(l-imidazclyl)-6-karboxy-2H-l-tenzopyran, ' 2-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-(1-imidazoly1)-6-hydroxy-2H-lbenzcpyran, - *

2-(3-pyridýl)-3-íl-iničazoÍyl)-6-karboyy-2H-l-tenzopyrsn,

3“(1-imidazolyl)-6-hydrcxy-2H-l-benzopyran, .2-me thy 1.-3- (l-iimidazolyl)-6-?ethoxykarbonyl-!-2H-l-ten2opyran,

2-(4-hydroyyX‘enyl)-5,7“dihydrcxy-2H-l-tenzopyran a

2-(3-pyridyl)-3-(1-imidazolyl)-6-methoyy-2H-l-benzopyran.

- 3$ Shora používaný 3-(1-imidozely1)-2,

3-dihydro-5-chlor4H-l-tenzooyraň sa připravuje následovně:

NaEH^ (1 g) se přidá po částech k roztoku 3-íl-imidazolyl)-2,3-dihydro^6-?.hlor-4H-l-tenz'opyran-4-onu (2,7 g) v (7O-'ml) ,při; 5-lč.-i⁰C4oměs· se; míchá při .teplotě místnoshodiny, spo jí ' se s vodoů.píJOO^ml), extrahuje CHCl^, . vyXfceOH. - ti 2 suší. 3 odepři do,sucha, .čímž .se získá 3-(lrimidazolyl)-2,3dihydro-6-chlcr-4H-l-teňzopyran-4-ol. (2,7 g).

.Elementární analýza: '

Nalezeno; C 56,76; H 4,44;' N 10,86;. Cl 13,65

Vypočteno pro C^N^Cl; C 57,48; H 4,42; N 11,17;

Cl 14,14

ΝϊδΛ'(pyridin-dj) <Tppm: 4,25-5,00 (3H/m, -CCH₂-CH-N< )

5,18 (1H, d, H0-CH-) ·£

6,96-8,12 (6H, m, aromáty + imidažol)

Shora použitý 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-.chlor-4FE-Ihensopyrar.-4-on se připravuje následovně:

Roztok 2-hydroxy-5-chlor-iK-(l-ircidezolyl)acetofenonu (2,4 g), pareformaldehydu (0,3 g) a kyseliny octové (45 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem (refluxuje) 30 minut. Rpzpou — š-těd-l-o—se- odstraní za sníženého tlaku-, přidá-se—et-hanol -a^-sto py nečistot se odfiltrují. Rozpouštědlo se odpaří a jako zbytek se získá 2 g 3-(l-imidazolyl)-2,3*dihydro-6-chlor-4K-ltenzopyran-4-onu, t.t. 123-125.°C (i.sCH/H^O),

NÍÍR (ČDC1.) cTppm: 4,5-5,1 (2K,· m,'-O-C^-CH < )

5,84' C1H, m,. -O-CHg-CH)

6,92-7,84 (6H, m, aromáty + imidazol).

Shora použitý 2-hydroxy-5.-chlor-tf(-(l-ir?.idazolyÍ)acetofénon.se připravuje následovně:

Roztek 2-hydroxý-5-chlor-i)( -brom-acetofenonu. (7 g), imidazolu /(6 g) s N,N-dimethylťorn.amidu (50 ml)- se zahřívá při. 4.0 °0 po 2 hodiny. Roztok se vlije do ledové vody a tuhá látka se odfiltruje, Čímž se · získá 6. g~2-hyářoxy-5-chlcríX-(l-imidazolyl)acs.tofenonu,· t.t. 201-203 °C (ethanoi).

•^-40-

Příklad 2

Na 7,6 g l,2,3,4-tetrahydrb.-2-{’l-imi?azolýl')-7-karboxy1-naítalenolu se., působívledovou kyselinou octovou (60 ml) a í;. < //iikóňčéhtrbyánoú?kyselinoů sírovou (10 jal) a směs se zahřívá ' ťpři-tlOO^Po po dotu4hodin.' . ?

i·. -... Reakční _ směs.* se» vleje^do ICO-.ml ledové vody a pH se upra ví na neutrální přidáním 35% NaOH. Sraženina se nechá sednout, odfiltruje se a promyje vodou, čímž se získá 6,7 g 1,2-dihyd-———-*—^řd-3“A-l--imidázolyl-W«k*ář-boxyenaf-talěriu.,—t.-t*—323=6—Cl_l—:Elementární analýza;

Nalezeno: C 69,32; H 4,96; N 11,51

Vypočteno pro ^: 69,96; H 5,03; N 11,.6.5 .....

TLC, eluant CHCl^íCH^OH;CH^COOH (45:5:2,5) sf = 0,45 .....’ ; ..... ' ’

NKR (CDCly CFCOC-D)<T. ppm: 2,6-3,4 (4H, m, -Cít^-Ci^-) _______________ ____________________L________________ , _, 6, 95..,( 1H,.. S s, _-C,H=C-} ______ . 7,36-6,39 (7H, m, COOH + aromáty + + imičazol) l5 (KBr): > 0=0 1685 cm“¹ _____:_

Analogickým postupem se připraví následující sloučeniny:

- l,2-dihydro-3-(l-imi<3azolyl)naftalen^

Elementární analýza: .

Nalezeno: 076,3; H 6,22; N 13,95.

Vypočteno pro ^c 79,56; H 6,16; N 14,27

TLC, eluant CH„Cl_o:CH.0S (170:30)

t.· έ -4 .....; - - ........................... :

2f = 0,71

NkR (CDCl^í cTppm: 2,6-3,1 (4H, c, -CH^CR--)

6,4 Í1H, š s,-CH=C-)

7-7,6 (7H, m, aromáty + imičazol), l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-ó-terc-butyl-7“hydroxy-naftalen, , t.t. 241-243 °C, . . Elementární analýza:

Nalezeno: C 75,43’, H 7,39; K 9,55

Vypočteno pro C 76,06; H 7,51; N 10,43

TLC, eluant CHCI-sCH-jOH .(160:20) = 0,35 ^J

- 4i

ÍPkSO-όχ)<f ppm: 1,34 (?H, s, terc-butyl)

- · -· 2,79 Í4H, a, -CH^-CH.-)

6,70 (1H, s, -CH=C-)

6,61-6,06 (5H, a, aromáty + imldasol) 9,34 .(lH, š s, -OH),

112-dihydřó-3-('l-iaidáz6lyl)-7-k9rbsxy-ňaftelen--' získaný ja' ' ň¹ ko hydrochlorid,t.t. 290-295; 0, glementární analýza: ’

Nalezeno:'C 60,50; H 4,60; N 10,05; Cl 12,65

Vypočteno pro C^H-^CLN^: C 60,£7; H 4,71; N 10,10; Cl 12,70

TLC, eluant CHCl-j :CH₃OH:CH₃COCH (60:20:5)

Hf = 0,6

NkE (DfcSO) ς/’ρριη: 3,04 (4H, m, CHg-CHg) . . 7,17 (1H, á s, CH=2“>

7,72-9,36 (6H, m, aromáty + imidazoll, * ‘7:

1,2-dihydřo-3-(1-imidazoly1 )-6-( 2-kartoxvvinyl) naf talsn, ’’ Elementární analýza:

Nalezeno: C 72,71; H 5,26; N 10,65

Vypočteno pro ^ci5^Hi4^N2°2^{: C} 72,18; H 5,26; N 10,56 TLC, eluant CHCl^CH.OH (90:10)

Hf = 0,30 . ' .....

NER (0^S0rd₆) <r_:ppm: 2,6-3,2 Í4E, n, CHg-CHp

6,45	(1H,	d, C• « 0	•CHCH)
6,64	Í1H,	m s,	CH=C-)
7,34	klH,	d,'c- 0	,p u-H u S
7,10-	•6,16	Í6H,	m, aromáty +

1,2-dihydro-3-(l-ÍEiidazGlyi)-5-hydrovy-7-acetyl-naf talen,

1.1.,135-140 °C_?

Slenentární analýza:

Nalezeno: Č 70,33; H 5,54; 1-:,10,68

Vypočteno pro C 70,65; N 5,55; N 11,ol

TLC, eluant CEC1-, :CH.OH (160:20)

J o itf = 0,6

<CDC1. ) cf-ppm: 2,60	(3H,	s, CH.) B, CS.-CH-) r. c
- ’ 2,53	í 4^Tí,
	(1H,	š s, CH-C-)
•6,70-	7,69	(5H, m, aromáty
., - - - l - ’ * · - . , · 4 1 2 i “J .. ..... .· /;..·. J-t, j j	(lKj	, Š s, OK),

l-,'2-dÍiiýdro-3-íl-ÍEii-3azolyl).-7“kysno-naftalen / ,

Elementární.analýza: ./

Nalezeno: C 75,51; H 5,07; N 16,69

Vypočteno pro C 76,01; H 4,56; í! 19,00

TLC^iuaR.t-OíiCl2-:jCH/0H CCC.:.1.0.): : ' , ' , '

Rf = 0,45

IČ (KBrj C=Ň 2220 cm”¹, ........ ..........

1.2- dihydro-3-(l“i&idazolyl)-7-fcronin8f talen, - -Elementární analýza:.

Nalezeno: C 56,55; H 3,95; N 10,16; Br 26,52

Vypočteno proC^í^BrN^:_;C. 56,73; ,H 4,OC.;_T M 10., 16 j-Br.. 29,1.0 'TLC i “elůanť“ČHCl7:CHj0H'(90:'10)’“^>^^T ⁱ' ^r ~ '

Rf = 0,5

MOR (CDC1-1. <^ppm: 2,6-3,2 (4H, m, CH^-CH/) ' ^: “ ““ 6,45 Í1H, §.a, CH=C-)“^ ^: ' '6,11-7,60 (7H, m, aromáty ý imidazol),

1.2- dihydro-3-Cl-isida2olyl)-6-methoxynaftalen, i.t. 63-65 °

Elementární analýza:

NalezenoΓό 73,96; H 5,11; N 12,30

Vypočteno pro Ο^Η,^Ο: C 74,31; H 6,23; N 22,36

TLC, eluant CHCI-,:Cn\OH (190:10) o

Rí = 0,7

NiviH (CDCl^).íTppm: 2,56-3,05 Í4H, m, -CH₂-CH₂-) . 3,72 C3H, s, -OCHJ

- . 6,41 (1H, dd, -CH=C-)

6,62-7,76 (6H, m, aromáty + imidazol),

1.2- dihydro-3-íl-imidazolyl)-5-troE-6-methoxynaftalen, t.t. 140-144 ?C_;

Elementární analýza: ’ .'

Nalezeno: .C 54,76; H 4,25; N 9,09; Er 26,02

··.. , -- .-- .6,84-8,18- (5H, . m, aromáty + imidazol), l,2-dihydro-3-(l-imídazolyl)-7-aethoxynaf talen, t.1. 1CS-11C°C * '-Elementární analýza:

Nalezeno: C 73,09; H 6,09; N 12.,19- .

Vypočteno pro C^H^O: C 74,31; H 6,23; M 12,38

TLC, eluant CHC1.:CH,OH (195:5)

RF = 0,3

3,78 (3H, a, OCKp 6,47 Í1H, s, CK-C-N)

6,70-7,80 .(6H, m, aromáty + imidazol)

1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxynaftalen,

1.2- dihydro-3-( 1-imidazolyl )-6-hydroxymethylnaftalen^ '

1.2- dihydro-3-íl-imidazolyl)-5-karboyynaf talen,

JI í

1.2- dihydro.3-(l“imidazolyl)-6~meth0xy-7-tromnaftalen,^:;'·

1.2- dihydro.-3-(l-imidazoiyl)-6-(-2-ethoxyksrbonyl vinyl )naí talen,

1.2- dihydro-3- í 1-imidazolyl) -5-karbaaoylnef talen,

1.2- dihydr 0-3-( 1-imídazolyl )-6-hydroxy-7-karboxynaf talen,

1.2- dihydrc-3-í 1-imidazolyl )-ó-karboxymetkylnaf talen,

1.2- dihydr o-3-(l-iaidazolyl)-S-karboxynaf talen,

2-(l-imidasolyD-5-kártoxyinden a

2-(1-imidazolyl)-5“Eethoxyinden.

Shora použitý l,2,3,4-tstrehydrc-2-(l-imida2oÍyl)-7karboxy-l-naftalenol se připraví redukcí 8 g 2-(l-imidazolyl) ~3,4-dihydro-7-karboxy-l-(-2-H)-naf talenonu pomocí NaBH, (3,6 g) v -methanolu (2CC ml). Re akční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se k ní přidá 200 ml vody. Organické rozpouštědlo se odpaří pod vakuem a ke zbytku se přidá HC1 až do pH 6, Sraženina se odfiltruje a promyje ethylacetátem, ^čímž. se získá . 7,8 g ‘produktu,'t.t.. 175 °'C.

4=-4 •L Λ <4* /ypočtsno 'pro

NI.Í2 (TKŠC-aJ

... -r~·^ o

Elementární analýza:.' .

Nalezeno:-C 64,51; H 5,30; II 10,81^C14^H14^N2^C3^{: C 65}’^{1C; H 5}>^{46; N 10}>⁸⁴ ......

cí^ppn:-. 2,14 . (2H,. m,’C^-CH^-CH-).

^? : 2,97 (2H, m, C^-CH^-CH-) /

4,23 (lKf dt, -CH-N-) . , 4,7S-(1H,· <3, —CH—OH) _t

6,10 (2H, š. s, OH+COCtí) ^: 6,9-8,2 (6H, m, aromáty + imidazol).

, g-^^p^g-£^-2=(i^imidazolylý‘-3v4-dihydro-7-kařboxy^·--——

--—-—l-{-2-H-)-naftalerion--se-připravuje._nésledoyně: __

V DIíF (50 ml) se rozpustí 11,2 g 2-trom-3,4-dihydro-7karboxy-l-(2H) -naftalenonu a přidá se po kapkách za teploty místnosti k roztoku, imidazolu (14 g) v DMF (70 ml)*

Směs se míchá; při teplotě- místnosti 10 hodin a potom se, — organické’ rozpouštědlo^ odpaří- pod vakuem.a..surový,produkt se.

—T₀₂pug t í-v=e thanolu ~ (100 - ml). -Přidáním- d i ethyletheru _.a _fil.trací se získá 8 g 2-(l-imidá2olyl)-3,4-dihydro-7-karboxy-l-(2H)naftalenonu, t.t.> 290 °C,.....

^--I$-CKBr-)-y-C=0-l-700-cm—-—-—-—~

.. Nktí (CF-jCOCD) ζΛρρη: 2,92 (2tí,, m, C^-CÍ^-CH-)

3,52 (2H, m, CH₂-C^H2-CH-).

' 5,67 (1H, dd, -CH-)

7,57-6,63 (6H, m,...ar ornáty +·imidazol)

TLC, sluant CH-.COCKyH-O/Ci-kCOOH (90:10:5) ’ . J 3 2 3

.....Rf- = -.0,45-.........-.....·;............. ................

Shora použitý 2-brom-3,4-dihydro-7-kcřbo^’-l-(2;í)-naftalenon se připraví reakcí známého 3,4-dih5^ídro-7-kai'^,boxy-l(2H)-naftalenonu (8 g) s CuBr^. (18,76 g) Y. ethylacetátu (400 ml)

Suspenze še refluxuje 5 hodin , potom ochladí a zfiltru- .. je. Tuhá látka se promyje ethylacetátem, .spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší nad bszvodýx Na_?S0^ a odpaří pod vakuem, čímž se získá 8 g produktu, t.t. 185 °C.

Elementární analýza:

Nalezeno: C 49,15; H 3,25; Br 29,51'............

Vypočteno pro C^^H^BrO^: C 49,10; H 3,37; Br. 29,59

- 45 Ni.: .i iC?,COCL._;) «Γρρη.

2,5 (2H,· m, -OIu^-OH-)· 3,2 Í2H, m,. -CH.-CiL-CH-) 4,95. (1H,· cd, -CH-)

7,53-3,65 Í3.H, ..m, .aromáty) ’ , * ' ’· _' -... ’ ... ’· ‘

Příklad 3

Roztok 1,2,3,4-tetrahydro-2-íl-imidazoiyl)-7-nethcvy1-naftslenolu (S g) a koncentrované tromovodíkove kyseliny . (140 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 8 hodin.

Roztok se vlije do ledové vody a hodnota pH se upraví na alkalickou hodnotu přidáním NegCOy Tuhá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší.

Surový produkt se vyčistí promýváním na silikagelu za použití rozpouštědlové směsi CHCl^/CH^CH 18C:20, čímž se získá 4,5 g ljS-dihydro-O-d-imidazolyD-č-hydroxynaftal.enu,

t.t. 218-220 °C. y

Elementární analýza:

Nalezeno: C 72,55; H 5,65; N 13,C4 \

Vypočteno pro 0₁₃Η_χ2Ν₂0: C 73,56; H 5,7; N 13,19

TLC, eluant CHClj/CH^OH 180i20 Rf =0,28 .

IUR (DkSO-dg) cTppm: 2,82 (4H, m, -CH₉-CH₂-) _t. 6,54-8,13 (6H, m, aromáty + imidazcl)

6,61 (1H, š s, -CH=C-) , , . 1Č (KBr):/.msx ,cm“^ . , . 3440 (OH fenolové)

2690 8,2610 (dodatečná NH⁺)

1645 (dodatečná C=C).

Analogickým-postupem se připraví následující sloučeniny: 3-(l-imidazolyl)-2H-l-tenzopyran, t.t. 50-52 °C_Z ·· •Elementární analýza:

Nalezeno: C 71,98; H 5,03; N 14,01

Vypočteno pro C 72,71; H 5,08;. N 14,13

TLC, elúant. CH₂C1₂:CK₃OH (180:20) .·

Rf = 0,5 κ?.'ΰϊ· (CDC1-).'ppm;-5,04 ’(2H, d, -0-CH^) ' 6,50 (1H, 5 s, -CH₂-C=CII-).

•6,80-7,70 (?H, a, aromáty + ~imidazol),

- . . 1,2-dihydró-3-(l-ipudazolyl)-6-karboxynaftal9n, ··.-’</·--1,2-dihj^řdr-o-3-(l“iaida20lyí)-7karboxynáftalan, l/2-dinydřb-3-(.l--.imidazolyl)-5-karboxynaftalen, l₍2-dihydro-3-(l-imidázolyl)-8-karboxynaftslen a

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-terc-butyl-7-hydroxynaftalen. Shora použitý 1,2,3,4-tetrahýďro-2-(l-imidazolyl)-7——--Εΐ~βΐΗοχ7-±-η&^&-ΐ5Ε01^3'όίίρΜρΓ8νη^β^ηβΛ·ΐυΐ£θί^3^4-άΐΙιγ.άΓθ-2- _ .(lr.iliůazolyl)-7«^athoxy-l-'(2H)-naftalenonu pomocí Na3H^, při čemž se postupuje stejnou metodou, jak je popsána v příkladu^ 2 pro 7’kartoxyderivát, 1.1.159-162. °C. ' , Elementární analýza: .

‘ Nalezeno: C 66,55; H 6,84; N’11,40 *

.. Vypočteno pro C^H^gNjO^: C 68,63; R 6,6; N 11,46

--------TLCreluant-CHCl^sGH^H-deO :20) -----------—

3Í = 0,3 ? NíiR (CDCl-j) <Tppm: 1,95-2,70 (2H,. m, -GHg-CH^-CH-) .

- -—-—-2791-(-2H—m—GK-₂-GH-₂-G-H--)·-_----.: .. .,3.,79 (3'H, s, OCKp ; 3,86-4,40·(13, m, -CH-N-) . 6,20 (1H, š s, OH)

6,64-7,50 (6H, m, aromáty + imidezol). Shora použitý 3,4-dihy.dro-2-(l-imidazolyl)-7-methcxy-1- í-2H)—naftalenon se připravuje·, z- 3,4-dihydro-2-brom-7methory-l-(2H)-naftalenor.u' a imidazolu pódia stejného postupu, jak je popsáno v příkladě 2, t.t. 115-116 °C.

Elementární analýza:

Nalezeno: C 69,44; H 5,82; N 11,5? Vypočteno pro. *9»40; H

ΪΙΟ, eíuent ČHC1,:CH^OH (160:20)·

Rf = 0,55

NiLi (GKClj) <f ppm:..2.,.42-2,.72 (2H, m, . 3,02-3,35 (2K, m,

5,82; N 11,56 ch₂-ch₂-gh-) ch₂-ch₂-ch-)

-.. .'	-47
'3,24	Í3H,	s, 1
4,96	Í1H,	dd,
6,961700 cm	7,55 -1 . » ¹	(6H

''-'Shora·· použitý·,.3'Í4Tdihydro“2-trcm-7-methoyy-l-í 2H)-naftfilenór?'sě^: získá*;brozací ' známého/ 3,4-dihydro-7-£e tfcory-l(2H)-haftelenonu bromidem ·mědnatým (CuRr^), stejným postupem, jak je popsáno'v příkladě 2, t.t. 73-SO X,

TLC, eluant CHCl^íCXOH (170:30) Rf = 0,55 ^J

KuR (CDClý : 2,45 (23, m, -ČH_?-CH₂-CH-) 2,95. (2H, ní, -ΟΚ^-Οί^-ΟΗ-) 3,75 (3H, s, -OCH₃) ’ '

4,66- (1H,^: dd, -CH-) ”

6,91-7,49 (3H, m, aromáty).

Příklad 4 ν;^!·χ

Roztok 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-methoxy-4H-lbenzopyran-4-onu (0,5 g) v ethanolu (50 ml), ledové kyselině octové Í2C ml) a koncentrované kyselině sírové (5 ml), „se hydrogenuje v přítomnosti 100 ngPd 10% na aktivovaném uhlí při 3,42 a tm a teplotě cO °C po dobu 6 hodin.

Katalyzátor se odfiltruje, kyselý roztok se zneutralizuje NH^OH, extrahuje CKgClg·, vysuší a odpaří, čímž se získá 0,3 g 3,4-dihyďro-.3-(l-iaidazolyl)-5->r.ethcvy-l-fcenzopyranu.

Elementární analýza:........'-'-- '

Nalezeno/ 0 67,1; H 5,OS; N 12,0c

Vypočteno pro : C 67,£; H 6,13; N 12,16

NtX (CDC1,) c^ppm: 3,10 (1H, dd, -O-C^L-CH-CH) / h

3,42 (1H,· dd, -O-CKp-CH-C-H)

H

3,20 (3H, s, -C-OKý 4,10-4,25 Í2h, m,. -0-CR₂-CH-)

4,67 C1H, a,.-0-CH₂-CH-)

...6,,60-7,64 (-6H, m, aromáty + imidasol),.

'48' -:

připraví následující sloučeniny: í-icidszolyl)-5-k3rboxy-l-tenzopyran,·

Obdobní se 3,4-dihydrc-3-(

1,.2., 3,4-.tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-kartoxynaf tal sn,

1,2,3,4-te trahyfiro-2- (1-imidazolyl )-6-kar boxynaf ta lan a l,2',3*f4-.téťrahydro-2í-(l-imidázolyl)-7-metho'xynaf talen. ·· ^3-Shora; použitý,“ 3- (1-iiaidazólyl) -2,3yd ihydr o-rórme thoxyroztok 3-trom-6(7 g.), imidazolu udržuje při 60 °C

4H=l-benscpyran-4-on se;přípravuje takto;, ni e t ho yy - 2,3 - d i hy dr o - 4 H-l -1 en z o pyr a n- 4 - onu (E g) a Ν,Ν-dimethylformamidu (200 ml) se po dobu 5 hodin.

“^^T^niozpouŠTě^dld^are-npdp-aří-za^aníŽaného^t-l-aku-a-zdyte-k-sě—

-v-y-jae·-CHgClg. -.(100..ml)..,. .proniyje^odpu..á. extrahuje 8%ní ^HC1*

Kyselý roztok se zneutralizuje pomocí NaHCO^, extrahuje

CH_OC1~, vysuší a odpaří, čímž se získájí 2 g 3-(1-imidazolyl)ώ c *' O

2,3-dihydro-6-methůxy-4H-l-benzopyran-4-onu, t.t. ,150-152 C (EtOH 70%).

ΝΪ4Ε (CDCip ppm: 3,65 Í3H, s, -O-CH^l...... ........ .

- -- · — ------- — -4,7- -(2H,-.ni,^-0-C^rCH<.)„„___________r . 5,04 (1H, m, -0-CH₂-CH<) ' < 6,9-7,6 (6H, m, aromáty. + imidazol).

Příklad 5

Směs 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-kartoxynaftalenu (1,6 g), paládis 10% na aktivovaném uhlí (0,3 g), ethsnolu 99% (70 ml), ledové kyseliny octové (30 ml) ^a koncentrované chlorovodíkové kyseliny (5 ml)’se hydrogenuje 12 hodin při teplotě místnosti v nízkotlakém hyčrogenačnís. zařízení typu Farr-Burgess při počátečním tlaku 3,42'atm.

Ke konci této 'doby se absorbuje 96 % vodíku z jeho teoretického množství. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo odpaří a ke zbytku se přidá voda (50 ml), čímž se zíeká 1,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-( 1-im’idazolyl)-7-karboxynsftalenu v podobě hydrochloridu, t.t. 2£C °Ci

Elementární analýza:

Nalezeno: C '50,08; H 5,37; N 5,65; Cl 12,54 .Vypočteno pro C₁₄H₁₅C1N₂O₂:. C 60,32; H 5,42; N 10,05; Cl 12,72 TLC, eluant CHC1₃:CH₃OH:CH3COOH (170:30:1,5)

Áf ~ 0,26

N43 (DiiSC-dg). <Tppm: 2,34 (2H, a, ΟΗ.-ΟΚ,-ΟΗ-)

3,03 (2K, m, CH₂tCK₂-CE-)

3,j.e Í2H, ' m, =C-CH₂-CH-) ; _; < 4,εε-(1Η, m, CH₂ÍH-CH₂-) · '.

- .7,30-9,30 (7H,. m,r COCH,+. aromáty + imidazol)

IČ (K2r)^ 0=0 169C cm¹

Stejným·postupem se připraví ,tyto sloučeniny: cis-3,4-dihydro-2-methyl-3-{l-iniidazolyl)-6-kurboxy-l-tensopyran-hydrochlorid, t.t. 226-235 °C.

Elementární analýza:

Nalezeno: C 56,2; H 5,23; N 9,10; Cl*.11,89

Vypočteno pro C^H^OyHCÍi'C 57,05; H 5,13; N 9,50pCl 12,02:· ’NKÉ (CDC1₃) <rppm: 1,17 (3H, d,’ -C^)

3,25-3,67 (2H, m, -O-CH-CH-O^) ( 4,70 (1H, m, -O-CH-CH-)

5,23 cm, m, -O-CH-OH-)

6,93-9,10 (6H, m, aromáty + imidazol) ' IČ (K3r) Ílí⁺H) 2600-2300 cm’¹ í·# (OH) karboxylová kyselina 3000-2300 cm (0=0) karboxylová kyselina. 1700 cm ^x, fC-O-C) 1250 cm¹.

Flsotí-li se .na l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)nsftalen-hydrochlorid stechiosetrickým množství NaHCC-,, žíská se l,2,3-,4-tetrahyáro-2-(l-imidazolyl)naftaler*, .t.t. 95-98

Elementární analysa:

Náleženo: O 76,26; H 7,16; N 13,81

Vypočteno pro O 78,75; K 7,11; N 14,12

TLC, eluant ΟΗ,.ΟΙλ:CH.OH (170:30).

C o

3? = 0,57 ,

NL3 (CDC.lý cTppm: 1,97-2,5· Í2H, m, ’ =C-CH₂-CK-CH₂-Ch\-)

2,96 (2H, m, =C-OH.,-CH-CH„-CR„-)

3,26 Í2H, m,.=C-CK₂-CK-CH₂-CH₂-)

4,46 (IR, m, ^C-CÍk-CK-CE^ClV)

7,03-7,62 (7H, m, aromáty + imidazol).

Půsotí-li se na hydrochlorid l,2,3,4'tetrehydro-2-(l etnickým množstvím 1-imida zelyl)-7-me thimidaz oly1)-7*methoxynaf talsnu s te chiom NaHCOj,’ získá se 1,2,3,4-tetrahydro-2-( oxyn&ítalen. ·.-' ementérrií.·.analýza; - ^ΛNále zeno / Č; 73,14;; Ή 6,95; ^;'N 12,21 iTypočteno-pro C_n^H^gKgOí O 73,65; K 7,06; N 12,27

TLC, eluant CHCl.iCH.OH (190:10)

Rf = 0,31 ' ^?λ-0ΟΕΟ1γ)-^ρρΕΐ:_2_τ22^ί2Η,^ιπ,„Ο.Η₂-ΟΗ₂ηΟΤΕ)_^_^^_^ _2,86 (2H, m, CHg-CHg-CH-)

3,20 ' (2H7 m, -CH₂-CH-)....... ..........

. 3,76 (3H, s, CH₃C-).............

4,40 (1H, m, -CE-)

6,61-7,78 (6H, m·,·aromáty + iaidazol·)·. .Analogicky po působení stechiometrickým množstvím „. NaHCO^, se..získají, následující _sloučeniiy : _ _

3,43dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-l-cenzopyran,

3,4-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karboxy-l-tenzopyran, 3.,_4-dihy-dro-2- (3-pyridyl )-3-( 1-imiďazolyl) -c-karboyy-l-benzo pyran.,

1.2.3.4- tetrahydro-2-(l-imiáazolyl)-S-kartoxynaftelen,

1.2.3.4- te.trahydro-2-.(l-iniidszolyl)-7-(2-karboxyisopropcxy)naftalěn,

2-(l-imidazolyl)-5-ksrboyyindan,

2-(l-imidežolyÍ)-5-karbeyymethyloxyindan a .....

1,2,3,4-tetrahydrc*2-(l-imidazolyl)-7-karboyymethylnaftelen.

Příklad 6

Směs l,2-dihy_dro-3-(l-inidazolyl)-6-hydroxynaftalenu (1,85 g), terc-butoxidu draselného (1,17 g), ethylbromacetétu (1,12 ml) á’ terc-butanolu (50 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny.

‘Organická rozpouštědlo se odpaří pod vakuem a na zbytek se působí vodou (100 ml) a CH₂C1₂ (100 ml). Organická vrstva se oddělí a přomýje solankou, vysuší nad bszvodým Ka^SO^ a

- 51 odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí přerýváním na silikagelu (rozpouštědlo: CHCÍ-)/CH,OK 160:20), Čímž j ->

se získá 1,’2-dihydro-3-(l-imiáazolyl)-6-ethOTykarbonylaethyloxyneftalen v podobě oleje.

.. Elementární analýza: i-·..·.

Nfilezenof-0465^3.5.1^-4-6,έΐ^-Ν’ 9,35^: . < .- ^r' ^r

Vypočteno pro'0_Ί ; C 66,44; H 6,65; N 9,39

NKR (CDC1,) tTppm: 1,29 Í3H, t, CIL-CX-) .

2,6-3,1 Í4H, n/c^-CII₂-CH-).

4,24. (2H, q , CH^Crk)

4.56 (2H, s, O-CH₂-CCO)

6,44 (1H, š e, -CH=C-)

6,67-7,80 (6H, m, aromáty + imidasol). Obdobně se připravuji, následující sloučenin#,:

1.2- dihydro-3- í 1-im-idazolyl) -6- í 2-e thoxykartony lisoprbpoxy) naftalen, g

TLC, eluant CHCI^íCHjOH (180:20). . *

Rf = 0,75.

NMR (CDC1,) cTppm: 1,26 (3H, t, ČH,-CH₂)

1.57 (6K, s, (CH₃)₂C<)

2.63- 3,1 (4H, m, -CKg-CHg)

4,23 (2H, q, -Cr^-CHý . 6,41 (1H, š 9, -OH=C-)

6.63- 7,60. (6H, je, aromáty'+ imidazol).' Analogicky se reakcí s X-bromisomáselnou”kyselinou připravuje následující sloučenina:

1.2- dihydro-3-(1-imidszolyl )-6-( 2-karbovyisopropoxy} naftalen.

Příklad 7 . Roztok l,2-dihydro-3-(l-ímidazolyl)-5-ethcxykarbonyl' methyloxy-naftalsn (1 g) a 1/2N methanolového hydroxidu . draselného (25ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 4 hodiny. Organické rozpouštědlo se odpaří pod vakuem a -zbytek se rdz? pustí ve vodě (ICO ml). Roztok se okyselí kyselinou octovou, tuhé sraženina se odfiltruje á promyje vodou, čímž se získá SCO mg 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl )-6-karboxynethyloxynaftalénu, t.t. 106-106 °C (za. rozkladu).

Elementární analýza: .

Nalezeno: 66,53; H 5,21; N 10,2?'..........

Vypočteno pro C^^H^^NgO^: C 66,65; H 5,22; N 10,36

TLC,: eluant. CHCI_Ί :CH-0H:CH COOH;;.(40:10:2,5) ; .

Rf = 0,36 '

Nfc-R (DASO-dg) ť/^ppir: 2,85 (5H> § s, -OK₉-C?L)

4,65 (2H, e, 0-CHg-COOH-) .....

6,60 (1H, š s, -CH=O-)

5,5S-c, 15^C6H7“m ^aroĎáTý^ linie azolX

IČ..4KBr.).V. .C=0_.. 1735 -cm'¹.Analogickým postupem se připravují následující sloučeniny

1,2-dihydr 0-3-( l-imidazolyl)-6-(2-karfcoxyisopropoxy)naítalen, t.t. 206-209 °C_?....._...........

^ř Jftementární analýza:

Nalezeno:-0 -68^05:- H 6,11; N 8,97........>7ypoč t e no - pro - yH^gNg0^ : C - 68, ·4€; -H - 6, G 8; -4« - 9,3 9

TLC, eluant CHCl^sCH^OHsC^COOK (40:10:2,5) Rf = 0,69 m~(WS0-dg)~T ppm:^:’l,50 í6H? . ... ' 2,85 Í4H,

6,65 (1H, 6,60-8,11 s, (CK₃)g-C-)

S 3, -c£-ch„-) ’ £ cL

Se, -CH=C-)' (6H,. .k, aromáty + imidazol),

3-Λ 1 - imi da z ol y 1) -6 -k ar bo’‘*y- 2-4-1-be nzopyr a n,

3-íi-imidazólyl)-6-(2-karbOxyisopropoxy)-2H-l-tenzonyran,

3- (1-iffiičazolyl)-6- (2-karbax ývinyl) -2H-l-b enzopyren,

-me t hy 1- 3 - (1 - imi d a z oly 1) - 6 -kar boxy-2 H-l -1 e n z o py r an, 2-methyl-3-(l-imidszolyl’)-7-karboxy-2H-l-tenzppyran,

2-uethyl~3-(1-imičezolyl)-6-( 2 2 -me t hy 1 -3 - (1 - in i do z o ly 1) - 6 - í 2

-f · ‘ zopyran, •karboxyvinyl) -2!i-l-benzopyran, k arboxy i s opr o poxy)-2 H-l - ben2-isopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-karboxy-2H-l-benzopyran, 2-cyklopropyl-3-Íl-iii‘idszoIy l)-6-kartoxy-2H-l-benzopyran, .2^L(3“?yri^yl^”3-íl-ÍHiidazolyl)-6-karbo7y-2H-l-bens.opyran,

3.4- dihydro-3-í1-imidazolyl)-6-karbovy-l-benzopyran,

3.4- dihydro-2-methyl^3-(l-in.idazolyl)-6-karboyy-l-benzopyran,*

3,4-dihydro-2-methyl-3-í1-imids.zoiyl)-6-(2-ksrcoxyvinyl)

1- tenzopyrcn,

3.4- dihydro-£-í 3-pyridyl)-3-(l-imidazolyl)-6-kartoxy-ltenzcpyran; .. „ ..... . ...... . .·....

1.2- dihýdro-3-(l-imidazolýl)-7-kartoí{yríaf talen,

1.2- dihýďro-3-(l-inidazblyl)-5-karboxyňaftalen,

1.2- dihydřo-3-íl-imidazolyl)-S-karboxynaftalen, _t ..

,£-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-karbdx,/nsf talen,

1.2- dihydro-3- (l-i»idazolyl) -5- ( 2-karboxyvinvl) naftal en,

1.2.3.4- tetrahydro-2-(1-imidazólyl)-7-ksrboxynaftalon, ¹>²»3,4-tetrahydro-2-íl-iaidazolyl)-6-kartoxynaftalen,

1.2.3.4- tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-karboxyisópr,opoxy)naftalen,

1.2.3.4- te trahydro-2- í 1-imidazolyl) -7- (2-karboxyvinyl) naftal

1,2,3,4-te třahydro-2-(1-imidazolyl) -7-karboxyme thylnaf talen,

2- (1-imidszolyl)-5-karboxyinden,

2-(1-imidazolyl)-5-(2-karboxy viny Dinden a

2-(l-imidazolyl)-5-ksrboxyindan.>» en,

Příklad 8

Absolutní ethanoi (14,4 ml) se přidá pomalu k SOCI?

(2,2 .ml) při 0 . C a směs se zahřívá při teplotě místnosti ' a přidá se k ní 1,2-dihydro-3-í1-imidazolyl)-6-kartoxynafťalen (7 g). Reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem (refluxuje) jeden den a potom se mícha přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo a .nadbytek SOCI..; se Odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi CHClyCH-.OH (50:5) jako promývadla. Získá'se 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxykartonylnaftalen (6, δ g.' t.t. 113-116 °C.

Elementární analýza:

Nalezeno: C 71,50; H 5,82; N 10,50.

Vypočteno pro ^c 7^,64; R 5,97; M 10,45

TLC, eluant CHCI. :CH..CH (50:5), Af = 0,74 . rXt (CB-Cl^) cTppm: 1^62 (3H, t, CR.-CHg-) ··=·?. ; 2,80-3,40 (4H,.m,.-ΟΚ,.-ΟΗ.-Ο^λ,

4,3? (2H, Q, ΟΚ,-ΰ-Ο <- ta

I!

~ ' . ’ 6,$2 (1H, s, -CH=)

7,26-6 (6H, m, aromáty + imidascl).

Obdobně 'se připraví, následující ·sloučenina: ·

1,2-diSiydro-3r(l-ÍEÍiazolyl)-6-(2-etho7ykárbonýlvixT 1) naf ta-T. *0 * m? -/>» ... . · '..... . ·..*· · *.

len./ ;·\ ? ' ' .

^:Elementárníranalýza: “ ' ’

Nalezenor C 72,81;' H 6,07; N 9,45

Vypočteno pro C 73,4.7; ΙΊ 6,12: N 9,52TLC, eluant” CHCI ^ČH^CH (90:10)

--,—_—.-..........._: —_y_-_ _MlH._(.C.D.Cl-)_cCppm.:....1 ,.32_\3H, .t, CHj *4

2,65-3,20 (4H, m, CH₂-CH_£)

4,26 (2H, q, CH^CH-j)

6,40 (1H, d, Ch=CH-COC) ' 6,55 (ΪΗ, š 1CH=0-N

Jl

7- j1-7,9 (6H,m, arornáty -+ imidssol) “7;62{iHr ar-cHsCH-coc·)——> Příklad 9

Do suspenze l,2-dihydro-3-íl-ÍEÍdszolyl)~6-karboyynaftalenu.(500 mg) vD&F (10 ml) se.přidá SOC1₂ (2 ml). 2a chlazení v ledové lázni se reakční směsí propouští NíL za míchání po dcfcu 5 hodin.. Peakčni směs se nechá stát 12 hodin.

Amonné sůl se odfiltruje a přidá se ethylalkohol, čímž vznik- . né sraženina,' která še chromát ogřafu. je na silikagelu za promývánf-směsí CHCI-:CEhOE:CE-:COOH (45:5:2,5). Získá se 350 mg 3 j 3

1,2-dih.ydro-3-íl-imid.asolyl)-6-ksrbamoylnaftslenu.. .

,:CH-_;OE	(50:5),	aí -0,45
: 2,06	(2E, t,	Γ·υ -P Ϊ v ť ~ 0 '
.3,11 '	(2H, t,	£ 4. nu -^p -r=}
6,76	Í1H, s,	-CE=)
7,06-	£,0.6 (5H, m, aromáty
10 f v	kC=C)

3520-3410 (N-H)

LS m/e 239:(& )·

- 55 Analogickým postupem ss získá následující sloučenina:

2-methyl-3-íl-imids.2olyl)-6-karbsmo7l-2H-lrtenzopyran.

tříklcd 10 ; ' ' /. ' \ . t ^Λ i . ' \ * - ' /*.. .. -* '* .· KZšuspenzi- LiAlH^ '<202 mg) v^ suchém ýTEF <2,4. ml) se přidá po kapkách při O®Cpod atmosférou dusíku roztok 1,2dihydro-J-d-imidazolyD-S-ethóxykarbonylnaftalenu (2,0 g) v suchém Tlí? (22 nl). Reakční směs se vaří pod'zpětným chla diíem 1 den a potom se míchá přes noc při’ teplotě místnosti Potom se ke směsi přidá voda (40 ml) a vzniklá sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí,- extrahuje CHCl^, vysuší (Na^SO^) a odpaří pod vakuem, čímž se získá l,2-dihydro-3(l-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaftalen (2 g), t.t. 66*91 °C

Elementární analýza:

Nalezeno: C 74,00; H 6,13; N .12,03

Vypočteno pro C 74,33;. H-6,19;·' M .12,39

TLC, eluant	CKCl,:CH-OIí	(50:	5),	Hf = 0,29
NříH (CLC1-)	<Γ ppm: 2,60	(4H,	o,	CH_n-CH₀) c c.
	4,60	(2H,	S,	CH₂-OH)
	5,26	Í1H,	S,	-OH)
	' 6, 40	Í1H,	² >	-CH=)
	' ... 7,06-	7,63	t X k.c;	i, m, aromáty

Příklad 11

Ns l,2-dihydro-3-(l-Í£Íčazo.lyl)-o-methoxynoítslen se působí otcchiouctrickým množstvím chlorovodíku, čímž se získá hydrochlorid l,2-dihydro-3-(l-imičazolyl)-6-methcyynaft&lsnu, t.t. 70-72 °C

TLC, eluant .CHCI. :CH.CH (160:20) HF = 0,61

2,92	Í4H,
7,10	(1H,	s s
6,77-	-6,27	(cH
9,65	Í1H,	š s

‘-'56 Příklad 12. ? ' ' ' ' * .

-.'d'atlety, každá o hmotnosti 150 mg a obsahující 50 •aktivní látky, se·vyrábějí následovně: .

-•-Směsicíprošlo 000 -tablet): , ' ... . *. ..

:’l,2-dihydřo-3-(l-ÍEÍdazolyl)-6-kařboxyr.aftalen _: · 500 g ' Lakt óza , *·*.. _ - - 710 g _t. Kukuřičný škrob 237,5 g

JPrážkovitý tslek 37,5 gStě ářnn horečnatý · \-:-'-.... ./-.......:.. -- -15 '- ^' ' l,2-Dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-karboyynaftalen, laktcza a polovina kukuřičného Škrobu se smíchají a směs se potom protlačí sítem s otvory .0,5. mm, Kukuřičný, škrob. .(18 g) se suspenduje v teplé vodě (180 ml). Výsledné pasta se použije “ke“granúlóvání~ná“prášek'.~GfahúTe~še“ůsuší ,' řožmělní ňa* sítu o velikosti ok 1,4 mm, načež se přidá zbylé množství škrobu, talek a stearan hořečnatý.__žmě _s^ se_ pečlivě, promíchá _a__upra ví do tablet , za použití, tvárníků o průměru 8 'mm.r i - -

ve kterém symbol _____ znamená jednoduchou nebo dvojnou... vazbu, 2 doplňuje jednoduchou vazbu nebo 2nečí atom kyslíku nebo skupinu -CHg-, každý ze substituntů R^, ^s ^4» které mohou b^t stejné nebo rozdílné, zněměné (a) atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, kyancskupinu, C^-Cg alkyl, C^-Cg alkoxyskupinu, acyl nebo

C₂-C^ acylaminoskupinu, -SRÍ

-Μ/Γ . . -CíUORÍ -COR nebo

-CKgCCŘ,.. kde A je. -O'r' ’ nebo -n/” a každé A*netp Ř, jež jsou

X.lfl stejné?,nebo rozdílné, znamená ít) jeden z A,, íU, R-, a x’ i’

A vybraná 2 -COCiLCR*,-CH-C-COR atom vodíku nebo «4 je .5-tetrs.zeI R a -X-C-COA, kde 1

R

C^-CgalVyl,nebe yl nebo skupina

A, A* a A mají shora uvedené významy, a X je -C-, -£- nebo -NH-, a ostat- . ‘ rií substiiuenty mají význam uvedený pod (a), . jeden z R_c a R_r je vodík a .-druhý: .je .vodík','C-,-C<&lkyl, C,-Cgcykl°alkyl nebo fenylový nebo pyridylový kruh, při-čemž fenylový nebo pyridylový kruh je ne3Ubstituovaný nebo substituovaný jedním až. třemi substiiuenty vybranými z hydroxyskupí--

ny.s C^-C^alkovyskupiny, a její farraeceúticky přijatelné'soli.

2. Sloučenina. vzorce I podle nároku 1, v něm? symbol znamená'dvojnou vssb-u, · - .....

, Z má význam uvedený v nároku 1, •^:·. každý a- á,které-mohou týt stejné·.rebo rozdílné,’ 'značí ,. ·. ·'' te') vodík, hydroxyskupinu,. halogen , C^-C^lkyl, jí

C.-Cg slkozyskupinu, -CH-CH, -CCGR nebo -CONk ⁸ , kde každý X 4 * £ -¾ z B a _R_t je nezávisle vodík nebo C^-C^alkyl, nebo

Cb') jeden z Rp R₂, H, a R₄ je Cg-C^cyi, -C^CÓOiT^

-O-C-COCR, “‘-O-C-CON ^a | R

I

Ν' Bx •Rv ^Ra ³a <^^a~,---CH=A-CCOÍL nebo -CH^-CON./⁸®. , R. ^c iL kde R - a R_v mají shora definované’významy-a-ostatní-sutati-. 3 o * tuenty mají významy uvedené pod (a ), jeden z R^ a Rg je vodík a druhý je vodíky -Cj-C^alkyl, cyklopropyl nebo fenylový či pyridylový kruh, he substituoval hý nebo substituovaný jedním až třemi, substituenty vybranými z hydrby-yskupiny a Čj-C₂elkoxyskupiny, á její farmaceuticky přijatelné soli. ‘ .

3. Sloučenina vzorce L podle nároku 1, ve kterém symbol kZlIZ snímaná dvojnou vazbu,

Z znamená atom kyslíku nebo skupinu rCH_n-, jeden z R,, R., a B, je -CCCR . kde R mé ^hcr-'Λ dsfi

-rovEný význam definovaný v nároku 2 a ostání substituenty jsou nezávisle vybrané z vodíku e hydroxyskupiny, jeden R- a R^ je -CONH^, -CH₂CH, -CCCH,, ia .a ,a

-CE..COOR , -CH=C-COCR. , -CH=C-CQNH-, -O-C-CCCR nebo -O-C-CONE, . c a’ — - ť - - . z’ | a I

Rx kde R_fl a R_fe mají význsm definovaný v nároku 2 a ostatní substituenty j3ou nezávislá vybrané z vodíku a hydroxyskupiny, '«'Λ··' fV’

IC a R/ značí jednotlivě- vodík, a její farmaceuticky přija? ^c . telné soli.

/

4. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, v němž symtol - znamená' dvojnou vazbu,

... Z jěykyslíkýhěbó/skupiňa-.-CH^-//.·’·

- . - . i* jeden z R-,, R._?, R~ a R. je -C-C-CCR, , kde' R * je -NH^ά -> ⁴ | g e .·% nebo -OR a R a R_v mají významy definované v nároku 2 a θ d c ostatní sutstituenty značí vodík,

R^ aRg značí vodík, a její farmaceuticky přijatelné soli

5- Sloučenina vzorce I podle nároku 1, ve kterém symbol - znamená dvojnou vazbu,

Z je skupina -CHg-, jeden z R^,· R2, R^ a R^ je -COR j-C^-COOR^:.nebo .

R . . . . ...

i ®

-CH-C-COR., , kde R_a má význam definovaný v nároku 2 a Ř mé g a g význam definovaný v nároku 4 a jiné sutstituenty jsou^nezávisle vybrané zé skupin;/ zahrnující vodík a hydroxyskupinu,

R- a R- znamenají vodík, a její farmaceuticky vhodné soli

6.’Sloučenina vzorce X podle nároku 1, ve kterém symbol yg—· znamená .dvojnou vazbu,

Z značí skupinu jeden- ze substituentů R,, R-, 3, a R, je -COR , kde R má význam definovaný v nároku 4 a ostatní substitsnty značí vodík,

R- a R^ značí vodík, a její farmaceuticky přijatelné soli Z* o ,7. 1,2-Lihydro-j-(1-imidazolyl)-6-ka.rboxynaf talen, C^-C^elkj^lové estery a- jejich farmaceuticky přijatelné soli.

.·.-1,2-Lihydro-3-t1-imidazolyl) -6- (2-ksrboxyis opropoxy-) naftalen, C^-C/slkylové estery a jejich farmaceuticky přijatelná soli.

9. 1,2-Lihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karbámoylnsftalen a

60' jeho farmaceuticky přijatelné soli.

10. Sloučenina vybraná za skupiny zahrnující , 3-(l'-imid£Zolyl)-2'l-l.-tenznpyran, ^3-(l-iniidazolyl)-6-chlor-2H-l-ben2opyran, v._;.

-,3-(1-Ímičta2člyl ).-6r-xsthóxý-2H-l'-benzppyr.sný. ' ^r 3-(l-iniďazólyí)-6-kařbo^-2H-I-tenz6pyřah,-^; f;

·., 3-(1-imids zolyl)ý6-(2-ksrboxyisopropory)-2 H-l-benzoryran,

3- (1-imidazolyl) -6- (2-karboxyvinyl) -2 íl-l-tenzopyr an, 2-methyl-3-(l-iaidazolyÍ)-6-E:ethoxy-2H-l-benzopyran, ~2-me thyl-3- C 1-icldazolyl·) -6-karboxy-2 Η-l-tenzopyran,_- —

2-me thyl-3-íl-Í3iidazolyl)-7“karboyy-2H-l-benzopyran,

2-me thyl-3-(Í-imidazoÍyÍ)-6“karbánioyÍ-~2H-Í-tenzopýran, 2-methyl-3-(l-icidazolyl)-6-(2-kartoxyvinyl)-2H-l-benzopyran, 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboxyisopropoxy)-2H-l-benzopýran,.·—·· —·· — .....—

2-isopropyl-3-í1-imidazolyl)-6-karboxy-2H-l-benzopyran,

2-me thyl-3-(l-imidazolyl)-6-^rethoxykarbonyÍ-2H-l-benzopyran, 2-cykíopropyl-3-(Í-iniidazoiyl)-6-karboxy-2H-l-ténzopyran_J2-(3,4-dime thoxyfeny1)-3-(1-iaidaz olyl)-6-me thoxy-2H-lbenzopyrsn,

2-(3,4-dihydroxyfenyl)-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-2H-lbcnzopyranp

2-(3-pyridy1)-3-(1-imidazolyl)-6-kartoxy-2n-l-benzopyran, 2-(4-hydroxyfenýl)-3-í1-imidazolyl)-5,7-dihyčroxy-2K-lbenzopyran,

3,4-dihydro-3-(l-iaida2olyl)-6-kartoxy-Í-benzopyran, j, 4-dihydr o-2-methyl-j-( 1-inidnzolyl.) -5-karboxy-l-tanzopyran, ,, 4-d ihy dr o - 2 -me t hy 1 - j- (1- imi d a z o ly 1) - 6 - í 2 -kar boxy v i ry 1) 1-banzopyran,

1.2- dihydro-3-íl~iffidazolyl)naftalen,

1.2- dihydro-3-( 1-imičazolyl)-6-me thoxynsf talen,.

1.2- dihydro-3-(l-imidszolyl)-7-methoxynsftalen,

1.2- dihyáro-3-í 1-imidszolyl)-6-methoxy-7-bromnaftalen, ' 1,2-dihydro-3-(l“inidazoiyl)-6-methoxyn£ítalen, • 1,2-dihydr q-3-(1-imidazolyl )-6-ethcxykarbonylr.aí teleni, i, 2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-ó-hydrcxymethylnaftalen, ,'2-dihyčro-3-(1-imidazolyl)-7-karboxynaf talen,

-.61 -.1 , 2 - δ i by d r o - 3 - í 1 - i m i <2 a z o ly 1) - 5

1.2- d i hy d r c -3 - i 1 - i d a z o ly 1) - 5

1.2- d i hy dr o - 3 - í 1 - i mi c s z o ly 1) - 5 kur boxynaí t a 1 an , k^rbacoylnaf.talen, boxyks.rto nylmet hyloxy naftulen,

1,2-dihydr o-3-( Irimidazolyl) -5-i 2-e thoyykarbonylisoprcpcxy) naf talen, - . ... ' h *” . < - s - *. ,· *· i i. .· . , .. K 2 .J.. .

ý 2-d i hýďr 0-3- (1-iaidazolyl) -6-kar boryms thyl oxynaf talen,

1.2- dihydro-j-(1-imidasolyí)-6-(2

1.2- dihydro-j-í1-imidazolyl)-6-(2 kářfcóryvinyDnaf talen, e thoxykartonylvinyl)n&ftalen,

1,2-diliy dro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acetylnaf talen,

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hýdroxy-7-karboxy naf tal en,

1.2- dihydro-3-(1-imidazolyl )-6-terc-butyl-7-hydroxynaftal sn,

1.2- dihydro-3-(l-imida2olyl)-6-karboxymetbj’-lnaf talen,

1.2- dihydr o-3-(l-imidazolyl)-8-karboxynaf talen,

1,2,3,4-te trahydro-2-(1-imidazolyl)-7-karboxynaftalen,

1,2,3,4-te trahydro-2-(1-imidazolyl) -6-karboxynsf talen,

1,2,3,4-te trahydro-2-(1-imidazolyl) -7- í 2-ker boxy vinyl) naftalen,

2-(l-imidazolyl)-5-karboxyinden a

2-(l-imidazolyl)-5-(2-karboxyvinyl)infien, jejich farmaceuti k;^ř přijatelné seli a v případě vhodnosti jejich C^-C^alkyl' ..estery*

11. ZpÚ30b přípravy sloučenin.obecného vzorce nároku 1, vyznačující se t i a ,. že čenir.a obecného vsorco II

Irodle se, slou-

Claims

ve kterém . .

^
2» ^á3> ‘V’ ^5»,^6^a-2 mají významy uvedené v nároku 1 a té znamená vodík nebo aeylqvou skupinu, přemění na sloučeninu obecného vzorce I, v něm? 3,, Κ₅, R-_} fy fy a Z ssjí význam;· uvedené' v nároku 1 a symbol 3333 znamená

-•dvojnou, vazbu,- nebo se fc) sloučenina obecného vzorce II, jek je definované shofyfyrsfyrédukujey čímSyee. získá ^sloučenina.. obecného vzorce 1, ve ’·’*/· kteřém(R^'/ fy'fy;/fy fy Rg a 2 mají výsňamý uvedené v nároku 1 a- symbol 3333'znamená jednoduchou vazbu, nebo se

c) redukuje' sloučenina obecného vzorce III , cm)

-- - -fy-· fy Ry, R₄, -fy Rg a. 2. majífy známydefinované v bodě-· 1., - č íaž - se - z-í ská _v sl ouč enina _ obecné.hpjv z or c e _I., ve _ kterém'fy'fy fy fy fy Rg, a 2 mají významy definované v bodě 1 a symbol 3333 znamená, jednoduchou vazbu, nebo se ———d·)—ireduku^e^el«učenina-obecného_T-v2.orjee_iy____

CIV) •v® kterém .

R,R~, R-, Η,, R-, Rg a Z mají významy’uvedené v nároku 1, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R,, R-,, 'fy R., R_fi, R^ a Z mají. významy uvedené v nároku 1 a symbol .3333 znamená jednoduchou vazbu, a v případě potřeby se sloučenina obecného vzorce I přemění v jinou sloučeninu obecného .vzorce I a/nebo, v případě potřeby se·sloučenina obecného vzorce I přemění'v její farmaceuticky přijatelnou.sůl, a/nebo v případe potřeby se sůl přemění na volnou sloučeninu, s/nehú· v případě potřeby se £E?ěs izomérl obecného vzorce I rozdělí na jednotlivé izom éry.

· . 12.^Farmaceutické^smčs-obsahující vhodný, ncsič a/nebo .ředidlo.a jako·.'.aktivní ?íátkú.·Sloučeninu obecného vzorce· I. nebo její-‘.farmaceuticky přijatelnou sůl.

13. Sloučenina obecného vzoxos I, jak je definovaná v nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné sůl,·'jiná· než sloučenina, v níž jeden ze substituentů x, X,, A.. á'.^ jě -C-C3*B.'’-C03, kde A*, A“ a A mají významy uvedené'v nároku 1 a tři z ostatních substituentů A,. A,, Rm a 3 mají výz•L j nary definované v nároku 1, pro použití jako inhibitor syntézy thromboxanu A2 a atimulátčr syntézy prostacyklinu.

14. Sloučenina obecného vzorce I, jak je definovaná v ná roku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné sůl, v níž jeden ze substituntů ϋ_χ, ’iU, 3^ a 3₄ je -0-C3\l”-C03, kde A', 3 a A mají významy definované v nároku' 1 a tři z ostatních 3_χ,
3₂, R3 ^a mají významy uvedené v nároku 1, pro použití k prevenci léčení dislipidaemiézy nebo aterosklerozy.

15· Způsob přípravy sloučeniny je definovaný v nároku 1, nebo její soli, v podstatě jak je popsaný

16. Farmaceutická směs jak v příkladu 12.

obecného vzorce I,· jak f ar m a c,e u t i c ky. přijatelné v některém z příkladů ! až 11 je v podstatě popsaná vpředu

Sestupuje:.
7/ ^Η· .:' \·: