SU1342414A3 - Способ получени N-имидазольных производных бициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени N-имидазольных производных бициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
SU1342414A3
SU1342414A3 SU833622805A SU3622805A SU1342414A3 SU 1342414 A3 SU1342414 A3 SU 1342414A3 SU 833622805 A SU833622805 A SU 833622805A SU 3622805 A SU3622805 A SU 3622805A SU 1342414 A3 SU1342414 A3 SU 1342414A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
imidazolyl
dihydro
hydrogen
compounds
benzopyran
Prior art date
Application number
SU833622805A
Other languages
English (en)
Inventor
Коцци Паоло
Карджанико Германо
Бранзоли Умберто
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма) filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1342414A3 publication Critical patent/SU1342414A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

.Изобретение касаетс  Ы-имидазоль- ных производных бициклических соединений , в частности соединений формулы I где R, - Н или галоген; Z - О или R - Н, С,-С4-алкил, С -С -алкок- сигруппа, С(о)ОНб, где Е - Н или С,-С4-алкил, СНгОН, C(0)NH2 или 0-С(Н„Н)С(0)ОК, где Rq и Rg независимо - Н, ОН, С -С4-алкил; R, - Н, ОН, С,-С4-алкоксигруппа или C(0)OHi R - Н или С(0)ОН; Rg- - Н или -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей,  вл ющихс  селективными ингибиторами синтеза тромбоксана А и стимул торами синтеза простацикли- на. Дл  вы влени  указанных свойств получены новые соединени  ИБ. Их синтез ведут дегидратацией в концентрированной кислоте при температуре от 80 С до температуры кипени  ре-- акционной массы соединени  формулы II /(Д I СО золь- диму (ИБ) лкок- авигде и 2 указаны выше, с последующим выделением целевого продукта. При наличии в последнем свободного карбоксилата его этерифицируют, или амидируют, или декарбонилируют с образованием гидроксигруппы. Целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде солей. Испытани  показьшают, что предлагаемые соединени  в сравнении с известным 3- l-имидaзoлилJ- -2,3-дигидpo-6-xлop-4H-l-бeнзoпиpaн- -4-oнoм имеют лучшую способность к ингибированию агрегации тромбоцитов. 5 табл.

Description

-13
Изобретение относитс  к способу получени  новых N-и идaзoльныx производных бициклических соединений, представл ющих собой селективные ингибиторы синтеза тромбоксана Aj. и стимул торы синтеза простациклина.
Цель изобретени  - синтез новых N-имидазольных производных бициклических соединений, обладающих улучшенными свойствами по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом активности.
Пример 1. Раствор 3-{1-ими- дазолил)-2,3-дигидро-6-хлор-4Я-1-бен- зопиран-4-ола (5,4 г), уксусную кислоту (81 мл) и серную кислоту (27 мл) нагревали при 80 С в течение 8ч. Раствор влили в воду со льдом (200 мл), нейтрализовали раствором гидроокиси аммони , экстрагировали хлористым метиленом, сушили и выпаривали досуха с получением 3,9 г 3-(1- -имидазолил)-6-хлор-2Н-1-бензопирана с т.пл. 118-120 С (изопропиловый спирт).
Найдено, %:С 61,61; Н 3,93; N И,89; С1 15,35.
C,H,C1N,,0
Вычислено, %: С 61,94; Н 3,90; N 12,04; С1 15,24.
Тонкослойна  хроматографи : элюен хлористый метилен-метанол (170:30),
R 0,66
ЯМР-спектр (CDCl,), & , ч/млн: 5,1 (2Н. д., -О-СН,); 6,49 ( Ш, ш.с -O-CHj -C СН-); 6,84-7,78 (6Н, м., ароматика + имидазол).
Аналогично были получены следующи соединени .
2-Метил-3-(1-Имидазолил)-6-карбок СИ-2Н-1-бензопиран, т.пл. 216-220 С и 225-227°С (согласно кристаллическо форме).
Найдено, %: С 65,20; Н 4,75; N 10,54.
C,,H,,N,0
Вычислено, %: С 65,61; Н 4,72; N 10,93.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид - dJS , ч/млн: 1,36 (ЗН, д., -СН,-) 5,76 (1Н, кв., -0-СН-); 6,99 (iH, с„, -0-СН-С СН-).; 8,29 (IH, ш.с., ).
ИК-спектр (): (О-Н) карбоно- вой кислоты 3000-2300 () карбоновой кислоты 1680 .
3-(1-Имидазолил)-6-метокси-2Н-1- -бензопиран, т.пл. 104-106 С.
Найдено, %; N 12,24
С 68,20; Н 5,33;
C,H,,,
Вычислено, %: С 68,40; Н 5,30; N 12,27.
Тонкослойна  хроматографи : елюент хлористый метилен - метанол (180:20), RI 0,4.
ЯМР-спектр (CDC1,) S , ч/млн: 3,77 (ЗН, с., -0-СНз); 5,00 (2Н, д. -О-СН -); 6,46 (1Н, Ш.С., -СН2-С СН-); 6,61-7,74 (бН, м., ароматика + имида- зол).
3-(1-Имидазолил)-6-карбокси-2Н-1 - -бензопиран, т.пл. 290°С.
С 64,1; Н 4,12;
Найдено, N 1 1 ,59 .
с„н,,
Вычислено, %: С 64,45; Н 4,15; и 11,56.
Тонкослойна  хроматографи : элюент хлористый метилен - метанол - уксусна  кислота (160:40:5), Б 0,4,
ЯМР-спектр(диметилсульфоксид dg)8, ч/млн: 5,32 (2Н, с., -О-СН); 6,90 - 8,10 (7Н, м., ароматика + имидазол + + -CHj-C CH-).
2-(З,4-Диметоксифенил)-3-(1-ими- дазОЛИл)-6-метокси-2Н-1-бензопиран.
Найдено, %: С 69,00; Н 5,49; N 7,61 .
C,,H,,NO
Вычислено, %: С 69,22; Н 5,53; N 7,68.
Тонкослойна  хроматографи : элюент хлористый метилен - метанол (180:20), R 0,32.
Масс-спектр, т/е, 364 (М - 100%); 349 (М-15, 20%); 296 (М-68, 17%); 281 (296-15,23%); 68 (92%).
3-(1-Имидазолил)-6-(2-карбоксиизо- пропокси)-2Н-1-бензопиран.
3-(1-Имидазолил)-6-(2-карбоксиви- нил)-2Н-1-бензопиран
2-Метил-З-(1-Имидазолил)-2Н-1-бензопиран
2-Метил-3-(1-Имидазолил)-6-гидрок- СИ-2Н-1-бензопиран
2-Метил-З-(1-Имидазолил)-6-метокси -2Н-1-бензопиран
2-Метил-З-(1-Имидазолил)-7-карбок- СИ-2Н-1-бензопиран
2-Метил-З-(1-Имидазолил)-6-карб- амоил-2Н-1-бензопиран
2-Метил-З-(1-Имидазолил)-6-2-кар- боксивинил-2Н-1-бензопиран
2-Ме тил-3-(1-имидаз олил)-6-2-кар- боксиизопропокси-2Н-1-бензопиран
3 1342414
2-Метил-3-( 1-имидазолил)-6-гидрок-ЯМР-спектр (CDCl,), ч/млн: 4,6си-7-трет-бутил-2Н-1-бензопиран5 ,1 (2Н, м, -0-СН,-СИС); 5,84 (1И,
2-Изопропил-3-( 1-имидаэолил)-6-м., -O-CHj -CU); 6,92-7,84 (6Н, м.,
-карбокси-2Н-1-бензопнранароматика + имидазол.
2-Изопропил-3-(1-имидазолил)-6-ме- 2-Гидрокси-5-хлор-о -(1-имидазолил)
токси-2Н-1-бензопиран-ацетофенон, используемый выше, полу2-Циклопропил-3- (1-имидазолил)-6-чали следующим образом. Раствор 2-карбокси-2Н-1-бензопиран-гидрокси-5-хлор- (-бром-ацетофенона
2-(3,4-Дигидроксифенил)-3-(1-имида--,о (7 г), имидазола (6 г) и К,Н-диметилзолил )-6-гидрокси-2Н-1-бензопиранформамида (50 мл) нагревали при 40 С
2-(3-Пиридил)-3-(1-имидазолил)-6-в течение 2 ч. Раствор влили в воду
-карбокси-2Н-1-бензопирансо льдом и после отфильтровывани 
3-(1-Имидазолил)-6-гидрокси-2Н-1-осадка твердое вещество составило 6 г
-бензопиран15 2-гидрокси-5-хлор-,-( 1-имидазолил)2-Метил-3- (1-имидазолил)-6-этокси--ацетофенона, т.пл. 201-203°С (этакарбонил-2Н-1-бензопираннол ).
2-(4-Гндроксифенил)-5,7-дигидрок-. Пример 2. 7,8 г 1,2,3,4СИ-2Н-1-бензопиран-тетрагидро-2- (1-имидазолил)-7-кар2- (3-11иридил)-3-(1-имидазолил)-6-2о бокси-1-нафталинола обработали
-метокси-2Н-1-бензопиранлед ной уксусной кислотой (80 мл) и
3-(1-Имидазолил)-2,3-дигидро-6-концентрированной серной кислотой
-хлор-4Н-1-бензопиран-4-ол, использу-(10 мл) и нагревали при в теемый дл  получени  вышеуказанных сое-чение 4 ч. Реакционную смесь влили
динений, был получен следующим обра-25 в 100 мл смеси лед - вода и рН довезом . Воргидрид натри  (1 г) добавилили до нейтрального значени , с помопорци ми к раствору 3-(1-имидазолил)-щью добавлени  35%-ной гидроокиси
-2,3-дигидро-5-хлор-4Н-1-бензопиран-натри . Осадок отделили, от4ильтрова-4-она (2,7 г) в метаноле (70 мл) прили и промыли водой с получением 6,7 г
5-10°С. Смесь,перемешиваемую при ком-зо 2-дигидро-3-(1-имидазолил)-6-карнатной температуре в течение 2ч,боксинафталина, т.пл. 323-326 С.
разбавл ли водой (300 мл), экстраги-Найдено, %: С 69,32; Н 4,96;
ровали хлороформом, сушили и выпари-N 11,51
вали досуха с получением 2,7 г 3-(1-C,4H,.
-имидазолил)-2,3-дигидро-6-хлор-4Н-1- Вычислено, %: С 69,98; Н 5,03;
-бензопиран-4-ола.N 11,65.
Найдено, %: С 56,78; Н 4,44;Тонкослойна  хроматографи : злюЫ 10,86; С1 13,85,ент хлороформ - метанол - уксусна 
C,iH,N OjClкислота (45:5:2,5), R 0,45.
Вычислено, %: С 57,48; Н А,42;40 ЯМР-спектр (CDCl, CF,, GOOD),
N 11,17; Cl 14,14.ч/млн: 2,8-3,4 (4Н, м. -СИ,,-);
ЯМР-спектр (пиридин - dJS , ч/млн; 6,95 (IH, т.е., ); 7,38-8,89
4,26-5,00 (ЗН, м., -СИ - NC);(7Н, м., СООН + ароматика + имидазол).
5,18 (1Н, д., НО-СН -); 6,96-8,12ИК-спектр (КВг): , С О 1685
(6Н, М., ароматика + имидазол).45
3-(1-Имидазолил)-2,3-дигидро-6- Аналогичным образом бьти получены -хлор-4Н-1-бензопиран-4-он, использу- следующие соединени ,
емый выше, получали cлeдyюшJ м образом,1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-нафРаствор 2-гидрокси-5-хлор-ог,-(имидазо-талин.
лил)-ацетофенона ( г), параформ-gQ Найдено, %: С 78,3; Н 6,22;
альдегида (0,3 г) и уксусной кислотыN 13,95,
(45 мл) кип тили в течение 30 мин .
обратным холодильником. РастворительВычислено, %: С 79,56; Н 6,16;
удал ли при пониженном давлении, до-N 14,27,
бавл ли этаиол и следы примесей от-gg Тонкослойна  хроматографи : элюфильтровывали . Растворитель выпари-ент - хлористый метилен - метанол вали и получали 2 г 3-(1-имидазолил)- (170:30), Е 0,71.
-2,3-дигидро-6-хлор-4Н-1-бензопиран-ЯМР-спектр (CDCl,), ч/млн: 2,6 -4-он , т.пл. 123-125°С (метанол-вода).3,1 (4Н, м., ); 6,4 (IH,
5 . 1342414
Ш.С., ); 7-7,8 (7Н, м., арома-C,5-H,
тика + имидазол).Вычислено, %: С 70,85; Н 5,55;
1,2-Дигидро-3-(имидазолил)-6-N 11,01.
-трет-бутил-7-гидроксинафталнн, т.пл.Тонкослойна  хроматографи : элю241-243°С . ент - хлороформ - метанол (180:20),
Найдено, %: С 75,43; Н 7,39;R 0,6.
N 9,95.ЯМР-спектр (CDC1,)S , ч/млн: 2,60
С„Н,,.(ЗН, с., СН,); 2,93 (4Н, м., );
Вычислено, %: С 76,08; Н 7,51; Ш С., ); 6,70-7,89
N 10,43.(5Н, м., ароматика + имидазол);
Тонкослойна  хроматографи : элю-12,33 (1Н, ш.с., ОН),
ент - хлороформ - метанол (180:20),1,2-Дигидро - 3-(1-имидазолил)-7R , 0,35.-цианонафталин.
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид -15 Найдено, %: С 75,51; Н 5,07;
dg)S, ч/млн: 1,34 (9Н, с., трет-бу-N 18,69.
тил); 2,79 (4Н, м., -CH-j-CH -), 6,70С,Н,, N3
(1Н, с., ); 6,61-8,06 (5Н, м-..Вычислено, %: С 76,01; Н 4,98;
ароматика + имидазол); 9,34 1Н, ш.с.N 19,00.
-он).20 Тонкослойна  хроматографи : элю1 ,2-Дигидро-3-(1-имидазолил) хлороформ - метанол (90:10), R
-карбоксинафталин в виде гидрохлори-- и,чэ.
да, т.пл. 290-295°С.ИК-спектр (КВг) , С N 2220см- .
Найдено, %: С 50,60; Н 4,80;1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7N 10,05; С1 12,65. -бромнафталин.
C,5H,C1N O Найдено, %: С 56,55; Н 3,95;
Вычислено, %: С 60,87; Н 4,71;N 10,16; Вг 28,92.
N 10,10; С1 12,70.Ci3H,,BrN
Вычислено, 7,: С 56,73; Н 4,00;
Тонкослойна  хроматографи : элю-30 N 10,18; Вг 29,10.
ент - хлороформ - метанол - уксусна Тонкослойна  хроматографи : злюент
кислота (80:20:5), R, 0,6.хлороформ - метанол (90:10), R
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид ,5.
dj, ч/млн: 3,04 (4Н, м., СН,-СН);ЯМР (00013)5 , ч/млн: 2,6-3,2
7,17 (1Н, Ш.С., ); 7,72-9,3835 CHj-CH); 6,45 (IH, ш.с.,
(6Н, м., ароматика + имидазол).); 6,11-7,80 . (7Н, м., аромати1 ,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-ка + имидазол).
-(2-карбоксивинил)-нафталин.I,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-меНайдено , %: С 72,71; Н 5,26;токсинафталин, т.пл. 64-65°С.
N 10,65.40 Найдено, %: С 73,96; Н 6,11;
C,,H,,,N 12,30.
Вычислено, %: С 72,18; Н 5,26;C E Y O
N 10,56.Вычислено, %: С 74,31; Н 6,23;
Тонкослойна  хроматографи , элю-N 12,38.
ент - хлороформ - метанол (90:10),45 Тонкослойна  хроматографи : элюRi 0,30.tiHT хлороформ - метанол (190:10),
ЯМР-спектр (диметилсульфоксид -R 0,7.
dJS, ч/млн: 2,8-3,2 (4Н, м., СН -ЯМР (CDCl,) , ч/млн: 2,56-3,05
СНг); 6,45 (Ш, д., ); 6,84 (Ш, м., - .); 3,72 (ЗН, с.,
О50 °сн); 6,41 (Ш, д.д., );
(1Н,.мс., ); 7,34 (1Н. д.,6,62-7,78 (6Н, м., ароматика + имиС-СН СН ), 7,10-8,16 (6Н, м., арома-дазолил).
iQI,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-5тика + имидазол). -бром-6-метоксинафталин, т.пл. 1401 ,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-gg 144 С. -гидрокси-7-ацетилнафталин, т.пл.
135-140 С.Найдено, %: С 54,76; Н 4,26;
Найдено, %: С 70,33; Н 5,54;N 9,09; Вг 26,02.
N 10,88. C,N,3BrN,,0
Вычислено, %: С 55,1; Н 4,29; N 9,18; Вг 26,18.
Тонкослойна  хроматографи : элюент хлороформ - метанол (190:10), Rr 0,28.
ЯМР (диметилсульфоксид - dfe) , ч/млн: 2,89 {4Н, м., ); 3,82 (ЗН, с., - OCHj); 6,96 (1Н, ш.с., ); 6,48-8,18 (5Н, м., аромати- ка + имидаэол).
152-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7-ме- токсинафталин, т.пл. 108-1 0°С.
Найдено, %: С 73,89; Н 6,09; N 12,19.
C,,H,,.
Вычислено, %: С 74,31; Н 6,23; И 12,38.
Тонкослойна  хроматографи : элюент хлороформ - метанол (195:5), R, 0,3.
ЯМР (CDCl) , ч/млн: 2,5-3,2 (4Н, м., CHj-CH); 3,78 .(ЗН, с., ОСН); 6,47 (1Н, с., ); 6,70-7,80 (6Н, м., ароматика + имидазолил).
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-8-ме- то ксинафтапин
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- -гидроксиметилнафталин.
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолид)-5- -карбоксинафталин
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-ме- токси-7-бромнафталин
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- 2- -этоксикарбонилвинил -нафталин
1,2-Дигидро-Зт(1-имидазолил)-5- -карбамоилнафталин
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- -гидрокси-7-карбоксинафталин
1,2-j tигидpo-3-( 1-имидазолил )-6- -карбоксиметилнафталин
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-8- -карбоксинафталин
2-(1-Имидазолил)-5-карбокеиинден
2-(1-Имидазолил)-5-метоксиинден
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил ) -7- карбокси-1-нафталинол, используемый выше, получали путем восстановлени  8 г 2-(1-имидазолил)-3,4- -дигидро-7-карбокси-1-(2Н)-нафталино- на с помощью боргидрида натри  (3,6 г в метаноле (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем обрабатывали 200 мл воды. Органический растворитель выпаривали под вакуумом и , доводили рН 6 с помощью 8%- ной сол ной кислоты. Осадок отфильтровывали и промывали этиладетатом с
5
о
0
5
0
5
получением 7,8 г целевого продукта, т.пл. 75 С.
Найдено, %: С 64,51; Н 5,30; N 10,81.
C,4H,,
Вычислено, %: С 65,10; Н 5,46; N 10,84.
ЯМР,(диметилсульфоксид - dg) , ч/млн: 2,14 (2Н, м., ); 2,97 (2Н, м., СН -си -СП-}; 4,23 (1Н, д.т., -CH-N-); 4,78,(1Н, д., -СН-ОН); 6,10 (2Н, Ш.С., ОН+СООН); 6,9-8,2 (6Н, м., ароматика + имида- зол).
2-(1-Имидазолил)3,4-дигидро-7- -карбокси-1-(2Н)-нафталинон, используемый вьппе, получали следующим образом: 11,2 г 2-бром-3,4-дигидро-7- -карбокси-1-(2Н)-нафталинона растворили в диметилформамиде (50 мл) и добавили по капл м при комнатной температуре к раствору имидазола (14 г) в диметилформамиде (70 мл). После пе- ремещивани  при комнать ой температуре в течение 10 ч органический растворитель выпаривали под вакуумом и сьфой продукт растворили в этаноле (100 мл). После добавлени  диэтилово- го эфира и фильтрации получили 8 г 2-(1-имидазолил)13,4-дигидро-7-карбок- си-1-(2НО-нафталинона, т.пл. 290 С.
ИК-спектр (КВг) ,. С 0,1700
ЯМР (CFjOOD) , ч/млн: 2,92 (2Н, м., CH -CHj-CH-); 3,52 (2Н, м.п., СН.); 5,67 (1Н, д.д., -СН-); 7,57-8,83 (6Н, м., ароматика + имида- зол).
Тонкослойна  хроматографи : элюент ацетон - вода - уксусна  кислота (90:10:5), R.J 0,45.
2-Бром-З,4-дигидро-7-карбокси-1- -(2Н)-нафталинон, используемый выше, .получали по реакции известного 3,4- -дигидро-7-карбокси-1-(2Н)-нафталино- на (8 г) с дибромидом меди (18,78 г) в этилацетате (400 мл). Суспензию кип тили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали и отфильтровывали . Твердое вещество промывали этилацетатом, отдел ли органические слои и промывали их водой, сушили над безводным сульфатом натри  и выпаривали под вакуумом с получением 8 г целевого продукта, т.пл. 185 С.
Найдено, %: С 49,15; Н 3,25; Вг 29,51
С„Н,ВгОз
9.13
Вычислено, %: С 49,10; Н 3,37; Вг 29,69.
ЯМР (CD COCD) , ч/млн: 2,6 (2Н, м., - CHj,-CHi-CH-); 3,2 (2Н, м., -CHi-CHj,-CH-); 4,95 (1Н, д.д.,--СН-) 7,53-8,63 (ЗН, м., ароматика).
Пример 3. Раствор 3,4-дигид ро-2-(1-имидазолил)-7-метоксй-1-наф- талинола (8 г) и концентрированной бромистоводородной кислоты (140 мл) кип тили с обратным холодильником в течение 8ч, Раствор влили в воду со льдом и рН довели до щелочного значени  с помощью карбоната натри . Твер- дьй осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Сырой продукт- очищали элюированием на силикагеле (р аст воритель хлороформ - метанол, 180:20 с получением 4,5 г 1,2-дигидро-3-(1- -имидазолил)-5-гидроксинафта ина, т.пл. 218-220°С.
Найдено, %: С 72,65; Н 5,65; N 13,04.
C,,H,,
Вычислено, %: С 73,56; Н 5,7; N 13,19.
Тонкослойна  хроматографи : элюент хлороформ - метанол (180:20), R, 0,28.
ЯМР (диметилсульфоксид - d)S , ч/мпн: 2,82 (4Н, м., ); 6,54-8,13 (6Н, м., ароматика + имидазол ); 6,61 (Ш, Ш.С., ).
ИК-спектр (КВг) - , максимум, см : 3440 (фенольный ОН); 2690 и 2610 (раст жение NH ); 1645 (раст жение св зи С с).
Аналогичным образом были получены следующие соединени :
3-(1-имидазолил)-2Н-1-бензопиран, т.пл. 50-52°С.
Найдено, %: С 71,98; Н 5,03; N 14,01.
С 10
Вычислено, %: С 72,71; Н 5,08; W 14,13.
Тонкослойна  хроматографи : элюент хлористый метилен - метанол (180:20), Ri 0,5.
ЯМР (CDCl,,) , ч/млн: 5,04 (2Н, д. -0-СН); 6,50 (1Н, т.е., ); 6,80-7,70 (7Н, м., ароматика + имидазол ) ..
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- -карбоксинафталин
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7-кар- -карбоксинафталин
4 О
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-5- -карбоксинафталин
1,2-Дигидро-3-(1-иМИДазолил)-8- -карбоксинафталин
1,2-Дигидро-3-(1-имидазслил)-6- -трет-бутнл-7-гидроксинафталин.
3,4-Дигидро-2-(1-имидазолил)-7-ме токси-1-нафталинол, используемый выше , получали путем восстановлени  3,4-дигидро-2-(1-имидазолил-7-меток- си-1-(2Н)-нафталинона боргидридом натри  по примеру 2 дл  7-карбокси- производной, т.пл. 159-162 С.
Найдено, %: С 68,55; Н 6,84; N 11,40.
CuH,
Вычислено, %: С 68,83; Н 6,6; N 11,46.
Тонкослойна  хроматографи : элюен хлороформ - метанол (180:20), R 0,3
ЯМР (CDClj).S , ч/млн: 1,95-2,70 (2Н, M., -CHi-CHj -CH-); 2,91 (2Н, м., СН2.-СНг-СН-); 3,79 (ЗН, с., ОСН, 3,88-4,40 (1Н, м., - СН-К-); 4,72 - 6,20 (1Н, м., - СН-ОН); 6,20 (iH, Ш.С., он): .6,64-7,50 (6Н, м., арома- тика + имидазол).
3,4-Дигидро-2-(1-имидазолил)-7- -метокси-1-(2Н)нафталинон, используемый выше,- получали из 3,4-дигидро- -2-бром-7-метокси-1-(2Н)-нафталинона и имидазола по примеру 2, т.пл. 115- .
Найдено, %: С 69,44; Н 5,82; N 11,59.
C,,H,,,
Вычислено, %: С 69,40; Н 5,82; N 11,56.
Тонкослойна  хроматографи : элюен хлороформ - метанол (180:20); R, 0,55.
ЯМР (СБС1з)К , ч/млн: 2,42-2,72 (2Н, м., СН2-СН,,-СН-); 3,02-3,35 (2Н, м., CHj -CHj-CH-); 3,84 (ЗН, с., ОСИ,); 4,96 (1Н, д.д., -СН-); 6,96- 7,58 (6Н, ароматика + имидазолил).
ИК-спектр (КВг) , С 0,1700
3,4-Дигидро-2-бром-7-метокси-1- -( 2Н)-нафталинон, используемый вьпне, получали путем бромировани  диброми- дом меди известного 3,4-дигидро-7 -ме токси-1 -( 2Н)-нафталинона по примеру 2, т.пл. 78-80°С.
Тонкослойна  хроматографи : элюен хлороформ - (170:30), R. 0,55.
ЯМР (с ВС1з)5, ч/млн: 2,45 (2Н, м., - СН2.-СН,,-СН-); 2,95 (2Н, м..
1113
); 3,78 (ЗН, с., -ОСН,); 4,66 {1Н, д.д., -СН-); 6,91-7,49 (ЗН, м., ароматика).
П р и-м е р 4. Раствор 3-(1-ими- дазолил)-2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1- бензопиран-4-она (0,5 г) в этаноле (50 мл), лед ную уксусную кислоту (20 мл) и концентрированную серную кислоту (5 мл) гидрогенировали в при- сутствии 100 мг 10%-ного паллади  на угле при давлении 3,42 атм, 80 С в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывали , раствор кислоты нейтрализовали гидроокисью аммони , экстрагировали хлористым метиленом, сушили и выпаривали с получением 0,3 г 3,4-дигидро- -3-(1-имидазолил)-6-метокси-1-бензо- пирана.
Найдено, %: С 67,1; Н 6,08; N 12,08.
С„Н,
Вычислено, %: С 67,8; Н 6,13; N12,16.
ЯМР (CDCl,), ч/млн: 3,10 (Ш, Д.Д., -0-СН -СН-СН): 3,42 (Ш. д.д., -0-СК -СН-Н-С-Н); 3,80 (ЗН, с., -0-СН) М
4,10-4,25 (2Н, м., - ); 4,67 (Ш, м., -0-СН -СН-); 6,60-7,64 (6Н, м., ароматика + имидазол).
Аналогичным образом были получены следующие соединени :
3,4-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6- -карбокси-1-бензопиран
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- лш1)-7-карбоксинафталин
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- лил)-6-карбоксинафталин
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- лил)-7-метоксинафталин.
3-(1-Имидазолил)2,З-дигидро-6-ме- ТОКСН-4Н-1-бензопиран-4-он, используемый вьше, получали следующим образом; раствор 3-бром-6-метокси-2,3-дигидро- -4Н-1-бензопиран-4-она (7 г), имида- зола (8 г) и К,М-диметилформамида (200 мл) термостатировали при 60 С в течение 5 ч. Растворитель вьшарива- ли при пониженном давлении и остаток вз тьй хлористым метиленом (100 мл), промывали водой и экстрагировали 8%- цым. Раствором сол ной кислоты.
Кисльш раствор нейтрализовали би- карбонатом натри , экстрагировали хлористым метиленом, сушили и выпаривали с получением 2 г 3-(l-имидазолил 2,3-дигидро-6-метокси-4Н-1-бензопиран
14
12
5
о
0
5 Q
g
5
-4-она, т.пл. 150-152°С (70%-ный этанол ) .
ЯМР (CDCl)S, ч/млн: 3,85 (ЗК, с., -С-СН,); 4,7 (2Н, м,, - ); 5,04 (Ш, м., -О-СН-г -СН;); 6,9-7,6 (6Н,- м,, ароматика + имидазол).
II р и м е р 5. Смесь 1,2-дигид- ро-3-(1-имидазолил)-6-карбоксинафта- лина (1,6 г), 10%-ного паллади  на активированном угле (0,3 г) 99%-ного этанола (70 мл), лед ной уксусной кислоты (30 мл) и концентрированной сол ной кислоты (5 мл) гидрогенировали в течение 12 ч при комнатной температуре в гидрогенаторе низкого давлени  Parrt Burgess а при начальном давлении 3,42 атм. В конце этого периода было абсорбировано 96% от теоретического количества водорода. После фильтровани  от катализатора, выпаривани  растворител  и обработки водой (50 мл) получили 1,3 г 1,2,3,4- -тетрагидро-2-(1-имидазолил)-7-карбок- синафталин гидрохлорида, т.пл. 280°С.
Найдено, %: С 60,08; Ы 5,37; К 9,85; С1 12,54
C HijClN O
Бьиислено, %: С 60,32; Н 5,42; К 10,05 С1 12,72.
Тонкослойна  хроматографи : элюент хлороформ - метанол - уксусна  кислота (170:30:1,5), R. 0,26.
ЯМР (диметилсульфоксид - dg) , ч/млн: 2,34 (2Н, м., ); 3,03 (2Н, м., CHi-CH -CH-); 3,38 (2Н. м., С-СН-г -СН-); 4,88 (1Н, м., СН.-); 7,30-9,30 (7Н, м., СООН + ароматика +имидаз ол).
ИК-спектр (КВг) , С О 1690 см .
Аналогичным образом были получены следующие соединени :
Цис-3,4-дигидро-2-метил-3-(1-имида- золил)-6-карбокси-1-бензопиран гидрохлорид , т.пл. 228-235°С.
Найдено, %: С 56,2; Н 5,23; N 9,10; С1 11,89.
C,,H,,
Вычислено, %: С 57,05; Н 5,13; N 9,50; С1 12,02.
Я1-1Р (CDClj) S , ч/млн: 1,17 (ЗН, д., -СИ,,) ; 3,25-3,67 (2Н, м., -О-СН-СН-СН), 4,70 1Н, м., 0-СН-СН-) ; 5,23 (Ш, мультиплет,--0-СН-СН-); 6,98-9,10 (6Н, м,, ароматика + нмндазол).
ИК-спектр (КВг) (Ш) 2800 - 2300 см (он) карбоновой кислоты, .3000-2300 ) карбоновой кислоты 1700 (С-О-С): 1250 см
3 . 13424141
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо-2-(1-Имидазолил)-5-карбоксииндан лил -нафталингидрохлорид, который об-2-(l-Имидaзoлил)-5-кapбoкcимeтилoк- pлбoтaли стехиометрическим количест-сииндан
вом бикарбоната натри , приводил к i 1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имндазополучению 1,2,3,4-тетрагидро-2-(1-лил)-7-карбоксиметилнафталин
-имидазолил)-нафталина, т.пл. 95-Пример 6. Смесь 1,2-дигид98 С. ро-3-(1-имидазолил)-6-гидроксинафтаНайдено , %: С 78,26; Н 7,16;лина (1,85 г), трет-бутоксида кали 
N13,81.10(1,17г), этилбромацетата (1,12 мл)
C,H,N2.и трет-бутанола (50 мл) кип тили с
Вычислено, %; С 78,75; Н 7,11;обратным холодильником в течение 4 ч,
. Органический растворитель вьшаривали
Тонкослойна  хроматографи : элюент„од вакуумом и остаток обрабатывали
хлористый метилен - метанол (70:30),15 водой (100 мл) и хлористым метиленом
R 0,57.(100 мл). Органический слой отдел ли
ЯМР (CDC1,)S 5 ч/млн; 1,97-2,5и промывали сол ным раствором, суши (2Н, м., C-CHj -CHj-CHj- -СН -);ди над безводным сульфатом натри  и
2,96 (2Н, м., C-CH -CH-CHj-CH-);выпаривали под пониженным давлением.
3,26 (2Н, м., С-СН2-СН -CH -CHj-);20 Сырой продукт очищали злюированием
4,46 (1Н, м., С-СН2 СН2.);да силикагеле (растворитель хлоро7 ,03-7,62 (7Н, м., ароматика + имида-форм - метанол 180:20) с получением
зол). 2,6 г 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)1 ,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо--6-этоксикарбонилметилоксинафталина
лил)-7-метоксинафталин гидрохлорид,25 в виде масла.
который обработали стехиометричес-Найдено, %: С 68,35; Н 6,81;
КИМ количеством бикарбоната натри ,j 9,35
приводил к получению 1,2,3,4-тетра-C -jH gK О
гидро-2(1-имидазолил)-7-метоксинафта-Вычислено, %: С 68,44; Н 6,88;
лина.30 N 9,39.
Найдено, %: С 73,14; Н 6,95; МР (CDCl,) , ч/млн: 1,29 (ЗН,
Н 12,21.т., CH-CHj -); 2,6-3,1 (4Н, м.,
.CHj-CH -CH-); 4,24 (2Н, кв., CH -CHjj
Вычислено, %: С 73,65; Н 7,06;4,58 2Н, с., ); 6,44
N 12,27.3g (1Н, Ш.С., ); б,67-7,80 (6Н,
Тонкослойна  хроматографи : элюентм., ароматика + имидаз;ол).
хлороформ - метанол (190:10), R |
0,31.Аналогичным образом было получеЯМР (СБС1,)& 5 ч/млн: 2,22 (2Н,но соединение 1,2-дигидро-3-(1-имидазом ., ); 2,88 (2Н, м.,40 -этоксикарбонилизопропокси) ); 3,20 (2Н, м., );-нафталин; тонкослойна  хроматогра3 ,76 (ЗН, с., СН,0-); 4,40 (Ш, м., фи : элюент хлороформ - метанол
-СН-); 6,61 - 7,78 (6Н, м., аромати-tl80:20), R 0,75.
.на + имидазол).ЯМР (CDClJ , ч/млн: 1,26 (ЗН,
Аналогичным образом после обра-45 ); 1,57 (6Н, с., (
ботки стехиометрическим количеством2,63-3,1 (4Н, м., - ); 4,23
бикарбоната натри  были получены еле-(2Н, кв., ,); 6,41 (Ш, ш.с.,
дующие соединени : ,); 6,63-7,80 (6Н, м., аромати3 ,4-Дигидро-З- (1-имидазолил)-6-ка + имидазол).
-метокси-1-бензопиранgg Аналогично по реакции с « -бромизо3 ,4-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-масл ной кислотой бьшо получено сое-карбокси-1-бензопирандинение 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)3 ,4-Дигидро-2(3-пиридил)-3-(1-ими--6-(2-карбоксиизопропокси)-нафталин.
дазолил)-6-карбокси-1-бензопиранПример 7, Раствор 1,2-ди1 ,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо-gg гидро-3-(1-имидазолил)-6-этоксикарболил )-6-карбоксинафталиннилметоксинафталин (1 г) и 0,5 нор1 ,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- ,мальный метанольный раствор гидроокилил )-7-(2-карбоксиизопропокси)-Д1аф-си кали  (25 мл) кип тили с обратным
талинхолодильником в течение 4 ч. Органи1513А241А
еский растворитель выпаривали под вакуумом и остаток раствор ли в воде (100 мл).
Раствор подкисл ли уксусной-кислотой , отфильтровывали твердый осадок промывали водой с получением 800 мг 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)-6-кар- боксиметилоксинафталина, т.пл. 06 - (с разложением).
Найдено, %: С 66,53; Н 5,21; 10,25.
C,5H,,N,0,
Вычислено, %: С 66,65; Н 5,22; N J0,36.15
Тонкослойна  хроматографи : элюент хлороформ - метанол - уксусна  кислота (40:10:2,5), R 0,36.
ЯМР (диметилсульфоксид - cig)S , ч/млн: 2,85 (5Н, ш.с., );20
4,65 (2Н, с., 0-СН -СООН-); 6,80 (1Н, т.е., - ); 6-,68-8,15 (6Н, м., ароматика + имидазол),
ИК-спектр (КВг) , 0 0,1735 см.
Аналогичным способом были получены 25 следующие соединени :
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-6-(2- -карбоксиизопропокси)-нафталин, т.пл, 206-209°С.
Найдено, %: С 68,05; Н 6,11;ЗО
N 8,97
C.7H,, ,
Вычислено, %: О 68,46; Н 6,08; N 9,39.
35
Тонкослойна  хроматографи : элюент
хлороформ - метанол - уксусна  кислота (40:10:2,5), R 0,69.
ЯМР (диметилсульфоксид - d) S , ч/млн: 1,50 (6Н, с., (СН,), -С-);40
2,85 (4Н, Ш.С., ); 6,65 (1Н, Ш.С., - ); 6,60-8,11 (6Н, м., ароматика + имндазол).
3-(1-Имидазолил)-6-карбокси-2Н-1- -бензОпиран g
3-(1-Имидазолил)-6-(2-карбокси- изопропокси)-2Н-1- бензопиран
3-(1-Имидазолил)-6-(2-карбоксиви- нил)-2Н-1-бензопиран
2-Метил-З-(-Имидазолил)-6-карбок- с„ СИ-2Н-1-бензопиран
2-Метил-З-(1-имндазолил) -7-кар- бокси-2Н-1-бензопиран
2-Метил-З-(1-имидазолил)-6-(2-кар- боксивинил)-2Н-1-бензопиран g
2-Метил-З-(1-имидазолил)-6-(2-кар- боксиизопропокси)-2Н-1-бензопиран
2-Изопропил-З-(1-имидазолил)6- -карбокси-2Н-1-бензопиран
-к
-к
-к
лш
ра
-И
-к
-к
-к
-к
-к
ли
ли
ли ли
-7
ли
ни
пр ли -к см ни в ту вь и ка см по ли т
А
16
2-Циклопропил-З-(1-имидазолил)-6- -карбокси-2Н-1-бензопиран
2- (3-Пиридил)-3-(1-имидазолил)-6- -карбокси-2Н-1-бензопиран
3,4-Дигидро-З-(1-имидазолил)-6- -карбокси-1-бензопиран
3,4-Дигидро-2-метил-3-(1-имидазо- лш1)-6-карбокси-1-бензопиран
3,4-Дигидро-2-метил-3-(1-имидазо- лил)-6-(2-карбокснвинил)-1-бензопиран
3,4-Дигидро-2-(3-пириднл)-3-(1- . -И1 1идазолил)-6-карбоксн- 1-бензопиран
1,2-Дигидро-3-(1-имидазолил)-7- -карбокси-нафталин
1,2-Дигидро-З-(1-имидазолил)5- -карбокси-нафталин
1,2-Дигидро-З-(1-имидазолнл)6- -карбоксинафталин
1,2-Дигидро-З-(1-имидазолил)-8- -карбоксинафталин
1 ,2-Дигидро-3-,( 1 -имидазолил) -6- (2 -карбоксивинил)-нафталин
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил )-7-карбоксинафталин
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазо- лил)-6-карбоксинафталин
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил ) -7- (2-карбоксиизопропокси) -нафталин
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(J-имидазоли -7-(2-карбоксивинил)-нафталин
1,2,3,4-Тетрагидро-2-(1-имидазолил ) -7-карбоксиметилнафталин
2-(1-Имидазолил)-5-карбоксиинден
2-(1-Имидазолил)-5-(2-карбоксивинил ) -инден
2-(1-Имидазолил)-5-карбоксииндан
Пример 8. Абсолютный этано ( 14,4 мл) медленно добавили к SOCl ( 2,2 мл) при 0°С и смесь нагревали при комнатной температуре и добавл ли 1,2-дигидро-3-(1-имидазолил)6- -карбоксинафталин. (7 г). Реакционную смесь кип тили с обратным холодильником один день, затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре . Растворитель и избыток SOClj вьтаривали при пониженном давлении и остаток хроматографировали на сили кагеле, использу  в качестве элюента смесь хлороформ - метанол (50:5) с получением 1,2-дигидро-З-(1-имидазолил ) 6-этоксикарбонилнафталин (6,8 г т.пл. 113-116°С.
Найдено, %: С 71,50; Н 5,82; N 10,50.
17 . 13
С,бН,
Вычислено, %: С 71,64; Н 5,97; N 0,45.
Тонкослойна  хроматографи : элюрн хлороформ - метанол (50:5) R.J. 0,74.
ЯМР (CDCi,) & , ч/млн: 1,62 (ЗН, т., CH,-CHj,-)i 2,80-3,40 (4Н, м., -CHj-CIij-C ) ; 4,39 (2Н, кв.,
N
СН-О-С); 6,92 (1Н, с., -СН); 7,28- «
8 (6Н, м., ароматика + имидазол).
Аналогично бьшо получено соедине- ние ,2-дигидро-З-(1-имидазолил)6- - (2-этокснкарбонилвинил)нафталин.
Найдено, %: С 72,81; Н 6,07; N 9,45
18 18 г02
Вычислено, %: С 73,47; Н 6,12;
N 9,52.
Тонкослойна  хроматографи : элюен хлороформ - метанол (90:10), R. 0,48.
ЯМР (CDClj)S , ч/млн:: 1,33 (ЗН, т., СН,); 2,65-3,20 (4Н, м., ) 4,26 (2Н, кв., ,); 6,40 (Ш, д., СН СН-СОО); 6,55 (Ш, ш. с., ); 7,1-7,9 (6-Н, м., ароматика + имидазол) ; 7,62 (IH, д., СН СН-СОО).
Предлагаемые соединени  представл ют собой селективные ингибиторы синтеза тррмбоксана А (Т х А) и стимул торы синтеза простациклина (PG 1).
Активность Т X АЗ. и PG синтезы оценивались in vivo. Так, например, на крысах примен ли единичную овальную дозу соединени , и через 2 ч крысу умертвл ли. Концентрации ТхВ
и 6-кето-РбЕ Ig стабильных метаболитов ТхА и PG 1, определ ли соответственно в сыворотке и плазме.
Так, соединение 1,2-дигидро-З-(1- -имидазолил)-6-карбоксинафталин (FCE 22178) при дозе 9 мг/кг понижало концентрацию ТхВг в сыворотке до 70% и повышало концентрацию б-кето-PGE Iд в плазме до 30%. То же соединение пр дозе 100 мг/кг понижало концентрацию TxBj в сыворотке на 90% и удваивало концентрацию б-кето-PGE 1д в плазме,
Во многих ткан х основные продукты метаболизма арахидоновой кислоты представл ют собой PG 1 и ТхА, и их соотношение играет особую роль в
Q
д
0
5
0
5
0
5
14 «
мышечном гемостазе, PG 1 обладает антиаггрегирующей и сосудорасшир ющей активностью, тогда как ТхА, представл ет собой проаггрегаторное (или аггрегаторное) и сосудосуживающее вещество. Энзим PG синтеза находитс , главным образом, в эндотели- альной клетке и производит PG 1, который преп тствует адгезии пластинок к стенке артерии и образованию тромбов и обладает сосудорасшир ющей активностью .
В свою очередь, энзим ТхА синте- таза, главным образом, находитс  в пластинках (тромбоцитах) и образует ТхА, который блокирует кровотечение в результате образовани  агрегатов тромбоцитов и сужени  сосудов. Балансирование противоположных активностей может регулировать кровоостанавлива- ние.
Предлагаемые соединени , облада  способностью селективно ингибировать образование ТхА, могут использоватьс  в качестве сосудорасшир ющих и антиаггрегирующих агентов, например, во всех случа х тромбоза, периферической васкулопатии и заболевании коронарной артерии. Фактически, ин- гибирование образовани  ТхА2 понижает веро тность образовани  тромбов и сужени  сосудов с ишемическими последстви ми, и не измен   или повыша  образование PGI, оно усиливает расширение сосудов, кровоснабжение ткани и заш 1щает стенки сосудов.
Другое использование соединений состоит в лечении мигрени. Как известно , при мигрени было продемонстрировано диффузионное сулсе1-1ие сосудов индуцированное избыточным образованием пластинок ТхА.
При сахарном диабете было зарегистрировано избыточное образование пластинок ТхА и МДА (малонового диальдегида) и проведена коррел ци  с микроциркул - ционными дефектами у больных. Поэтому предлагаемые соединени  могут использоватьс , например, при лечении диабетической микроангиопатии.
Кроме того, предлагаемые соединени  могут использоватьс  в качестве противовоспалительных агентов. Как известно, жидкость, полученна  из.индуцированных карагенином гранулом превращает арахидоновзто кислоту в ТхА in vivo и уровни ТхА в синовиальной жидкости пациентов, cтpaдaюшJ x ревмау
913
тическим артритом, повышаютс , что характерно и дл  жидкости индуциро- ванного карагенином воспалени  у крыс prosfaglandlns.
Избыточное образование ТхА, имеет место при патогенезе гипертонии, специальный ингибитор образовани  ТхА может использоватьс  дл  устранени  такого фактора при гипертонии.
Соединени  могут использоватьс  в качестве типотонических агентов. Например, соединение FCE 22178 примен ли орально на дев ти самцах крыс разновидности SHR в течение семи не- дель при дозе 9 г/кг. Среднее системное давление регулировали, на 8-ка- нальном полиграфе Бокмана через датчик давлени  Статама, соединенный с катетером РЕ 60, вставленным за 24 ч перед регулировкой в левую сонную артерию. Соединение понижало развитие гипертонии в указанной модели. Так, среднее системное давление составл ет , мм Н + ES: Контрольна  группа 177 + 5,06 Группа, подвергша с  лечению 154,,1 При патогенезе  звенных нарушений желудка TxAj, воздействует на сужение сосудов желудочного тракта, поэтому и здесь мбжет примен тьс  ингибитор ТхА.
Предлагаемые соединени  могут быть использованы дл  лечени   звы двенадцатиперстной кишки могут служить противоопухолевыми агентами.
Известно, что селективное ингиби- рование синтеза ТхА было продемонстрировано с целью уменьшени  числа легочных метастаз и дл  замедлени  роста опухоли (Nature, 1983. 295, 18.8). Что касаетс  коррел ции между синтезом ТхА и транспортом кальци , то было показано, что специальные ингибиторы ТхА синтетазы, подобные предлагаемым могут примен тьс  дл  лечени  остеопороза, например, пост- менструального остеопороза. Кроме того, предлагаемые соединени  предпи- сываютс  дл  лечени  грудной жабы. В этом отношении, например, известно, что высокие уровни ТхВ были обнаружены у пациентов, страдающих ангиной Принцметалла, и у пациентов с повторным возникновением ангины.
Антиагрегаторна  активность в отношении тромбоцитов предлагаемых соединений была оценена in vivo и in vit
Q
g Q 5 о
5
4 20
го согласно модифии 1рованному способу
Борна.
Как было обнаружено, в опытах in vitro соединени  обладают ингибитор- ной активностью на агрегацию тромбо-п. цитов, индуцированному коллагеном или ADP (аденозин-5 -дисфосфатом) в обогащенной тромбоцитами плазме морских свинок.
Так например, было обнаружено, что соединение 1,2-дигидpo-3-(l-имидaзo- лил)-6-мeтoкcинaфтaлин (FCE 22466)  вл етс  активным по отношению к агрегации тромбоцитов, индуцированной действием как ADP, так и коллагена (при концентрации 25 мкг/мл зто сое- динение полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном , в трех из четырех образцов плазмы, обогащенной тромбоцитами).
Предлагаемые соединени   вл ютс  более мощными ингибиторами агрегации тромбоцитов, индуцированной in vitro, например, коллагеном, чем соединени  по патенту США № 4342961 и опубликованной за вке на патент Великобритании № 2106509 А.
Результаты, полученные, например, при испытании соединени  FCE 22466, известного соединени  3-(l-имидазо- лил)-2,3-дигидро-6-хлор-4Н-1-бензо- пиран-4-она (FCE 20204) и 2-(1-имида- золил)3,4-дигидро 7-метокси-1-(2Н)- -нафталенона (FCE 21848), представлены в табл. 1.
Таблица 1
Q g g
55
Соединени  FCE 22178 также суспендировали -И вводили орально кроликам Новозеландским белым при дозе 2 мг/кг за один час до инъекции при дозе 1,4 мг/кг арахидоновой кислоты.
В табл. 2 показано вли ние соединени  FCE 22178 на смертность кроликов , вызванную введением арахидоновой кислоты (1,4 мг/кг).
21 . 13А2414 Испытуемое соединение сильно уменьает смертность, вызванную арахидоно- ой кислотой.
Таблица 2
ce зи тр гр су ст гл ме на но ос не . g Co од ан ни
Как установлено выше, некоторые соединени , а именно соединени -, в которых один из R,, RJ, R, R4 означает группу
-0-C-COR
не про вл ют активности на системе TxA/PG 1, но обладают очень высокой активностью в понижении содержани  холестерина и триглицеридов, в увеличении общего серума HDL холестери- .на, а также в увеличении отношени  V-липопротеина к /3 -липопропеину об- щего холестерина. Как известно, ле- карства,про вл ющие такую активность  вл ютс  полезными в профилактике и терапии атеросклерозов.
R
I
Заместитель-0 С-СО упущен в соi
единени х указанных выше патента США и патентной за вки Великобритании, однако,такие соединени  про вл ют эффект понижени  липидов и антиатеро- склеротическую активность, СлеДова- тельно, не  вл етс  неожиданным усиление этой активности за счет введени  нового заместител  в новые бицик- лические соединени .
Активность предлагаемых соединений и соединений указанных вьше патента США и опубликованной патентной за вки Великобритании оценивали на группах I сет CER/SPF Caw самцов крыс, которых кормили в течение шести дней по гиперхолестерической диете или по стандартной диете.
22
Соединени  суспендировали в Metho- cel (метилцеллюлоза, 0,5%-на  суспензи  в воде) и вводили стоматической трубкой в течение 4 дн. Контрольную группу животных обработали только суспендирующим агентом. Общее количество серума холестерина и серума три- глицеридов определ ли по известным методикам. Общий серум HDL-холестери- на определ ли также согласно известной методике. Статистический анализ осуществл ли по тесту Стьюдента дл  независимых образцов или по тесту Cochran a, когда изменени  были неоднородны при отнощении испытани  F (см. табл. 3), примен ли вариантный анализ, тест Барлетта дл  обеспечени  вариантной однородности и тест Даннетта (см. табл. 4).
Как было найдено, дл  животных после гиперхолестериновой диеты предлагаемые соединени  уменьшают общий серум холестерина и увеличивают общий серум HDL-холестерина очень
существенно, в то врем  как при таких же дозах известное соединение про вл ет меньшую активность.
Табл. 3 иллюстрирует результаты, полученные при испытании предлагаемого 1,2-дигидро-З-(1-имидазолил)6- -(2-карбоксиизопропокси)-нафталина (FCE 22473) и известного соединени  FCE 20204.
Таблица 3
40
45
50
55
Дп  животных после питани  по стандартной диете Aethromin, как было найдено, предлагаемые соединени  уменьшают как общий серум холестерина , так и серум триглицеридов , в то врем  как известные про вл ют меньщую активность и имеют та231342А
кую же активность, когда примен ютс  при более высоких дозах.
Табл. 4 иллюстрирует результаты, полученные при испытании предлагаемого соединени  FCE 22473 и известного соединени  FCE 21848.
Таблица 4
FCE 22473 16,67 -32
-57
FCE 21848 50,00 Неактив- Неактивно
но
14
24
0
единений, имеющих подобную химическую структуру, например 1,2-дигидро-З-(1- -имидазолилметил)нафталина и 1,2-дигидро-З- (1-имидазолилметил)7-меток- синафталина, очень активных в ингиби- ровании TxAj синтетазы, составл ет менее 200 мг/кг при применении мышам согласно такой же методике.
Предлагаемые соединени  могут быть применены в различных формах, например , орально в форме таблеток, жидких растворов или суспензий, ректаль- но в форме суппозиторий, парентерально , например внутримышечно,или путем внутривенной инъекции или инфузии. При родах предпочтительно внутривенное применение. Точна  доза зависит от заболевани , возраста, веса, показаний пациента и маршрута применени .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    С точки зрени  активности по понижению уровн  липидов и действи  на HDL-холестерин предлагаемые соединени , в которых один из R, R, R, R означает радикал
    R
    -0-с-сов
    могут быть полезны в терапии дл  лечени  заболеваний, св занных с уменьшением липидов, и атеросклерозов.
    Доза, пригодна  дл  орального применени  взрослому пациенту предлагаемых соединений, например ,2- -дигидро-3-(1-имидазолил)-6-карбокси нафталина, может быть равна 5-500 мг 1-3 раза в день , предпочтительно 20- 150 мг 1-3 раза в день, в зависимости от заболевани , возраста и веса пациентов.
    Токсичность предлагаемых соединений незначительна, следовательно, они могут без последствий использоватьс  в терапии.
    Мьшш и крысы, лишенные питани  в течение 9 ч, были обработаны орально за один раз увеличенными дозами и затем питались нормально. Ориентировочную величину токсичности , оценили на седьмой день после обработки , и эта величина составила более 3000 мг/кг. В то же врем , величина LDc-o некоторых известных соСпособ получени  N-имидазольных 25 производных бициклических соединений общей формулы
    30
    где R, - водород или галоген;
    Z - кислород или СН -группа;
    R водород, С -С -алкил, С,-С,- -алкоксигруппа, COORg где Rg водород или кил, -CHjOH, CONH или
    Bu O-C-COORg
    , где R- и
    0
    5
    5
    Ri - каждый - R независимо
    водород, окси,
    кил;
    С,-С -апR имеет указанные значени ; R. С ,-С -алкокводород , окси, СИ или СО ОН; R -.водород или СООН; R - водород или С,-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей , о тличающийс  тем, что соединение общей формулы
    ОН ,,
    Ri
    Ro JvlAlx N
    R
    W RS
    25 ; 134241426
    где R, Ry и Z имеют указанные, зна-выделением целевого продукта или сво- чени ,бодную карбоксильную группу превраща- подвергают дегидратации в коицентри-ют в этерифицированную, -или-в амид рованной кислоте при температуре откислоты, или в спиртовую группу с вы- 80°С до температуры кипени  реакцион-делением целевого продукта в свободной массы с обратным холодильником сном виде или в виде соли.
SU833622805A 1982-07-05 1983-07-04 Способ получени N-имидазольных производных бициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей SU1342414A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8219412 1982-07-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1342414A3 true SU1342414A3 (ru) 1987-09-30

Family

ID=10531484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833622805A SU1342414A3 (ru) 1982-07-05 1983-07-04 Способ получени N-имидазольных производных бициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4510149A (ru)
JP (1) JPS5927874A (ru)
KR (1) KR910000414B1 (ru)
AT (1) AT386201B (ru)
AU (1) AU557304B2 (ru)
BE (1) BE897207A (ru)
CA (1) CA1202030A (ru)
CH (1) CH655102A5 (ru)
CS (1) CS273310B2 (ru)
CZ (1) CZ413491A3 (ru)
DE (1) DE3324069C2 (ru)
DK (1) DK163359C (ru)
ES (1) ES8503669A1 (ru)
FI (1) FI74466C (ru)
FR (1) FR2529547B1 (ru)
GR (1) GR77577B (ru)
HK (1) HK101187A (ru)
HU (1) HU193529B (ru)
IE (1) IE55894B1 (ru)
IL (1) IL69152A0 (ru)
IT (1) IT1163641B (ru)
LU (1) LU84895A1 (ru)
MY (1) MY104376A (ru)
NL (1) NL8302347A (ru)
NO (1) NO161439C (ru)
NZ (1) NZ204802A (ru)
PH (1) PH21115A (ru)
PT (1) PT76979B (ru)
SE (1) SE461791B (ru)
SG (1) SG73487G (ru)
SU (1) SU1342414A3 (ru)
YU (1) YU43545B (ru)
ZA (1) ZA834865B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
JPH062745B2 (ja) * 1984-07-16 1994-01-12 第一製薬株式会社 インダン誘導体
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB8612796D0 (en) * 1986-05-27 1986-07-02 Fbc Ltd Fungicides
JPS63310825A (ja) * 1987-06-03 1988-12-19 フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ 医薬に有用な二環式化合物のｎ−イミダゾリル誘導体
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9025848D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Erba Carlo Spa Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation
GB9102862D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted or alkoxymino tetrahydronaphthalenes and chromans
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9127430D0 (en) * 1991-12-27 1992-02-19 Scras Benzofuranylimidazole derivatives
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
DE10054639B4 (de) * 2000-11-03 2004-05-06 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Verwendung von RanBPM als Co-Modulator von Steroidhormonrezeptoren
US6875786B2 (en) 2001-03-01 2005-04-05 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
TWI280128B (en) * 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7468441B2 (en) * 2003-04-16 2008-12-23 Hunstman Advanced Materials Americas Inc. 1-imidazolymethyl-substituted-2-naphtols and their use as accelerators for low-temperature curing
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2006092430A1 (de) * 2005-03-03 2006-09-08 Universität des Saarlandes Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen
AU2007333904A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Novartis Ag 1-substituted imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
ECSP077628A (es) * 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
PL3127427T3 (pl) 2009-05-29 2020-06-15 Novartis Ag Sposoby podawania związków agonistów trombopoetyny
WO2016022448A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2443671A (en) * 1942-12-03 1948-06-22 Westinghouse Electric Corp Arc welding system
US3485917A (en) * 1966-04-14 1969-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Composition and method for combating fungus with imidazole carboxylates
US3541109A (en) * 1968-06-25 1970-11-17 Du Pont 1-substituted imidazoles useful in acth reserve assay
US3637731A (en) * 1968-07-18 1972-01-25 Du Pont 1-(alkylsubstituted phenyl)imidazoles useful in acth reserve assay
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2418502C3 (de) * 1974-04-11 1980-04-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4284641A (en) * 1977-08-26 1981-08-18 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutically active imidazole derivatives
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
JPS5681566A (en) * 1979-12-05 1981-07-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazole derivative
EP0034567B1 (en) * 1980-02-14 1984-11-07 Sandoz Ag A method for the total synthesis of cyclosporins and novel cyclosporins
GB2071655B (en) * 1980-03-04 1983-06-22 Erba Farmitalia N-amidazolyl derivatives of1-chroman and process for their preparation
ZA81980B (en) * 1980-03-04 1982-02-24 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1-chroman and process for their preparation
IL62122A0 (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1-chroman,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL66242A0 (en) * 1981-07-23 1982-11-30 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene,indan and 2-substituted-1-chroman,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA825142B (en) * 1981-07-23 1983-04-27 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,j-tetrahydro-naphthalene, indan and 2-substituted-1-chroman, and process for their preparation
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
JPS6081566A (ja) * 1983-10-07 1985-05-09 Nissan Motor Co Ltd ロツクアツプトルクコンバ−タのスリツプ制御装置

Also Published As

Publication number Publication date
DE3324069A1 (de) 1984-01-26
IL69152A0 (en) 1983-11-30
CH655102A5 (de) 1986-03-27
SG73487G (en) 1988-03-04
DK307983A (da) 1984-01-06
SE8303824L (sv) 1984-01-06
ATA247383A (de) 1987-12-15
HK101187A (en) 1988-01-08
NO832437L (no) 1984-01-06
YU43545B (en) 1989-08-31
AT386201B (de) 1988-07-25
KR910000414B1 (ko) 1991-01-25
LU84895A1 (fr) 1983-11-23
NO161439B (no) 1989-05-08
FI74466B (fi) 1987-10-30
AU557304B2 (en) 1986-12-18
IE55894B1 (en) 1991-02-14
GR77577B (ru) 1984-09-24
CS273310B2 (en) 1991-03-12
AU1654083A (en) 1984-01-12
HU193529B (en) 1987-10-28
IT8321886A0 (it) 1983-07-01
JPS5927874A (ja) 1984-02-14
JPH0454662B2 (ru) 1992-08-31
SE8303824D0 (sv) 1983-07-04
FI832420A0 (fi) 1983-07-01
KR840005433A (ko) 1984-11-12
YU144283A (en) 1986-10-31
US4510149A (en) 1985-04-09
DK307983D0 (da) 1983-07-04
FR2529547A1 (fr) 1984-01-06
NL8302347A (nl) 1984-02-01
IT1163641B (it) 1987-04-08
IE831564L (en) 1984-01-05
DK163359C (da) 1992-07-13
PH21115A (en) 1987-07-16
FI832420L (fi) 1984-01-06
CA1202030A (en) 1986-03-18
ES523609A0 (es) 1985-03-01
DE3324069C2 (de) 1994-08-25
FR2529547B1 (fr) 1986-09-05
PT76979A (en) 1983-08-01
ZA834865B (en) 1984-03-28
CS509483A2 (en) 1990-08-14
PT76979B (en) 1986-01-09
US4602022A (en) 1986-07-22
SE461791B (sv) 1990-03-26
DK163359B (da) 1992-02-24
NZ204802A (en) 1986-04-11
CZ413491A3 (en) 1993-10-13
FI74466C (fi) 1988-02-08
MY104376A (en) 1994-03-31
ES8503669A1 (es) 1985-03-01
NO161439C (no) 1989-08-16
BE897207A (fr) 1984-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1342414A3 (ru) Способ получени N-имидазольных производных бициклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей
US5830911A (en) Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
AU2002355952B2 (en) Substituted dihydro 3-halo-1H-pyrazole-5-carboxylates their preparation and use
US4461896A (en) 1-[Acylthio) and (mercapto)-1-oxoalkyl]-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acids
PL128296B1 (en) Process for preparing novel 3-/1-imidazolylalkyl/-indoles
SI20580A (sl) Derivati pirazolina, njihova priprava in njihova uporaba kot zdravila
JP2002503256A (ja) 新規なアミジノ誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用
US4777257A (en) Certain tetrahydronaphthyl or indanylcarboxylates and derivatives thereof which inhibit the synthesis of thromboxane
KR20090031605A (ko) 신규한 피리딘 유사체
US4568687A (en) N-[2-4-(1H-Imidazol-1-yl)alkyl]-arylamides and pharmaceutical compositions
JP2001526270A (ja) フタラジン誘導体ホスホジエステラーゼ４阻害剤
US4536505A (en) Certain N-(pyridyl) indoles
US5204364A (en) N-imidazolyl- and n-imidazolylmethyl-derivatives of substituted bicyclic compounds
US4478842A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
PL151696B1 (en) Method of obtaining derivatives of quinolone
US4568685A (en) N-[(1H-1,2,4-Triazol-1-yl)alkyl]-arylamides
US4496735A (en) Certain pyridyloxy-or-thio-phenyl propenoic acid derivatives
US4622339A (en) Novel norbornane- and norbornene-carboxylic acid amides thromboxan antagonists
JPS60149576A (ja) 坑炎症剤として有用な置換ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフランおよびその類似体
JP2002510333A (ja) １，５−ジフェニルピラゾール誘導体
EP1295880A1 (en) Imidazole derivatives or salts thereof and drugs containing the derivatives or the salts
US4511573A (en) 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
US4734406A (en) 3-pyridylmethylnaphthyl derivatives and composition containing them useful to inhibit thromboxane synthetase
WO1993022305A1 (en) Tetronic, thiotetronic and tetramic acid derivatives as phospholipase a2 inhibitors
US5753667A (en) 1-oxo-2- (phenylsulphonylamino) pentylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application