NO161439B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-imidazolylderivater av bicykliske forbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-imidazolylderivater av bicykliske forbindelser.

Det er kjent at visse forbindelser med et imidazol-skjelett, for eksempel imidazol selv, 1-alkylimidazoler og 1-(2-isopropylfenyl)-imidazolderivater er i stand til å inhibere tromboksan A2-(TXA2)-syntetase, ("Prostaglandins", bind 13, nr. 4,611 (1977); "Biochemical and Biophysical Research Communications", bind 80, nr. 1, 236 (1978)).

Fordi imidlertid imidazol og 1-laverealkyl-imidazoler kun viser en meget svak TXA2-inhiberende virkning, kan disse forbindelser ikke finne praktisk anvendelse som medisiner. Det er derfor meget viktig å oppnå forbindelser som har en sterkere og mer spesifikk inhiberende virkning på TXA2-syntetase.

I den senere tid har andre imidazolylforbindelser blitt syntetisert, og mer spesielt N-imidazolylderivater av 1-kroman (US-PS 4 342 775) og N-imidazolylderivater av 1,2,3,4-tetrahydro-naftalen, indan og 2-substituert-l-kroman (GB-A 2 106 509), som har en sterk blodplateantiaggregerende aktivitet, men som ikke har noen aktivitet som inhibitorer for TXA2-syntetase.

Overraskende er det nu funnet at visse imidazolylderivater, selv om de strukturelt er beslektet med de som er beskrevet i US-PS 4 342 775 og i GB-A 2 106 509 er sterkt selektive inhibitorer for TXA2-syntese og videre stimulatorer av PGI^-syntese.

Disse forbindelser er beskrevet i foreliggende oppfinnelse som videre tilveiebringer visse imidazolylderivater med en sterk hypolipemisk virkning, men ikke noen virkning på TXA2/PGI2-systemet.

Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)

der

symbolet betyr en enkelt- eller dobbeltbinding;

Z er et oksygenatom eller en metylengruppe;

R^ er hydrogen eller halogen;

R2 er hydrogen, halogen, hydroksy, Ci-C6-alkyl, Ci~C4-alkoksy, hydroksymetyl, karboksyl, C]_-C4-alkoksykarbonyl eller karbamoyl;

R3 er hydrogen, halogen, hydroksy, Ci-C4-alkoksy, cyano, karboksyl, Ci~C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl eller C^- C^-alkanoyl;

R4 er hydrogen, Ci~C4-alkoksy, karboksyl, Ci~C4-alkoksy-karbonyl eller karbamoyl; eller

R'

I

en av R2 og R3 er -CH==CH-COOR eller -0-C-COOR, hvori hver av

R1 •

R, R', og R'' uavhengig er hydrogen eller C1-C4-alkyl, og de andre er som angitt ovenfor;

R5 er hydrogen, C1-C4-alkyl eller fenyl substituert med to C^-C^j-alkoksygrupper, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Foreliggende oppfinnelse inkluderer alle mulige isomerer, dvs. cis- og transisomerer og optiske isomerer, av forbindelsene med formel (I) og disse blandinger, og metabolitter og metaboliske forløpere av forbindelsene med formel (I).

Nummereringen som benyttes for å identifisere posisjonene i forbindelse med formel (I) er den konvensjonelle som det fremgår av de følgende eksempler:

Farmasøytisk aksepterbare salter av forbindelsene ifølge formel (I) inkluderer syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, f.eks. salpetersyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, perklorsyre og fosforsyre, eller organiske syerer slik som eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melke-syre, oksalsyre, malonsyre, eplesyre, maleinsyre, tartar-syre, sitronsyre, benzosyre, cinnaminsyre, mandelsyre og salicylsyre, og salter med uorganiske stoffer, f.eks. al-ka lime ta 11-., spesielt natrium- eller kalium-, baser eller jordalkalimetall-, spesielt kalsium- eller magnesium-,

baser, eller med uorganiske baser, f.eks. alkylaminer, fortrinnsvis trietylamin. Alkyl-, alkoksy- og alkyltiogruppene kan være rette eller forgrenede.

Et halogenatom er f.eks. fluor, klor eller brom, fortrinnsvis klor eller brom.

Blant forbindelsene som fremstilles er de mest foretrukne de følgende: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboksynaftalen, C1-C4-alkylestere og farmasøytisk akseptable salter derav; 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboksylisopropoksyd)-naftalen, c1-C4-alkylestere og farmasøytisk akseptable salter derav;

l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-karbamoylnaftalen og farmasøy-tisk akseptable salter derav.

Forbindelsene kan fremstilles ved:

(a) å underkaste en forbindelse med formel (II)

der

Ri, R2 , R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor og M betyr hydrogen eller resten av et aktivt derivat av en syre, en 3-eliminering til en forbindelse med formel (I) der R^, R2 , R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor og symbolet

er en dobbeltbinding;

(b) å redusere en forbindelse med formel (III)

hvori

R, R2 , R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor, for derved å oppnå en forbindelse med formel (I) der R^» R2, R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor, og symbolet betyr en

enkeltbinding; eller

(c) å redusere en forbindelse med formel (IV)

hvori

R, R2, R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor for derved å oppnå en forbindelse med formel (I) der R, R2, R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor og symbolet er en enkeltbinding; og eventuelt;

(i) foretring av en forbindelse med formel (I) hvor en av R2 og R3 betyr -0H for derved å oppnå en annen forbindelse med formel (I) der den tilsvarende ene av R2 og R2 angir

hvori R<1>, R" og R er som angitt ovenfor; og/eller

(ii) hydrolysering av den således oppnådde forbindelse (I) inneholdende en forestret karboksygruppe for å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (I) inneholdende en

fri karboksygruppe, eller omvendt; og/eller

(iii) amidering av en således oppnådd forbindelse med formel

(I) der en av R2 „ R3 og R4 betyr -COOR hvori R er som angitt ovenfor for å oppnå en annen forbindelse med formel (I) hvori den tilsvarende ene av R2, R3 og R4 angir -CONH2; og/eller

(iv) redusere en således oppnådd forbindelse med formel (I) hvori R2 betyr -COOR hvori R er som angitt ovenfor for derved å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori R2 angir -CH2OH; og/eller (v) saltdannelse av en således oppnådd forbindelse med formel (I) for å oppnå et farmasøytisk akseptabelt salt, eller omvendt; og/eller (vi) separering av en blanding av således oppnådde isomerer med formel (I) til de enkelte isomerer.

Når M i en forbindelse med formel (II) er resten av et aktivt derivat av en syre, dvs. en acylgruppe, er den f.eks. en C2-C4-acylgruppe, spesielt en acetylgruppe, eller den kan være en mesyl- eller tosylgruppe.

Omdanningen av en forbindelse med formel (II) til en forbindelse med formel (I) ifølge fremgangsmåte a) kan som angitt ovenfor gjennomføres i nærvær av et egnet oppløsnings-middel slik som iseddik, blanding av eddiksyreanhydrid og pyridin, dimetylformamid (DMF) eller dimetylsulfoksyd (DMSO), eller benzen, i nærvær av egnede mengder, sågar katalytiske mengder, av en sterk syre, f.eks. konsentrert H2SO4» HC1 eller p-toluensulfonsyre, ved temperaturer som ligger innen området 50°C til tlbakeløpstemperaturen. Den samme omdanning kan også gjennomføres ved tilbakeløpskoking av en forbindelse med formel (II) i konsentrerte syrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre. Når i en forbindelse med formel (II) M er en acylgruppe, spesielt acetyl, kan reaksjonen også gjennomføres ved pyrolyse ved temperaturer som fortrinnsvis ligger innen området ca. 200 - ca. 300°C. Reduksjon av forbindelser med formel (II), (III) og (IV) for å oppnå en forbindelse med formel (I) i henhold til proses-sene b) og c) og d) for eksempel kan gjennomføres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av egnede katalysatorer, f.eks. palladium, platina, Pt02, ruthenium eller Raney-nikkel i et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis valgt blant metyl-alkohol, etylalkohol, eddiksyre, cykloheksan, n-heksan, etylaceat, benzen eller toluen,ved å arbeide ved et trykk inne området atmosfærisk trykk til ca. 3 0 atmosfærer og ved temperaturer som ligger i området romtemperatur til ca. 100"C. Spesielt kan en forbindelse med formel (II) hvori M betyr tosyl eller mesyl reduseres med Li(C2H5)3BH i et vannfritt aprotisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis valgt blant dietyleter og tetrahydrofuran (THF). En forbindelse med formel (III) kan også reduseres i henhold til Clemmensen-prosessen, dvs. med sinkamalgam i saltsyre.

En forbindelse med formel (I) kan, hvis ønskelig, omdannes til en annen forbindelse med formel (I).

Disse eventuelle omdanninger kan gjennomføres ved

i og for seg kjente metoder.

Således kan f.eks. en forbindelse med formel (I) hvori én eller flere av R^-, R2, R3 og R4 er hydrogen, omdannes til en forbindelse med formel (I) der én eller flere av R^, R2, R3 og R4 er et halogenatom, f.eks. klor eller brom, ved omsetning med klor eller brom i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator, fortrinnsvis A1C13, ved å arbeide i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. CH^C^.

En forbindelse med formel (I) hvori én eller flere av R^, R2, R^ og R4 er hydrogen, kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvor én eller flere av R^, R2, R3 og R4 er C1-Cg-alkyl ved alkylering ved en Friedel-Crafts-reaksjon, f.eks. ved omsetning med a) et C1-Cg-alkylhalogenid, fortrinnsvis klorid, bromid eller jodid; eller med b) en C^-Cg-alkohol i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. nitrobenzen eller CH2C12 eller CS.,.

I begge tilfellene a) og b) gjennomføres reaksjonen i nærvær av egnede mengder av Friedel-Crafts-katalysator slik som AlCl^, ZnCl2 eller BF^; og når det benyttes en alifa-tisk C-^-Cg-alkohol, også i nærvær av en sterk mineralsyre slik som HF, HC104 eller, hvis ønskelig, i konsentrert H2S04 eller i konsentrert E^ PO^ uten ytterligere oppløsningsmiddel, ved temperaturer innen området romtemperatur til 10 0°C.

En forbindelse med formel (I) hvori én eller flere av R-,, R~, R-, og R. er en C, -C -alkoksvgruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori én eller flere av R^, R2, R3 og R4 er en hydroksygruppe ved følgende konvensjonelle prosedyrer som er vikjente i den organiske kjemi. F.eks. ved behandling med en sterk mineralsyre, dvs. HC1, HBr, HI, fortrinnsvis HBr, ved temperaturer innen området 30°C

til tilbakeløpstemperaturen, fortrinnsvis ved tilbakeløps-temperatur, eller ved behandling med en Lewis-syre, f.eks. AlCl^ eller BF^ i et egnet oppløsningsmiddel, dvs. CH2Cl2 eller nitrobenzen, ved temperaturer innen området romtemperatur til 80°C. En forbindelse med formel (I) inneholdende en forestret karboksygruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) inneholdende en fri karboksygruppe, ved sur eller alkalisk hydrolyse, og ved å arbeide ved en temperatur som ligger innen området romtemperatur til ca. 100°C.

En forbindelse med formel (I) inneholdende en fri karboksygruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) inneholdende en forestret karboksygruppe ved forestring, f.eks. via det tilsvarende syrehalogenid, f.eks. klorid, omsetning med et overskudd av en egnet C^-C^-alkylalkohol, eller ved direkte forestring ved hjelp av sur katalyse, f.eks. i

nærvær av tørrJ HC1 eller S0C12 eller BF3~eterat-.

En forbindelse med formel (I) som inneholder en karbamoylgruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) inneholdende en fri karboksygruppe ved hydrolyse, fortrinnsvis sur hydrolyse, i et egnet oppløsningsmiddel slik som vann, eller ved Bouyeault-prosessen, dvs. ved behandling med NaNO og en vandig sterk uorganisk syre, f.eks. H^SO, ved å

f 2 4

arbeide ved temperaturer innen området mellom romtemperatur og 100°C.

En forbindelse med formel (I) inneholdende en fri eller forestret karboksygruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) inneholdende en -CONXR„-gruppe, hvori R'

og R" er som angitt ovenfor.

I henhold til dette kan omdanningen av en forestret karboksygruppe til det tilsvarende amid gjennomføres ved direkte reaksjon med ammoniakk eller et egnet amin i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. eter eller benzen, eller ved bruk av et overskudd av aminet som oppløsningsmiddel, ved temperaturer innen området romtemperatur til tilbakeløpstemperatur.

Omdanningen av den frie karboksygruppe til de tilsvarende amider kan gjennomføres via et mellomliggende reaktivt derivat som eventuelt kan isoleres.

Mellomliggende reaktive derivater kan være aktive estere, f.eks. N02~fenylestere, eller N-hydroksysuccinimid-estere, syrehalogenider, fortrinnsvis klorid, blandede an-hydrider, f.eks. etoksykarbonyl- eller tert.butylkarbonyl-anhydrid, eller de reaktive mellomprodukter som oppnås in situ ved reaksjon av syren med dicykloheksylkarbodiimid eller karbonyldiimidazol.

De reaktive mellomprodukter som oppnås ved å

følge konvensjonelle måter slik som de som vanligvis benyttes ved syntese av peptider, omsettes med ammoniakk eller ' et egnet amin i et egnet oppløsningsmiddel eller med et overskudd av aminet selv ved temperaturer innen området ca. -10 - ca. +50°C.

En forbindelse med formel (I) hvori én av R^, R2, R3 og R. er en fri eller forestret karboksygruppe, spesielt en lavere alkoksykarboksylgruppe, kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori én av R^, R2, R^ og R^ er en CH^OH-gruppe ved reduksjon på vanlig måte, fortrinnsvis LiAlH^ i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etyleter eller THF.

En forbindelse med formel (I) hvori én av R^, R2,

R^ og R^ er en fri eller forestret karboksygruppe, spesielt en lavere alkoksykarbonylgruppe, kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori én av R^, R2, R^ og R^ f.eks. er en

hvor R aog R' er som angitt ovenfor, ved

ved først å redusere den frie eller forestrede karboksygruppe til en formylgruppe og deretter å kondensere det oppnådde aldehyd med det ønskede fosforanacetat eller fosfonatacetat ved å følge en Wittig- eller Horner-Emmons-prosess, eller i tillegg, i det tilfelle det ønskede RC= l er hydrogen, å kondensere det ovenfor angitte aldehyd med dietylmalonat og ved å følge en malonsynteseprosedyre, oppvarming av det oppnådde malonat med en sterk mineralsyre for å hydrolysere og dekar-boksylere den.

Den ovenfor nevnte reduksjon til aldehyd kan gjen-nomføres : a) ved å gå ut fra en forestret karboksygruppe ved å bruke diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) eller med diaminoaluminiumhydrider; b) ved å gå ut fra en fri karboksygruppe ved å bruke bis-(4-metylpiperazinyl)aluminiumhydrid i THF eller diisobutylaluminiumhydrid, eller diaminoaluminiumhydrider; c) ved å gå ut fra en fri karboksygruppe som tidligere er overført til syrekloridet på vanlig måte, f.eks. ved

S0C12, ved å redisere kloridet med litium-tri-t-butoksy-aluminiumhydrid eller ved en konvensjonell Rosenmund-hydrogeneringsprosedyre ved å bruke forgiftet platina-katalysator, eller ved bruk av tri-butyltinnhydrid.

Den ovenfor nevnte Wittig-kondensasjon kan gjennom-føres f.eks. med (Q)9-P=C-C00R' hvori Q er fenyl eller lavere

R

a

alkyl, R aer som angitt ovenfor og R', som er som angitt ovenfor, fortrinnsvis er metyl eller etyl, i et egnet oppløs-

ningsmiddel, fortrinnsvis i dimetoksyetan eller TH eller DMSO ved temperaturer innen området romtemperatur til ca. 60°C. Den analoge Horner-Wittig -prosedyre kan gjennomføres f.eks.

med

hvori R& er som angitt ovenfor og R'

fortrinnsvis er metyl eller etyl i det samme oppløsningsmiddel som er nevnt ovenfor for Wittig-prosessen i nærvær av en sterk base slik som natriumhydrid, butyllitium eller natriumamid.

Den ovenfor beskrevne malonsyntese kan gjennom-føres ved som kondensasjonsmiddel å benytte et alkalimetall-alkoksyd, f.eks. kalium-tert.butoksyd i tert.butanol, og den etterfølgende hydrolyse og dekarboksylering kan gjennomføres ved koking i en egnet syre, f.eks. konsentrert HC1.

En forbindelse med formel (I) hvori én av R-^ R2,

R3 og R^ er en fri eller forestret karboksygruppe eller en karbamoylgruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori én av R^, R2, R^ og R4 er en 5-tetrazolylgruppe ved først å overføre karboksy- eller karbamoylgruppen til en CN-gruppe og deretter omsette det oppnådde nitril med NaN^

i DMF eller blanding CH3COOH/tert.BuOH, for således å oppnå et 5-tetrazolylderivat med formel (I).

Det ovenfor nevnte nitril kan oppnås f.eks.;

a') direkte fra den frie karboksygruppe ved omsetning med klorsulfonylisocyanat og etterfølgende dekomponering

ved oppvarming i DMF av det tilsvarende klorsulfonylamid; b') direkte fra karbamoylgruppen ved dehydratisering med klor-sulf onylisocyanat eller POCl^ eller dicykloheksylkarbodiimid (DCC); eller

c') fra den frie eller forestrede karboksygruppe, tidligere overført til en formyl gruppe, ved én av de ovenfor nevnte reduktive metoder.

Det oppnådde aldehyd ble deretter overført til det tilsvarende oksim som eventuelt isolert overføres til nitril ved dehydratiseringmidler som f.eks. DCC.

En forbindelse med formel (I) hvori én av R^, R2,

R3 og R^ er en -0H- eller -SH-gruppe kan omdannes til en forbindelse med formel (I) hvori én av R^, R2, R^ og R^ er hvori R^, R^, R' og R" er som angitt ovenfor, ved omsetning

hvori A' er et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom, eller en aktiv etergruppe, fortrinnsvis en tosylatgruppe,

i nærvær av en egnet base i et egnet oppløsningsmiddel, f. eks. med tert.BuOK i tert.BuOH, eller med vannfri K^ CO^ i aceton eller med natriumhydrid i DMF ved temperaturer innen området romtemperatur til tilbakeløpstemperatur.

Den eventuelle saltdannelse av en forbindelse med formel (I) såvel som omdanningen av et salt til den frie forbindelse og separering av en blanding av isomerer til de enkelte isomerer kan gjennomføres ved konvensjonelle metoder.

F.eks. kan separeringen av en blanding av geome-triske isomerer, f.eks. cis. og transisomerene, gjennomføres ved fraksjonert krystallisering fra et egnet oppløsningsmid-del eller ved kromatografi, enten kolonnekromatografi eller høytrykks-væskekromatograf i.

En forbindelse med formel (II) der M betyr hydrogen kan oppnås ved å redusere en forbindelse med formel (III) i henhold til kjente prosedurer, f.eks. ved behandling med et alkalimetallborhydrid, f.eks. NaBH^, i et egnet oppløsnings-middel, f.eks. metyl- eller etylalkohol, eller en blanding av vann og etylalkohol, eller ved behandling med LiAlH^ i et vannfritt oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter eller tetrahydrofuran, ved en temperatur som i begge tilfeller fortrinnsvis ligger innen området 0°C til tilbakeløpstemperaturen, i reaksjonstider som varierer omtrent fra 1-6 timer.

En forbindelse med formel (II) hvori M betyr resten av et aktivt derivat av en syre slik som angitt ovenfor, kan oppnås i henhold til kjente metoder, f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (II) der M er hydrogen med det egnede acyl- eller sulfonylhalogenid, fortrinnsvis klorid, f.eks. med acetylklorid eller.med tosyl- eller mesylklorid ved å arbeide f.eks. i vannfri pyridin eller i et inert oppløsnings-middel, f.eks. vannfri benzen, hvis ønskelig i nærvær av en ekvimolar mengde av en base slik som trietylamin, ved temperaturer som ligger i området fra romtemperatur til ca. 60°C.

Forbindelsene med formel (III) kan fremstilles f.eks. ved en prosess som omfatter:

a) å omsette en forbindelse med formel (V) eller et deri-

vat derav

hvori R^, R^, R^, R^, R^, og Z er som angitt ovenfor og A er halogen eller en aktiv estergruppe, med imidazol eller et salt derav; eller, når i en forbindelse med formel (II) Z er oksygen, også

b) ved å omsette en forbindelse med formel (VI)

hvori R^, R^, R^ og R^ er som ovenfor angitt ved hjelp av

en forbindelse med formel (VII)

hvori R5 er som angitt ovenfor, eller med en reaktiv forbindelse derav.

Et derivat av en forbindelse med formel (V) kan være en forbindelse hvori karbonylgruppen er beskyttet før reaksjonen med imidazol eller et salt derav skjer, og deretter fjernes ved slutten av reaksjonen, ved følgende kjente metoder.

Karbonylgruppen kan beskyttes f.eks. i form av en

ketangruppe med formel

hvori Y og Y' uavhengig

er oksygen eller svovel og hver av Rc og R^, enten like eller forskjellige, er C^-Cg-alkyl eller Rc og R^ sammen utgjør en rett eller forgrenet C2~Cg-alkylenkjede.

Karbonylgruppen er fortrinnsvis beskyttet i form av en 1,3-dioksolangruppe.

Når A i en forbindelse med formel (V) er et halogenatom, er den fortrinnsvis klor eller brom og når A er en aktiv estergruppe, er den fortrinnsvis -O-tosyl eller -0-mesyl.

Et salt av imidazol er fortrinnsvis et alkalimetallsalt, f.eks. et natrium- eller kaliumsalt eller et sølvsalt. Reaksjonen med en forbindelse med formel (V) eller et derivat derav med imidazol eller et salt derav gjen-nomføres fortrinnsvis enten

a) i fravær av oppløsningsmiddel ved en temperatur fortrinnsvis innen området romtemperatur til ca. 180°C og

i reaksjontider som kan variere fra noen minutter til ca. 20 timer, hvis nødvendig, ved bruk av overskudd av

imidazol eller et salt derav, eller

b) i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosfortri-amid, benzen, toluen, etylacetat, etylalkohol, dioksan eller aceton, ved en temperatur fortrinnsvis innen området ca. 0°C til tilbakeløpstemperatur, i reaksjonstider som varierer fra noen minutter til ca. 12 timer og, hvis nød-vendig, ved bruk av et overskudd av imidazol eller en støkiometrisk mengde av en tertiær base, fortrinnsvis trietylamin.

Beskyttelsen av en forbindelse med formel (V) i form av en 1,3-dioksolangruppe kan gjennomføres ved å følge godt kjente prosedyrer, f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (V) med dietylenglykol i nærvær av sterke uorganiske eller organiske syrer, f.eks. p-toluensulfonsyre, for å oppnå det tilsvarende 1,3-dioksolan-, dvs. 1,2-etylendi-oksy, derivat. Som angitt ovenfor blir den beskyttende gruppe etter omsetning med imidazol fjernet ved å følge van-lige prosedyrer, f.eks. ved behandling med fortynnede van-dige uorganiske syrer.

Reaksjonen mellom en forbindelse med formel (VI)

og en forbindelse med formel (VII) eller et reaktivt derivat derav som f.eks. kan være en bisulfittaddisjonsforbindelse, kan gjennomføres ved bruk av et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. vann, metyl- eller etylalkohol eller eddiksyre, eller blandinger av disse oppløsningsmidler med vann eller, hvis ønskelig, som oppløsningsmiddel å benytte et overskudd av forbindelse (VII) ved temperaturer fortrinnsvis innen området mellom omtrent romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen i reaksjonstider som varierer fra få minutter og til noen timer. I det tilfelle der forbindelsen med formel (VII) er formaldehyd og R5 og Rg er hydrogen, kan et reaktivt derivat være paraformaldehyd eller trioksymetylen.

Forbindelsene med formel (IV) er forbindelser som dekkes av den generelle formel (I) der symbolet betyr en dobbeltbinding og kan f.eks. oppnås i henhold til fremgangsmåte a) som beskrevet ovenfor.

En forbindelse med formel (V) hvori A er et halogenatom kan oppnås ved halogenering av den tilsvarende forbindelse med formel (VIII)

hvori R^, R2, R^f R^, R^ og Z er som angitt ovenfor. Halogeneringen av en forbindelse med formel (VIII) for å

oppnå en forbindelse med formel (V) kan utføres:

a) med en støkiometrisk mengde halogen, fortrinnsvis brom eller klor, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dietyleter, metylenklorid, CHCl^, CC14, CS2 eller eddiksyre, ved en temperatur innen området ca. 0°C til ca. 100°C; b) ved omsetning med den støkiometriske mengde CuBr2 i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat, ved temperaturer innen området ca. 50°C til tilbakeløpstemperaturen? c) ved å benytte en støkiometrisk mengde sulfurylklorid i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, kloroform

eller benzen, ved temperaturer innen området romtemperatur til tilbakeløpstemperatur.

I alle de ovenfor nevnte tilfeller a), b) og c)

kan reaksjonstidene ligge innen området 3-12 timer.

En forbindelse med formel (V) hvori A er -O-tosyl eller -O-mesyl kan oppnås ved å omsette den tilsvarende alko-hol, det vil i praksis si en forbindelse med formel (V) hvori, men kun i denne forbindelse, A er hydroksy (som er kjent eller som kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder), med p-toluensulfonyl eller metansulfonylhalogenid, fortrinnsvis kloridet.

Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et vannfritt inert oppløsningsmiddel, f.eks. aceton, ved temperaturer innen området fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen.

En forbindelse med formel (VI) kan oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (IX)

hvori R-^, R2, R^/ R^ og A er som angitt ovenfor, med imidazol eller et salt derav, fortrinnsvis et alkalimetallsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsaltet, eller et sølvsalt. Reaksjonen kan gjennomføres ved bruk av samme reaksjonsbetingelser som er angitt ovenfor for reaksjonen mellom en forbindelse med formel (V) og imidazol eller et salt derav. Forbindelsene med formel (VII) er kjente forbindelser. Også er forbindelsene med formel (VIII) kjente eller de kan fremstilles ved kjente metoder ut fra kjente forbindelser. F.eks. kan en forbindelse med formel (VIII) hvori R1# R2> R3f R4, °g z er som angitt ovenfor, oppnås ved ringslutning av en forbindelse med formel (X)

hvori R-^, R2, R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor og R7 er cyano, karboksy, (C^-C^-alkoksy)karbonyl eller gruppen

-CORg hvori Rg er et halogenatom.

Ringslutningen av en forbindelse med formel (X) hvori R7 er cyano, karboksy eller (C^-C-^-alkoksy)karbonyl kan utføres ved behandling med et egnet ringslutningsmiddel, f.eks. fosforsyreanhydrid, polyfosforsyre, klorsulfonsyre eller svovelsyre, eventuelt i nærvær av et egnet oppløsnings-middel, fortrinnsvis valgt blant benzen, toluen og xylen, ved en temperatur som kan ligge i området fra ca. 2 0 - ca. 130°C. Ringslutningen av en forbindelse med formel (X) hvori er -CORg og Rg er som angitt ovenfor, gjennomføres fortrinnsvis ved anvendelse av A1C13 i nærvær av et egnet opp-løsningsmiddel, f.eks. karbondisulfid, ved en temperatur som ligger i området fra ca. 0 - ca. 50°C.

Forbindelsene med formel (IX) og formel (X) er kjent eller kan fremstilles ved kjente metoder ut fra kjente forbindelser. Når i forbindelsene med formlene (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) og (X) det er tilstede grupper som må beskyttes under reaksjonene som er angitt ovenfor, f.eks. amino-, hydroksy, andre karboksygrupper osv., kan slike grupper beskyttes på hensiktsmessig måte før reaksjonen skjer.

Eksempler på beskyttende grupper er de som vanligvis benyttes ved syntese av peptider, for således f.eks. å beskytte aminogrupper, kan det benyttes acetyl-, benzoyl-, tert.butoksykarbonyl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl-, o-nitro-fenylsulfonyl-, dikloracetylgrupper.

For å beskytte hydroksygrupper kan det benyttes acetyl-, benzoyl-, benzyloksy-, tetrahydropyranol-, 3-metoksy-etoksymetyl- (MEM) eller en trialkylsilyl- slik som tert.butyl-dimetylsilylgruppe. For å beskytte karboksygruppene, kan det benyttes tert.butyl-, benzhydryl- og p-metoksybenzylgrupper.

De beskyttende grupper blir deretter fjernet ved slutten av reaksjonen på i og for seg kjent måte, f.eks. ved mild sur hydrolyse eller ved mild katalytisk reduksjon, f.eks. med Pd/C som katalysator ved atmosfærisk trykk.

De amino-, karboksy- og hydroksybeskyttende grupper blir deretter fjernet ved slutten av reaksjonen, vanligvis på kjent måte. Når f.eks. den aminobeskyttende gruppe er mo-nokloracetylgruppen, kan den fjernes ved behandling med tio-urea; formyl- og trifluoracetylgruppene kan fjernes ved behandling med kaliumkarbonat i vandig metanol og tritylgrup-pen ved behandling med maur- eller trifluoreddiksyre.

De karboksybeskyttende grupper kan f.eks. fjernes ved mild sur hydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering, f.eks. med Pd/C ved romtemperatur.

De hydroksybeskyttende grupper kan f.eks. fjernes ved milde reaksjonsbetingelser, f.eks. sur hydrolyse.

Forbindelsene er selektive inhibitorer for tromboksan A_- (TxA2)-syntese og stimulatorer for prostacyklin-(PGI2)-syntese.

Aktiviteten for TxA2~ og PGI2-syntetase har vært evaluert in vivo. F.eks. ble rotter behandlet med en enkelt oral dose av forbindelsen og avlivet 2 timer senere.

TxB2~ og 6-keto-PGFla~konsentrasjonene, de stabile metabolitter av TxA2 hhv. PGI2 ble bestemt på serum hhv.

plasma.

F.eks. reduserte forbindelsen 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboksynaftalen (intern kode forbindelse FCE 22178), dosert opptil 9 mg/kg, serum TxB2-konsentrasjonen opptil 70% og øket plasma 6-keto-PGF^-konsentrasjonen opptil 30%. Den samme forbindelse, dosert ved 100 mg/kg reduserte serum TxB2~konsentrasjonen med 90% og fordoblet plasma 6-keto-PGF, -konsentrasjonen.

c la J

I de fleste vev er hovedproduktene av arachidon-syremetabolismen PGI2 og TxA2 og disses forhold spiller en avgjørende rolle ved vaskulær hemostase. <p>GI2 har antiaggregerende og vasodilatorisk virkning mens TxA2 er en pro-aggregerende (eller aggregerende) og vasokonstrikterende forbindelse. Enzymet PGI2-syntetase er lokalisert hovedsakelig i den endoteliale celle og gir PGI2 som unngår ad-hesjon av blodplater til arterieveggen og produksjonen av trombi, og har en vasodilaterende virkning.

Enzymet TxA2~syntetase i sin tur er hovedsakelig lokalisert i blodplater og produserer TxA2 som blokkerer haemorrhage via dannelse av plateaggregater og vasokonstriksjon. Ved balansering av de motsatte aktiviteter blir vaskulær hemostase regulert.

Forbindelsene som er i stand til å inhibere selektiviteten av dannelsen av TxA2, kan benyttes som vasodilaterende og antiaggregerende midler, f.eks. i alle tilfeller av trombose, perifer vaskulopati og koronaer arterie-sykdom. Således reduserer inhibering av TxA2-produksjon sannsynligheten for trombidannelse og for vasokonstriksjon med derav følgende ischemiske tilstander og, lar PGI2~frem-stillingen uforandret (eller økende), eller øker vasodila-teringen, vevblodtilførselen og beskytter blodkarveggen.

En annen bruk av forbindelsene er for behandling av migrene. Som kjent er det når det gjelder migrene f.eks. bestemt en diffusert vasokonstriksjon, indusert ved plate TxA2~overproduksjon (J. Clin. Pathol. (1971) 24, 250;

J. Headache (1977) 17, 101).

En plateoverproduksjon av TxA2 og MDA (malondialde-hyd) ved diabetes mellitus har vært vist og korrelert med mikrosirkulatoriske defekter ved sykdommen (Metabolism (1979) 28, 394; Eu. J. Clin. Invest. (1979) 9, 223; Thrombosis Haemost. (1979), 42, 983; J. Lab. Clin. Med. (1981) 97, 87).

Forbindelsene kan derfor f.eks. brukes ved behandling av diabetisk mikroangiopati.

Videre kan forbindelsene benyttes som anti-inflam-matoriske midler. Som f.eks. kjent omdanner fluidet oppnådd fra carrageenin-indusert granuloma arachidonsyre til TxA2 in vitro og TxA2~nivåene økes i synovialfluidet hos revmatoid artritt-pasienter og i fluidet ved carrageenin-indusert inflammasjon hos rotter (Prostaglandins (1977) 13, 17;

Scand. J. Rheum. (1977) 6, 151).

I den senere tid er det også vist at en overproduk-sjon av TxA2 er involvert i patogenese ved hypertensjon og en spesifikk inhibitor for TxA2~fremstillingen kan anvendes ved eliminering av en slik faktor ved hypertensjon (Eu. J. Pharmacol. (1981) 70, 247).

Således kan forbindelsene benyttes som hypotensive midler.

F.eks. ble én av forbindelsene nemlig forbindelsen FCE 22178, gitt oralt til ni SHR-hannrotter i 7 uker ved en dose på 9 mg/kg.

Det midlere systemiske trykk ble registrert på en 8-kanals Beckman polygraf via en Statham trykktransducer for-bundet med et PE 6 0-kateter, innført 24 timer før registrer-ing i den venstre carotidarterie.

Forbindelsen reduserte utviklingen av hypertensjon i denne modell som vist i tabell 1.

Videre er det vist at TxA2 spiller en rolle ved patogense av ulcerative mangler i magen i henhold til for-forbindelsens kraftige gastriske vasokonstriktoriske virkning, slik at TxA2-inhibitoren også på dette område er brukbar (Nature (1981) 292, 472). Således er forbindelsene indikert for behandling av peptisk sår. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også være antitumorøse midler.

Det er f.eks. kjent at en selektiv inhibering av TxA2~syntese har vært vist å redusere antallet lungemeta-staser og å redusere tumorvekst (Nature (1982) 295, 188).

I lys av korrelasjonen mellom TxA-,-syntesen og kalsiumtransporten, nylig påvist av forskjellige forfattere, kan spesifikke TxA2-syntetaseinhibitorer, slik som forbindelsene ifølge oppfinnelsen, også finne anvendelse ved behandling av osteoporose, f.eks. postemnopausal osteoporaose (Prostaglandins (1981) 21, 401).

Videre er forbindelsene indikert for behandling

av angina pectoris.

I denne henseende er det f.eks. kjent at høye nivåer av TxB2 har vært funnet i pasienter med Prinzmetal's angina (Prostaglandins and Med. (1979) 2, 243) og i pasienter med en gjenopptredende anginaangrep (Sixth Intern. Congress on Thrombosis, Monte Carlo, oktober 1980 Abs. nr. 140).

Den plateantiaggregerende virning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bedømt in vitro og in vivo, f.eks.

i henhold til Born's modifiserte metoder (Born G.V.R.,

Nature 194, 927 (1962)) og Silver (Silver M.J., Science 183, 1085 (1974)).

Forbindelsene ble in vitro funnet å ha inhiberende aktivitet på plateaggregering, indusert av collagen eller ADP (adenosin-5'-disfosfat) i platerikt plasma fra marsvin (Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas GmbH, Vest-Tyskland). F.eks. ble forbindelsen 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-metoksynaftalen (intern kode forbindelse FCE 22466) funnet å være aktiv både på ADP og på collagen-indusert plateaggregering, ved 25 ug/ml inhiberte den totalt collagen-induserte plateaggregering i 3 av 4 prøver på platerikt plasma.

Forbindelsene er mer potente som inhibitorer for plateaggregering, indusert in vitro, f.eks. av collagen,

enn de forbindelser som tidligere er beskrevet i US-PS

4 342 961 og GB-A 2 106 509.

De oppnådde resultater, f.eks. ved prøving av oppfinnelsens forbindelse FCE 22466 og de kjente 3-(1-imidazolyl) -2,3-dihydro-6-klor-4H-l-benzopyran-4-on (med indre kode FCE 20204) som er beskrevet i US-PS 4.342.961 og 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-metoksy-l(2H)-naftalenon (intern kode forbindelse FCE 21848) som er beskrevet i GB-A 2.106.509 er vist i tabell 2.

Forbindelsen FCE 22178 ble også suspendert i "Methocel" og inngitt oralt til New Zealand White kaniner i doser på 2 mg/kg, 1 time før injisering av 1,4 mg/kg arachidonsyre.

Prøveforbindelsene reduserer sterk arachidonsyre-indusert mortalitet (tabell 3):

Tabell 3 - Virkning av forbindelsen FCE 22178 på arachidonsyre- (1,4 mg/kg) indusert mortalitet hos kaniner. Som angitt ovenfor har visse forbindelser ifølge oppfinnelsen og spesielt de der én av R^, R2, R3 og R^ er en gruppe

og de andre er som angitt i formel (I),

ingen virkning på TxA2/PGI2-systemet, men har overraskende en meget høy aktivitet med henblikk på å redusere kolesterol og triglycerider, på økning av totalt serum-HDL-kolesterol såvel som på økning av forholdet mellom a-lipoprotein og 6-lipoprotein totalt kolesterol. Som det er kjent, er medi-kamenter med slike virkninger brukbare ved prevensjon og terapi av aterosklerose: Glueck C.J., Artery, 2, 196 (1976);

Day CE. i Frank-H-Clarke (Ed.) Annual reports in Medicinal Chemistry, 13, 184, kapittel 2, Academic Press, N.Y. 1978.

Substituenten

ifølge det ov

mangler i forbindelsene

ifølge det ovenfor angitte US-PS 4.342.961 og GB-A 2.106.509, men slike kjente forbindelser har ikke desto mindre en lipidreduserende og anti-aterosklerotisk virkning.

Innføring av denne nye substituent i den nye bicykliske forbindelser har derfor uventet styrket disse aktiviteter. Aktiviteten av denne spesielle gruppe for forbindelsene ifølge oppfinnelsen og forbindelsene ifølge de ovenfor angitte dokumenter ble bedømt på grupper av Icem: CER (SPF Caw) hannrotter, enten matet i 6 dager med hyperkolesterolemisk diett i henhold til CE. Day (Schurr P.E., Schultz H.R., Day CE. (Eds) Atherosclerosis and drug discovery - Plenum Pub. Corp., 217 (1976)) (Forsøk nr. 1) eller matet med standarddiett ('Altromiif) (Forsøk nr. 2) .

Forbindelsene ble suspendert i "Methocel" (metyl-cellulose som 0,5% suspensjon i vann) og inngitt ved magerør <5> i 4 dager.

Grupper av dyr ble som kontrolldyr matet kun med suspensjonsmidlet.

Det totale serumkolesterolinnhold ble bestemt i henhold til P.J. Trinder (J. Clin. Pathol., 22, 246 (1969)).

Serumtriglyceridene ble bestemt i henhold til

J. Mendez (J. Clin. Chem., 21, 768, (1975)).

Det totale serum-HDL-kolesterol ble bestemt i henhold til P.N.M. Demacker (Clin. Chem., 23, 1238, (1977)).

Statistiske analyser i forsøk nr. 1 ble gjennomført ved Student's prøve på uavhengige prøver eller ved Cochran's prøve når variansen ikke var homogen ved F-forholdsprøven (Bliss CI. - Statistics iri Biology, bind 1, side 213 -

Mc Graw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran W.G.,

Cox G.M. - Experimental designa - J. Wiley & Sons Inc., New York, II. utgave (1968) side 100).

For forsøk nr. 2 ble de følgende statistiske metoder benyttet: variansanalysen, Bartletts prøve (Properties of sufficiency and Statistical Tests Proe. of the Royal Soc. of London A 160 (1937), side 268 282) for å vise varians-homogeniteten og Dunnetts prøve (Dunnett C.W., J. Amer. Stat. Ass., 50, 1096 (1955)).

I dyrene behandlet med hyperkolesterolemisk diett ble de prøvede forbindelser ifølge oppfinnelsen funnet å redusere totalt serumkolesterol og å øke totalt serum-HDL-kolesterol på meget signifikant måte, mens ved tilsvarende doser-ingsnivåer forbindelsene ifølge den kjente teknikk var svakt aktive.

Tabell 4 eksemplifiserer de oppnådde resultater, f.eks. ved prøving av forbindelsen ifølge oppfinnelsen 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboksyisopropoksy)-naftalen (intern kode FCE 22473) og den kjente FCE 20204.

I dyreforstandarden "Altromin"-diett ble den prøve-de forbindelse funnet å redusere både totalserumkolesterol og serumtriglycerider mens forbindelsene ifølge den kjente teknikk ble funnet å være mindre aktive og å ha tilsvarende aktivitet kun inngitt i høyere doser. Tabell 5 eksemplifiserer de oppnådde resultater, f.eks. ved prøving av forbindelsen ifølge oppfinnelsen FCE 224 73 og den kjente FCE 21848.

.—— ■ 1 ! I lys av den forhøyede lipidreduserende virkning og virkningen på HDL-kolesterol kan derfor forbindelsen ifølge oppfinnelsen der én av R, , R~, R., og R. er en rest

og de andre substituenter er som angitt i formel (I)

benyttes i terapien for behandling av dislipidemi og aterosklerose .

Doseringsnivået som er egnet for oral inngivelse for voksne mennesker av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, f.eks. 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboksynaftalen, kan ligge innen området fra ca. 5 - ca. 500 mg pr. dose, 1-3 ganger daglig, fortrinnsvis fra ca. 20 - ca. 150 mg pr. dose, 1-3 ganger daglig avhengig av sykdom, alder og vekt for pasienten.

Toksisiteten for forbindelsene er neglisjerbar

og de kan derfor uten fare benyttes i terapien.

Mus og rotter som var sultet 9 timer ble behandlet oralt med enkel inngivelse i økende doser og deretter satt i bur og matet på vanlig måte. Den orienterende akutte toksisitet, LD^q/ ble bedømt den 7. dag etter behandlingen og ga et resultat på over 3000 mg/kg.

I motsetning til dette ble LD^Q-verdien for visse kjente forbindelser med tilsvarende kjemisk struktur, f.eks. den for forbindelsene 1,2-dihydro-3-(1-imidazolylmetyl)-naftalen og 1,2-dihydro-3-(1-imidazolylmetyl)-7-metoksy-naftalen, beskrevet i den publiserte japanske søknad nr. 158435/1979 (L.O.P. nr. 81566/1981), ansett som meget aktive med henblikk på inhibering av TxA2-syntetase, ble funnet å være lavere enn 200 mg/kg/os, bedømt i mus i henhold til den samme prosedyre.

Forbindelsene kan inngis i et antall doserings-former, f.eks. oralt i form av tabletter, kapsler, sukker eller filmbelagte tabletter, flytende oppløsninger eller suspensjoner, rektalt i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. intramuskulært, eller ved intravenøs injeksjon eller infusjon.

I nødsituasjoner er den foretrukne metode den intravenøse. Den eksakte dosering avhenger av sykdom,

alder, vekt, pasientens tilstand og inngivelsesveien.

IR-spekteret for forbindelsene ble målt i fast fase (KBr) eller i Nujol-oppløsning eller i en oppløsning av et egnet oppløsningsmiddel slik som CHCl^ ved bruk av et Perkin-Elmer 125 spektrofotometer.

NMR-spekteret ble målt fortrinnsvis i oppløsning av dimetylsulfoksyd-dg eller av CDCl^ ved bruk av et 90 MHz Bruker HFX-apparat.

R^-verdiene ble bestemt ved tynnsjiktskromatografi på ferdig-til-bruk silikagelplater med en beleggstykkelse på 0,25 mm.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

En oppløsning av 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-klor-4H-l-benzopyran-4-ol, 5,4 g, 81 ml eddiksyre og 27 ml svovelsyre ble oppvarmet til 80°C i 8 timer. Oppløsningen ble helt i 200 ml isvann, nøytralisert med NH^OH, ekstrahert med CH^C^f tørket og fordampet til tørr tilstand og man oppnådde 3,9 g 3-(1-imidazolyl)-6-klor-2H-l-benzopyran.

Smeltepunktet var 118 - 12 0°C (isopropylalkohol)

Elementanalyse:

Funnet: C 61,61 H 3,93 N 11,89 Cl 15,35 Beregnet for C^HgClN O: C 61,94 H 3,90 N 12,04 Cl 15,24 TLC: elueringsmiddel Cf^C^: CH30H (170:3)

Rf 0,66

NMR (CDC13) 6 ppm: 5,11 (2H, d, -0-CH2), 6,49 (1H, br. s,

-0-CH2-C=CH-), 6,84-7,78 (6H, m, aromater + imidazol)

Analogt ble følgende forbindelser fremstilt: 2-metyl-3-(1-imidazolyl)-6-karboksy-2H-l-benzopyran med smeltepunkt 216 - 220°C og 225 - 227°C (i henhold til kry-stalliseringsform).

Elementanalyse:

Funnet: C 65,20 H 4,75 N 10,54

Beregnet for C14H12N2°3: 0 65, 61 H 4,72 N 10'93

NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 1,36 (3H, d, -CH3"), 5,76 (1H, q, -0-CH-),

6,99 (1H, s, -0-CH-C=CH-), 8,29 (1H, br. s,

-N-CH=N-)

IR (KBr): v (0-H) karboksylsyre 3000 - 2300 cm"<1>

v (C=0) karboksylsyre 1680 cm<-1>

3-(1-imidazolyl)-6-metoksy-2H-l-benzopyran, smeltepunkt 104 - 106°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 68,20 H 5,33 N 12,24

Beregnet for C13H12<N>2°2: C 68'40 H 5,30 N 12'27

TLC: elueringsmiddel CH2C12:CH30H (180:20)

Rf = 0,4

NMR (CDC13) <5 ppm: 3,77 (3H, s, -0-CH3), 5,00 (2H, d, -0-CH2"),

6,46 (1H, br.s, -CH2-C=CH-) , 6,61-7,74 (611, m, aromater + imidazol)

3- (1-imidazolyl) -6-karboksy-2?I-l-benzopyran, smeltepunkt

>290°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 64,10 H 4,12 N 11,59

Beregnet for c13<H>10N2O3: C 64'45 H 4,16 N 11,56

TLC: elueringsmiddel CH2C12:CH3OH:CH3COOH (160:40:5)

Rf = 0,4

NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 5,32 (2H, s, -0-CH2), 6,90-8,10 (7H,

aromater + imidazol + -CH2-C=CH-)

2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(1-imidazolyl)-6-metoksy-2H-l-benzopyran.

Elementanalyse:

Funnet: C 69,00 H 5,49 N 7,61

Beregnet for c2i<H>20<N>2<O>4<:> C 69'22 H 5,53 N 7,68

TLC: elueringsmiddel CH2C12:CH30H (180:20)

Rf = 0,32

ms: m/e 364(M<+>, 100%), 349(M-15,20%), 296(M-68,17%), 281(296-15, 23%) , 68 (92%)

Den 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-klor-4H-l-benzo-pyran-4-ol som ble benyttet ovenfor ble fremstilt som følger: 1 g NaBH4 ble tilsatt porsjonsvis til en oppløs-ning av 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-klor-4H-l-benzopyran-4- on, 2,7 g, i 70 ml MeOH ved 5 - 10°C. Blandingen, omrørt ved romtemperatur i 2 timer, tilsatt 300 ml vann, ble ekstrahert med CHC13, tørket og fordampet til tørr tilstand,

og man oppnådde 2,7 g 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-klor-4H-l-benzopyran-4-ol.

Elementanalyse:

Funnet: C 56,78 H 4,44 N 10,86 Cl 13,85 Beregnet for C,~H,,N909-

iz xi ^c^: c 57/48 H 4>42 N 11,17 cl 14,14

NMR (pyridin-d5) & ppm: 4,26-5,00 (3H, m, -OCH^-CH -N<), 5,18

(1H, d, HO-CH-), 6,96-8,12 (6H, m, aromater + imidazol)

3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-klor-4H-l-benzopyran-4-on ble fremstilt som følger: En oppløsning av 2,4 g 2-hydroksy-5-klor-a-(1-imidazolyl ) -acetofenon , 0,3 g paraformaldehyd og 4 5 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, etanol ble tilsatt og spor av urenheter ble filtrert av. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten ga 2 g 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-klor-4H-l-benzopyran-4-on, smeltepunkt 123 - 125°C (MeOH/H20).

NMR (CDC13 6 ppm: 4,6-5,1 (2H, m, -C~CH_2-CH ), 5,84 (1H,

m, -0-CH2-CH), 6,92-7,84 (6H, m, aromater + imidazol)

2-hydroksy-5-klor-a-bromacetofenon ble fremstilt som følger: En oppløsning av 7 g 2-hydroksy-5-klor-a-brom-acetofenon, 6 g imidazol og 50 ml N,N-dimetylformamid ble oppvarmet til 40°C i 2 timer.

Oppløsningen ble helt i isvann og det avfUtrerte faste stoff ga 6 g 2-hydroksy-5-klor-a-(1-imidazolyl)-aceto-fenon, smeltepunkt 201 - 203°C (etanol).

Eksempel 2

7,8 g l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-karboksy-l-naftalenol ble behandlet med 80 ml iseddik og 10

ml konsentrert svovelsyre og oppvarmet til 100°C i 4 timer.

Reaksjonsblandingen ble helt i 100 ml is/vann og pH-verdien ble justert til nøytralverdi ved tilsetning av 35%-ig NaOH. Presipitatet ble samlet, filtrert og vasket med vann, og man oppnådde 6,7 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboksynaftalen, smeltepunkt 3 23 - 326°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 69,32 H 4,96 N 11,51

Beregnet for c1^ 12n2°2: C 69, 98 H 5'03 N 11, 65

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH3OH:CH3COOH (45:5:2,5)

Rf = 0,4 5

NMR (CDC13, CF3COOD) 6 ppm: 2,8-3,4 (4H, m, -CH2-CH2"), 6,95

(1H, br. s, -CH=C-), 7,38-8,89 (7H, m,

COOH + aromater + imidazol)

IR (KBr): v C=0 1685 cm"<1>

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt:

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-naftalen

Elementanalyse:

Funnet: C 78,30 H 6,22 N 13,95

Beregnet for C13H12N2: C 79,56 H 6,16 N 14,27

TLC: elueringsmiddel CH2C12:CH30H (170:30)

Rf = 0,71

NMR (CDC13) 6 ppm: 2,6-3,1 (4H, m, -CH2-CH2-), 6,4 (1H,

br. s, -CH=C-), 7-7,8 (7H, m, aromater + imidazol)

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-tert.butyl-7-hydroksynaftalen, smeltepunkt 241 - 24 3°C

Elementanalyse:

Funnet: C 75,43 H 7,39 N 9,95

Beregnet for C17<H>20<N>2O: C 76,08 H 7,51 N 10,43

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,3 5

NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 1,34 (0H, s, tert.butyl), 2,79 (4H, m,

-CH2"CH2-), 6,70 (1H, s, -CH=C-), 6,61-8,06 (5H, m, aromater + imidazol), 9,34

(1H, br. s, -OH)

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-karboksynaftalen som hydro-klorid, smeltepunkt 290 295°C

Elementanalyse:

Funnet: C 60,50 H 4,80 N 10,05 Cl 12,65 Beregnet for C, j-H, ,C1N9-

02 C 60,87 H 4,71 N 10,10 Cl 12,70 TLC: elueringsmiddel CHC13:CH3OH:CH3COOH (80:20:5) r = 0,6 NMR (DMSO) 6 ppm: 3,04 (4H, m, CH2"CH2), 7,17 (1H, br. s,

CH=C-), 7,72-9,38 (6H, m, aromater + imidazol) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboksyvinyl)-naftalen Elementæranalyse: Funnet: C 72,71 H 5,26 N 10,65

Beregnet for C...H...N-0_: C 72,18 H 5,26 N 10,56

1fa 14 Z Å

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (90:10)

Rf = 0,30

NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 2,8-3,2 (4H, m, CH2"CH2), 6,45 (1H, d,

6,84 (1H, m s, CH=C-), 7,34

aromater + imidazol)

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroksy-7-acetylnaftalen, smeltepunkt 135 - 140°C

Elementæranalyse:

Funnet: C 70,33 H 5,54 N 10,88

Beregnet for <C>^H^<N>^<:> C 70,85 N 5,55 N 11,01

TLC: elueringsmiddel CHCl3:CH3OH (180:20)

Rf = 0,6

NMR (CDC13) ppm: 2,60 (3H, s, CH3>, 2,93 (4H, m, CH2"CH2),

6,51 (1H, br. s, CH=C-), 6,70-7,89 (5H, m, aromater + imidazol), 12,33 (1H, br. s,

OH)

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-cyanonaftalen Elementanalyse: Funnet: C 75,51 H 5,07 N 13,69

Beregnet for ci4H1iN3: c 76,01 H 4,98 N 19,00

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (90:10)

Rf = 0,4 5

IR (KBr): v C=N 2220 cm"1

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-bromnaftalen

i Elementanalyse:

Funnet: C 56,55 H 3,95 N 10,16 Br 28,92 Beregnet for C13Hi;LBrN2: C 56, 73 H 4,00 N 10,18 Br 29,10 TLC: elueringsmiddel CHC1 : CH..OH (90:10)

Rf = 0,5

NMR (CDC13) ppm: 2,6-3,2 (4H, m, CH2"CH2), 6,45 (1H, br.

s, CH=C-), 6,11-7,80 (7H, m, aromater + imidazol)

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-metoksynaftalen, smeltepunkt 63 - 65°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 73,96 H 6,11 N 12,30

Beregnet for C14H14<N>20: c 74,31 H 6'23 N 12,38

TLC: elueringsmiddel CHC13:C<H>3<0>H (190:10)

Rf = 0,7

NMR (CDC13) <5 ppm: 2,56-3,05 (4H, m, -CH2-CH2"), 3,72 (3H,

s, -OCH3) , 6,41 (1H, dd, -CH=C-) , 6,6 2-7,78 (6H, m, aromater + imidazol)

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-brom-6-metoksynaftalen, smeltepunkt 140 - 144°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 54,76 H 4,25 N 9,09 Br 26,02 Beregnet for C14H13BrN20: C 55,10 H 4,29 N 9,18 Br 26,18 TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (190:10)

Rf = 0,28

NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 2,89 (4H, m, -CH2"CH2-), 3,82 (3H, s,

-OCH3), 6,96 (1H, br. s, -CH=C-), 6,84-8,18 (5H, m, aromater + imidazol)

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-metoksynaftalen, smeltepunkt 108 - 110°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 73,89 H 6,09 N 12,19

Beregnet for C14<H>14<N>2<0:> C 74,31 H 6,23 N 12,38

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (195:5)

Rf = 0,3

NMR (CDC13) ppm: 2,5-3,2 (4H, m, CH2"CH2), 3,78 (3H, s,

OCH3), 6,47 (1H, s, CH=C-N), 6,70-7,80

(6H, m, aromater + imidazol).

Det ovenfor benyttede 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl )-7-karboksy-l-naftalenol ble fremstilt ved å redusere 8 g 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-karboksy-l-(2H)-naftalenon med 3,6 g NaBH^ i 200 ml metanol.

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter behandlet med 200 ml vann. Det organiske oppløsningsmiddel ble fordampet under vakuum og 8%-ig HC1 ble tilsatt til en pH-verdi lik 6. Presipitatet ble filtrert og vasket med etylacetat, noe som ga 7,8 g av produktet med

smeltepunkt 175°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 64,51 H 5,30 N 10,81

Beregnet for C14H14<N>2<0>3<:> c 65'10 H 5'46 N 10,84

NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 2,14 (2H, m, CH2-CH2"CH-), 2,97 (2H, m,

CH2-CH2-CH-), 4,23 (1H, dt, -CH-N-), 4,78 (1H, d, -CH-OH), 6,10 (2H, br. s, OH+COOH), 6,9-8,2 (6H, m, aromater + imidazol).

Det ovenfor benyttede 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-karboksy-l-(2H)-naftalenon ble fremstilt som følger: 11,2 g 2-brom-3,4-dihydro-7-karboksy-l-(2H)-nafta-lenon ble oppløst i 50 ml DMF og tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 14 g imidazol i 70 ml DMF.

Etter omrøring ved romtemperatur i 10 timer ble

det organiske oppløsningsmiddel fordampet under vakuum og råproduktet ble oppløst i 100 ml etanol. Ved tilsetning av dietyleter og filtrering ble det oppnådd 8 g 2-(1-imidazolyl)-3,4-dihvdro-7-karboksy-l-(2H)-naftalenon med smeltepunkt

>290°C.

IR (KBr): v C=0 1700 cm"<1>

NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,92 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,52 (2H, m,

CH2-CH2-CH-), 5,67 (1H, dd, -CH-), 7,57-8,83 (6H, m, aromater og imidazol)

TLC: elueringsmiddel CH3COCH3:H20:CH3COOH (90:10:5)

Rf = 0,45.

Det ovenfor benyttede 2-brom-3,4-dihydro-7-karboksy-1-(2H)-naftalenon ble fremstilt ved omsetning av 8 g av det kjente 3,4-dihydro-7-karboksy-l-(2H)-naftalenon med 18,78 g CuBr2 i 400 ml etylacetat.

Suspensjonen ble kokt ved tilbakeløp i 5 timer, deretter avkjølt og filtrert. Faststoffet ble vasket med etylacetat, de samlede organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over vannfri Na2S04 og fordampet under vakuum og man oppnådde 8 g produkt med smeltepunkt 185 C.

Elementanalyse:

Funnet: C 49,15 H 3,25 Br 29,51

Beregnet for Ci;LH9Br03: C 49,10 H 3,37 Br 29,69

NMR (CD3COCD3) 6 ppm: 2,6 (2H, m, -CH2-CH2-CH-), 3,2 (2H, m, -CH2-CH2-CH-), 4,95 (1H, dd, -CH-), 7,53-8,63 (3H, m, aromater).

Eksempel 3

En oppløsning av 8 g 3,4-dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-metoksy-l-naftalenol og 140 ml konsentrert hydrobromsyre ble kokt under tilbakeløp i 8 timer.

Oppløsningen ble helt i is/vann og pH-verdien ble gjort alkalisk ved hjelp av Na2C03. Det faste presipitet ble filtrert, vasket med va-n og tørket.

Råproduktet ble renset ved eluering på silikagel (oppløsningsmiddel CHC13:CH30H (180:20)) og man oppnådde 4,5 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroksynaftalen med smeltepunkt 218 - 220°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 72,55 H 5,65 N 13,04

Beregnet for C13H12<N>2<0:> C 73,56 H 5,70 N 13,19

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,28

NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 2,82 (4H, m, -CH -CH2-)f 6,54-8,13 (6H,

m, aromater + imidazol), 6,61 (1H, br.s,

-CH=C-)

IR (KBr): v maks cm<-1>

3440 (fenolisk OH)

2690 og 2610 (strukket NH<+>)

1645 (strukket C=C).

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 3-(1-imidazolyl)-2H-l-benzopyran, smeltepunkt 50 - 52°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 71,98 H 5,03 N 14,01

Beregnet for: C12H1QN20: C 72,71 H 5,08 N 14,13

TLC: elueringsmiddel CH2C12:CH30H (180:20)

Rf = 0,5

NMR (CDC13) ppm: 5,04 (2H, d, -0-CH2), 6,50 (1H, br. s,

6,80-7,70 (7H, m, aromater

Det ovenfor benyttede 3,4-dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-metoksy-l-naftalenol ble fremstilt ved reduksjon av 3,4-dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-metoksy-l-(2H)-naftalenon med NaBH^ ved å følge samme metode som beskrevet i eksempel 2 for 7-karboksyderivatet, smeltepunkt 159 - 16 2°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 68,55 H 6,84 N 11,40

Beregnet for <C>14H16N202: C 68,83 H 6,60 N 11,46

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,3

NMR (CDC13) 6 ppm: 1,95-2,70 (2H, m, -CH2-CH2-CH-), 2,91

(2H, m, CH1-CH2-CH-) , 3,79 (3H, s, OCH-,) 3,88-4,40 (1H, m, -CH-N-), 4,72-6,20 (1H, m, -CH-OH), 6,20 (1H, br.s, OH), 6,64-7,50 (6H, m, aromater + imidazol).

Det ovenfor benyttede 3,4-dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-metoksy-l-(2H)-naftalenon ble fremstilt fra 3,4-dihydro-2-brom-7-metoksy-l-(2H)-naftalenon og imidazol ved å følge samme metode som beskrevet i eksempel 2, smeltepunkt 115 - 116°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 69,44 H 5,82 N 11,59

Beregnet for C14H14<N>2°2<:> C 69'40 H 5,82 N 11,56

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,5 5

NMR (CDC13) ppm: 2,42-2,72 (2H, m. CH2-CH2"CH-) , 3,02-3,35 (2H, m. CH2-CH2"CH-), 3,84 (3H, s, OCH3), 4,96 (1H, dd, -CH-), 6,96-7,58

6H, aromater + imidazol)

IR (KBr): v C=0 1700 cm"<1>.

Det ovenfor benyttede 3,4-dihydro-2-brom-7-metoksy-1-(2H)-naftalenon ble oppnådd ved bromering med CuBr2 av den kjente forbindelse 3,4-dihydro-7-metoksyl-l-(2H)-nafta-lenon, ved å følge samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2, smeltepunkt 78 - 80°C.

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (170:30)

Rf = 0,55

NMR (CDC13) 6 ppm: 2,45 (2H, m, -CH2~CH2-CH-), 2,95 (2H, -CH2-CH2-CH-), 3,78 (3H, s, -OCH3), 4,66 (1H, dd, -CH-), 6,91-7,49 (3H, m, aromater) .

Eksempel 4

En oppløsning av 0,5 g 3-(1-imidazolyl)-2,3-di-hydro-6-metoksy-4H-l-benzopyran-4-on i 50 ml etanol, 20 ml eddiksyre og 5 ml konsentrert svovelsyre ble hydrogenert i nærvær av 100 mg 10%-ig Pd på aktivkull ved 3,42 atmosfærer og 80°C i 8 timer.

Katalysatoren ble filtrert av, den sure oppløsning ble nøytralisert med NH^OH, ekstrahert med CH2C12, tørket og fordampet, og ga 0,3 g 3,4-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-metoksy-l-benzopyran.

Elementanalyse:

Funnet: C 67,10 H 6,08 N 12,08

Beregnet for C13H14<N>2<0>2<:> C 67'80 H 6'13 N 12,16

NMR (CDC±3) 6 ppm: 3,10 (1H, dd, 3,42 (1H,

4,10-4,25 (2H, m, -0-CH2-CH-), 4,67 (1H, m, -0-CH2-CH-), 6,60-7,64 (6H, m, aromater + imidazol).

Det ovenfor benyttede 3-(1-imidazolyl)-2,3-di-hydro-6-metoksy-4H-l-benzopyran-4-on ble fremstilt som følger: en oppløsning av 7 g 3-brom-6-metoksy-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on, 8 g imidazol og 200 ml N,N-dimetylformamid ble holdt ved 60°C i 5 timer.

Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten, tatt opp i 100 ml CH2C12, ble vasket med H20 og ekstrahert med en oppløsning av 8%-ig HCl.

Den sure oppløsning, nøytralisert med NaHCO^, ekstrahert med CH2C12, tørket og fordampet, ga 2 g 3-(1-imidazolyl ) -2 , 3-dihydro-6-metoksy-4H-l-benzopyran-4-on med smeltepunkt 150 152°C (EtOH 70%).

NMR (CDC13) 6 ppm: 3,85 (3H, s, -0-CH3), 4,7 (2H, m, -0-CH_2-CHO , 5,04 (1H, m, -0-CH2"CH<) 6,9-7,6 (6H, m, aromater + imidazol).

Eksempel 5

En blanding av 1,6 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboksynaftalen, 0,3 g 10%-ig palladium på trekull, 70 ml 99%-ig etanol, 30 ml iseddik og 5 ml konsentrert saltsyre ble hydrogenert i 12 timer ved romtemperatur i en Parr-Burgess lavtrykkshydrogenator ved et førstetrykk på 3,42 atmosfærer.

Ved slutten av dette tidsrom var 96% av den teore-tiske mengde hydrogen absorbert.

Etter filtrering av katalysatoren, fordampning av oppløsningsmidlet og behandling med 50 ml vann oppnådde man 1,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-karboksynaftalen-hydroklorid med smeltepunkt 280°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 60,08 H 5,37 N 9,85 Cl 12,54 Beregnet for C,.H,qCl-1 1^202: C 60,32 H 5,42 N 10,05 Cl 12,72

TLC: elueringsmiddel CHCl3:CH3OH:CH3COOH (170:30:1,5)

Rf = 0,26

NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 2,34 (2H, m, CH2"CH2-CH-), 3,03 (2H, m,

CH2-CH2-CH-), 3,38 (2H, m, =C-CH2"CH-), 4,88 (1H, m, CH2iH-CH2-), 7,30-9,30 (7H,

m, COOH + aromater + imidazol).

IR (KBr): C=0 1690 cm"<1>.

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: cis-3, 4-dihydro-2-metyl-3- (1-imidazolyl) -6-karboksy-l-benzo-pyran-hydroklorid, smeltepunkt 228 - 235°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 56,20 H 5,23 N 9,10 Cl~ 11,89 Beregnet for ci4Hi4N2°3" HC1: C 57,05 H 5,13 N 9,50 Cl" 12,02 NMR (CDC13) 5 ppm: 1,17 (3H, d, -CH3), 3,25-3,67 (2H, m, -0-CH-CH-CH2), 4,7 0 (1H, m, -0-CH-CH-), 5,25 (1H, m, -0-CH-CH-), 6,98-9,10 (6H,

m, aromater + imidazol)

IR (Kbr) v: (NH) 2800 - 2300 cm"<1>

(OH) karboksylsyre 3000 - 2300 cm"<1>

(C=0) karboksylsyre 1700 cm"<1>

(C-O-C) 1250 cm"<1>.

1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-naftalen-hydroklorid som behandles med den støkiometriske mengde NaHC03 ga 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-naftalen, med smeltepunkt 95 98°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 78,26 H 7,16 N 13,81

Beregnet for C^H^<N>^ C 78,75 H 7,11 N 14,12

TLC: elueringsmiddel CH2C12:CH30H (170:30)

Rf = 0,57

NMR (CDC13) 6 ppm: 1,97-2,5 (2H, m, =C-CH2-CH-CH_2-CH2-)

2,96 (2H, m, =C-CH2-CH-:CH -CH2~) , 3,26

(2H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-), 4,46 (1H,

m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-), 7,03-7,62 (7H,

m, aromater + imidazol).

1,2,3,4,-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-metoksynaftalen-hydro-klorid som behandlet med den støkiometriske mengde NaHCC>3 ga 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-metoksynaftalen.

Elementanalyse:

Funnet: C 73,14 H 6,95 N 12,21

Beregnet for <C>14<H>16<N>2<0:> C 73,65 H 7,06 N 12,27

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (190:10)

Rf = 0,31

NMR (CDC13) 6 ppm: 2,22 (2H, m, CH2-CH2"CH-), 2,88 (2H, m,

CH2-CH2-CH-), 3,20 (2H, m, -CH2~CH-), 3,76 (3H, s, CH30-), 4,40 (1H, m, -CH-), 6,61-7,78 (6H, m, aromater + imidazol).

Eksempel 6

En blanding av 1,85 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroksynaftalen, 1,17 g kaliumtert.butoksyd, 1,12 ml etylbromacetat og 50 ml tert.butanol ble kokt under tilbake-løp i 4 timer.

Det organiske oppløsningsmiddel ble fordampet under vakuum og resten behandlet med 100 ml vann og 100 ml CH2C12. Det organiske sjikt ble separert og vasket med saltoppløs-ning, tørket over vannfri Na2S04 og fordampet under et redusert trykk. Råproduktet ble renset ved eluering på silikagel (oppløsningsmiddel: CHCl3:CH3OH - 180:20), noe som ga 2,6 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-etoksykarbonylmetyloksy-naftalen i form av en olje.

Elementanalyse:

Funnet: C 68,35 H 6,81 N 9,35

Beregnet for C,_,HloN„0o: C 68,44 H 6,88 N 9,39

1 / lo Z i

NMR (CDC13) 6 ppm: 1,29 (3H, t, CH3-CH2"), 2,6-3,1 (4H, m,

CH2-CH2-CH-), 4,24 (2H, q, CH2"CH3), 4,58 (2H, s, 0-CH_2-COO)., 6,44 (1H, br. s, -CH=C-), 6,67-7,80 (6H, m, aromater + imidazol).

På analog måte ble følgende forbindelser fremstilt: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-etoksykarbonylisopropoksy)-naftalen

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,75

NMR (CDCI3) S ppm: 1,26 (3H, t, Cj^-CH.,) 1,57 (6H, s,

(CH3)2CO, 2,63-3,1 (4H, m. -CH2-CH2>, 4.23 (2H. q, -CH2~CH3). 6,41 (1H, br. s, -CH=C-), 6,63-7,80 (6H, m, aromater + imidazol).

Eksempel 7

En oppløsning av 1 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-etoksykarbonylmetyloksynaftalen og 25 ml JN metanolisk kaliumhydroksyd ble kokt under tilbakeløp i 4 timer.

Det organiske oppløsningsmiddel ble fordampet i vakuum og resten oppløst i 100 ml vann.

Surgjøring med eddiksyre, filtrering av det ut-felte faststoff og vasking med vann ga 800 mg 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboksymetyloksynaftalen med smeltepunkt 106 - 108°C (under dekomponering).

Elementanalyse:

Funnet: C 66,53 H 5,21 N 10,25

Beregnet for C15<H>14<N>2°3<:> C 66'65 H 5'22 N 10,36

TLC: elueringsmiddel CHCl3:CH30H:CH3C00H (40:10:2,5)

Rf = 0,36

NMR (DMS0-d6) '6 ppm: 2,85 (5H, br. s, -CH2-CH2), 4,65 (2H,

s, 0-CH2-C00H-), 6,80 (lH, br. s,

-CH=C-), 6,68-8,15 (6H, m, aromater +

imidazol)

IR (KBr): v C=0 1735 cm<-1>.

Ved å arbeide på analog måte ble følgende forbindelser oppnådd: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboksyisopropoksy)-naftalen, med smeltepunkt 206 - 209°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 68,05 H 6,11 N 8,97

Beregnet for C,_HnQN_0,: C 68,46 H 6,08 N 9,39

X/ lo z J

TLC: elueringsmiddel CHCl3:CH3OH:CH3COOH (40:10:2,5)

Rf = 0,69

NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 1,50 (6H, s, (CH3)2-C-, 2,85 (4H, br. s, -CH2-CH2~), 6,65 (1H, br. s, -CH=C-),

6,60-8,11 (6H, m, aromater + imidazol). Eksempel 8

14,4 ml absolutt EtOH ble tilsatt langsomt til 2,2 ml S0C12 ved 0°C og blandingen ble oppvarmet ved romtemperatur hvoretter 7 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboksy-naftalen ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp 1 dag, deretter omrørt over natt ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet og overskytende S0C12 ble fordampet under redusert trykk og resten ble kromatografert på silikagel ved bruk av CHCl^CH^OH (50:5) som elueringsmiddel hvor-ved man oppnådde 6,8 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-etoksy-karbonylnaftalen med smeltepunkt 113 - 116°C.

Elementanalyse:

Funnet: C 71,50 H 5,82 N 10,50

Beregnet for C,,Hn-N^O^: C 71,64 H 5,97 N 10,45

lo lo 2 S

TLC: elueringsmiddel CHC13CH30H (50:5)

Rf = 0,74

NMR (CDC13) 6 ppm: 1,62 (3H, t, CH3~CH -), 2,80-3,40 (4H,

6,92 (1H, s, -CH=), 7,28-8 (6H, m, aromater + imidazol).

Analogt ble følgende forbindelse fremstilt: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-etoksykarbonylvinyl)-naftalen

Elementanalyse:

Funnet: C 72,81 H 6,07 N 9,45 Beregnet for c18Hi8<N>2°2<:> C <7>3'47 H 6,12 N 9,52

TLC: elueringsmiddel CHCl3:CH30H (90:10)

Rf = 0,48

NMR (CDC13) ppm: 1,33 (3H, 5, CH3>, 2,65-3,20 (4H, m,

CH2-CH2), 4,26 (2H, q, CH2"CH3), 6,40

(1H, d, CH=CH-COO), 6,55 (1H, br. s, CH=C-N), 7,1-7,9 (6H, m, aromater +

imidazol), 7,62 (1H, d, CH=CH-COO)

Eksempel 9

Til en suspensjon av 500 mg 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl) -6-karboksynaftalen i 10 ml DMF ble det tilsatt 2 ml SOCl,,. Under avkjøling i et isbad ble NH^ ført gjennom reaksjonsblandingen under omrøring i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble satt hen i 12 timer. Ammoniumsaltet ble filtrert av og Et20 ble tilsatt og man oppnådde et presipitat som ble kromatografert på silikagel med CHC13:CH3OH:CH3COOH (45:5:2,5) som elueringsmiddel og dette ga 350 mg 1,2-di-hydro-3-(1-imidazolyl)-6-karbamoylnaftalen.

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (50:5),

Rf = 0,45

NMR (CD3OH) & ppm: 2,88 (2H, t, CH2-CH2~C=), 3,11 (2H, t,

CH2-CH2-C=), 6,78 (1H, s, -CH=), 7,06-8,06 (6H, m, aromater + imidazol)

IR (KBr): v maks. cm"<1> 16 70 (C=0)

3520 - 3410 (N-H)

M.S. m/e 239 (M<+>).

Eksempel 10

Til en suspensjon av 202 mg LiAlH^ i 2,4 ml THF

ble det tilsatt en oppløsning av 2,8 g 1,2-dihydro-2-(1-imidazolyl) -6-etoksykarbonylnaftalen i 22 ml tørr THF dråpevis ved 0°C under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp 1 dag og deretter omrørt over natt ved romtemperatur. 40 ml H20 ble tilsatt og det dannede presipitat ble filtrert av. Filtratet ble konsentrert, ekstrahert med CHC13, tørket over Na2SC>4 og fordampet under vakuum, og man oppnådde 2 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroksymetylnaftalen med smeltepunkt 88 - 91°C

Elementanalyse:

Funnet: C 74,00 H 6,13 N 12,03

Beregnet for <C>14H14<N>2<0:> C 74,33 H 6,19 N 12,39

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (50:5)

Rf = 0,29

NMR (CDC13) 6 ppm: 2,80 (4H, m, CH2~CH2), 4,60 (2H, s,

CH2-OH), 5,26 (1H, S, -OH), 6,40 (1H, s, -CH=), 7,08-7,63 (6H, m, aromater + imidazol).

Eksempel 11

1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-metoksynaftalen ble behandlet med en støkiometrisk mengde hydrogenklorid, og man oppnådde 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-metoksynaftalen-hydroklorid med et smeltepunkt på 70 - 72°C.

TLC: elueringsmiddel CHC13:CH30H (180:20)

Rf = 0,61

NMR (DMSO-dg) 6 ppm: 2,92 (4H, m, CH2~CH2), 7,10 (1H, br. s, -CH=C-), 6,77-8,27 (6H, m, aromater + imidazol), 9,65 (1H, br. s, H<+>).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel (I) der symbolet betyr en enkelt- eller dobbeltbinding; Z er et oksygenatom eller en metylengruppe; Rx er hydrogen eller halogen; R2 er hydrogen, halogen, hydroksy, C^-Cg-alkyl, Cx-C4- alkoksy, hydroksymetyl, karboksyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl eller karbamoyl; R3 er hydrogen, halogen, hydroksy, Ci~C4-alkoksy, cyano, karboksyl, Cx-C4-alkoksykarbonyl, karbamoyl eller C1-C4-alkanoyl; R4 er hydrogen, C±-C4-alkoksy, karboksyl, C^-C4-alkoksy-karbonyl eller karbamoyl; eller en av R2 og R3 er -CH=CH-COOR eller , hvori hver av R, R', og R'* uavhengig er hydrogen eller C1-C4-alkyl, og de andre er som angitt ovenfor; R5 er hydrogen, Ci"C4-alkyl eller fenyl substituert med to C1-C4-alkoksygrupper, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved(a) å underkaste en forbindelse med formel (II) der , R2, R3 , R4, R5 og Z er som angitt ovenfor og M betyr hydrogen eller resten av et aktivt derivat av en syre, en B-eliminering til en forbindelse med formel (I) der Rif R2, R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor og symbolet er en dobbeltbinding; (b) å redusere en forbindelse med formel (III) hvori R, R2, R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor, for derved å oppnå en forbindelse med formel (I) der R^, R2, R3, R4, R5 og Z er som angitt ovenfor, og symbolet betyr en enkeltbinding; eller (c) å redusere en forbindelse med formel (IV) hvori R, R2, R3, R4 , R5 og Z er som angitt ovenfor for derved å oppnå en forbindelse med formel (I) der R, R2, R3, R4 , R5 og Z er som angitt ovenfor og symbolet er en enkeltbinding; og eventuelt; (i) foretring av en forbindelse med formel (I) hvor en av R2 og R3 betyr -OH for derved å oppnå en annen forbindelse med formel (I) der den tilsvarende ene av R-^ og Ro angir hvori R', R" og R er som angitt ovenfor; og/eller (ii) hydrolysering av den således oppnådde forbindelse (I) inneholdende en forestret karboksygruppe for å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (I) inneholdende en fri karboksygruppe, eller omvendt; og/eller (iii) amidering av en således oppnådd forbindelse med formel (I) der en av R2, R3 og R4 betyr -COOR hvori R er som angitt ovenfor for å oppnå en annen forbindelse med formel (I) hvori den tilsvarende ene av R2, R3 og R4 angir -CONH2; og/eller (iv) redusere en således oppnådd forbindelse med formel (I) hvori R2 betyr -COOR hvori R er som angitt ovenfor for derved å oppnå en tilsvarende forbindelse med formel (I) hvori R2 angir -CH2OH; og/eller (v) saltdannelse av en således oppnådd forbindelse med formel (I) for å oppnå et farmasøytisk akseptabelt salt, eller omvendt; og/eller (vi) separering av en blanding av således oppnådde isomerer med formel (I) til de enkelte isomerer.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-karboksynaftalen og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-karboksy-isopropoksy)-naftalen og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.