HU193529B - Process for producing n-imidazolyl-derivatives of bicyclic compounds - Google Patents

Process for producing n-imidazolyl-derivatives of bicyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
HU193529B
HU193529B HU832413A HU241383A HU193529B HU 193529 B HU193529 B HU 193529B HU 832413 A HU832413 A HU 832413A HU 241383 A HU241383 A HU 241383A HU 193529 B HU193529 B HU 193529B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
imidazolyl
compounds
Prior art date
Application number
HU832413A
Other languages
English (en)
Inventor
Paolo Cozzi
Germano Carganico
Antonio Pillan
Umberto Branzoli
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of HU193529B publication Critical patent/HU193529B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány biciklusos vegyületek, a 3,4-díhidro-2H-l-benzopirán, 2H-1 - benzopirán, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalin és 1,2-dihidro-naítalin N-imidazolil-származékainak előállítási eljárására vonatkozik.
Ismeretes, hogy némely imidazol vázzal rendelkező vegyület, például maga az imidazol, az 1 -alkil-imidazolok és az l-(2-izopropil-fenil)-imidazol-származékok képesek tromboxán A2 (TXA2) szintetáz inhibitálásra (Prostaglandins, 13. kötet, no. 4, p. 611, 1977; Biochemical and Biophysical Research Communocations, 80. kötet, no. 1, p. 236, 1978).
Minthogy azonban az imidazol és az alacsonyabb szénatomszámú 1 -alkil-imidazolok csak igen gyenge TXA2 inhibitáló hatást mutatnak, e vegyületek gyógyszerként való alkalmazásának nincs gyakorlati jelentősége. Ezért nagyon fontos, hogy olyan vegyületeket állítsunk elő, melyek a TXA2 szintetáz tekintetében erőteljesebb és specifikusabb inhibitor-hatással rendelkeznek.
Üjabban különféle imidazolil-származékok közül éppen az 1-kromán N-imidazolil-származékait (4,342,775 számú USA szabadalmi leírás), valamint az 1,2,3,4-tetrahidro-naftalin, az indán és a 2-es helyzetben helyettesített 1-kromán N - imidazolil - származékait (2,106,509 A számú brit szabadalmi leírás) szintetizálták. E vegyűleteknek tekintélyes vérlemez-aggregálódást gátló aktivitása van, TXA2 szintetáz inhibitorként viszont semmi aktivitást nem mutatnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos imidazolil-származékok — noha szerkezetileg összefüggésben állnak a 4,342,775 számú USA szabadalmi leírásban, illetőleg a 2,106,509 A számú brit szabadalmi bejelentésben leírt vegyületekkel — a TXA2 szintézis erős szelektív inhibitoraiként, sőt egyben a PG12 szintézis síimül á to raikén t hatnak. Ezeknek a vegyieteknek az előállítására irányul a találmány. Pontosabban megfogalmazva, a találmány az (1) általános képletü vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sói előállítására irányul, mely általános képletben — a :......jel egyes vagy kettős kötést jelent;
— Z oxigénatomot, vagy metiléncsoportot képvisel;
- R, hidrogén- vagy halogénatomot;
— R2 hidrogénatomot, halogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, hidroxi-metil-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoportot jelent;
R-jliidrogén- vagy halogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, ciano-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport;
lí, hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsuport, karboxil-, 1—4 szénatomos alk2 oxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, vagy
R,, R2, R3 és R4 egyike -CH=CH-COOR vagy
R’
I
-O-C-COOR általános képletü csoport, a
I
R” képletekben R, R’ és R” egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, — Rghidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 2 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, míg Rt, R2, R3 és R4 közül legalább kettő hidrogénatomot képvisel.
A találmány magában foglalja az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítását is.
Az (I) általános képletü vegyületek pozícióinak azonosítására a hagyományosan elfogadott számozási rendszert használtuk, melyet a 0. táblázat példáin mutatunk be.
Az (I) általános kcpletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a következők lehetnek: savaddíciós sók szervetlen savakkal, mint például salétromsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszíorsavval; savaddíciós sók szerves savakkal, mint például ecetsav, propionsav, glikolsav, tejsav, oxálsav, malonsav, almasav, maleinsav, borkősav, citromsav, benzoésav, fahéjsav, mandulasav és szalicilsav; sók szervetlen bázisokkal, mint például alkálifém-, különösen nátrium- és káliumbázisokkal, továbbá alkáliföldfém-, különösen kalcium- vagy magnéziumbázisokkal; sók szerves bázisokkal, mint például alkil-aminokkal, előnyösen trialkil-aminnal.
A halogénatomok fluor-, klór- és bróm-, előnyösen klór- és brómatomok lehetnek.
Az 1—4 szénatomos alkoxicsoportok előnyösen metoxi-, etoxi- vagy izopropoxicsoport lehet.
Amikor R, és R3 közül az egyik halogénatomot képvisel, a halogénatom előnyösen klór- vagy brómatom.
Amikor R’ és/vagy R” 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyös a metil- vagy etilcsoport.
Amikor R,, R2, R3 és R4 valamelyike egy
R’
I
-O-C-COOR általános képletü csoportot képR” visel, R, R’ és R” előnyösen — egymással megegyezően vagy egymástól különbözően — hidrogénatomot, metil- vagy etilcsoportot jelent.
-2193529
Amikor R,, Rz, R3 és R4 valamelyike -CH=CH-COOR csoportot jelent, R előnyösen hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. Amikor R6 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ez a csoport előnyösen metil- vagy etilcsoport.
Amikor Re 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal kétszeresen helyettesített fenilcsoportot jelent, a helyettesítő előnyösen 1—3 szénatomos alkoxicsoport, legelőnyösebben metoxicsoport.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek, amelyek (I) általános képletében — a ....... jel kettős kötést jelent;
— Z oxigénatom vagy metiléncsoport;
— R, hidrogénatom, — Rjhidrogénatom, karboxilcsoport, 1 — 4 szénatomos alkoxí-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, -CH=CH-COOR általános képletéi csoport, vagy
R’
-O-C-COOR általános képletű csoport,
R” — a képletekben R, R’ és R” a már megadott jelentésű —, — Rjhidrogénatom, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport —;
— R4hidrogénatom, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, — R6hidrogénatomot jelent, míg R,, R2, R3 és R4 közül legalább kettő hidrogénatomot jelent.
Előnyösek továbbá a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A felsoroltaknál is előnyösebbek azok a vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek (1) általános képletében — a ....... szimbólum kettős ‘ kötést jelent;
— Z metiléncsoportot jelent;
— R, hidrogénatom;
— R2 hidrogénatom, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy
R’ 1
-O-C-COOR általános képletű csoport,
I
R” a képletben R, R’ és R” jelentése a már megadott;
— R3hidrogénatom, hidroxil- vagy karboxilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport;
— R4jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport,
1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport;
— R6hidrogénatom;
míg Rj, R2, R3 és R5 közül legalább kettő hidrogénatomot jelent.
A találmány szerinti előnyös vegyületeket az alábbi példákon keresztül mutatjuk be:
1) 3- (1 -imi dazoi il) -2H-1-benzopirán;
2) 3- (1-imidazolil) -6-klór-2H -1 - benzopirán;
3) 3- (1 -imidazolil) -6-metoxi-2H-1 -bcnzopirán;
4) 3- (1 -imi d a zolil) -6-karboxi-2H-1 - benzopi rán;
5) 3- (1 -imidazolil) -6- (2-karboxi-ízopropoxí)-2H-l-benzopirán;
6) 3-(1-imidazolil) -6-(2-karboxi-vinil) - 2H-1-benzopirán;
7) 2-metil-3- (1 -imidazolil) -6-metoxi-2H-1 -benzopirán;
8) 2-metil-3- (1-imidazolil) -6-karboxi-2H -1 -benzopirán;
9) 2-metil-3- (1-imidazolil) -7-karboxi-2H-1 -benzopirán;
10) 2-meti 1-3- (1-imidazolil) -6-karbamoil-2H-1 -benzopirán;
11) 2-metil-3-(l-imidazolil)-6-(2-karboxi-vinil) -2H-1 -benzopirán;
12) 2-metil-3-(1 -imidazolil)-6-(2-karboxi-izopropoxi) -2H-l-benzopirán;
13) 2-metil-3 - (1-imidazolil) - 6-etoxi-ka rbo ni I-2H-l-benzopirán;
14) 2- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (l-imidazolil) -6-metoxi-2H-l-benzopirán;
15) 3,4-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-karboxi-1-benzopírán;
16) 3,4-díhídro-2-metil-3- (1 -imidazolil) -6-karboxi-I -benzopirán;
17) 3,4-dihidro-2-metil-3- (1 -imidazolil)-6- (2-karboxi-viníl) -1 -benzopirán;
18) l,2-dihidro-3- (1 -imidazolil)-na ftaiin;
19) l,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-metoxi-nafta 1 in;
20) 1,2-dihid ro-3- (1-imidazolil)-7-metoxi-naftalin;
21) 1,2-dihid ro-3- (1 - imidazolil) -6-metoxi-7-bróm-naítalin;
22) 1,2-dihid ro-3- (1-imidazolil) -8-metoxi-naftalin;
23) 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-karboxi -naftalin;
24) 1,2-dihid ro-3- (1 -imidazolil) -6-karba moil-naftalin;
25) 1,2-dihid ro-3- (1 -imidazolil)-6-etoxi-ka rbonil-naftalin;
26) 1,2-dihid ro-3- (1 - imidazolil) -6-hidroxi-metil-naf ta lin;
27) 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-7 - karboxi -naftalin;
28) 1,2-dihid ro-3- (1 - imidazolil) -6-etoxi-karbonil-met iloxi-na ital in;
29) 1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil)-6- (2 - etoxi -karbonil-izopropoxi) - naftalin;
30) 1,2-dihid ro-3- (1-imidazolil) -6-karboxi-metiloxi-naftalin;
31) 1,2-dihid ro-3- (1 -imidazolil) -6- (2-karboxi-izopropiloxi) - naftalin;
32) 1,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-(2-karboxi-vinil) -naftalin;
33) 1,2-díhídro-3- (I-imidazolil)-6-(2-etoxi -karbonil-vinil) - naftalin;
-3193529
34) 1,2-dihid ro-3- (1-imidazolil) -6-hidroxi-7- acetil-n a f tál in;
35) 1,2-dihid ro-3- (1 - imidazolil) -6-hidroxi-7-karboxi-naftalin;
36) 1,2-dihid ro-3-(1 -imidazolil)-6-terc-butil- 5 -7-hidroxi-naftalin;
37) 1,2-dihid ro-3- (1 -imidazolil)-8 - karboxi -naftalin;
38) 1,2,3,4-tetrahidro-2- (1 - imidazolil) -7-ka rboxi-naftalin;
39) 1,2,3,4-tetrahidro-2- (1 -imidazolil) -6-karboxi-naftalin;
40) 1,2,3,4-tetrahidro-2- (1 - imidazolil) -7- (2-karboxi-vinil) -naftalin;
továbbá ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
A felsorolt vegyületek szerkezeti képletét — a számozás rendjében — a következő táblázat mutatja be:
Vegyü- let Z Rl r2 r3 RU Re _
1 -0- H H H H H kettős kötés
2 -0- H Cl H H H kettős kötés
3 -0- H -0CH3 H H H kettős kötés
4 -0- H -COOH H H H kettős kötés
5 -0- H CII3 -O-(/-COOII ch3 II II H kettős kötés
6 -0- II -CH=CH-C00H II H H kettős kötés
7 -0- II -OCII3 H H -ch3 kettős kötés
8 -0- H -COOH II H -ch3 kettős kötés
9 -0- H II -COOH H -ch3 kettős kötés
10 -0- 11 -CONH2 H II -ch3 kettős kötés
1 1 -0- II -CH=CH-C00H H II -ch3 kettős kötés
1 2 -0- H CH3 -0-C-C00I1 Óh 3 H H -ch3 kettős kötés
1 3 -0- H -COOEt H H -ch3 kettős kötés
14 -0- H -OCII 3 H II -Ph/3,4- OCH3/kettős kötés
1 5 -0- H -COOH H H H egyes kötés
16 -0- 11 -COOH H H -ch3 egyes kötés
1 7 -0- H -CH=CH-C00H H H -ch3 egyes kötés
18 -ctb- ti II II II II kettős kötés
19 -ch2- H -OCII 3 H H H kettős kötés
20 -ch2- II H -OCII 3 II H kettős kötés
21 -ch2- II -OCII3 Br H Η kettős kötés
-4193529
7 R4 Rs 8
A táblázat folytatás a
Vegyü- let Z Rí r2 r3
22 —ch2— H 11 H -OCH 3 H kettős kötés
23 -ch2- 11 -COOH H H H kettős kötés
24 -ch2- H -CON1I2 H 11 H kettős kötés
25 -cii2- H -COOEt 11 H H kettős kötés
26 —ch2— H -cii2oh 11 H H kettős kötés
27 -ch2- H 11 -COOH E H kettős kötés
28 -cii2- H -0CII2C00Et H H H kettős kötés
CII3
29 -ch2- 11 -0-C-C00Et 11 Η H kettős kötés
ch3
30 -ch2- H -och2cooii 11 H H kettős kötés
^3
31 -ch2- H -0-C-C00H 11 H 11 kettős kötés
Cll3
32 -ch2- H -CH=C1I-COOH H H H kettős kötés
33 -ch2- H -CH=CH-C00Et H H H kettős kötés
34 -ch2- H -OH CtI3C0- H H kettős kötés
35 -ch2- H -OH -COOH II H kettős kötés
36 -ch2- H t-Bu OII H H kettős kötés
37 -ch2- H 11 H -COOH H kettős kötés
38 -ch2- 11 -COOH 11 H H egyes kötés
39 -ch2- H H -COOH H H egyes kötés
40 -ch2- H -CH=CH-C00H Η H H egyes kötés
A t-Bu, Ph és Et rövidítések rendre terc-butil-, fenil- és etilcsoportokat jelentenek.
A találmány szerinti vegyületek közül a következők a legelőnyösebbek:
— az 1,2-dihidro-3- (1-imidazolil) -6-karboxi-naftalin, ennek 1—4 szénatomos alkilész- θθ terei és gyógyászatilag elfogadható sói;
— az 1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil) -6- (2-karboxi-izopropiloxi)-naítalin, ennek 1—4 szénatomos a 1 kilészterei és gyógyászatilag elfogadható sói, valamint 65 — az l,2-dihidro-3-(l-imidazolil)-6-karbamoil-naftalin és gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
a) Egy (II) általános képletü vegyületet, melyben R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a megadottal egyező, M pedig hidrogénatomot, vagy egy aktív savszármazék gyökét képviseli, egy (I) általános képletü vegyületté alakítunk, mely általános kép5
-5193529 letben R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a már megadott, a.....jel pedig kettős kötést képvisel;
b) Egy (111) általános képletű vegyületet, melynek általános képletében R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a már megadottakkal egyező, egy (1) általános képletű vegyiiletté redukálunk, ahol R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a fenti, a-----jel pedig egyes kötést képvisel;
c) Egy, az a) eljárás szerint kapott (IV) általános képletű vegyületet, melyben R,, R2, R3, R4, Re és Z jelentése a korábbiakban megadott, egy (1) általános képletű vegyületté redukálunk, ahol R,, R2, R3, R4, Rg és Z jelentése a fentiekben megadott, a------ jel pedig egyes kötést képvisel; továbbá kívánt esetben az a) — c) eljárások bármelyikével kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyíiietekké alakítjuk át, amelyekben R2 -OC(R’R”)COOR általános képletű csoport, ahol R, R’ és R” jelentése a fenti; és kívánt esetben egy kapott, észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegviiletté hidrolizálunk, vagy kívánt esetben egy kapott, szabad karboxilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet észtereziink, vagy kívánt esetben egy kapott, R2, R3 és/vagy R4 jelentésében szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R2, R3 és/vagy R4 jelentésében aminokarbonilcsoportot tartalmazó vegyüietté amidálunk, vagy kívánt esetben egy kapott, R2 jelentésében szabad vagy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (Ί) általános képletű vegyületet R2 jelentésében hidroximetilcsoportot tartalmazó vegyületté redukálunk, és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
Amikor a (II) általános képletnek megfelelő valamelyik vegyületben M aktív savszármazék gyökét jelöli, akkor az egy acilcsoport, például 2—4 szénatomos acilcsoport, különösen acetilcsoport, de lehet mezil- vagy tozilcsoport is.
Valamely (11) általános képletű vegyület a) eljárás szerinti átalakítása egy (I) általános képletű vegyületté alkalmas oldószer — mint például jégecet, ecetsavanhidrid-piridin elegy, dimetil-formamid (DMF) vagy dimetil-szulfoxid (DMSO) vagy benzol —, továbbá egy erős sav, például tömény kénsav, sósav vagy p-toluol-szulfonsav megfelelő mennyisége — akár katalitikus mennyisége — jelenlétében, 50°C és a visszafolyatási hőmérséklet közötti bőíoktartományban hajtható végre. Ugyanezt az átalakítást a (II) általános képletnek megfelelő valamelyik vegyület tömény savban — pl. hidrogén-kloridban vagy hidrogén-bromidban — történő visszafolyatásával 6 is megvalósíthatjuk. Ha a (II) általános képletű vegyületben M acilcsoportot, különösen acetilcsoportot jelent, a reakció előnyösen mintegy 200 és 300°C közötti hőmérsékleten, pirolízissel szintén kivitelezhető.A (III) és (IV) általános képletű vegyületek b), illetve c) eljárás szerinti, (I) általános képletnek megfelelő vegyületre vezető redukciója például katalitikus hidrogénezéssel történhet, megfelelő katalizátor, pl. palládium, platina, platina-dioxid, ruténium vagy Raney-nikkel, valamint alkalmas oldószer, előnyösen metilalkohol, etilalkohol, ecetsav, ciklohexán, n-hexán, etil-acetát, benzol vagy toluol jelenlétében, légköri nyomás és kb. 30-105 Pa közötti nyomáson, valamint szobahőmérséklet és kb. l00°C közötti hőmérséklettartományban. A (III) általános képletű vegyületek a Clemmensen eljárással is redukálhatok, azaz sósavban eloszlatott cink-amalgámmal.
Az (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben egy másik, szintén (I) általános képletű vegyületté átalakíthatok.
Fzek az átalakítások ismert módszerekkel valósíthatók meg.
így például az olyan (1) általános képletű vegyületek, melyek észterezett karboxilcsoportot tartalmaznak, szobahőmérséklet és 100°C közötti hőmérsékleten savas vagy bázikus hidrolízissel szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A szabad karboxilcsoportot tartalmazó (i) általános képletű vegyületek ugyanakkor észterezett karboxilcsoportot tartalmazó \I) általános képletű vegyületekké alakiihatok át észterezéssel, például a megfelelő savhalogenidnek, például savkloridnak alkalmas 1—4 szénatomos a 1 ki 1-alkohol feleslegével való reakciója útján, vagy közvetlen észterezéssel saVas katalízis segítségével, azaz vízmentes hidrogén-klorid, vagy tionil-klorid, vagy bór-trifluor-éterát jelenlétében.
Szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok -CONH2 csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületekké.
Szabad karboxilcsoport megfelelő amiddé alakítása közbenső reakcióterméken keresztül kivitelezhető, mely köztitermék vagy elkü’öníthető, vagy nem.
Ilyen közbenső reakciótermékek lehetnek: aktív észterek, mint például nit ro-feni 1 - észterek, vagy N-hidroxi-szukcinimid-észterek, továbbá savhalogenidek, előnyösen savkloridok, vegyes anhidridek, például etoxi-karbonilvagy tercier-butil-karbonil-anhidridek, valamint a savnak diciklohexil-karbodiimiddel vagy ka rbon i I - cl iim i d ázol la I való reakciója során in situ kapott reaktív köztitermékek.
A peptidek szintézisében is szokásosan alkalmazott hagyományos módszerekkel előállított reaktív köztitermékeket —10°C és 50cC közötti hőmérséklettartományban ammóniával, vagy megfelelő oldószerben oldott alkalmas aminnal, illetve magával a feleslegben alkalmazott aminnal hozzuk reakcióba.
-6193529
Az olyan (1) általános képletű vegyület, amely szabad, vagy észterezett karboxilcsoportot tartalmaz — különösen ha e csoport egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport — hagyományos módon, előnyösen alkalmas oldószerben, például etiléterben vagy THF-ben oldott lítium-tetrahidro-alumináttal végrehajtott redukció útján -CH2OH csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítható át.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 hidroxilcsoportot jelent, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, melyekben
R’
R” képvisel, ahol R, R’ és R” jelentése az előzőekben megadottal egyező, oly módon, hogy egy
R’ '1
A’-C-COOR általános képletű vegyületet, ahol
R”
A’ halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, vagy egy aktív észtercsoportot, előnyösen tozilátcsoportot képvisel, valamely alkalmas bázis jelenlétében, egy alkalmas oldószerben, például terc-butil-alkoholban oldott kálium-terc-butilátban, vagy acetonban oldott vízmentes kálium-karbonátban vagy DMF-ben oldott nátrium-hidridben reagáltatunk a fenti vegyülettel szobahőmérséklet és a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérséklettartományban.
Valamely (I) általános képletű vegyület tetszőleges sóvá alakítása szokványos módszerekkel elvégezhető.
Valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben M hidrogénatomot képvisel, ismert módszerek szerint a (III) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatunk elő, úgy például, hogy a redukciót alkálifém-bór-hídrídes alkalmas oldószerben, például metilvagy etilalkoholban, vagy víz és etilalkohol elegyében nátrium-bór-hidriddel végzett kezeléssel, vagy pedig vízmentes oldószerben, dietiléterben vagy tetrahidrofuránban lítium-tetrahidrido-alum.ináttal végzett kezeléssel hajtjuk végre, mindkét esetben előnyösen 0°C és a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékleten, közelítőleg 1—6 órás reakcióidővel.
Valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben M egy sav fent definiált aktív származékának gyökét jelenti, ismert módszerek segítségével például úgy kaphatunk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, melyben M hidrogénatom, alkalmas acil- vagy' szulíonil-halogeniddel — előnyösen kloriddal —,például acetil - klori d da 1, tozil- vagy mezil-kloriddal reagáltatunk, a reakciót pl. vízmentes piridin ben vagy közömbös oldószerben, — kívánt esetben ekvimoláris mennyiségű bázis, mint trietil-amin jelenlétében —, szobahőmérséklettől mintegy 60°C-ig terjedő hőmérséklettartományban.
A (III) általános képletű vegyületeket például az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) egy (V) általános képletű vegyületet, vagy annak valamely származékát — melyben R|, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a korábbiakban megadottal azonos, és A egy halogénatomot, vagy aktív észtercsoportot képvisel —, imidazollal, vagy annak valamely sójával reagáltatunk;
b) valamely (VI) általános képletű vegyületet, melyben R,, R2, R3 és R4 jelentése a megadottal azonos, egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy annak egy reaktív származékával, a (VII) általános képletben alkalmazott R6 szimbólum jelentése a korábbiakban megadottal azonos.
Az (V) általános képletű vegyület származéka olyan vegyület lehet, amelyben a karbonilcsoport az imidazollal vagy annak egy sójává! való reakciót megelőzően védve van, a védőcsoportot reakció befejeztével, ismert módszerek szerint eltávolítjuk.
A karbonilcsoportot megvédhetjük például egy
Y-Rc \ /
C- / \
Y’-Rd általános képletű ketálcsoport formájában, ahol Y és Y’ egymástól függetlenül oxigénvagx kénatomot képvisel, továbbá Rc és Rrf— azonos, vagy különböző — 1—6 szénatomos alkilcsoportot, illetve együttesen egyenes, vagy elágazóláncú 2—6 szénatomos alkiléncsoportot jelent.
A karbonilcsoportot előnyösen egy 1,3-dioxoláncsoport formájában védhetjük meg.
Amikor az (V) általános képletű vegyületben A halogénatomot jelent, előnyösen klórvagy brómatom, és amikor A aktív észtercsoportot jelent, előnyösen -O-tozil- vagy -O-mezilcsoport lehet.
Az imidazol sója előnyösen alkálifém-,például nátrium- vagy káliumsó, illetve ezüstsó. Az (V) általános képletű vegyület, vagy származéka és az imidazol, vagy annak sója közötti reakciót előnyösen
a) oldószer nélkül, előnyösen szobahőmérséklet és 180°C közötti hőmérsékleten, néhány perctől mintegy 20 óra hosszáig terjedő reakcióidővel, adott esetben az imidazolt, vagy annak sóját feleslegben alkalmazva, vagy
b) alkalmas oldószer, előnyösen dimetil-formamid, drmetil-acetamid, hexametil-foszfor-friamid, benzol, toluol, etil-acetát, etilalkohol, dioxán vagy aceton jelenlétében, e’őnyösen 0°C és a visszafolyatási hőmér7
-7193529 séklet közötti hőmérsékleten,néhány perctől mintegy 12 óra hosszáig terjedő reakcióidővel, szükség esetén imidazol-fölösleget, vagy egy tercier bázis — előnyösen trietil-amin — sztöchiometrikus mennyiségét alkalmazva hajtjuk végre.
Valamely (V) általános képletű vegyület védelme 1,3-dioxoláncsoport formájában ismert eljárásokat követve megoldható, például oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet erős szervetlen vagy szerves sav, mint pl. p-toluol-szulfonsav jelenlétében dietilén-glikollal reagáltatunk, így a megfelelő dioxolánt (1,3-dioxolán), illetőleg 1,2-etilén-dioxi-származékot kapjuk. Mint már említettük, az imidazollal végzett reakció után a védőcsoportot ismert módon, például szervetlen savak híg vizes oldatával való kezeléssel eltávolítjuk.
A (VI) általános képletű vegyületnek egy (VII) általános képletű vegyülettel, vagy annak reaktív származékával való reakcióját — mely utóbbi például egy biszu 1 fit-ad d í ciós vegyület lehet —, alkalmas oldószerben, például metil- vagy etilalkoholban, vagy ecetsavban, illetőleg felsorolt oldószerek vizes elegyeiben, továbbá, kívánt esetben a (VII) általános képletű vegyületet mintegy oldószerként feleslegben alkalmazva, előnyösen szobahőmérséklet körüli és a visszafolyatási hőmérséklet közé eső hőmérsékleten, néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel valósíthatjuk meg. Abban az esetben, ha a (VII) éíltalános képletű vegyület formaldehid, R6 tehát hidrogénatomot jelent, e vegyület reaktív származéka a paraformaldehid vagy a trihidroxi-metilén lehet.
A(IV) általános képletű vegyületek tulajdonképp olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, amelyben a------jel kettőskötést képvisel, és előállításuk többek között a fent ismertetett a) eljárás szerint történhet.
Az olyan (V) általános képletű vegyületet, melyben A halogénatomot jelent, a megfelelő (VIII) általános képletű vegyület halogénezésével állíthatjuk elő, ahol R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a korábbiakban megadottal azonos. A (VIII) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyület előállítását célzó halogénezése a következőképpen vitelezhető ki:
a) halogénatom — előnyösen bróm- vagy klóratom — sztöchiometrikus mennyiségének alkalmas oldószerben, például dietil-éterben, metilén-kloridban, kloroformban, szén-tetrakloridban, szén - diszulfidban vagy ecetsavban történő alkalmazásával, 0 és 100°C közötti hőmérsékleten;
b) alkalmas oldószerben, pl. etil-acetátban oldott réz (II)-bromid sztöchiometrikus mennyiségével való reakció útján, 50°C körüli és a visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékleten;
c) szulfuril-klorid sztöchiometrikus mennyiségben történő alkalmazásával, alkalmasan megválasztott oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, vagy benzolban, szobahőmérséklettől a visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőfoktartományban.
Mindhárom felsorolt esetben a reakcióidő 3 és 12 óra között lehet.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, melyekben az A szimbólum -O-tozilvagy -O-mezilcsoportot képvisel, előállíthatjuk a megfelelő alkoholnak — azaz gyakorlatilag egy (V) általános képletű vegyületnek, melyben, A hidroxilcsoportot jelent, és amely ismert, vagy ismert módszerekkel előállítható - p-toluol-szulfonil- vagy metán-szulfonil-halogeniddel — előnyösen kloriddal — való reagáltatása útján.
A reakciót előnyösen vízmentes közömbös oldószerben valósítjuk meg, például acetonban, szobahőmérséklettől a visszafolyatási hőmérsékletig terjedő hőfoktartományban.
A (VI) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyületeknek — melyben R,, R2, R3, R4 és A jelentése a korábbiakban megadottal egyező — imidazollal, vagy annak egy sójával, előnyösen alkálifémsójával, pl. nátrium- vagy kálium-, illetőleg ezústsójával való reakciója útján állíthatjuk elő.
A reakciót az (V) általános képletű vegyületek és imidazol, vagy annak egy sója közötti reakció előzőekben leírt feltételeihez hasonló körülmények között valósíthatjuk meg.
A (VII) általános képletű vegyületek ismertek.
A (VIII) általános képletű vegyületek szntén ismertek, vagy ismert módszerekkel más ismert vegyületekből elkészíthetők. Például, egy olyan (VIII) általános képletű vegyületet, melyben R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a korábbiakban megadottal azonos, előál'íthatunk egy olyan (X) általános képletű vegyület ciklizálásával, mely általános képletben R,, R2, R3, R4, R6 és Z jelentése a korábbiakban megadottal azonos, R7 ciano-, karboxil-, (C,-C7alkoxi)-karbonil- vagy -CORS csoportot képvisel, ahol Rg halogénatom.
Az olyan (X) általános képletű vegyület ciklizáIását, amelyben az R7 szimbólum ciano-, karboxil- vagy (1—7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoportot képvisel, alkalmas ciklizáló ágenssel, például foszforsav-anhidriddel, polifoszforsavval, klór-szulfonsavval, vagy kénsavval végzett kezelés útján, illetőleg alkalmas oldószer, előnyösen benzol, toluol, vagy xilol jelenlétében végzett kezelés útján, mintegy 20—130°C-on végezhetjük el. Az olyan (X) általános képletű vegyület ciklizálását pedig, melyben az R7 szimbólum -CORg csoportot jelent, és R8 jelentése a korábban megadottal azonos, előnyösen alumínium-klorid felhasználásával, alkalmas oldószer, például szén-diszulfid jelenlétében,
-8193529 kb. 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg.
A (IX) és (X) általános képletű vegyületek ismertek, illetőleg más ismert vegyületekből kiindulva, ismert módszerekkel előállíthatok. Ha az (I), (II), (111), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) és (X) általános képletű vegyületekben olyan — például amino-, hidroxil-, továbbá karboxil- stb. —csoportok vannak jelen, melyek a fentebb említett reakciók során védelmet igényelnek, e csoportok a szóbanforgó reakciók lejátszódása előtt szokványos módon megvédhetők.
Védőcsoportokra példaként azok a csoportok hozhatók fel, amelyeket rendszerint a peptid-szintézisekben használnak; például aminocsoportok védelmére acetil-, benzoil-, terc-butoxi-karbonil-, ρ-metoxi-benziloxi-karbonil-, o-nitro-fenil-szulfonil-, diklór-acetil - csoport használható fel védőcsoportként.
A hidroxilcsoport védelmére acetil-, benzoil-, benzil-oxi-, tetrahidro-piranil-, β-metoxi-etoxi-metil-, (MÉM), vagy trialkil-szílil-, mint pl. terc-butil-dimetil-szilil-csoport, alkalmazhatók. Karboxilcsoportok védelmére terc-butil-, benzhidril- és p-metoxi-benzil-csoportok szolgálhatnak.
A reakció befejeztével a védőcsoportokat ismert módon, pl. gyenge savas hidrolízissel, vagy enyhe katalitikus redukcióval, például atmoszférikus nyomáson alkalmazott Pd/C katálizátór felhasználásával eltávolítjuk.
Az amino-, karboxil- és hidroxilcsoportot védő csoportokat a reakció befejeződését követően ugyancsak valamelyik ismert módszer segítségével eltávolítjuk. Amikor például az aminocsoport védelmét egy monoklór-acetil-csoport látta el, e csoportot tiokarbamidos kezeléssel távolíthatjuk el; a íormil- és a trifluor- aceti 1 -csöpört vizes metanolban oldott kálium-karbonátos, míg a tritilcsoport hangyasavas, vagy trifluor-ecetsavas kezeléssel távolítható el.
A karboxilcsoport védelmét szolgáló csoportok többek között gyenge savas hidrolízissel, vagy katalitikus hidrogénezéssel, például szobahőmérsékleten alkalmazott Pd/C katalizátor segítségével távolíthatók el.
A hidroxilcsoport védelmét ellátó csoportok többek között enyhe reakciófeltételek mellett, például savas hidrolízissel távolíthatók el.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szelektív inhibitorai a Tromboxán A2 (TxA2) szintézisének, és stimulátorai a
Prosztaciklin (PGI2) szintézisnek.
A TxA2 és PGI2 szintetázra gyakorolt aktivitást in vivő értékeltük ki. Például patkányokat szájon át egyszeri vegyület-adaggal kezeltünk, s az állatok két órával később elhullottak.
A TxB2 és a 6-keto-PGF, — a TxA2, ill. PGI2 stabil anyagcseretermékei — koncentrációját rendre szérumban, illetőleg plazmában határoztuk meg.
A maximálisan 9 mg/kg mennyiségben adagolt 1,2-dihidro-3- (1-imídazolil) -6-karboxí-naftalin (belső vegyületkód: FCE 22178) például a TxB2 szérum-koncentrációt 70%-ra csökkentette, míg a 6-keto-PGF, plazma-koncentrációt 30%-kal emelte. Ugyanennek a vegyületnek 100 mg/kg arányú adagolása a szérum TxB2 koncentrációt 90%-kal csökkentette, és a plazma 6-keto-PGF, koncentrációt megkétszerezte.
A legtöbb szövetben az arachinsavas anyagcsere főtermékei a PGI2 és a TxA2, arányuk pedig kimagasló szerepet játszik a vaszkuláris hemosztázisban. A PGI2 aggregációképződés-ellenes és értágító hatással bír, míg a TxA2 aggregációképződést segítő (vagy aggregációképző) és érszűkítő vegyület.
A PGI2 szintetáz enzim főleg a bélhámsejiben (az endoteliális sejtben) helyezkedik el, és PGIj-t termel, mely megakadályozza a vérlemezkék érfalra tapadását és vérrögök keletkezését, továbbá értágító hatású.
A TxA2 szintetáz enzim viszont többnyire a vérlemezkékben helyezkedik el és TxA2-t termel, mely gátolja a vérzést vérlemezke-aggregáció képzése és érszúkítés útján. Ezen ellentétes hatásokon keresztül történik a vaszkuláris hemosztázis szabályozása.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek — a TxA2 képződés szelektív inhibiáló képesség révén — értágító és aggregácó-képződés elleni szerként használhatók, így például trombózis, perifériális érbetegségek és koronária-bántalmak mindenfajta esetében. A TxA2 termelésének inhibitálása ugyanis csökkenti a vérrögök keletkezésének és az érszűkület valószínűségét az isémiás események következményeivel egyetemben, ugyanakkor változatlanul hagyja, (sőt növekedni engedi) a PGI2 termelést, amiáltal javul az értágító hatás, a szövetek vérellátása és az érfalak védelme.
A találmány szerinti vegyületek egy másik felhasználási területe a migrének kezelése. Ismeretes például, hogy migrén esetén kimutatható egy szórt érszűkület! terület, melyet a vérlemezkék TxA2 túltermelése okoz. (J. Clin. Pathol., 1971, 24. p. 250. ; J. Headache, 1977, 17, p. 101.)
A vérlemezkék TxA2 és MDA (malon-dialdehid) túltermelésének jelenségét kimutatták cukorbetegeknél, továbbá összefüggést állapítottak meg mikrokeringési zavarok és a cukorbetegség között. (Metabolism, 1979, 28, p. 394; Eu. J. Clin. Invest., 1979, 9, p.223.; Thrombosis Haemost., 1979, 42, p.983.; J. Láb. Clin. Med., 1981, 97, p. 87.)
Ennélfogva, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók többi között a diabetikus kísérőbetegségek kezelésében.
Elmondottakon túlmenően, a találmány szerinti vegyületek mint gyulladáselleni szerek is alkalmazhatók. Ismeretes például, hogy tengerimoszat okozta granulómából kapott folyadék az arachinsavat in vitro TxA2-vé konvertálja, és a TxA2 szintje megnő reumato9
-9193529 id arthritiszes betegek szinoviális folyadékában, valamint patkányok tengerimoszat okozta gyulladásának folyadékában. (Prostaglandins, 1977, 13, p. 17.; Seand. J. Rheum., 1977, 6. p. 151).
Nemrégiben azt is kimutatták, hogy a TxA2 túltermelése szerepet játszik a magas vérnyomás kóríejlődésében, és egy specifikus TxA2-inhibitor megjelenése a hipertónia létrejöttének ezt a tényezőjét semlegesítheti. (Eu. J. Pharmacol., 1981, 70, p. 247.) így a találmány szerinti vegyületek vérnyomást csökkentő szerekként ugyancsak alkalmazhatók.
Például, a találmány szerinti egyik vegyületet, nevezetesen az FCE 22178-at kilenc SHR hímpatkánynak 9 mg/kg mennyiségben szájon át hét héten keresztül adagol5 tűk. Az átlagos vérnyomást a baloldali nyaki verőérbe 24 órával a megfigyelés kezdete előtt bevezetett, Statham-féle nyomástávadóhoz csatlakozó PE 60 típusú katéter segítségével egy 8 csatornás Beckman poligráfon keresztül követtük.
A vegyület csökkentette a hipertónia kifejlődését a modellben, mint azt az 1. Táblázat mulatja.
1. Táblázat
Átlagos vérnyomás a szervezetben
Λ kezelés tartama /hetekben/
Összehasonlító érték mmllg + hibahatár
Kísérleti érték mmllg + hibahatár
177 Σ 5,06
54,8 + 14,1
Kimutatták továbbá a TxA2 szerepét a gyomor íekélyes rendellenességeinek kór[ejlődésében erős gyomorérszűkítő hatása revén, ezért a TxA2-inhibitáIás ezen a területen is hasznos. (Natúré, 1981, 292, p. 472.) Valóban, a találmány szerinti vegyületek gyomorfekély kezelésére is javallottak.
A találmány szerinti vegyületek további jelentősége abban van, hogy daganatellenes szerként is szolgálhatnak. Ismert az a megallapítás például, hogy a Tx A.,-szintézis szelektív inhibitálása csökkenti a tüdő daganatáttétek számát, és lassítja a daganat-növekedést (Natúré, 1982, 295, p. 188).
Λ TxA2-szintézis és a szervezet kalcium-forgalma közötti összefüggést,illetően egyes szerzők kimutatták, hogy olyan specifikus TxA2 szintetáz inhibitorok, mint a találmány szerinti vegyületek a csontritkulás, pl. a klimax időszakát követően kialakuló csontritkulás kezelésében is alkalmazásra találhatnak. (Prostaglandins, 1981, 21, p. 401.)
Mindemellett a találmány szerinti vegyületeket angina pectoris kezelésére is javasoljuk.
E tekintetben ismeretes például, hogy TxB2 magas szintjét tapasztalták Prinzmetal-angiuas betegeknél, (Prostaglandins and Meri., 1979, 2. p. 243.) .valamint ismétlődő anginás rohamokban szenvedő betegeknél (VI. Nemzetközi Kongresszus a Trombózisról, Monte-Car|i>, 1980 október, 140. sz. kivonat).
Λ találmány szerinti vegyületek vérlemezke -aggregálódást gátló aktivitását in vitro és in vivő értékeltük, többek között Born (Ború
G. V. R., Natúré, 1962, 194, p. 927.) és Silver (Silver M. J., Science, 1974, 183, p. 1085.) módosított eljárása szerint.
A találmány szerinti vegyületek in vitro vizsgálata során azt találtuk, hogy — tengerimalac vérlemezkében gazdag plazmájában (Dunkin Hantley Iva: PDH ’SPF’ Ivanovas
GmbH, NSZK) — kollagén vagy ADP (adenozin-5’-difoszfát) hatására meginduló vérlemezke-aggregációt inhibitáló aktivitással ren-. delkeznek c vegyületek. Az 1,2-dihidro-3-(i-imidazolii)-6 metoxi-naftalin (belső vegyiilet-kód: FCE 22466) például aktivitást mutat mind az ADP, mind a kollagén kiváltotta vérlemezke-aggregáció vonatkozásában: 25 meg/ /mi koncentrációban minden 4 vérlemezkével dúsított plazmamintából 3-nál teljesen meg50 gátolta a kollagén-indította vérlemezke-aggregációt.
A találmány szerinti vegyületek az in vitro, pl. kollagén által kiváltott vérlemezke-aggregáció inhibitoraiként hatékonyabbak, mint a 55 4,342,775 számú USA szabadalmi leírásban, valamint a 2,106,509 A sz. brit szabadalmi leírásban korábban leírt vegyületek.
A találmány szerinti, FCE 22466 jelű vegyidet, valamint a 4,342,775 számú USA szabadalomban leírt 3-(1-imidazolii)-2,3-dihidrou -6-klór-4H-1 -benzo-pirán-4-on (belső kód: FCE 20204) és a 2,106,509 A sz. brit szabadalmi leírásban leírt 2- (1 -imidazolii) -3,4-dihidro-7-metoxi-2H-1 -naftalin-on (belső kód: FCE 21848) ismert vegyületek vizsgálata során ka65 pott eredményeket a 2. Táblázat mutatia be.
-10I93529
2.Táblázat
Vegyület In vitro koncentráció meg/ml Inhibiálás λ-bán
FCE 22466 12,33 50
FCE 20204 12,50 0
FCE 21848 12,50 0
Az FCE 22178 jelű vegyületet ezenfelül Methocel* -ben szuszpendáltuk, és szájon át való szondázással 2 mg/kg mennyiséget adagoltunk belőle házinvulaknak (Üjzélandi fehér fajta) 1 órával azelőtt, hogy az állatok
1,4 mg/kg arachinsav-injekciót kaptak.
Azt tapasztaltuk, hogy a vizsgált vegyület nagymértékben csökkenti az arachinsav okozta mortalitást (3. Táblázat):
3. Táblázat
Alkalmazott kezelés adag mg/kg/állat Mortalitás
Metnocei 9/9
FCE 22178
jelű vegy. 2 3/9
3.Táblázat - Az FCE 22178 jelű vegyület hatása házinyulak arachinsav /1,4 mg/kg/ okozta mortalitására.
Mint korábban megállapítottuk, a találmány szerinti bizonyos vegyületek, továbbá azok, melyek (I) általános képletében R,,
R’
I
R2, R3 és R4 egyike egy -O-C-COOR csoporR” tót képvisel, a többi szubsztituens jelentése pedig a korábbiakban megadottal azonos, a TxA2/PGI2 rendszerre nézve nem rendelkeznek aktivitással, ugyanakkor meglepő módon igen hatékonyak ’a koleszterin és a trigliceridek csökkentésében, az összes HDL szérum koleszterin növelésében, valamint az a-lipoprotein és β-lipoprotein összes koleszterin közötti arány növelésében. Mint ismeretes, az ilyen irányú aktivitással rendelkező anyagok hasznosak az ateroszklerózis megelőzésében és gyógyításában: Glueck C.J., Artery, 1976,
2, p. 196; Day C.E., Frank-H-Clarke szerkesztésében, Annual reports in Medicina! Chemistrv, 13, p. 184, 2. fejezet. Academic Press, N.Y. '1978.
Az -O-C-COOR általános képletű helyetteR” sítő hiányzik a fentebb említett — 4,342,775 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a 2,106,509 A sz. brit szabadalmi leírásban leírt — vegyületekből, de a hasonló ismert vegyületek is rendelkeznek lipid-csökkentő és ateroszklerózis-ellenes aktivitással.
Ennek az új szubsztituensnek az új biciklikus vegyületekbe való bevitele ezért váratlanul megerősítette a szóbanforgó hatásokat. A találmány szerinti vegyületek e sajátos csoportjának, és az előbb említett — az egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint brit szabadalmi leírás tárgyát képező — vegyületek aktivitását Icem-csoportokon értékeltük: CER (SPF Caw) jelzésű hím patkányokat egyrészt hat napon keresztül koleszterin-túladagolásos diétán tartottunk — 1. sz. kísérlet — C. E. Day szerint (Schurr P.E., Schultz H. R., Day C.E. szerkesztők, Atherosclerosis and drug discovery — Plenum Pub. Corp.,
1976, p. 217.), másrészt sztenderd (Altromin) diétán tartottunk — 2. sz. kísérlet —. Az „Altromin egy kereskedelmi elnevezés. A vegyületeket „Methocel-ben szuszpendáltuk (metil-cellulóz, 0,5%-os vizes 4g szuszpenzió), és gyomorszonda segítségével 4 napon keresztül adagoltuk. A kontroli-állatok csoportját csak a szuszpendáló ágenssel kezeltük.
Az összes szérum koleszterint Trinder
P. J. módszerével (J. Clin. Pathol., 1969, 22, p. 246.) határoztuk meg.
A szérum triglicerideket Mendez J. módszere szerint (J. Clin. Chem., 1975, 21, p. 768.) kvantif ikáltuk.
Az összes szérum HDL koleszterin Demacker Ρ. Ν. M. (Clin. Chem., 1977, 23, p. 1238.) eljárásával került meghatározásra.
Az 1. sz. kísérlet statisztikai elemzését 60 független mintákra vonatkozó Student-teszttel végeztük el, illetőleg a Cochran-tesztet alkalmaztuk, amikor az F arány tesztjében a varianciák nem voltak homogének (Bliss C.I. — Statistics in Biology, 1. kötet, p. 213,
Mc Graw Hill Book Company, New York,' 1967; Cochran W.G.,Cox G. M. — Experimen11
-11193529 tál designs — J. Wiley et Sons Inc., New York,
II. kiadás, 1968, p. 100.).
A 2. sz. kísérlet tekintetében a következő statisztikai módszereket alkalmaztuk: variancia analízis, Bartlett-teszt (Properties of suf- 5 ficiency and Statistical Tests — Proc. of the Royal Soc. of London A 160, 1937, pp. 268—
282.) a variancia homogenitásának igazolására, valamint Dunnett-teszt (Dunnett C.W. —
J. Amer. Stat. Áss., 1955, 50, p. 1096.). Azt találtuk, hogy a koleszterin-túladagolásos diétával kezelt állatokban a jelen találmány szerinti tesztelt vegyületek csökkentették az összes szérum koleszterint, és növelték az összes szérum HDL koleszterint igen jelentős mértékben, míg hasonló adagolási szint mellett a korábban alkalmazott vegyületek gyenge aktivitást mutattak.
A 4. Táblázat példaszerűen bemutatja a találmány szerinti 1,2 - dihidro - 3 - (1 -imidazolil) -6- (2-karboxi-izopropoxi) -naftalin 10 (belső vegyület-kód: 22473 FCE) és egy ismert másik, FCE 20204 jelű vegyület tesztelése során kapott eredményeket.
4.Táblázat /l.sz. kísérlet/
Vegyület Adagolás mg/kg/ál lat Összes szérum koleszterin -os változás a kontrolihoz képest Szérum HDL koleszterin %-os változás a kontrolihoz képest
FCE 22473 27 -73 +77
FCE 20204 25 + 7 +49
A sztenderd „Altromin diétán tartott állatokban a vizsgálat tanúsága szerint a találmány szerinti vegyületek csökkentik mind az összes szérum koleszterint, mind a szérum triglicerideket, míg a megelőzően alkalmazott vegyületek kisebb aktivitást mutattak, és hatásuk csak akkor volt a vizsgált vegyiiletekével azonos szintű, ha nagyobb adagban juttatták az állatok szervezetébe. Az 5. Táblázat példaszerűen bemutatja a jelen találmány szerinti, FCE 22473 jelű vegyület, és egy FCE 21848 jelű ismert másik vegyület tesztelése során kapott eredményeket.
5.Táblázat /2.sz. kísérlet/__
Vegyület Adagolás Összes szérum Szérum triglímg/kg/állat koleszterin ceridek %-os %-os változás változás a konta kontrolihoz rollhoz képest képest
FCE 22473 16,67 -32 -57
FCE 21848 50,00 hatástalan hatástalan
Tekintettel jelentős lipid-csökkentő hatásukra, valamint HLD koleszterinre gyakorolt aktivitásukra, azok a találmány szerinti (I) 55 általános képletű vegyületek, melyek általános képletében R,, R2, R3 és R4 valamelyike
Raz -O-C-COOR csoportot képviseli, a többi θθ
R s/ubsziííuens jelentése pedig a korábbiakban megadottal azonos, a gyógyászatban diszitpidéinia és ateroszklcrózis kezelésére hasznaiba tók.
A találmány szerinti vegyületek, például az 1,2-dihid ro-3- (1 - imidazolil) -6-karboxi-naftalin felnőtteknek való orális adagolásának szintje kb. 5 mg-tól 500 mg-ig terjedhet napi
1— 3-szori adagonként, előnyösen ugyanilyen gyakorisággal mintegy 20 mg és 150 mg között van a betegség jellegétől, továbbá a beteg korától és testsúlyától függően.
A találmány szerinti vegyületek toxicitása elhanyagolható, ezért gyógyászati alkalmazásuk biztonságos.
Kilenc órán keresztül éhez.tetett egereknek és patkányoknak egy-egy növekvő mennyisé-12193529 gű adagot adtunk be, majd normális körülmények közé helyeztük és rendesen tápláltuk őket. Az irányadó akut toxicitást (LD50) a kezelést követő hetedik napon határoztuk meg, és azt több mint 3000 mg/kg-nak mértük.
Ezzel szemben néhány szerkezetileg hasonló ismert vegyület, például a 158435/1979 (L. Ο. P. no. 81566/1981) szám alatt megjelent japán szabadalmi bejelentés szerinti l,2-dihidro-3- (1-imidazolil-metil)-naftalin és l,2-dihidro-3- (1-imidazolil-metil) -7-metoxi -naftalin LD50 értéke — mely vegyületek a TxA2 szintetáz inhibitálásában nagyon aktívak — 200 mg/kg/ állat értéknél alacsonyabbnak mutatkozott, egeféken végzett ugyanilyen próba alkalmával.
A találmány szerinti vegyületek igen változatos módón juttathatók a szervezetbe, például szájon át, tabletták, kapszulák, cukorral vagy filmmel bevont tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, továbbá végbélen keresztül végbélkúp formájában, valamint parenterálisan, pl. intramuszkuláris vagy intravénás injekció, ill. infúzió formájában.
Vészhelyzetekben az intravénás beadási módot kell előnyben részesíteni.
A pontos adagmennyiség a betegség jellegétől, a beteg korától, testsúlyától, általános testi állapotától és a beadás módjától függ.
A találmány kiterjed mindazon gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a találmány szerinti valamelyik vegyületet .vagy vegyületeket egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal (szilárd hordozóval vagy oldószerrel) társítva tartalmazza.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények rendszerint a szokványos módszerekkel készülnek, és gyógyászatilag megfelelő formában kerülnek beadásra a szervezetbe.
Például a szilárd, szájon át bevihető formák az aktív vegyülettel együtt tartalmazhat töltőanyagokat, mint laktóz, dextróz, szacharóz, cellulóz, kukoricakeményítő, vagy burgonya keményítő; csúsztatóanyagokat, mint szilikagél, talkum, sztearinsav, magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilénglikolok; kötőanyagokat, mint csirizek, gumiarábikumok, zselatin, metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, vagy polivinil-pirrolidon; szétesést elősegítő szereket, mint keményítő, alginsav, alginátok, vagy nátrium-keményítő-glikolát; pezsgésokozó szereket, színezőanyagokat, édesítőket; nedvesítőket, mint lecitin, póliszorbátok, lauril-szulfátok; valamint legtöbbször nem-toxikus és gyógyászatilag inaktív, gyógyszerformulázásban használt anyagokat. Az említett gyógyszerkészítményeket ismert módon, például összekeveréssel, granulálással, tablettázással, cukor- vagy filmbevonatolással állíthatjuk elő.
Szájon át történő adagolásra folyadék-diszperzióként szirupok, emulziók és szuszpenziók szolgálhatnak. A szirupok vivőanyagként például szacharózt, vagy szacharóz és glicerin elegyét, és/vagy mannitot, illetve szorbitot tartalmazhatnak; ügyelni kell arra, hogy cukorbetegnek szánt szirupok ne tartalmazzanak glükózzá bomló vivőanyagokat, vagy csak olyanokat, melyek igen kis mértékben bomlanak le glükózzá, mint pl. a szorbit.
A szuszpenziók és emulziók vivőanyagként például természetes mézgát, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinilalkoholt tartalmazhatnak. Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok az aktív vegyület mellett gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot, mint steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, pl. propilén-glikolt, s ha szükséges, megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot tartalmazhatnak.
Az intravénás injekciók, vagy infúzió céljára szolgáló oldatok vivőanyagként például steril vizet, vagy — előnyösen steril — vizes, izotóniás sóoldatokat tartalmazhatnak
A végbélkúpok az aktív vegyületen túlmenően gyógyászatilag elfogadható kötőanyagként többi között kakaóvajat, polietilénglikolt, poli- (oxi-eti lén) -szó rbitán-zs ír savészter felületi feszültség-csökkentőt vagy fecitint tartalmazhatnak.
A vegyületek infravörös spektrumát szilárd fázisban (kálium-bromid), vagy Nujol-oldatban, illetve valamely megfelelő oldószer, úgymint kloroform oldatában, Perkin-Elmer féle spektrofotométerrel mértük.
A mágneses magrezonancia-spektrumot (N.M.R.) előnyösen dimetil-szulfoxid-d6 vagy CDCI3 oldatában 90 megahertzes Bruker HFX készülékkel mértük.
Az Rj-értékeket vékonyréteg-kromatográfiával, 0,25 mm bevonat-vastagságú, azonnal felhasználható szilikagél lemezeken határoztuk meg.
1. Példa
5,4 g 3- (1 -imidazolil)-2,3-dihidro-6-klór -4H-1 -benzopirán-4-ol, 81 ml ecetsav és 27 ml kénsav elegyét 8 órán keresztül 80°C-on melegítjük. Ezt követően 200 ml jeges vízbe öntjük, ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, metilén-k!oriddal extraháljuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 3,9 g 3- (1 -imidazolil) -6 klór-2H-1 -benzopiránt kapunk. Olvadáspont; 118—120°C (izopropil-alkoholból)
Elemanalizis:
talált: C = 61,61 %, H = 3,93%,
N = 11,89%, Cl = 15,35%;
számított C,2H9CIN2O összegképletre:
C = 61,94%, H = 3,90%,
N= 12,04%, Cl = 15,24%.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: metilén- k 1 o r i d / /meti 1 a I kohol =
-13193529
N.M.R. (CDClj) δ p.p.m.: 5,11 (2H, d,-O-CH2)6,49 (1H, br s'
-O-CH2-C = CH); 6,84—7,78 (6H, m, aromások -(- imidazol)
Analóg módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
2- metil-3- (1 -imidazol il) -6-karboxi-2H- 1-benzopirán.
Olvadáspont: 216—220°C és 225 227 C (a kristályosodási formától függően);
Elemanalízis:
mért értékek: C = 65,20%, H = 4,75%,
N = 10,54%;
számított értékek C|4H12N2O3 összegképletre :
C = 65,61%, H = 4,72%,
N = 10,93%.
N.M.R. (DMSO-dg) δ p.p.m.: 1,36 (3H, d, -CH3-), 5,76 (1H, q, -O-CH-), 6,99 (1H, s, -O-CH-C=CH), 8,29 (1H, br, s, -N-CH=N-).
I.R. (KBr): v/e-H, karboxilsav 3000—2300 cm , v/CiO, karboxilsav 1680 cm'1.
3- (1 - imidazol i 1) -6-metoxi-2H-1-benzopirán; Olvadáspont: 104—106°C.
Elemanalízis:
mért értékek: C = 68,20%, H = 5,33%,
N= 12,24%;
számított értékek CI3H,9N9O9 összegképletre:
C = 68,40%, H = 5,30%,
N= 12,27%.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: metilén-klorid/ /metilalkohol = = 180/20;
R/ = 0,4;
N.M.R. (CDC13) δ p.p.m.: 3,77 (3H,s,-O-CH3), 5,00 (2H, d,
-O-CH2-), 6,46 (1H, br s, -CH2-C=CH-), 6,61 —
7,74 (6H, m, aromások -R imidazol).
3- (1 -imidazolil) -6-karboxi-2H-l -benzopirán; Olvadáspont: nagyobb, mint 290°C. Elemanalízis:
mért értékek: C = 64,l%, H=4,12%,
N= 11,56%;
számított értékek C13H10N2O3 összegképletre: C = 64,45%, H =4,16%,
N = 11,56%.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: metilén-klorid/me t i 1 a 1 k o hol/ecetsav = 160/ /40/5;
R/ = 0,4;
N.M.R. (DMSO-d6) δ p.p.m.: 5,32 (2H, s,
-O-CH2) ,6,90—
8,10 (7H, m, aromások -R -R imidazol -j+ CH2-C = =CH-).
2- (3,4-dimetoxi-fenil) -3- (1 -imidazolil) -6-metoxi-2H-1 -benzopirán.
Elemanalízis:
mért értékek: C = 69,00%, H = 5,49%,
N = 7,61%;
számított értékek C2,H20N2O4 összegképletre: C = 69,22%, H = 5,53%,
N = 7,68%.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: metilén-klorid/ /metilalk o h ο 1 = = 180/20;
Rf = 0,32 ms: m/e 364/M+, 100%/ 349/M-15, 20%/ 296/M-68, 17%/; 281/296—15,
23%/; 68/92%/.
Az előbbiekben felhasznált 3- (1 -imidazolil) -2,3-dihidro-6-klór-4H-1 -benzopirán-4-olt a következő módon készítettük:
2,7 g 3-(l-imidazolil)-2,3-dihidro-6-klór-4H-l-benzopirán-4-on 70 ml metilalkoholban készített oldatához 5—10°C hőmérsékleten 1 g nátrium-bórhidridet adagoltunk részletekben. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, hozzáadtunk 300 ml vizet, kloroformmal extraháltuk, az extraktumot szárítottuk és szárazra bepároltuk. Ily módon 27 g 3- (1 -imidazolil)-2,3-dihidro-6-klór-4H-1 -benzopirán-4-olt kaptunk.
Elemanalízis:
mért értékek: C = 56,78%, H = 4,44%,
N = 10,86%, Cl = 13,85%;
számított értékek C|2H||N2O2CI összegképletC = 57,48%, H = 4,42%,
N= 11,17%, Cl= 14,14%.
N.M.R. (piridin-d5) δ p.p.m.: 4,26—5,00 (3H, m, -OCH2-CH-N), 5,18 (1H, d, HO-CH-), 6,96 —
8,12 (6H, m, aromások -R imidazol) .
A fent alkalmazott 3-(1-imidazolil)-2,3-dihidro-6-klór-4H-l-benzopirán-4-ont az alábbi módon készítettük:
2,4 g 2-hidroxi-5-klór-a-(l-imidazolil)-acetofenon, 0,3 g paraformaldehid és 45 ml ecetsav oldatát 30 percig a visszafolyatási hőmérsékleten tartottuk. Azután az oldószert nyomáscsökkentéssel eltávolítottuk, az elegyhez etanolt adtunk, majd a szennyezéseket kiszűrtük, és az oldószert elpárologtattuk. Ily módon 2 g
3- (1-imidazolil) -2,3-dihidro-6-klór-4H-1 - benzopirán-4-ont kaptunk.
Olvadáspont: 123—125°C (metilalkohol/víz elegyéből)
N.M.R. (CDClj) δ p.p.m.: 4,6—5,1 (2H, m,
-O-CH2-CI<), 5,84
-14193529 (lH,m,-O-CH2-CH),
6,92-7,84 (6H, m, aromások + imidazol).
Az előző előállítási eljárásban szereplő
2-hidroxi-5-klór-a- (1 -imidazolil) -acetoíenont az alábbiak szerint készítettük:
g 2-hidroxi-5-klór-a-bróm-acetofenon, 6 g imidazol és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 2 órán keresztül 40°C hőmérsékleten tartottuk. Ezután az elegyet jeges vízbe öntöttük, és a keletkezett szilárd anyagot, mely 6 gramm 2-hidroxi-5-klór-a- (1 -imidazolil) -acetofenon, kiszűrtük.
Olvadáspont: 201—203°C (etanolból).
2. Példa
7,8 g 1,2,3,4-tét ra hid ro-2-(1 - imi dazol i 1) -7-karboxi-1 -naftalinolt 80 ml jégecet és 10 ml tömény kénsav elegyével kezeltünk, majd 100°C hőmérsékletre melegítettük. 4 órás hőntartás után a reakcióelegyet 100 m! mennyiségű jégfürdőbe öntöttük, és pIT-ját 35%-os nátrium-hidroxiddal semleges kémhatásúra állítottuk be. A keletkezett csapadékot összegyűjtöttük, kiszűrtük, és vízzel mostuk. Ily módon 6,7 g 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-karboxi-naítalint kaptunk.
Olvadáspont: 323—326°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N = 11,51 %, C = 69,32%,
H = 4,96%, számított értékek C14H,,N9O9 összegképletre: C = 69,98%, H = 5,03%,
N = 11,65%.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metilalkohol/ecetsav=45/5/ /2,5
Rf = 0,45
N.M.R. (CDC13, CF3COOD) δ p.p.m.:
2,8-3,4 (4H, m, -CH2-CH2-) ,6,95 (1H, br s, -CH = C-) ,7,388,89 (7H, m, COOH + aroma sok + imidazol).
I.R. (KBr ): 1685 cm*1
Hasonló módon eljárva még a következő vegyűleteket állítottuk elő:
1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil) -naftalin. Elemanalízis:
mért értékek: N= 13,95%, C=78,3%,
H = 6,22%, számított értékek C13H12N2 összegképletre: C = 79,56%, H = 6,16%,
N= 14,27%.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: metilén-klorid/metil al kohol = = 170/30;
R,= 0,71;
N.M.R. (CDCI3) 5 p.p.m : 2,6—3,1 (4H, m, -CH2-CH2-), 6,4 (lH,brs, -CH=C-), 7,0-7,8 (7H, m, aromások -j- imidazol).
1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil) -6-terc-butil - 7 -hidroxi-naftalin.
Olvadáspont: 241—243°C.
Elemanalízis:
mért értékek: C = 75,43%, H = 7,39%,
N = 9,95%, számított értékek C,7H20N2O összegképletre: C = 76,08%, H = 7,51%,
N = 10,43%.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ / metilalkohol = = 180/20/;
R; = 0,35
N.M.R. (DMSO-d6) δ p.p.m.: 1,34 (9H, s, terc-butil), 2,79 (4H, m, -CH2-CH2-), 6,70 (1H, s,
-CH=C-),6,61 — 8,06 (5H, m, aromások -|- imidazol), 9,34 (1H, br s, -OH).
1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil) -7-kar boxi-naftafin hidrokloridja.
Olvadáspont: 290—295°C.
Elemanalízis:
mért értékek: C = 60,50%, H = 4,80%,
N = 10,05%, Cl = 12,65%, számított értékek C15HI3C1N2O2 összegképletC = 60,87%, H = 4,71 %,
N = 10,10%, Cl = 12,70%.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metil a 1 kohol / /ecetsav= = 80/20/5;
Rz =0,6
N.M.R. (DMSO) δ p.p.m.: 3,04 (4H, m, CH2-CH2), 7,17 (1H, br s, CH=C’), 7,72—
9,38 (6H, m, aromások -j- imidazol),
1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil) -6- (2-karboxi-vinil) -naftalin.
Elemanalízis:
mért értékek: N= 10,65%, C = 72,71%,
H = 5,26%, számí'ott értékek C,6H24N2O2 összegképletre: C = 72,18%, H = 5,26%,
N= 10,56%.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ / m e t i I alkohol = = 90/10;
R, = 0,30
N.M.R. (DMSO-d6) δ p.p.m.: 2,8—3,2 (4H, m, CH2-CH2), 6,45
-15193529 (1Η, d, C-CH=
O = CH), 6,84 (lH,ms, CH-C),
7,34 (1H, d,
C-CH = CJi) , O
7,10-8,16 (6H, m, aromások -R + imidazol).
1.2- dihidro-3- (1 -imidazolil) -6-hidroxi-7-acetil- nafta 1 in.
Olvadáspont: 135—140°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N = 10,88%, C = 70,33%,
H = 5,54%, számított értékek CI3HI4N9O9 összegképletre:
C = 70,85%, H = 5,55%, n = 11,01%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ '/meti 1 a I kohol = = 180/20,
Rf= 0,6
N.M.R. (CDC13) δ p.p.m.: 2,60 (3H, s, CH3), 2,93 (4H, m, CH2-CH2), 6,51 (1H, br s, CH=C-), 0,70- 1
7,89 (5H, m, aromások + imidazol), 12,33 (1H, br s, OH).
1.2- dih idro-3 - (1-imidazolil) -7-ciano-naftalin. Elemanalízis:
mért értékek: N= 18,69%, C = 75,51%,
H = 5,07%, számított értékek C,4H,|N3 összegképletre:
C = 76,01%, H = 4,98%,
N= 19,00%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metil a 1 kohol = = 90/10;
Rf = 0,45
l.R. (KBr) = 2220 cm'1.
1.2- d ih idro-3- (1 -imidazolil) -7-bróm-naftalin. Elemanalízis:
mért értékek: C = 56,55%, H = 3,95%,
N = 10,16%, Br = 28,92%, számított értékek C13H,1BrN2 összegképletre:
C = 56,73%, H = 4,00%,
N = 10,18%, Br = 29,10%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metilalkohol = =90/10;
R, = 0,5
N.M.R. (CDC13) δ p.p.m.: 2,6-3,2 (4H, m, CH2-CH2), 6,45 (IH, br s, CH=C-),
6,11—7,80 (7H, m, a romások -R imidazol) .
1,2-dihidro-3- (1-imidazolil) -6-metoxi-naftalin.
Olvadáspont: 63—65°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N = 12,30%, C = 73,96%, H = 6,11%, számított értékek C14HI4N2O összegképletre:
C = 74,31%, H = 6,23%,
N= 12,38%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroforrry /met i 1 alkohol = = 190/10;
R, = 0,7
N.M.R. (CDCR) δ p.p.m.: 2,56—3,05 (4H, m, -CH2-CH2-), 3,72 (3H, s, -OCH3), 6,41 (IH, dd, -CH=C-), 6,62—
7,78 (6H, m, aromások -R imidazol).
1.2- dihidro-3- (1-imidazolil) -5-bróm-6-metoxi-naftalin.
Olvadáspont: 140—144°C.
Elemanalízis:
mért értékek: C = 54,76%, H = 4,25%,
N=9,09%, Br= 26,02%, számított értékek C14H13BrN2O összegképletre:
C = 55,10%, H = 4,29%,
N = 9,18%, Br = 26,18%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metil a 1 kohol = = 190/10;
Rí = 0,28;
N.M.R. (DMSO-d6) δ p.p.m.: 2,89 (4H, m, -CH2-CH2 ), 3,82 (3H, s, -OCH3), 6,96 (IH, br s, -CH=C<) ,6,848,18 (5H, m, aromások -R imidazol) .
1.2- dih idro-3- (1-imidazolil) -7-metoxi-nafta lin. Olvadáspont: 108—110°C;
Elemanalízis:
mért értékek: N = 12,19%, C = 73,89%, H = 6,09%, számított értékek C]4H14N2O összegképletre:
= 74,31%, H = 6,23%,
N = 12,38%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ / meti 1 a 1 kohol = = 195/5;
R, = 0,3;
N.M.R. (CDClg) δ p.p.m.: 2,5—3,2 (4H, m, CH2-CH2), 3,78 (3H, s, OCH3), 6,47 (IH, s, CH=C-N), 6,70—7,80 <6H,
-16[93529 m, aromások + -F imidazol).
I, 2-dihidro-3- (l -imidazolil) -8-karboxí-naftátin.
Op.: 218—220°C.
Az egyik előző eljárásban használt 1,2,3,4-tetrahidro-2- (1 -imidazolil) -7-karboxi-1 -naftalin-olt 8 g 2-(1-imidazolil)-3,4-dihidro-karboxi-l-(2H)-naítalin-onnak 3,6 g nátrium-bórhidrid 200 ml metanolban történő redukciója útján állítottuk elő.
A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül kevertük, majd 200 ml vízzel kezeltük. A szerves fázist vákuumban bepároltuk, és annyi 8%-os sósavai adtunk hozzá, míg a pH a 6-os értéket el nem érte. A keletkezett csapadékot leszűrtük, és etil-acetáttal mostuk. Ily módon 7,8 g terméket kaptunk. Olvadáspont: 175°C;
Elemanalízis:
mért értékek: N = 10,81 %, C~ 64,51%, H = 5,30%, számított értékek C,4H14N2O3 összegképletre:
C = 65,10%, H — 5,46%,
N = 10,84%;
N.M.R. (DMSO-d6) ő p.p.m.:2,14 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 2,97 (2H, m,
Ctl2-CH2-CH-), 4,23 (1H, dt,
-CH-N-), 4,78 (1H, d,-CH-OH),
6,10 (2H, br s, OH + COOH),
6,9-8,2 (6H, m, aromásokd-imidazol).
Az előzőekben kiindulási anyagként használt 2- (1-imidazolil) -3,4-dihidro-7-karboxi-1 - (2H)-naftalín-ont a következőképpen állítottuk elő:
II, 2 g 2-bróm-3,4-dihidro-7-karboxi-I-(2H)-naftalin-ont 50 ml DMF-ben feloldottunk, és az elegyet 14 g imidazol 70 ml DA4F-ben készített oldatához csepegtetve szobahőmérsékleten hozzáadtuk. Miután az elegyet 10 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, a szerves fázist vákuum alatt bepároltuk, és a nyersterméket 100 ml etanolban feloldottuk. Dietil-éter hozzáadását követően szűréssel 8 g 2-(1-imidazolil) -3,4-dihidro-7-karboxi-1 -(2H) -naftalin-onhoz jutottunk.
Olvadáspont: 290°C felett,
I.R. (KBr)F,0= 1,700 cm;
N.M.R. (CF3COOD) δ p.p.m.: 2,92 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,52 (2H. m,
CH2-CH2-CH-), 5,67 (1H, dd,
-CH-), 7,57—
8,83 (6H, m, aromások F -F imidazol);
Vékonyréteg-kromatográíia eluens: dimetil-ket ο η / v í z / /ecetsa v= = 90/10/ /5;
R, =- 0,45
Az előbbi eljárás folyamán használt 2-bróm-3,4-dihidro-7-karboxi-1 - (2H) -nafta 1 in-ont az ismert 3,4-dihidro-7-karboxi-1 -(2H) -naftalin-on 8 grammjának 18,78 g réz(II) -bromiddal 400 ml etil-acetátban történt reagáliatás útján készítettük.
A szuszpenziót 5 órán keresztül a visszafotyatás hőmérsékletén tartottuk, azután lehűtöttük és szűrtük. A szilárd anyagot etil-acetáttai, míg az összegyűjtött szerves fázisokat vízzel mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton vákuumban szárítottuk. Végtermékként 8 g mennyiséget kaptunk, melynek olvadáspontja (85°C volt.
Elemanalízis:
mért értékek: C = 49,15%, H = 3,25%,
Br = 29,51%, számított értékek (Τ,Η,.ΒγΟ-, összegképletre: C = 49,10%, H = 3,37%,
Br = 29,69%;
N.M.R. (CD3COCD3) δ p.p.m.: 2,6 (2H, m, .CH, CH„-CH-i, 3,2 (2H, m,
-CHo-CHo-CH). 4,95 (1H, dd, -CH-) 7,53—8,63 (3H, m, aromások).
3. Példa g l,2,3,4-tetrahidro-2- (1-imidazolil)-7-metoxi-1-naftalin-ol és tömény hidrogén-bromid (140 ml) elegyét a visszafolyatási hőmérsékletre melegítettük.
órás hőntartás után az oldatot jeges vízbe öntöttük, s a pH-t nátrium-karbonáttal lúgos kémhatás-tartományba vittük. A keletkezett csapadékot kiszűrtök, vízzel mostuk és szárítottuk. A nyersterméket ezután szilikagélen történő eluálással (az oldószer kloroform és metilalkohol 180:20 arányú elegye volt) tisztítottuk, és ily módon 4,5 g 1,2-dihidro-3- (1 -mida zolil) -6-hidro.xi-naftalint kaptunk.
Olvadáspont: 218—220°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N = 13,04%, C = 72,55%, H = 5,65%, számított értékek: C13H12N2O összegképletre:
C = 73,56%, H = 5,7%,
N = 13,19%;
Vékonyréteg-kromatográíia eluens: kloroform/ /meti 1 alkohol = = 180/20;
R, = 0,28;
N.M.R. (DMSO-d,,) δ p.p.m.: 2,82 (4H, m, -Cji,-CH2 - ) , 6,54- -8,13 (6H, m, aromások + -F imidazol), 6,61 (1H, br s. -CH=C);
I.R. (KBr): v cm'1
-17193529
3440 (fenolos OH), 2690 és 2610 (NH+ kötés), 1645 (C=C kötés).
Hasonló módon a következő vegyületeket állítottuk még elő:
3- (1 -imidazolil) -2H-1 -benzopirán;
Olvadáspont: 50—52°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N = 14,01%, C = 71,98%, H = 5,03%, számított értékek C,,HtnN,0 összegképletre:
C = 72,71%, H = 5,08%,
N= 14,01%;
Vékonyréteg-kromatográíia eluens: metilén-klorid/ / m et i 1 alkohol = = 180/20;
R, = 0,5;
N.M.R. (CDC13) δ p.p.m.: 5,04 (2H, d,
-O-CH,), 6,50 (IH, br s, -CH2-C=CH-i 6,80—7,70 (7H, m, aromások + imidazol);
1,2-dihidro-3- (1 - imidazolil) -6-karboxi-naít a lin; Op.: 323=-326°C;
1,2-dihidro-3- (1-imidazolil) -8-karboxi-naftalin; Op.. 218—220°C;
A fent ismertetett eljárás során felhasznált 3,4-dihidro-2- (1 -imidazolil) -7-metoxi-1-nafta lin-olt 3,4-dihidro-2-(1-imidazolil)-7 -metoxi -1 - (2H) -naftalin-onnak nátrium-bórhidriddel való redukciója útján, a 2. példában leírt, 7-karboxi származékra vonatkozó módszert követve állítottuk elő.
Olvadáspont: 159—162°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N= 11,40%, C = 68,55%, H = 6,84%, számított értékek C14HI6N2O2 összegképletre:
C = 68,83%, H = 6,6%,
N = 11,46%;
Vékonyréteg-kromatográíia eluens: kloroforny / meti 1 a 1 kohol = = 180/20;
Rf = 0,3;
N.M.R. (CDC13) δ p.p.m.: 1,95—2,70 (2H, m, -CH?-CH,-CH ) . 2,91 (2H, m, CH2-CH2-CH), 3,79 (3H, s, OCH?). 3,88 — 4,40 (IH, m, -CH-N-), 4,72— 6,20 (IH, m, -CH-OH), 6,20 (IH, br s, OH), 6,64— 7,50 (6H, m, aromások + imidazol).
Az előbbi termék kiindulási anyagaként felt fin teteti 3,4-dih idro-2- (1 - imidazolil) -7-metoxi-1- (2H) - nafta lin-ont 3,4-dihidro-2-bróm-7-metoxi-1-(2H)-naftalin-on és imidazol reak18 ,
dójával állítottuk elő a 2. példában leírttal azonos módszer szerint.
Olvadáspont: 115—116°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N = 11,59%, C = 69,44%, H = 5,82%, számított értékek CI4H14N2O2 összegképletre:
C = 69,40%, H = 5,82%,
N = 11,56%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metilalkohol = = 180/20;
R/ = 0,55;
N.M.R. (CDCI3) δ p.p.m.: 2,42—2,72 (2H, m, CH2-CH2-CH-) , 3,02—3,35 (2H, m, CH,-CH,-CH- ) ,
3,84 (3H, s, OCH3), 4,96 (IH, dd, -CH-), 6,96—7,58 (6H, aromások imidazol);
I.R. (KBr): ve.o= 1700 cm-'.
A fent ismertetett eljárásban szereplő
3,4-dih idro-2-bróm-7-metoxi-1- (2H) -nafta lin -ont az ismert 3,4-dihidro-7-metoxi-1 - (2H) -naftalin-on réz(II)-bromiddal való brómozása útján állítottuk elő a 2. példában leírttal azonos eljárást követve.
Olvadáspont·. 78—80°C.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metilalkoho1 = = 170/30;
θ
NM.R.’ (CDC13) p.p.m.: 2,45 (2H, m, -CH2-CH2-CH-), 2,95 (2H, m, -CH2-CH2-CH), 3,78 (3H, s, -OCH,). 4,66 (IH, dd, -CH-), 6,91—7,49 (3H, m, aromások).
4. Példa ml etanolban oldott 0,5 g 3- (1 -imidazolil) -2,3-dihidro-6-metoxi-4H-1 -benzopirán -4 on, 20 ml jégecet, valamint 5 ml tömény kénsav elegyét aktívszénre vitt 100 mg 10% palládium-tartalmú katalizátor jelenlétében hidrogéneztük 8 órán keresztül, 346446 Pa nyomáson és 80°C hőmérsékleten.
A katalizátort ezután kiszűrtük, a savas kémhatású oldatot ammónium-hidroxiddal semlegesítettük, majd metilén-kloriddal extraháltuk, azután szárítottuk, végül pedig bepároltuk. Ily módon 0,3 g 3,4-dihidro-3-(1-imidazolil) -6-metoxi-l-benzopiránt kaptunk. Elemanalízis:
mért értékek: N = 12,08%, C = 67,1%,
H = 6,08%, számított értékek CI3HI4N2O2 összegképletre: C = 67,8%, H = 6,13%,
N= 12,16%;
N.M.R. (CDCI3) δ p.p.m.: 3,10 (IH, dd, -O-CH2-CH-CH), 3,42
-18193529 (IH, dd, -O-CH2-CH-C-H), 3,80
I
H (3H, s, -O-CH3),
4,10—4,25 (2H, m, -O-CH2-CH), 4,67 (IH, m, -O-CH2-CH-), 6,60-7,64 (6H, m, aromások 4- imidazol).
A fent ismertetett eljárásban szereplő 3- (1-imidazolil)-2,3-dihidro-6-metoxi-4H-l -benzopirán-4-ont az alábbi módon állítottuk elő: 7 g 3-bróm-6-metoxi-2,3-dihidro-4H-l-benzopirán-4-on, 8 g imidazol,valamint 200 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 60°C-ra melegítettük, és 5 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartottuk.
Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtattuk, a maradékot 100 ml metilén-kloriddal felvettük, vízzel mostuk, majd pedig 8% töménységű sósavval extraháltuk. A savas kémhatású oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítettük, ezt követően metilén-kloriddal extraháltuk, szárítottuk, és bepároltuk. Ily módon 2 g 3-(1-imidazolil)-2,3-dihidro-6-metoxí-4H-1 -benzopirán-4-ont kaptunk.
Olvadáspont: 150—152°C (70%-os etilalkoholból átkrístályosítva).
N.M.R. (CDCI3) δ p.p.m.: 3,85 (3H, s, -O-CH3) 4,7 (2H, m, -O-CH2-CH), 5,04 (IH, m, -O-CH2-CH), 6,9— 7,6 (6H, m, aromások imidazol)
5. Példa
1,6 g 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-karboxi-naítalin, 0,3 g 10% palládiumot tartalmazó aktívszén katalizátor, 70 ml 99%-os etilalkohol, 30 ml jégecet,valamint 5 ml tömény sósav elegyét szobahőmérsékleten 12 órán keresztül hidrogéneztük Parr-Burrgess-féle alacsony-nyomású hidrogénező-készülékben, 346446 Pa kiindulási nyomás mellett.
A 12 órás időtartam leteltével a hidrogén elméletileg számított mennyiségének 96%-a abszorbeálódott. Ezután a katalizátort kiszűrtük, az oldószert elpárologtattuk, majd a maradékot 50 ml vízzel kezeltük. Ily módon 1,3 g
1,2,3,4-tetrahidro-2- (1 -imidazolil) -7-karboxi-naftalin-hidrokloridot kaptunk.
Olvadáspont: 280°C.
Elemanalízis:
mért értékek: C = 60,08%, H == 5,37%,
N = 9,85%, Cl = 12,54%, számított értékek C14H15C1N2O2 összegképletre:
C = 60,32%, H = 5,42%,
N = 10,05%, Cl = 12,72%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metilalkohol / /ecetsa v= = 17 0/ /30/1,5;
R/=0,26
N.M.R. (DMSO-d6) δ p.p.m.: 2,34 (2H, m, CH2-CH2-CH), 3,03 (2H, m,
QH2-CH2-CH), 3,38 (2H, m, = C-CH2-CH), 4,88 (IH, m,
CH2-CH-CH2-), 7,30—9,30 (7H, m, COOH 4- aromások 4- imidazol)
I.R. (KBr): ν^0 = 1690 cm'1.
Ugyanezen módon eljárva, még a következő vegyületeket állítottuk elő:
cisz-3,4-dihidro-2-metil-3- (1-imidazolil) - 6 -karboxi-l-benzopirán-hidroklorid; Olvadáspont: 228—235°C.
Elemanalízis:
mért értékek: C = 56,2%, H =5,23%,
N = 9,10%, Cl = 11,89%, számított értékek C,4H|4N2O3.HCI összegképletre:
C = 57,5%, H = 5,13%,
N = 9,50%, Cl'= 12,02%;
N.M.R. (CDCI3) δ p.p.m.: 1,17 (3H, d, -CH3), 3,25—3,67 (2H, m, -O-CH-CH-CH2), 4,70 (IH, m, -O-CH-CH-), 5,23 (IH, m, -O-CH-CH-), 6,98—9,10 (PH, m, aromások - >mid azol);
I.R. (KBr): v/MlV= 2800—2300 cm1, v,crf— 3000—2300 cm'1 (karbo.xO
-sav), vZc^= 1700 mi (karboxil-sax ), 'St-o-e/— 1250 cm1.
l,2,3,4-tetrahidro-2- (1-imidazolil) - naftalin-hidroklorid, melyet sztöchiometrikus menynyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve 1,2,3,4-tetrahidro-2- (1 -imidazolil) -naftalint kapunk.
Olvadáspont: 95—98°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N = 13,81%, C = 78,26%, H = 7,16%, számított értékek C,qH14N9 összegképletre:
C = 78,75%, H = 7,11 %,
N = 14,12%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: metilén-klorid/ / meti 1 alkohol = = 170/30;
Rí = 0,57;
N.M.R. (CDCI3) δ p.p.m.: 1,97—2,5 (2H, m, = C-CH2-CH-CH2-CH2-), 2,96 (2H, m, =C-CH2-CH -CH2-CH2-), 3,26
-19193529 (2Η, tn, =C-CH2-CH-CH2-CH2-) , 4,46 (IH, tn, =C-CH2-CH-CH2-CH2) 7,03--7,62 (7H, mf aromások -j- imidazol).
1,2,3,4-tetrahidro-2- (1 -imidazolil) -7-metoxí-naftalin-hidroklorid, melyet sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve 1,2,3,4-íetrahidro-2- (1 -imidazolf 1) -7-metoxi-naftalint kaptunk.
Elernanalízis:
mért értékek: N = 12,21%, C = 73,14%, H = 6,95%, számított értékek Ci4HI6N2O összegképletre:
C = 73,65%, H = 7,06%,
N = 12,27%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /meti 1 a I k o h ο 1 = = 190/10;
= 0,31;
N.M.R. (CDCI3) 6 p.p.m.: 2,22 (2H, m, CH2-CH,-CH ), 2,88 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,20 (2H, m, -CHjj-CH ), 3,76 (3H, s, CH3O-), 4,40 (IH, m, -CH-), 6,61—7,78 (6H, m, aromások + iinidazol).
6. Példa
1,85 g 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-hidroxi-naftalin, 1,17 g kálium - tere - butoxid, 1,12 ml etil-bróm-acetát, valamint 50 ml terc- butil a 1 kohol elegyét a visszaíolyatási hőmérsékletre melegítettük, és 4 órán keresztül ezen a hőfokon tartottuk.
A szerves fázist ezután vákuumban elpárologtattuk, s a maradékot 100 ml vízzel, továbbá 100 ml metilén-kloriddal kezeltük. A szerves fázist elkülönítettük, majd sós vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítottuk, ezt követően pedig csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyers terméket végül szilikagélen történő eluálással (eluens: kloroforrmmetilalkohol = 180:20) tisztítottuk. Ily módon 2,6 g l,2-dihidro-3-(1-imidazolil) -6-etoxi-karbonil-met i loxi-nafta lint kaptunk, olajszeríí konzisztenciával.
Elemanalízis:
mért értékek: N — 9,35%, C = 68,35%,
H = 6,81 %, számított értékek C17H18N2O3 összegképletre: C = 68,44%, H = 6,88%, jq _ g 39%·
N.M.R. (CDC13) δ p.p.m’: 1,29 (3H, t, CH,-CH2-t, 2,6-3,1 (4H, m, CH9-CH,-CH-), 4,24 (2H, q, CHo-CH3), 4,58 (2H, s, O-CH2 20
-COO), 6,44 (IH, br s, -CH=C ), 6,67— 7,80 (6H, m, aromások -j- imidazol).
Hasonló módon a következő vegyületet állítottuk még elő:
1,2-dihidro-3- (1-imidazolil) -6- (2-etoxi-karbonil-izopropiloxi) -naftalin; Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metilalkohol = = 180/20;
R/ = 0,75;
N.M.R. (CDCI3) δ p.p.m.: 1,26 (3H, t, CH3-CH2), 1,57 (6H, s, ( c_h3) 2 = CC) , 2,63—3,1 (4H, m,
-CH2-CH2), 4,23 (2H, q, -CH2-CH3), 6,41 (IH, br s, -CH=C-), 6,37—
7,80 (6H, m, aromások + imidazol).
7. Példa g l,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6 - etoxi -karbonil-metiloxi-naftalin és 25 ml metanolos kálium-hidroxid (N/2) oldatát 4 órán keresztül a visszafolyatás hőmérsékletén tartottuk.
Ezután a szerves oldószert vákuum alatt elpárologtattuk, és a maradékot 100 ml vízben feloldottuk. Az oldatot ecetsavval savas kémhatásúvá tettük, a keletkezett csapadékot kiszűrtük, majd vízzel mostuk, ily módon 800 mg 1,2-d i h id ro-3- (1 -imidazolil) -6-karboxi-metiloxi-naftalint kaptunk.
Olvadáspont: 106—108°C (bomlás közben) Eiemanalízis:
mért értékek: N= 10,25%, C = 66,53%,
H = 5,21%, számított értékek C15H14N2O3 összegképletre:
C = 66,65%, H = 5,22%,
N = 10,25%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metilalkohol/ /ecetsav= = 40/10/ /2,5;
R, = 0,36
N.M.R. (DMSO-d6) δ p.p.m.: 2,85 (5H, br s, -CH2-CH2), 4,65 (2H, s, O-CH,-COOH-), 6,80 (IH, br s, -CH=C-), 6,688,15 (6H, m, aromások imidazol) ;
I R. (KBr) v/M/= 1735 cm'1.
Hasonló módon eljárva még a következő vegyületet állítottuk elő:
-20193529
1,2-dihid ro-3- (1 -imidazolil) -6- (2-karboxi-izopropiloxi) -naftalin;
Olvadáspont: 206—209°C;
Elemanalizis:
mért értékek: N = 8,97%, C = 68,05%,
H = 6,U%, számított értékek CI7H,RN2O, összegképletre: C = 68,46%, H = 6,08%,
N =9,39%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ / metila 1kohol/ /ecetsav— = 40/10/ /2,5;
Rf = 0,69;
N.M.R. (DMSO-d6) δ p.p.m.: 1,50 (6H, s, (CH3)2-C-) ,2,85 (4H, br s, -CH2-CH2-), 6,65 (1H br s,-CH= = C-), 6,60—
8,11 (6H, m, aromások imidazol) ;
8. Példa
14,4 ml abszolút etilalkoholt adagoltunk lassan 2,2 ml tionil-kloridhoz 0°C hőmérsékleten, majd az elegyet szobahőfokra melegítettük, és 7 g l,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-karboxi-naftalint adtunk hozzá. A reakcióelegyet ezután egy napig a visszafolyatási hőmérsékleten tartottuk, s egy éjszakán át szobahőfokon kevertük. Az oldószert és a tionil-klorid Feleslegét elpárologtattuk csökkentett nyomás alatt, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáltuk (eluensarány = kloroforrmmetilalkohol = 50:5), és ily módon 6,8 g 1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil) -6-etoxi-karbonil-naftalint kaptunk.
Olvadáspont: 113—116°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N = 10,50%, C = 71,50%, H = 5,82%, számított értékek C16H16N2O3 összegképletre:
C = 71,64%, H = 5,97%,
N = 10,45%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ / metil a I kohol = = 50/5;
N.M.R. (CDC13) δ p.p.m.: 1,62 (3H, t, CH3-CH2-), 280—3,40 (4H, m, -CH2-CH2-C=), 4,39
N (2H, q, CH2-O-C),
O
6,92 (1H, s, -CH=), 7,28—8 (6H, m, aromások + imidazol).
Ugyanilyen módón az alábbi vegyületet állítottuk még elő:
1,2-dihid ro-3- (1 -imidazolil) -6- (2-etoxi-ka rbonil-vinil) -naftalin;
Elemanalizis:
mért értékek: N = 9,45%, C = 72,81 %,
H = 6,07%, számított értékek C,8H18N2O2 összegképletre: C = 73,47%, H = 6,12%,
N = 9,52%,
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ / metil a I kohol = = 90/10;
Rf = 0,48;
N.M.R. (CDCI3) 6 p.p.m.: 1,33 (3H, t, CH3), 2,65—3,20 (4H, m, CH2-CH2), 4,26 (2H, q, CH2-CH3), 6,40 (1H, d, CH= =CH-COQ), 6,55 (1H, br s, CH=C-N), 7,1-7,9 (6H, m, aromások-t-imidazol), 7,62 (1H, d, CH=CH-COO).
9. Példa
500 mg 1,2-dihidro-3-(1-imidazolil)-6-karboxi-naftalin 10 ml DMF-ben készített szuszpenziójához 2 ml tionil-kloridot adtunk. Miután jégfürdőben lehütöttük, ammóniát vezettünk keresztül a reakcióelegyen, keverés közben, 5 órán át, majd 12 óra hosszáig állni hagytuk. A keletkezett ammóniumsót kiszűrtük, és a szűrlethez dietil-étert adva csapadék vált ki, melyet szilikagélen kloroform/metilalkohol/ecetsav = 45/5/2,5 összetételű eluenssel kromatografáltunk. Ily módon 350 mg 1,2-dihidro-3- (1 - imidazolil) -6-karbamoil- nafta lint kaptunk.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroforrr/ /meti 1 alkohol = =50/5;
R/ =
N.M.R. (CD3OH) δ p.p.m.: 2,88 (2H, t, CH2-CH2-C=), 3,11 (2H, t CJl32-CH2-C=), 6,78 (1H, s,
-CH=), 7,06—8,06 (6H, m, aromások + imidazol);
I.R. (KBr) vmax cm'1: 1670 (C=O),
3520—3410 (N-H);
M.S. m/e 239 (M+).
10. Példa
202 mg lítium-alumínium-hidrid 2,4 ml száraz THF-ben készített szuszpenziójához 2,8 g 1,2-dihidro-3-(1 -imidazolil)-6-etoxi-karbonil-naftalin 22 ml vízmentes THF-ben készült oldatát adagoltuk csepegtetve 0°C-on, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet
-21193529 ezután 1 napig a visszafolyatási hőmérsékleten tartottuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. Az éjszaka elteltével 40 ml vizet adtunk hozzá, s a képződött csapadékot kiszűrtük. A szűrletet töményítés után kloroformmal extraháltuk, nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. Ily módon 2 g 1,2-diL)idro-3-(1-imidazolil) -6-hidroxi-metil-naftalint kaptunk.
Olvadáspont: 88—91°C.
Elemanalízis:
mért értékek: N= 12,03%, C = 74,00%, H = 6,13%, számított értékek CI4H14N2O összegképletre:
C = 74,33%, H = 6,19%,
N= 12,39%;
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ /metil a 1 kohol = 50/5;
R/ =
N.M.R. (CDC13) δ p.p.m.: 2,80 (4H, m, CH2-CH2), 4,60 (2H, s, CH2-OH), 5,26 (1H, s, -OH), 6,40 (1H, s, -CH=), 7,08—7,63 (6H, m, aromások -j- imidazol).
11. Példa
1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil) -6-metoxi-naftalint hidrogén-klorid sztöchiometrikus menynyiségével kezeltünk, hogy 1,2-dihidro-3-(1 -imidazolil) -6-metoxi-naftalin-hidrokloridot kapjunk.
Olvadáspont: 70—72°C.
Vékonyréteg-kromatográfia eluens: kloroform/ / meti 1 a 1 kohol = = 180/20;
R; = 0,61;
N.M.R. (DMSO-d6) δ p.p.m.: 2,92 (4H, m, CH2-CH2), 7,10 (1H, br s, -CH=C-), 6,778,27 (6H, m, aromások % + imidazol), 9,65 (1H, br s, H+).
12. Példa mg aktív anyagot tartalmazó, egyenként 150 mg súlyú tablettákat készítettünk az alábbi módon:
Összetétel (10.000 db tablettára):
1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil)-6-karboxi-naftaiin 500 g laktóz 710 g kukoricakeményítő 237,5 g talkum por 37,5 g magnézium-sztearát 15 g
Az 1,2-dihidro-3- (1 -imidazolil) -6-karboxi-naftalint, a laktózt és a keményítő fele menynyiségét összekevertük; ezt követően az elegyet egy 0,5 mm nyílású szitán átszitáltuk. 22 g keményítőt 180 ml meleg vízben eloszlattunk, és a keletkezett csirizt a talkum por granulálására használtuk fel. A granulátumot megszárítottuk, egy 1,4 mm lyukméretű szita segítségével felaprítottuk, majd a keményítő fennmaradt mennyiségét, a talkumot, valamint a magnézium-sztearátot hozzáadtuk, gondosan összekevertük, s végül 8 mm furatú tablettázógépen tablettáztuk.
13. Példa g 1,2-dihid ro-3- (1 -imidazolil) -6-karboxi-naftalinhoz keverés közben, szobahőmérsékleten 41 ml 0,1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk, így zavaros oldatot kapunk. 50 ml vizes, majd 8,9—9,0 pH érték beállításáig cseppenként 0,1 n nátrium-hidroxid oldatot adagolunk. Az oldószer bepárlása és a szilárd maradék 120°C-on 8 óra hosszat végzett szárítása után 1,09 g 1,2-dihidro-3 - (1 -imidazol) - 6-karboxi-naftalin nátriumsót kapunk; o.p. > 350°C.

Claims (4)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására — mely általános képletben — a .------jel egyes vagy kettős kötést jelent;
— Z oxigénatomot, vagy metiléncsoportot képvisel;
— R,hidrogén- vagy haiogénatomot;
— Rjhidrogénatomot, halogénatomot; hidroxilcsoportot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, hidroxi-metil-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoportot jelent;
— R3hidrogén- vagy halogénatom, hidroxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, ciano-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport;
— R4hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport, vagy
R,, R2, R3 és R4 egyike -CH=CH-COOR vagy
R’
-O-é-COOR általános képletű csoport, a
R” képletekben, R, R’ és R” egyaránt, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;
— Rghidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 2 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot jelent, míg R,, R2, R3 és R4 közül legalább kettő hidrogénatomot képvisel — azzal jellemezve, hogy
-22193529
a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R,, R2, R3, R4,
R6 és Z jelentése a tárgyi körben megadottal azonos, valamint a jel kettős kötést jelent, egy olyan (II) álta- 5 lános képletű vegyületet, amelyben R,, R2,
R3, R<, Re és Z jelentése a fent megadottal egyező, M pedig hidrogénatomot, vagy valamely sav aktív származékának gyökét jelenti, (I) általános képletű vegyületté 10 alakítunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R,, R2, R3, R4,
R6 és Z jelentése a fent megadottal egyező, valamint a jel egyes kötést kép- 15 visel, egy olyan (III) általános képletű vegyületet redukálunk, amelyben R,, R2,
R3, R4, R« és Z jelentése a tárgyi körben megadottal azonos; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek 20 előállítására, amelyekben R,, R2, R3, R4,
R6 és Z jelentése a fentiekben megadott és a ...... jel egyes kötést jelent, egy, az
a) eljárás szerint kapott (IV) általános képletű vegyületet, amelyben az R,, 25
R2, R3, R4, Re és Z helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadottal egyező, redukálunk és az a)-c) eljárások bármelyikével kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amely- 3q ben R2 jelentése hidroxilcsoport, kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyekben R2 -OC(R’R”)COOR általános képletű csoport, ahol R, R’ és R” jelentése a fenti, vagy kívánt esetben egy ka- 35 pott, észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté hidrolizálunk, vagy kívánt esetben egy kapott, szabad karboxilcsoportot 40 tartalmazó (I) általános képletű vegyületet észterezünk, vagy kívánt esetben egy kapott,
R2, R3 és/vagy R4 jelentésében szabad karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R2, R3 és/vagy R4 jelentésében 4g aminokarbonilcsoportot tartalmazó vegyületté amidálunk, vagy kívánt esetben egy kapott,
R2 jelentésében szabad vagy észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet R2 jelentésében hidroximetilcsopor- 50 tót tartalmazó vegyületté redukálunk és/vagy egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyá- 55 szatilag elfogadható sóik előállítására, ahol — a jel kettős kötést jelent;
— Z oxigénatom vagy metiléncsoport;
— R, hidrogénatom, — R2hidrogénatom, karboxilcsoport, , !“4 60 szenatomos alkoxi-karboml-csoport, karbamoilcsoport,
-CH=CH-COOR általános képletű csoport, vagy
R’
-O-C-COOR általános képletű csoport,
R” — a képletekben R, R’ és R” a már megadott jelentésű —, — R3hidrogénatom, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport;
— R4hidrogénatom, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport;
— Rghidrogénatomot jelent, míg R,, R2, R3 és R4 közül legalább kettő hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből indulunk ki.
3 Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, olyan (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol — a ....... szimbólum kettős kötést jelent;
— Z metiléncsoportot jelent;
— R, hidrogénatom;
— Rjhidrogénatom, karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil- vagy
R’
I
-O-C-COOR általános képletű csoport, a
R” képletben R, R’ és R” jelentése a már megadott;
— Rghidrogénatom, hidroxil- vagy karboxil-, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, vagy karbamoilcsoport;
— Rjelentése hidrogénatom, karboxilcsoport,
1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy karbamoilcsoport;
— Rghídrogénatom;
míg Rí, R2, R3 és R4 közül legalább kettő hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont meghatározásainak megfelelően helyettesített (II) általános képletű vegyületből indulunk ki.
4. Eljárás TXA2 szintézis inhibitor hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot — ahol Z, R,, R2, R3, R4 és R6 jelentése az 1—3. igénypontok szerinti — a gyógyszerkészítésben elfogadható alkalmas kötő- és/vagy hígítóanyaggal és kívánt esetben egyéb szokásos adalék- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
HU832413A 1982-07-05 1983-07-04 Process for producing n-imidazolyl-derivatives of bicyclic compounds HU193529B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8219412 1982-07-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU193529B true HU193529B (en) 1987-10-28

Family

ID=10531484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832413A HU193529B (en) 1982-07-05 1983-07-04 Process for producing n-imidazolyl-derivatives of bicyclic compounds

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4510149A (hu)
JP (1) JPS5927874A (hu)
KR (1) KR910000414B1 (hu)
AT (1) AT386201B (hu)
AU (1) AU557304B2 (hu)
BE (1) BE897207A (hu)
CA (1) CA1202030A (hu)
CH (1) CH655102A5 (hu)
CS (1) CS273310B2 (hu)
CZ (1) CZ413491A3 (hu)
DE (1) DE3324069C2 (hu)
DK (1) DK163359C (hu)
ES (1) ES523609A0 (hu)
FI (1) FI74466C (hu)
FR (1) FR2529547B1 (hu)
GR (1) GR77577B (hu)
HK (1) HK101187A (hu)
HU (1) HU193529B (hu)
IE (1) IE55894B1 (hu)
IL (1) IL69152A0 (hu)
IT (1) IT1163641B (hu)
LU (1) LU84895A1 (hu)
MY (1) MY104376A (hu)
NL (1) NL8302347A (hu)
NO (1) NO161439C (hu)
NZ (1) NZ204802A (hu)
PH (1) PH21115A (hu)
PT (1) PT76979B (hu)
SE (1) SE461791B (hu)
SG (1) SG73487G (hu)
SU (1) SU1342414A3 (hu)
YU (1) YU43545B (hu)
ZA (1) ZA834865B (hu)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
JPH062745B2 (ja) * 1984-07-16 1994-01-12 第一製薬株式会社 インダン誘導体
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB8612796D0 (en) * 1986-05-27 1986-07-02 Fbc Ltd Fungicides
JPS63310825A (ja) * 1987-06-03 1988-12-19 フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ 医薬に有用な二環式化合物のｎ−イミダゾリル誘導体
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9025848D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Erba Carlo Spa Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation
GB9102862D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted or alkoxymino tetrahydronaphthalenes and chromans
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9127430D0 (en) * 1991-12-27 1992-02-19 Scras Benzofuranylimidazole derivatives
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
DE10054639B4 (de) * 2000-11-03 2004-05-06 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Verwendung von RanBPM als Co-Modulator von Steroidhormonrezeptoren
US6875786B2 (en) 2001-03-01 2005-04-05 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
MY142390A (en) * 2002-05-22 2010-11-30 Glaxosmithkline Llc 3' - [(2z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5- dihydro-3- methyl-5-0xo-4h-pyrazol-4- ylidene]hydrazino]-2' -hydroxy -[1,1' -biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
DK1613604T3 (da) * 2003-04-16 2006-10-30 Huntsman Adv Mat Switzerland 1-imidazolylmethyl-substituerede 2-naphtholer og deres anvendelse som acceleratorer til lavtemperaturhærdning
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
US9271963B2 (en) * 2005-03-03 2016-03-01 Universitat Des Saarlandes Selective inhibitors of human corticosteroid synthases
CN101578272A (zh) * 2006-12-18 2009-11-11 诺瓦提斯公司 1-取代的咪唑衍生物和它们作为醛固酮合酶抑制剂的用途
ECSP077628A (es) * 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
US8609693B2 (en) 2009-05-29 2013-12-17 Glaxosmithkline Llc Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
US10662171B2 (en) * 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2443671A (en) * 1942-12-03 1948-06-22 Westinghouse Electric Corp Arc welding system
US3485917A (en) * 1966-04-14 1969-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Composition and method for combating fungus with imidazole carboxylates
US3541109A (en) * 1968-06-25 1970-11-17 Du Pont 1-substituted imidazoles useful in acth reserve assay
US3637731A (en) * 1968-07-18 1972-01-25 Du Pont 1-(alkylsubstituted phenyl)imidazoles useful in acth reserve assay
DE2418502C3 (de) * 1974-04-11 1980-04-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
US4284641A (en) * 1977-08-26 1981-08-18 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutically active imidazole derivatives
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
JPS5681566A (en) * 1979-12-05 1981-07-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazole derivative
ATE43335T1 (de) * 1980-02-14 1989-06-15 Sandoz Ag Peptide die einen (1s,2r,3r)- oder (1r,2s,3s)-1nitrilo-1-carbonyl-3-methyl-2-oxyheptan oder hept-5-en-rest enthalten brauchbar in totaler synsthese von cyclosporinen, und verfahren zu ihrer herstellung.
US4342775A (en) * 1980-03-04 1982-08-03 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-(1-Imidazolyl)-derivatives of 2,3-dihydro-4H-1-benzopyran
ZA81980B (en) * 1980-03-04 1982-02-24 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1-chroman and process for their preparation
GB2071655B (en) * 1980-03-04 1983-06-22 Erba Farmitalia N-amidazolyl derivatives of1-chroman and process for their preparation
IL66242A0 (en) * 1981-07-23 1982-11-30 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene,indan and 2-substituted-1-chroman,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA825142B (en) * 1981-07-23 1983-04-27 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,j-tetrahydro-naphthalene, indan and 2-substituted-1-chroman, and process for their preparation
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
JPS6081566A (ja) * 1983-10-07 1985-05-09 Nissan Motor Co Ltd ロツクアツプトルクコンバ−タのスリツプ制御装置

Also Published As

Publication number Publication date
KR910000414B1 (ko) 1991-01-25
BE897207A (fr) 1984-01-04
LU84895A1 (fr) 1983-11-23
FI74466C (fi) 1988-02-08
KR840005433A (ko) 1984-11-12
SE8303824L (sv) 1984-01-06
CA1202030A (en) 1986-03-18
SE8303824D0 (sv) 1983-07-04
CS509483A2 (en) 1990-08-14
ATA247383A (de) 1987-12-15
MY104376A (en) 1994-03-31
IL69152A0 (en) 1983-11-30
DK163359B (da) 1992-02-24
SE461791B (sv) 1990-03-26
NO161439C (no) 1989-08-16
GR77577B (hu) 1984-09-24
AU557304B2 (en) 1986-12-18
PT76979A (en) 1983-08-01
AU1654083A (en) 1984-01-12
JPH0454662B2 (hu) 1992-08-31
DK307983D0 (da) 1983-07-04
IE55894B1 (en) 1991-02-14
PT76979B (en) 1986-01-09
US4510149A (en) 1985-04-09
CZ413491A3 (en) 1993-10-13
DK163359C (da) 1992-07-13
PH21115A (en) 1987-07-16
IT1163641B (it) 1987-04-08
YU43545B (en) 1989-08-31
ES8503669A1 (es) 1985-03-01
DK307983A (da) 1984-01-06
FI832420L (fi) 1984-01-06
FR2529547B1 (fr) 1986-09-05
HK101187A (en) 1988-01-08
FI832420A0 (fi) 1983-07-01
FI74466B (fi) 1987-10-30
SU1342414A3 (ru) 1987-09-30
ZA834865B (en) 1984-03-28
US4602022A (en) 1986-07-22
NL8302347A (nl) 1984-02-01
NO832437L (no) 1984-01-06
ES523609A0 (es) 1985-03-01
YU144283A (en) 1986-10-31
IT8321886A0 (it) 1983-07-01
CH655102A5 (de) 1986-03-27
FR2529547A1 (fr) 1984-01-06
IE831564L (en) 1984-01-05
DE3324069C2 (de) 1994-08-25
NO161439B (no) 1989-05-08
NZ204802A (en) 1986-04-11
AT386201B (de) 1988-07-25
JPS5927874A (ja) 1984-02-14
SG73487G (en) 1988-03-04
DE3324069A1 (de) 1984-01-26
CS273310B2 (en) 1991-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193529B (en) Process for producing n-imidazolyl-derivatives of bicyclic compounds
EP1230244B1 (fr) Derives tricycliques d&#39;acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US4826847A (en) Beta-blocking oxindole derivatives
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
JPH0215538B2 (hu)
EP0117462A2 (en) N-(2-4-(1H-imidazol-1-yl)alkyl)arylamides
FR2766822A1 (fr) Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1072086A (en) Phenylindolines and process for their production
HUT60730A (en) Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted indoles and pharmaceutical compositions comprising same
HU208123B (en) Process for producing n-imidazolyl and n-imidazolylmethyl derivatives of substituted bicyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
EP0597112A1 (en) Novel imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
EP0015750A1 (en) 1-(Naphthyl-n-propyl)imidazole derivatives, compositions containing them, methods of making them and their use for pharmaceuticals
US4845096A (en) Benzofuran derivatives and antiulcerogenic agents containing same
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
GB2122997A (en) Imidazoles
IL100274A (en) Pharmaceutical preparations containing the history of vinyl azul with functional activity The history of vinyl azul, novelty with functionality and processes for their preparation
EP0038298B1 (en) Isoxazolyl indolamines
HUT60492A (en) Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepta/b/-indole compounds
US4215134A (en) 4-Hydroxy-2-benzimidazoline-thione compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4985440A (en) Hypolipidaemic imidazol-2-yl-derivatives of bicyclic compounds
US5538973A (en) Imidazole derivative, pharmaceutical use thereof, and intermediate therefor
JPS6140282A (ja) Ｎ‐イミダゾリル誘導体およびそれらの製造方法
GB2141705A (en) Imidazoles
US5019585A (en) Tricyclic aromatase inhibitors
US4598149A (en) 3-amino-2-hydroxypropyl of pyrimidin-4-one useful as antihypertensive, cardioprotective, antiarrythmic, and antianginal agents

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee