DK163359B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-imidazolylderivater af bicycliske forbindelser eller pharmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-imidazolylderivater af bicycliske forbindelser eller pharmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK163359B
DK163359B DK307983A DK307983A DK163359B DK 163359 B DK163359 B DK 163359B DK 307983 A DK307983 A DK 307983A DK 307983 A DK307983 A DK 307983A DK 163359 B DK163359 B DK 163359B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
imidazolyl
dihydro
acid
Prior art date
Application number
DK307983A
Other languages
English (en)
Other versions
DK307983A (da
DK307983D0 (da
DK163359C (da
Inventor
Paolo Cozzi
Germano Carganico
Antonio Pillan
Umberto Branzoli
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of DK307983D0 publication Critical patent/DK307983D0/da
Publication of DK307983A publication Critical patent/DK307983A/da
Publication of DK163359B publication Critical patent/DK163359B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163359C publication Critical patent/DK163359C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 163359 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-imidazolylde-rivater af bicycliske forbindelser, især N-imidazolylderiva-ter af 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran, 2H-l-benzopyran, 1,2,3,4-5 tetrahydronaphthalen og 1,2-dihydronaphthalen, eller pharma-ceutisk acceptable salte deraf.
Det er kendt, at nogle forbindelser med et imidazol-skelet, f.eks. imidazol selv, 1-alkylimidazoler og l-(2-isopropylphenyl)-imidazolderivater er i stand til at inhibere 10 thromboxan-A2~(TXA2)-syntetase (Prostaglandins, bd. 13, nr.
4, 611 (1977); Biochemical and Biophysical Research Communications, bd. 80, nr. 1, 236 (1978)).
Eftersom imidazol og 1-lavere-alkylimidazoler kun udviser en meget svag TXA2-inhiberende virkning (S. Moncada 15 et al., Thromb. Res., bd. 11, 323 (1977); H.H. Tai et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., bd. 80, 236 (1978)), har disse forbindelser ingen praktisk anvendelighed som lægemidler.
Det er derfor meget vigtigt at kunne fremstille forbindelser med en stærkere og mere specifik inhiberende virkning på 20 ΤΧΆ2-syntetase.
For nylig er andre imidazolylforbindelser blevet syntetiseret, og helt præcist N-imidazolylderivater af 1-chroman (USA patentskrift nr. 4.342.775) og N-imidazolylderi-vater af 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalen, indan og 2-substitue-25 ret 1-chroman (GB offentliggørelsesskrift nr. 2.106.509A), der er i besiddelse af en stærk blodplade-antiaggregerende virkning, men ikke har nogen aktivitet som inhibitorer af TXA2-syntetase. Det har nu overraskende vist sig, at de hidtil ukendte imidazolylderivater ifølge opfindelsen, skønt 30 de strukturelt er beslægtede med dem, der er beskrevet i USA patentskrift nr. 4.342.775 og i GB offentliggørelsesskrift nr. 2.106.509A, er stærkt selektive inhibitorer af TXA2-syntetase og desuden stimulatorer af PGI2-syntese.
Opfindelsen angår i overensstemmelse hermed en ana-35 logifremgangsmåde til fremstilling af N-imidazolylderivater af bicycliske forbindelser, hvilke derivater har formlen
DK 163359 B
2 ^jLz-T <x> 5 R3 I E5 R4 hvor symbolet --- er en enkelt- eller en dobbeltbinding, 10 2 er et oxygenatom eller en -CH2_gruppe,
Rl/ r2' r3 °9 r4 (a) kan være ens eller forskellige, og betyder hydrogen, hydroxy, halogen, Ci_4~alkyl, C1_4-alkoxy, -CH2OH, -C0NH2, -COOR eller -CH2C00R, hvor R er hydrogen eller 0^4- 15 -alkyl, eller (b) ét af symbolerne Rlf R2, R3 og R4 er -CH=CH-COOR, hvor R er som defineret ovenfor, og de øvrige af symbolerne R]_, R2, R3 og R4 er som defineret under (a), og R5 er hydrogen eller C1_4-alkyl, 20 eller pharmaceutisk acceptable salte deraf.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan også fremstilles alle de mulige isomere (f.eks. cis- og trans-isomere og optiske isomere) af forbindelserne med formlen I og disses blandinger.
25 Nummereringen, der anvendes til identificering af stillingerne i forbindelserne med formlen I, er den gængse, således som afbildet i nedenstående eksempler: 5 4 ^ 30 ι} δ(^ιΓ^Νχ=" S · 1 35 2) fYT ^ 8 1
DK 163359 B
3 3) i[i uw 3 1 ^ i i '^=· n 5 4
Pharmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen I omfatter syreadditionssalte med uorganiske syrer, 15 f.eks. salpetersyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, perchlorsyre og phosphorsyre, eller med organiske syrer, f.eks. eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, mælkesyre, oxalsyre, malonsyre, æblesyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre og salicylsyre, og salte 20 med uorganiske baser, f.eks. alkalimetal, især natrium eller kalium, eller jordalkalimetal, især calcium eller magnesium, eller med organiske baser, f.eks. alkylaminer, fortrinsvis triethylamin. Alkyl-, alkoxy- og alkylthiogrupperne kan være forgrenede eller ligekædede grupper.
25 Et halogenatom er f.eks. fluor, chlor eller brom, fortrinsvis chlor eller brom.
En C1_4-alkoxy-gruppe er især methoxy, ethoxy eller isopropoxy.
Når et af symbolerne Rlf R2, R3 og R4 er halogen, er 30 det fortrinsvis chlor eller brom.
Når et eller flere af symbolerne R^, R2, R3 og R4 er cl-4"alkyl, er det fortrinsvis methyl, ethyl, isopropyl eller tert.butyl.
Når R5 er -alkyl, er det fortrinsvis methyl eller 35 ethyl.
Særligt foretrukne forbindelser er forbindelser med
DK 163359 B
4 formlen I, hvor symbolet---er en dobbeltbinding, Z er en -CH2-gruppe, et af symbolerne R^, R2, R3 og R4 er -COOR, -CH2-COOR eller 5 -CH=CH-COOR, hvor R er som defineret ovenfor, og de øvrige af symbolerne' R^, R2, R3 og R4 er hydrogen, og R5 er hydrogen, eller et pharmaceutist acceptabelt salt deraf.
Blandt de særlig foretrukne forbindelser, der fremit) stilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er sådanne forbindelser med formlen I, hvor symbolet---er en dobbeltbinding, Z er en -CH2-gruppe, et af symbolerne R^, R2, R3 og R4 er -COOR, hvor R som defi-15 neret ovenfor, og de øvrige af symbolerne Rlf R2, R3 og R4 er hydrogen, og R5 er hydrogen, eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Eksempler på foretrukne forbindelser, der fremstilles 20 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er: 1) 3-(1-imidazolyl)-2H-l-benzopyran; 2) 3-(1-imidazolyl)-6-chlor-2H-benzopyran; 3) 3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran; 4) 3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 25 5) 3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-l-benzopyran; 6) 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2H-l-benzopyran; 7) 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 8) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-7-carboxy-2H-l-benzopyran; 9) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoyl-2H-l-benzopyran; 30 10) 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-(2-carboxyvinyl)-2H-l-benzo- pyran; 11) 2-isopropy1-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran; 12) 2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonyl-2H-l-benzo-pyran; 35 13) 3,4-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-l-benzopyran; 14) 3,4-dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-i-benzo-pyran; 15) 3,4-dihydro-2-methyl-3- (1-imidazolyl) -6-(2-carboxyvinyl) -
DK 163359 B
5 1-benzopyran; 16) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-naphthalen;.
17) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-methoxynaphthalen; 18) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalen; 5 19) l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-methoxy-7-bromnaphthalen; 20) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-methoxynaphthalen; 21) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxynaphthalen; 22) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphthalen; 23) 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonylnaphthalen; 10 24) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphthalen; 25) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalen; 26) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carboxynaphthalen; 27) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-carbamoylnaphthalen; 28) l, 2-dihydro-3- (l-imidazolyl) -6-(2-carboxyvinyl)-naphtha-15 len; 29) 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-(2-ethoxycarbonylvinyl)-naphthalen; 30) 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-7-carboxynaphtha-len; 20 31) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-tert.butyl-7-hydroxynaph- thalen; 32) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphthalen; 33) l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-carboxynaphthalen; 34) 1,2,3,4-tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxynaphthalen; 25 35) 1,2,3,4-tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalen; 36) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-(2-carboxyvinyl)-naphthalen; eller pharmaceutisk acceptable salte deraf og, når det er passende, Ci-4-alkylesterne deraf.
30 Strukturformlerne for de ovenfor nummererede forbind elser er anført i nummerorden i nedenstående tabel.
Forb. Z R]_ R-2 R3 R4 R5 77777 35 1 -0- Η Η Η Η H dob.
binding.
2 -0- H Cl Η Η H dob.
binding.
5
DK 163359B
6
Forb Z R_2 R3 R4 R5 - 3 -0- H OCH3 Η Η H dob.
binding.
4 -0- H COOH Η Η H dob.
10 binding.
5 -0- H CH=CH-C00H Η Η H dob.
binding.
15 6 -0- H 0CH3 Η H GH3 dob.
binding.
7 -0- H C00H Η H CH3 dob.
binding.
20 8 -0- Η H COOH H CH3 dob.
binding.
9 -0- H C0NH2 h h gh3 dob.
25 binding.
10 -0- H CH=CH-C00H Η H CH3 dob.
binding.
30 11 -0- H C00H Η H i-Pr dob.
binding.
12 -0- H COOEt Η H CH3 dob.
binding.
35 13 -0- H COOH Η Η H enk.
binding.
14 -0- H COOH Η H CH3 enk.
40 binding.
15 -0- H CH=CH-C00H Η H CH3 enk.
binding.
45 16 -CH2- HH Η Η H dob.
binding.
17 -CH2- H OCH3 Η Η H dob.
binding.
50 18 -CH2- Η H OCH3 Η H dob.
binding.
19 -CH2- H 0CH3 Br Η H dob.
55 binding.
DK 163359 B
7
Forb. Z R2 R3 R4 R5 - 5 20 -CH2- HH H 0CH3 H dob.
binding.
21 -CH2- H COOH Η Η H dob.
binding.
10 22 -CH2- H CONH2 Η Η H dob.
binding.
23 -CH2- H COOEt Η Η H dob.
15 binding.
24 -CH2- H CH20H Η Η H dob.
binding.
20 25 -CH2- Η H COOH Η H dob.
binding.
26 -CH2- COOH Η Η Η H dob.
binding.
25 27 -CH2- C0NH2 Η Η Η H dob.
binding.
28 -CH2- H CH=CH-C00H Η Η H dob.
30 binding.
29 -CH2- H CH=CH-C00H Η Η H dob.
binding.
35 30 -CH2- H OH COOH Η H dob.
binding.
31 -CH2- H t-Bu OH Η H dob.
binding.
40 32 -CH2- H CH2C00H Η Η H dob.
binding.
33 -CH2- HH H COOH H dob.
45 binding.
34 -CH2- H COOH Η Η H enk.
binding.
50 35 -CH2- Η H COOH Η H enk.
binding.
36 -CH2- H CH=CH-COOH Η Η H enk.
binding.
55 -
DK 163359 B
8
Forkortelserne i-Pr, t-Bu og Et betyder hhv. isopropyl, tert.butyl og ethyl.
Blandt de forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er de mest foretrukne følgende: 5 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalen, C1_4-alkylesterne og de pharmaceutisk acceptable salte deraf, og 1,2-dihydro-3 - (1-imidazolyl) -6-carbamoylnaphthalen og de pharmaceutisk acceptable salte deraf.
10 Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakte riseret ved, at (a) en forbindelse med formlen
- R. OM
R /=1 15 2 II Ml (II)
Wii 3 ' - R,- *4; 5 hvor R]_, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, og 20 M er hydrogen eller resten af et aktivt derivat af en syre, ved en ^-eliminering omdannes til en forbindelse med formlen I, hvor R^, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, og symbolet---er en dobbeltbinding, 25 eller (b) en forbindelse med formlen
• Ri O _M
*2ύύ vci (iii) 30 /μΛ"2 -4 R3 ^ ' R4 R5 hvor R]_, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, reduceres, hvorved der fås en forbindelse med formlen I, hvor 35 R^, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, og symbolet --- er en enkeltbinding, eller (c) en forbindelse med formlen
DK 163359 B
9
Y
2 XjCr(iv) R T 1 5 R4 r5 hvor R-^, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, reduceres, hvorved der fås en forbindelse med formlen I, hvor R^, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, og symbolet 10 --- er en enkeltbinding, og om ønsket en esterificeret carboxygruppe i en forbindelse med formlen I omdannes til en fri carboxygruppe eller vice versa, og/eller om ønsket en forbindelse med formlen I, 15 hvor et eller flere af symbolerne Rlf R2, R3 og R4 er -COOR, hvor R er som ovenfor defineret, omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor et eller flere af symbolerne Ri, R2, R3 og R4 er -CONH2 eller -CH20H, og/eller om ønsket en forbindelse med formlen I omdannes til et pharmaceutisk 20 acceptabelt salt, og/eller om ønsket et salt af en forbindelse med formlen I omdannes til en fri forbindelse, og/eller om ønsket en blanding af isomere af en forbindelse med formlen I adskilles i de enkelte isomere.
Når M i en forbindelse med formlen II er en rest af 25 et aktivt derivat af en syre, der er en acylgruppe, er det f.eks. en C2-4-acylgruppe, især acetyl, eller det kan være en mesyl- eller tosylgruppe.
Omdannelsen af en forbindelse med formlen II til en forbindelse med formlen I ved /S-eliminering ifølge fremgangs-30 måden under (a) ovenfor kan udføres i nærvær af et passende opløsningsmiddel, såsom iseddike, blandinger af eddikesyrean-hydrid/pyridin, dimethylformamid (DMF) eller dimethylsulfoxid (DMSO) eller benzen, i nærvær af passende mængder, endog katalytiske mængder, af en stærk syre, f.eks. koncentreret 35 H2S04, HC1 eller p-toluensulfonsyre, ved temperatur fra ca.
50°C til tilbagesvalingstemperatur. Den samme omdannelse kan også udføres ved at tilbagesvale en forbindelse med
DK 163359 B
10 formlen II i koncentrerede syrer, f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Når M i en forbindelse med formlen II er en acylgruppe, især acetyl, kan reaktionen også udføres ved pyrolyse ved temperaturer mellem fortrinsvis ca. 200 og 5 ca. 300°C. Reduktion af forbindelser med formlen III eller IV til opnåelse af en forbindelse med formlen I ifølge fremgangsmåderne (b) og (c) kan f.eks. udføres ved katalytisk hydrogenering i nærvær af en passende katalysator, f.eks. palladium, platin, Pt02, ruthenium eller Raney-nikkel i et 10 passende opløsningsmiddel, fortrinsvis valgt blandt methylal-kohol, ethylalkohol, eddikesyre, cyclohexan, n-hexan, ethyl-acetat, benzen eller toluen, idet der arbejdes ved et tryk mellem atmosfærisk tryk og ca. 30 atm. og ved temperaturer fra stuetemperatur til ca. 100°c. En forbindelse med formlen 15 III kan også reduceres ifølge Clemmensen-metoden, dvs. med zinkamalgam i saltsyre.
En forbindelse med formlen I kan om ønsket omdannes til en anden forbindelse med formlen I.
Disse eventuelle omdannelser uføres ved i og for sig 20 kendte metoder.
En forbindelse med formlen I, der indeholder en este-rificeret carboxygruppe, kan omdannes til en forbindelse med formlen I indeholdende en fri carboxygruppe, ved sur eller alkalisk hydrolyse, idet der arbejdes ved en temperatur 25 fra stuetemperatur til ca. 100°C.
En forbindelse med formlen I, der indeholder en fri carboxygruppe, kan omdannes til en forbindelse med formlen I, indeholdende en ester if iceret carboxygruppe, ved esterifi-cering, f.eks. via det tilsvarende syrehalogenid, f.eks.
30 chlorid, idet der omsættes med et overskud af en passende Ci_4-alkylalkohol, eller ved direkte esterificering ved hjælp af sur katalyse, dvs. i nærvær af tør HC1 eller SOCI2 eller BF3~etherat.
En forbindelse med formlen I, der indeholder en fri 35 eller esterificeret carboxygruppe, kan omdannes til en forbindelse med formlen I indeholdende en -C0NH2-gruppe. Denne
DK 163359B
11 omdannelse af en esterificeret carboxygruppe til det tilsvarende amid kan foregå ved direkte omsætning med ammoniak eller en passende amin i et passende opløsningsmiddel, f.eks. ether eller benzen, eller ved anvendelse af et overskud af 5 aminen som opløsningsmiddel ved temperaturer fra stuetemperatur til tilbagesvaling.
Omdannelsen af den fri carboxygruppe til de tilsvarende amider kan ske via et reaktionsdygtigt mellemderivat, der eventuelt kan isoleres.
10 Reaktionsdygtige mellemproduktderivater kan være aktive estre, f.eks. N02-phenylestere, eller N-hydroxysuccin-imidestere, syrehalogenider, fortrinsvis chlorid, blandede anhydrider, f.eks. ethoxycarbonyl- eller tert.buty1carbony 1-anhydrider, eller de reaktionsdygtige mellemprodukter opnås 15 in situ ved omsætning af syren med dicyclohexylcarbodiimid eller carbonyldiimidazol.
De reaktionsdygtige mellemprodukter, der opnås ad gængse veje, som dem, der almindeligvis anvendes ved syntesen af peptider, omsættes med ammoniak eller en passende amin i 20 et passende opløsningsmiddel eller med et overskud af aminen selv ved temperaturer fra ca. -10°C til ca. 50eC.
En forbindelse med formlen I, hvor et af symbolerne R^, R2, R3 og R4 er en fri eller esterificeret carboxygruppe, især en lavere alkoxycarbonylgruppe, kan omdannes til en 25 forbindelse med formlen I, hvor et af symbolerne R^, R2, R3 og R4 er en -CH2OH-gruppe, ved reduktion ad gængse veje, fortrinsvis med LiAlH4 i et passende opløsningsmiddel, f.eks. ethylether eller THF.
Den eventuelle saltdannelse af en forbindelse med 30 formlen I samt omdannelsen af et salt til den frie forbindelse og adskillelsen af en blanding af isomere i de enkelte isomere foregår ved hjælp af gængse metoder.
Således kan adskillelsen af en blanding af geometriske isomere, f.eks. cis- og trans-isomere, udføres ved frakti-35 oneret krystallisation ud fra et passende opløsningsmiddel eller ved chromatografi, enten søjlechromatografi eller
DK 163359 B
12 høj tryksvæskechromatograf i.
En forbindelse med formlen II, hvor H er hydrogen, kan fås ved at reducere en forbindelse med formlen III ved hjælp af kendte metoder, f .eks. ved behandling med et alkali-5 metalborhydrid, f.eks. NaBH4, i et passende opløsningsmiddel, f.eks. methyl- eller ethylalkohol, eller en blanding af vand og ethylalkohol, eller ved behandling med LiAlH4 i et vandfrit opløsningsmiddel, f.eks. diethylether eller tetrahy-drofuran, ved en temperatur i begge tilfælde fortrinsvis 10 mellem 0°c og tilbagesvalingstemperatur i reaktionstider, der varierer mellem ca. 1 og 6 timer. En forbindelse med formlen II, hvor M er resten af et aktivt derivat af en syre som defineret ovenfor, kan fås ifølge kendte metoder, f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen II, hvor 15 M er hydrogen, med et passende acyl- eller sulf ony lhalogenid, fortrinsvis chlorid, f.eks. med acetylchlorid eller med tosyl- eller mesylchlorid, idet der f.eks. arbejdes i vandfrit pyridin eller i et inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. vandfri benzen, eventuelt i nærvær af en ækvimolær mængde 20 af en base, såsom triethylamin, ved temperaturer fra stuetemperatur til ca. 60°C.
Forbindelser med formlen III kan fremstilles f.eks.
ved en metode, hvor (a) en forbindelse med formlen 25 R., I 0
R2>S^WA
1 l| ^3 TJ R ® r4 R5 .
30 eller et derivat deraf, hvor Rlf R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, og A er halogen eller en aktiv estergruppe, omsættes med imidazol eller et salt deraf eller, når Z i forbindelsen med formlen II er oxygen, også ved, at
DK 163359 B
13 (b) en forbindelse med formlen - XX ^
5 R I OH
R4 hvor R1# R2, R3 og R4 er som defineret ovenfor, omsættes med en forbindelse med formlen R5-CHO (VII) 10 hvor R5 er som defineret ovenfor, eller med et reaktionsdygtigt derivat deraf.
Et derivat af en forbindelse med formlen V kan være en forbindelse, hvor carbonylgruppen er beskyttet, før omsætningen med imidazol eller et salt deraf finder sted, og 15 beskyttelsen derefter ved afslutningen af reaktionen fjernes ved kendte metoder.
Carbonylgruppen kan f.eks. beskyttes i form af en \ /Y_Rc ketalgruppe med formlen C , hvor Y og Y' hver er 20 ^ \'-Rd oxygen eller svovl, og Rc og Rd, der kan være ens eller forskellige, hver er C^g-alkyl, eller Rc og Rd danner tilsammen en ligekædet eller forgrenet C2_6-alkylenkæde.
Carbonylgruppen beskyttes fortrinsvis i form af en 25 1,3-dioxolangruppe.
Når A i en forbindelse med formlen V er et halogenatom, er dette fortrinsvis chlor eller brom, og når det er en aktiv estergruppe, er denne fortrinsvis -0-tosyl eller -O-mesyl.
30 Et salt af imidazol er fortrinsvis et alkalimetalsalt, f.eks. natrium- eller kaliumsalt, eller et sølvsalt. Omsætningen af en forbindelse med formlen V eller et derivat deraf med imidazol eller et salt deraf udføres fortrinsvis enten 35 (a) i fravær af opløsningsmiddel ved en temperatur fortrinsvis mellem stuetemperatur og ca. 180°C, og med hensyn
DK 163359B
14 til reaktionstider kan disse variere fra nogle minutter til ca. 20 timer, idet der om nødvendigt anvendes et overskud af imidazol eller et salt deraf, eller (b) i nærvær af et passende opløsningsmiddel, for-5 trinsvis dimethylformamid, dimethylacetamid, hexamethylphos-phortriamid, benzen, toluen, ethylacetat, ethylalkohol, dioxan eller acetone, ved en temperatur fortrinsvis mellem ca. 0°C og tilbagesvalingstemperatur og med reaktionstider, der varierer fra nogle minutter til ca. 12 timer, og om 10 nødvendigt ved anvendelse af et overskud af imidazol eller en støkiometrisk mængde af en tertiær base, fortrinsvis tri-ethylamin.
Beskyttelsen af en forbindelse med formlen V i form af en 1,3-dioxolangruppe kan foregå ved at følge kendte 15 metoder, f.eks. ved at omsætte en forbindelse med formlen V med diethylenglycol i nærvær af stærke uorganiske eller organiske syrer, dvs. p-toluensulfonsyre, hvilket giver det tilsvarende 1,3-dioxolan-, dvs. 1,2-ethylendioxyderivat.
Som anført ovenfor fjernes den beskyttende gruppe efter 20 omsætning med imidazol ved at følge gængse metoder, f.eks. ved behandling med fortyndede, vandige, uorganiske syrer.
Omsætning af en forbindelse med formlen VI med en forbindelse med formlen VII eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, som f.eks. kan være en bisulfitadditionsforbindelse, 25 kan ske ved anvendelse af et passende opløsningsmiddel, f.eks. vand, methyl- eller ethylalkohol eller eddikesyre eller blandinger af disse opløsningsmidler med vand, eller om ønsket ved som opløsningsmiddel at anvende et overskud af forbindelsen med formlen VII, ved en temperatur, der 30 fortrinsvis ligger mellem ca. stuetemperatur og tilbagesvalingstemperatur, i reaktionstidsrum, der varierer fra nogle få minutter til nogle timer. Når forbindelsen med formlen VII er formaldehyd, hvor R5 er hydrogen, kan et reaktionsdygtigt derivat deraf være paraformaldehyd eller trioxymethylen.
35 Forbindelserne med formlen IV er forbindelser, der er omfattet af den almene formel I, hvor symbolet --- er en
DK 163359 B
15 dobbeltbinding, og de kan f.eks. fås ifølge fremgangsmåde (a) ovenfor.
En forbindelse med formlen V, hvor A er et halogenatom, kan fås ved at halogenere en tilsvarende forbindelse 5 med formlen ' R.
1 0 R0<v JL Ji (VIII)
R3 T
10 *4 *5 hvor R]_, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor. Halogeneringen af en forbindelse med formlen VIII til fremstilling af en forbindelse med formlen V kan udføres: 15 (a) med en støkiometrisk mængde halogen, fortrinsvis brom eller chlor, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. di-ethylether, methylenchlorid, CHC13, CCI4, CS2 eller eddikesyre, ved en temperatur mellem ca. 0 og ca. 100°C; (b) ved omsætning med en støkiometrisk mængde CuBr2 20 i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat, ved temperaturer mellem ca. 50°C og tilbagesvalingstemperatur; (c) ved anvendelse af en støkiometrisk mængde sulfu-rylchlorid i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid, chloroform eller benzen, ved temperaturer fra stuetempe- 25 ratur til tilbagesvalingstemperatur.
I alle de ovennævnte tilfælde (a), (b) og (c) kan reaktionstiderne variere mellem 3 og 12 timer.
En forbindelse med formlen V, hvor A er -O-tosyl eller -0-mesyl, kan fås ved at omsætte den tilsvarende alko-30 hol - det vil i praksis sige en forbindelse med formlen V, hvor A, men kun i denne forbindelse, er hydroxy (den er kendt eller kan fremstilles ved kendte metoder) - med p-tolu-ensulfonyl- eller methansulfonylhalogenid, fortrinsvis chlo-ridet.
35 Reaktionen udføres fortrinsvis i et vandfrit inaktivt opløsningsmiddel, f.eks. acetone, ved temperaturer mellem
DK 163359 B
16 stuetmperatur og tilbagesvalingstemperatur.
En forbindelse med formlen VI kan fås.ved at omsætte en forbindelse med formlen R1 'ivLo-CHj-A (ιχ)
R3 IbH
R4 10 hvor R^, R2/ R3, R4 og A er som defineret ovenfor, med imida-zol eller et salt deraf, fortrinsvis et alkalimetal-, f.eks. natrium- eller kaliumsalt, eller et sølvsalt.
Reaktionen kan udføres ved anvendelse af de samme reaktionsbetingeler som anført ovenfor for omsætning mellem 15 en forbindelse med formlen V og en imidazol eller et salt deraf. Forbindelserne med formlen VII er kendte forbindelser.
Også forbindelserne med formlen VIII er kendt, eller de kan fremstilles ved kendte metoder ud fra kendte forbindelser. Således kan en forbindelse med formlen VIII, hvor R^, R2, 20 R3, R4, R5 og Z har den ovenfor anførte betydning, fås ved at cyclisere en forbindelse med formlen R1
r2nAX
AJ-H
25 R3 T i R. Rc 4 5 hvor R^, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, og R7 er cyano, carboxy, (C^y-alkoxy)-carbonyl eller gruppen -COR3, hvor Rg er et halogenatom.
30 Cycliseringen af en forbindelse med formlen X, hvor R7 er cyano, carboxy eller (C1_7-alkoxy)-carbonyl, kan ske ved behandling med et passende cycliseringsmiddel, f.eks. phosphorsyreanhydrid, polyphosphorsyre, chlorsulfonsyre eller svovlsyre, eventuelt i nærvær af et egnet opløsnings-35 middel, fortrinsvis valgt blandt benzen, toluen og xylen, ved en temperatur, der kan variere fra ca. 20 til ca. 130°C.
DK 163359 B
17
Cyclisering af en forbindelse med formlen X, hvor R7 er gruppen -COR8, hvor R8 er som defineret ovenfor, udføres fortrinsvis ved hjælp af AICI3 i nærvær af et egnet opløsningsmiddel, f.eks. carbondisulfid, ved temperaturer fra 5 ca. 0 til ca.'50°C.
Forbindelserne med formlerne IX og X er kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder og ud fra kendte forbindelser. Når der i forbindelserne med formlerne I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX og X er grupper, der behøver beskyt-10 telse under de ovenfor anførte reaktioner, f.eks. amino-, hydroxy-, yderligere carboxygrupper etc., kan sådanne grupper beskyttes på gængs måde, før reaktionen finder sted.
Eksempler på beskyttelsesgrupper er sådanne, der almindeligvis anvendes ved syntesen af peptider, f.eks.
15 acetyl-, benzoyl-, tert.butoxy-carbony1-, p-methoxy-benzyl-oxy-carbonyl-, o-nitro-phenylsulfonyl- og dichloracetyl-beskyttelsesgrupper, til beskyttelse af aminogruppen.
Til beskyttelse af hydroxygrupper kan f.eks. anvendes acetyl-, benzoyl-, tetrahydropyranyl-, β-methoxyethoxymethyl-20 (MEM) eller trialkylsilylgrupper, såsom tert.butyldimethyl-silylgrupper. Til beskyttelse af carboxygrupperne kan der anvendes tert.butyl-, benzhydryl- og p-methoxy-benzylgrupper.
Derefter fjernes de beskyttende grupper ved afslutningen af reaktionen på kendt måde, f.eks. ved mild syrehydro-25 lyse eller ved mild katalystisk reduktion, f.eks. med Pd/C som katalysator ved atmosfærisk tryk.
Beskyttelsen af amino-, carboxy- og hydroxylgruppeme fjernes derefter ved afslutningen af reaktionen, i reglen på kendt måde. Når den aminobeskyttende gruppe f.eks. er en 30 monochloracetylgruppe, kan den fjernes ved behandling med thiourinstof; formyl- og trifluoracetylgrupper kan fjernes ved behandling med kaliumcarbonat i vandig methanol, og tritylgruppen ved behandling med myresyre eller trifluoreddi-kesyre.
35 De carboxybeskyttende grupper kan f.eks. fjernes ved mild syrehydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering, f.eks.
DK 163359 B
18 med Pd/C ved det omgivende tryk.
De hydroxybeskyttende grupper kan f.eks. fjernes ved milde reaktionsbetingelser, f.eks. syrehydrolyse.
De her omhandlede forbindelser er selektive inhibito-5 rer af thromb0xan-A2-(TxA2) -syntese og stimulerer prostacyclin- (PGI2)-syntese.
Virkningen på TxA2- og PGI2-syntetase er blevet bedømt in vivo, ved at rotter behandles med en enkelt oral dosis af forbindelsen og aflives 2 timer senere.
10 TxB2- og 6-keto-PGFia-koncentrationer, der er de stabile metabolitter af hhv. TxAa og PGI2, bestemmes på hhv. serum og plasma.
På denne måde er aktiviteten af et repræsentativt antal forbindelser med formel I på TxA2-og PGI2-syntetase 15 blevet sammenlignet med aktiviteten af to kendte, analoge forbindelser, nemlig 2- (1-imidazolyl) -3,4-dihydro-7-carboxy-1(2H)-naphthalenon (betegnet FCE 22173, kendt fra US patentskrift nr. 4.342.775) og 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on (betegnet K11347, kendt fra GB offentlig-20 gørelsesskrift nr. 2.106.509Ά). Resultaterne af dette sammenligningsforsøg er vist i nedenstående tabel A.
I tabel A er forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen betegnet med nedenstående referencer: FCE 22466: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl) -6-methoxynaphthalen, 25 FCE 23636: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-carboxynaphthalen, FCE 23572: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-8-carboxynaphthalen, FCE 23466: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carbamoylnaphtha-len, FCE 22740: l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-7-methoxynaphthalen, 30 FCE 22587: l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-5-brom-6-methoxy- naphthalen, FCE 22531: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl) -6-t-butyl-7-hydroxy-naphthalen, FCE 22529: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaph-35 thalen.
19
DK 163359 B
FCE 22519: 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl) -6-ethoxycarbonylnaph-thalen, FCE 22530: 3-(1-imidazolyl)-2H-l-benzopyran/ FCE 22657: 3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzopyran, 5 FCE 22282: 2-methyl-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-2H-l-benzo- pyran, FCE 22178: l,2-dihydro-3-(1-imidazolyl) -6-carboxynaphthalen, FCE 21246: l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-naphthalen.
10 Tabel A
Dosis TxA2-serum- PGI^-plasma-
Forbindelse mg/kg p.o._koncentration koncentration FCE 22466 10 -55% - 9% 15 FCE 23636 10 -83% +12% FCE 23572 50 - 7% +41% FCE 23466 50 -85% +48% FCE 22740 10 -33% + 7% FCE 22587 10 -39% -18% 20 FCE 22531 10 -92% -27% FCE 22529 10 -66% + 2% FCE 22519 10 +63% +10% FCE 22350 50 -56% -30% FCE 22657 10 -17% + 5% 25 FCE 22282 10 -90% +12% FCE 22178 9 -70% +30% FCE 21246 10 -55% -30% FCE 22173 10 - 1% - 3% 30 50 - 9% -15% K 11347 10 - 3% - 1% 50 - 5% + 3%
Forbindelsen FCE 22178 nedsætter, når den indgives i en dosis på 100 mg/kg, serum-TxB2-koncentrationen med 90% og fordobler plasma-6-keto-PGFla-koncentrationen.
35
DK 163359 B
20 I de fleste væv er hovedprodukterne af arachidonsy-remetabolisme PGI2 og TxAa, og forholdet mellem dem spiller en dominerende rolle ved vaskulær hæmostase. PGI2 har anti-aggregerende og karudvidende virkning, medens TxA2 er en 5 aggregerende 'og karsammentrækkende forbindelse. Enzymet PGI2-syntetase findes hovedsagelig i endothelceller og producerer PGI2, der modvirker fastklæbning af blodplader til arterievæggen og fremkomst af thromber og har karudvidende virkning.
10 Enzymet TxA2-syntetase findes til gengæld i blodplader og producerer TxA2, der blokerer blødning gennem dannelse af blodpladeaggregater og karsammentrækning. Ved at afbalancere modsatrettede virkninger reguleres vaksulær hæmostase.
De her omhandlede forbindelser, der er i stand til 15 selektivt at inhibere dannelsen af TxA2, kan anvendes som karudvidende og antiaggregerende midler, f.eks. ved alle tilfælde af thrombose, perifere karlidelser og lidelser i koronararterierne. Faktisk reducerer inhibering af TxA2-produktionen sandsynligheden for thrombedannelse og for karsam-20 mentrækning med deraf følgende ischæmitilfælde, og da den ikke ændrer (eller forøger) PGI2-produktionen, forbedres karudvidelsen, blodtilførslen til vævet og karvæggene beskyttes .
Et andet anvendelsesformål med de her omhandlede 25 forbindelser er til behandling af migræne. Som bekendt er der for migrænes vedkommen f.eks. blevet påvist en udbredt karsammentrækning fremkaldt af overproduktion af blodplade-TxA2 (J. Clin. Pathol. (1971), 24, 250; J. Headache (1977), 17, 101).
30 En blodpladeoverproduktion af TxA2 og MDA (malondial- dehyd) ved diabetes mellitus er blevet påvist og blevet sat i forbindelse med mikrocirkulationsdefekter ved sygdommen (Metabolism (1979), 28, 394; Eu. J. Clin. Invest. (1979), 9, 223; Thrombosis Haemost. (1979), 42, 983; J. Lab. Clin.
35 Med. (1981), 97, 87).
De her omhandlede forbindelser kan således anvendes
DK 163359 B
21 til behandling af diabetisk mikroangiopati.
Desuden kan de her omhandlede forbindelser anvendes som anti-inflammatoriske midler. Man ved f.eks., at væske fra carrageenin-fremkaldt granuloma omdanner arachidonsyre 5 til TxA2 in vitro, og TxA2-niveauer forøges i synovialvæsken hos patienter med rheumatoid arthritis og væsken fra carrageenin-fremkaldt inflammation hos rotter (Prostaglandins (1977), 13, 17; Scand. H. Rheum. (1977) 6, 151). For nylig er det også blevet påvist, at en overproduktion af TxA2 er 10 involveret i hypertensionspatogenese, og at en specifik inhibitor af TxA2-produktion kan anvendes til eliminering af en sådan faktor ved hypertension (Eu. J. Pharmacol. (1981) 70, 247).
Faktisk kan de her omhandlede forbindelser anvendes 15 som hypotensive midler.
Således blev en af de her omhandlede forbindelser, nemlig forbindelse FCE 22178, indgivet oralt til 9 SHR-han-rotter i 7 uger ved en dosering på 9 mg/kg.
Det gennemsnitlige systemiske tryk overvåges på en 20 Beckmann-polygraf med 8 kanaler via en Statham-tryktransducer forbundet med et PE 6O-kateter indsat 24 timer før overvågning i venstre carotidarterie.
Forbindelsen nedsætter udviklingen af hypertension i dette forsøg, som vist i tabel I.
25
Tabel I
Gennemsnitligt systemisk trvk
Behandl. Kontroldyr Behandl, dyr 3Q uger_mm Hg ± E.S. mm Hg ± e.S.
7 177 ± 5,06 154,8 ± 14,1
Endvidere er det blevet påvist, at TxA2 spiller en 35 rolle ved patogenesen af ulcerative lidelser i maven på grund af forbindelsens kraftige mavesammentrækkende virkning, så at en TxA2-inhibitor også på dette område vil være nyttig
DK 163359 B
22 (Nature (1981) 282, 472). Faktisk kan forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, anvendes til behanding af peptisk ulcus.
De her omhandlede forbindelser kan også anvendes som 5 anti-tumor-midler. Man ved f.eks., at en selektiv inhibering af TxA2-syntesen har vist sig at reducere antallet af lungemetastaser og at forhale tumorvækst (Nature (1982) 295, 188).
I betragtning af sammenhængen mellem TxA2-syntesen og calciumcirkulationen, der for nylig er påvist af nogle 10 forskere, kan specifikke TxA2-syntetaseinhibitorer, som de her omhandlede forbindelser, også finde anvendelse til behandling af osteoporose, f.eks. postmenopausal osteoporose (Prostaglandins (1981) 21, 401).
Desuden angives de her omhandlede forbindelser at 15 kunne anvendes til behandling af angina pectoris.
Med hensyn hertil ved man f.eks., at der er fundet høje TxB2-niveauer hos patienter med Prinzmetal's angina' (Prostanglandins and Med. (1979) 2, 243) og hos patienter med gentagne anginaanfald (Sixth Intern. Congress on Thrombo-20 sis, Monte Carlo, oktober 1980, Abs. nr. 140).
De her omhandlede forbindelsers antiblodpladeaggre-gerende virkning er blevet bedømt in vitro og in vivo, f.eks. ifølge Born's (G.V.R. Born, Nature 194, 927 (1962)) og Silver's (M.J. Silver, Science 183, 1085 (1974)) modificerede 25 metoder.
Det er konstateret, at de her omhandlede forbindelser in vitro har inhiberende virkning på blodpladeaggregering fremkaldt af collagen eller ADP (adenosin-5'-diphosphat) i blodpladerigt plasma fra marsvin (Dunkin Hantley Iva: PDH 30 (SPF) Ivanovas GmbH, Tyskland). Således viser den her omhandlede forbindelse FCE 22466 sig at være aktiv både over for ADP- og collagenfremkaldt blodpladesammenklumpning: ved en dosis på 25 jLtg/ml inhiberer den fuldstændig collagenfremkaldt blodpladesammenklumpning i tre ud af fire prøver af blodpla-35 derigt plasma.
De her omhandlede forbindelser er mere virkningsfulde
DK 163359 B
23 som inhibitorer af blodpladesammenklumpning, fremkaldt in vitro, f.eks. med collagen, end de forbindelser, der tidligere er blevet omtalt i USA patentskrift nr. 4.342.775 og i GB offentliggørrelsesskrift nr. 2.106.509A.
5 De resultater, der blev opnået, f.eks. ved afprøvning af den her omhandlede forbindelse FCE 22466 og de kendte 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyran-4-on (intern kode FCE 20204), der er beskrevet i US patentskrift nr. 4.342.775, og 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-methoxy-10 l(2H)-naphthalenon (intern kode FCE 21848), der er beskrevet i GB offentliggørelsesskrift nr. 2.106.509A, er vist i tabel II.
Tabel II
15 In vitro koncentration % inhibering
Forbindelse_jitg/ml_ FCE 22466 12,33 50 FCE 20204 12,50 0 20 FCE 21848 12,50 0
Den her omhandlede forbindelse FCE 22178 suspenderes også i "Methocel®" og indgives oralt med sonde til kaniner 25 (New Zealand White) med 2 mg/kg en time før injektion af 1,4 mg/kg arachidonsyre.
Prøveforbindelser nedsætter kraftigt den med arachidonsyre fremkaldte dødelighed (tabel III).
30 Tabel III
Virkningen af forbindelse FCE 22178 på den med arachidonsyre (1,4 mg/kg) fremkaldte dødelighed hos kaniner.
35 Behandling_Dosis, mg/kg/oralt_Dødelighed "Methocel®” - 9/9 FCE 22178 2 3/9
DK 163359 B
24
De her omhandlede forbindelsers toksicitet er ganske ringe, og de kan derfor uden risiko anvendes til terapi.
Mus og rotter, der har fastet i 9 timer, behandles oralt med en enkelt indgivelse af stadigt stigende doser, sættes 5 derefter i bur og fodres normalt. Den orienterende akutte toksicitet (LD50) bedømmes på 7. dag efter behandling og resulterer i mere end 3000 mg/kg.
Modsat viser det sig, at LDsg-værdierne for nogle kendte forbindelser med lignende kemisk opbygning, f.eks.
10 for forbindelserne l,2-dihydro-3-(l-imidazolylmethyl)-naph-thalen og 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-methoxynaphthalen, der er beskrevet i JP offentliggørelsesskrift nr. 81566/1981 som værende meget aktive ved inhibering af TxA2-syntetase, er lavere end 200 mg/kg/oralt, når de bedømmes hos mus ved 15 samme fremgangsmåde.
De omhandlede forbindelser kan indgives i mange forskellige doseringsformer, f.eks. oralt i form af tabletter, kapsler, sukker- eller filmovertrukne tabletter, flydende opløsninger eller suspensioner, rectalt i form af supposito-20 rier, parenteralt, f.eks. intramuskulært, eller ved intravenøs injektion eller infusion.
I nødssituationer er den foretrukne indgivelsesmåde intravenøs. Den nøjagtige dosering afhænger af sygdom, patientens alder, vægt og tilstand og indgivelsesvejen. De ved 25 fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i pharmaceutiske præparater, der består af en af de omhandlede forbindelser kombineret med et pharmaceutisk acceptabelt excipiens (der kan være et bærestof eller fortyndingsmiddel) .
30 De pharmaceutiske præparater, der indeholder de om handlede forbindelser, fremstilles i reglen ved hjælp af gængse metoder og ingives i en pharmaceutisk passende form.
Således kan faste, orale former sammen den aktive forbindelse bestå af fortyndingsmidler, f.eks. lactose, 35 dextrose, saccharose, cellulose, majsstivelse eller kartoffelstivelse, smøremidler, f.eks. siliciumoxid, talkum, ste-
DK 163359 B
25 arinsyre, magnesium- eller calciumstearat og/eller polyethy-lenglycoler, bindemidler, f.eks. stivelser, gummi arabicum, gelatine, methylcellulose, carboxymethylcellulose eller polyvinylpyrrolidon, disaggregeringsmidler, f.eks. stivelse 5 alginsyre, al'ginater eller natriumstivelsesglycolat, bruseblandinger, farvestoffer, sødemidler, fugtemidler, såsom lecithin, polysorbater, laurylsulfater, og alment ikke-tok-siske og pharmakologisk inaktive stoffer, der anvendes i pharmaceutiske præparater. Sådanne pharmaceutika kan være 10 fremstillet på kendt måde, f.eks. ved hjælp af blanding, granulering, tablettering, sukkerovertrækning eller film-overtrækning.
De flydende dispersioner til oral indgivelse kan f.eks. være sirupper, emulsioner og suspensioner. Sirupperne 15 kan som bærestof f.eks. indeholde saccaharose eller saccharose med glycerol og/eller mannitol og/eller sorbitol; især sirupper, der skal indgives til diabetikere, kan som bærestoffer kun indeholde produkter, der ikke kan metaboli-seres til glucose, eller som kun i meget ringe grad metabo-20 liserer til glucose, f.eks. sorbitol.
Suspensioner og emulsioner kan som bærestof indeholde f.eks. en naturlig gummiart, agar, natriumalginat, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose eller polyvinylalko-hol. Suspensioner eller opløsninger til intramuskulær injek-25 tion kan sammen med den aktive forbindelse bestå af en phar-maceutisk acceptabel bærer, f.eks. sterilt vand, olivenolie, ethyloleat, glycoler, f.eks. propylenglycol, og eventuelt en passende mængde lidocain-hydrochlorid.
Opløsningerne til intravenøse injektioner eller in-30 fusioner kan som bærestof f.eks. indeholde sterilt vand, eller de kan fortrinsvis foreligge i form af sterile, vandige isotoniske saltvandsopløsninger.
Suppositorier kan sammen med den aktive forbindelse bestå af et pharmaceutisk acceptabelt bærestof, f.eks. kakao-35 smør, og polyethylenglycol, et polyoxyethylensorbitan-fedt--syreester-overfladeaktivt middel eller lecithin.
DK 163359 B
26
Forbindelsernes IR-spektrum måles i fast fase (KBr) eller "NujolM-opløsning eller i en opløsning af et egnet opløsningsmiddel, såsom CHC13, ved hjælp af et Perkin-Elmer 12 5-spektrofotometer.
5 NMR-spektrum måles fortrinsvis i en opløsning af dimethy1su1foxid-d6 eller CDCI3 ved hjælp af et 90M-Hertz Bruker HFX-apparat.
Rf-værdierne bestemmes ved hjælp af tyndtlagschromato-grafi på brugsklare silicagelplader med en overtrækstykkelse 10 på 0,25 mm.
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere forklaret ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 15 En opløsning af 5,4 g 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro- -6-chlor-4H-l-benzopyran-4-ol, 81 ml eddikesyre og 27 ml svovlsyre opvarmes ved 80°C i 8 timer. Opløsningen hældes i 200 ml isvand, neutraliseres med NH4OH, ekstraheres med CH2C12, tørres og inddampes til tørhed, hvilket giver 3,9 g 20 3-(l-imidazolyl)-6-chlor-2H-l-benzopyran, smeltepunkt 118--120°C (isopropylalkohol).
Analyse: Beregnet for 012Η901Ν20: C 61,94, H 3,90, N 12,04, Cl 15,24.
Fundet: C 61,61, H 3,93, N 11,89, Cl 15,35.
25 TLC (elueringsmiddel CH2/C12/CH30H = 170:30): Rf = 0,66.
NRM (CDC13) δ ppm: 5,11 (2H, d, -0-CH2) , 6,49 (IH, br s, -0-CH2-C=CH-), 6,84-7,78 (6H, m, aromatiske + imid-azol).
30 På analog måde fremstilles følgende forbindelser: 2-Methvl-3-(1-imidazolvH-6-carboxv-2H-l-benzopvran. smeltepunkt 216-220°C og 225-227°C (ifølge krystallisationsform) .
Analyse: Beregnet for C14H12N203: 35 C 65,61, H 4,72, N 10,93.
Fundet: C 65,20, H 4,75, N 10,54.
DK 163359 B
27 NMR (DMSO-dg) δ ppm: 1,36 (3H, d, -CH3) , 5,76 (IH, q, -0-CH-), 6,99 (IH, S, -0-CH-C=CH-), 8,29 (IH, br s, --C-CH=N-).
IR (KBr): i) (O-H) carboxylsyre 3000-2300 cm”1, 5 ' (C=0) carboxylsyre 1680 cm”1.
3-(1-ImidazolvH-6-methoxv-2H-l-benzot)vran. smeltepunkt 104-106°C.
Analyse: Beregnet for C13H12N2°2: C 68,40, H 5,30, N 12,27.
10 Fundet: C 68,20, H 5,33, N 12,24.
TLC: (elueringsmiddel CH2Cl2/CH3OH = 180:20): Rf = 0,4.
NMR (CDC13) S ppm: 3,77 (3H, S, -0-CH3) , 5,00 (2H, d, -0-CH2-) , 6,46 (IH, br s, -CH2-C=CH-) , 6,61-7,74 (6H, i 15 m, aromatiske + imidazol).
3-(1—Imidazolyll-6-carboxv-2H-l-benzopvran. smeltepunkt >290°C.
Analyse: Beregnet for C^3HiqN203: C 64,45, H 4,16, N 11,56.
20 Fundet: C 64,1, H 4,12, N 11,59.
TLC (elueringsmiddel CH2Cl2/CH3OH/CH3COOH = 160:40:5):
Rf = 0,4.
NMR (DMDO-f6) δ ppm: 5,32 (2H, s, -0-CH2), 6,90-8,10 (7H, m, aromatiske + imidazol + CH=C-C=CH-).
25 3- (1-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyran- -4-ol, der anvendes ovenfor, fremstilles på følgende måde: 1 g NaBH4 tilsættes portionsvis til en opløsning af 2.7 g 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyran--4-on i 70 ml MeOH ved 5-10°C. Blandingen omrøres ved stue- 30 temperatur i 2 timer, der tilsættes 300 ml vand, ekstraheres med CHC13, tørres og inddampes til tørhed, hvilket giver 2.7 g (3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyran--4-ol.
Analyse: Beregnet for C12HnN202Cl: 35 C 57,48, H 4,42, N 11,17, Cl 14,14.
Fundet: C 56,78, H 4,44, N 10,89, Cl 13,85.
DK 163359 B
28 NMR (pyridin-d5) δ ppm: 4,26-5,00 (3H, m, -OCH2-CH-N), 5,18 (IH, d, HO-CH-), 6,96-8,12 (6H, m, aromatiske + imidazol).
3- (l-Imidazolyl-2,3-dihydro-6-chlor-4H-l-benzopyran-5 -4-on, der anvendes ovenfor, fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 2,4 g 2-hydroxy-5-chlor-a-(l-imid-azolyl)-acetophenon, 0,3 g paraformaldehyd og 45 ml eddikesyre tilbagesvales i 30 minutter. Opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk, der tilsættes ethanol, og urenheds-10 spormængderne filtreres fra. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen giver 2 g 3-(1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chlor--4H-l-benzopyran-4-on, smeltepunkt 123-125°C (MeOH/H20).
NMR (CDCI3) δ ppm: 4,6-5,1 (2H, m, -0-CH2-CH-), 5,84 (IH, m, -0-CH2-CH), 6,92-7,84 (6H, m, aromatiske + imidazo-15 lol.
2-Hydroxy-5-chlor-a-(1-imidazolyl)-acetophenon, der anvendes ovenfor, fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 7 g 2-hydroxy-5-chlor-a-brom-aceto-phenon, 6 g imidazol og 50 ml Ν,Ν-dimethylformamid opvarmes 20 ved 40°C i 2 timer.
Opløsningen hældes i isvand, og det faste stof filtreres fra, hvilket giver 6 g 2-hydroxy-5-chlor-a-( 1-imidazolyl)-acetophenon, smeltepunkt 201-203°C (ethanol).
25 Eksempel 2 7,8 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imidazolyl)-7-carboxy--1-naphthalenol behandles med 80 ml iseddike og 10 ml koncentreret svovlsyre og opvarmes ved 100°C i 4 timer.
Reaktionsblandingen hældes i 100 ml is/vand, og pH 30 indstilles til neutralitet ved tilsætning af 35% NaOH. Bundfaldet opsamles, filtreres og vaskes med vand, hvilket giver 6,7 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-carboxy-naphthalen, smeltepunkt 323-326°c.
Analyse: Beregnet for C14H12N2°2: 35 C 69,98, H 5,03, N 11,65.
Fundet: C 69,32, H 4,96, N 11,51.
DK 163359 B
29 TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH/CH3COOH = 45:5:2,5):
Rf — 0,45.
NMR (CDCI3, CF3COOD) δ ppm: 2,8-3,4 (4H, m, -CH2--CH2"), 6,95 (IH, br S, -CH=C-), 7,38-8,89 (7H, m, COOH + 5 aromatiske + imidazol).
IR (KBr): υ C=0 1685 cm"1.
Ved at gå frem på analog måde fremstilles følgende forbindelser.
1.2- Dihydro-3-(1-imidazolvl)-naphthalen 10 Analyse: Beregnet for c13h12n2: C 79,56, H 6,16, N 14,27.
Fundet: C 78,3, H 6,22, N 13,92.
TLC (elueringsmiddel CH2CI2/CH3OH = 170:30): Rf = 0,71.
15 NMR (CDCI3) S ppm: 2,6-3,1 (4H, m, -CH2-CH2-), 6,4 (IH, br s, -CH=C-), 7-7,8 (7H, aromatiske + imidazol).
1.2- Dihvdro-3-f1-imidazolvD-6-tert.butvl-7-hvdroxv-naphthalen
Smeltepunkt 241-243°C.
20 Analyse: Beregnet for Ci7H2oN20: C 76,08, H 7,51, N 10,43.
Fundet: C 75,43, H 7,39, N 9,95.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 180:20): Rf = 0,35.
NMR (DMSO-dg) S ppm: 1,34 (9H, s, tert.butyl), 2,79 25 (4H, m, -CH2-CH2-), 6,70 (IH, S, -CH=C-), 6,61-8,06 (5H, m, aromatiske + imidazol), 9,34 (IH, br s, -OH).
1.2- Dihvdro-3- (1-imidazolvl) -7-carboxv-naphthalen som hydrochlorid.
Smeltepunkt 290-295°c.
30 Analyse: Beregnet for C15H13CIN2O2: C 60,87, H 4,71, N 10,10, Cl 12,70.
Fundet: C 60,50, H 4,80, N 10,05, Cl 12,65.
TLC (elueringsmiddel CHCl3/CH3OH/CH3COOH) = 80:20:5):
Rf = 0,6.
35 NMR (DMSO) S ppm: 3,04 (4H, m, CH2-CH2) , 7,17 (IH, br s, CH=C-), 7,72-9,38 (6H, m, aromatiske + imidazol).
DK 163359 B
30 1.2- Dihvdro-3- (1-imidazolvH -6- (2-carboxwinvl) -napht- halen.
Analyse: Beregnet for C^gH^^C^: C 72,18, H 5,26, N 10,56.
5 Fundet: C 7'2,71, H 5,26, N 10,65.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 90:10): Rf = 0,30.
NMR (DMSO-dg) i ppm: 2,8-3,2 (4H, m, CH2-CH2) , 6,45 (IH, d, C-CH-CH), 6,84 (IH, m S, CH=C-), 7,34 (IH, d,
10 II
o C-CH=CH)
II
15 0 7,10-8,16 (6H, m, aromatiske + imidazol).
1.2- Dihvdro-3- (1-imidazolvl) -7-brom-naphthalen Analyse: Beregnet for C13H11BrN2: C 56,73, H 4,00, N 10,18, Br 29,10.
20 Fundet: C 56,55, H 3,95, N 10,16, Br 28,92.
TLC (elueringsmiddel CHC13/CH30H = 90:10): Rf = 0,5.
NMR (CDC13) S ppm: 2,6-3,2 (4H, m, CH2-CH2), 6,45 (IH, br s, CH=C-), 6,11-7,80 (7H, m, aromatiske + imidazol).
1.2- Dihvdro-3- (1-imidazolvl) -6-methoxv-naphthalen 25 Smeltepunkt 63-65°C.
Analyse: Beregnet for C14H14N20: C 74,31, H 6,23, N 12,38.
Fundet: C 73,96, H 6,11, N 12,30.
TLC (elueringsmiddel CHC13/CH30H 190:10): Rf = 0,7.
30 NMR (CDC13) S ppm: 2,56-3,05 (4H, m, -CH2-CH2-), 3,72 (3H, s, -0CH3), 6,41 (IH, dd, -CH=C-) , 6,62-7,78 (6H, m, aromatiske + imidazol).
1.2- Dihydro-3- (1-imidazolyH - 5 -brom- 6 -methoxy-napht- halen 35 Smeltepunkt 140-144°C.
Analyse: Beregnet for C14H13BrN20: C 55,1, H 4,29, N 9,18, Br 26,18.
Fundet: C 54,76, H 4,25, N 9,09, Br 26,02.
TLC (elueringsmiddel CHC13/CH30H = 190:10): Rf = 0,28.
DK 163359 B
31 NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2f89 (4H, m, -CH2-CH2-), 3,82 (3H, s, -OCH3), 6,96 (IH, br s, -CH=C-) , 6,84-8,18 (5H, m, i aromatiske + imidazol).
1.2- Dihydro-3-(1-imidazolyl)-7-methoxvnaphthalen 5 Smeltepunkt 108-110°c.
Analyse: Beregnet for c14H14N20: C 74,31, H 6,23, N 12,38.
Fundet: C 73,89, H 6,09, N 12,19.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 195:5) Rf = 0,3.
10 NMR (CDC13) δ ppm: 2,5-3,2 (4H, m, CH2-CH2) , 3,78 (3H, s, 0CH3), 6,47 (IH, S, CH=C-N), 6,70-7,80 (6H, m, aroma- t tiske + imidazol).
1.2- Dihydro-3-(l-imidazolyl) -8-carboxy-naphthalen, smp. 218-220°C.
15 1,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-carboxy-l-napht- halenol, der anvendes ovenfor, fremstilles ved at reducere 8 g 2- (1-imidazolyl) -3,4-dihydro-7-carboxy-l- (2H) -naphthale-non med 3,6 g NaBH4 i 200 ml methanol.
Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 20 timer og behandles derefter med 200 ml vand. Det organiske opløsningsmiddel afdampes under vakuum, og der tilsættes 8% HC1, indtil pH er 6. Bundfaldet frafiltreres og vaskes med ethylacetat, hvilket giver 7,8 g produkt, smeltepunkt 175°C. Analyse: Beregnet for C14H24N203: 25 C 65,10, H 5,46, N 10,84.
Fundet: C 64,51, H 5,30, N 10,81.
NMR (DMSO-d6) 6 ppm: 2,14 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 2,97 (2H, M, CH2-CH2-CH-), 4,23 (IH, dt, -CH-N-), 4,78 (IH, d, -CH-OH), 6,10 (2H, br s, OH-COOH), 6,9-8,2 (6H, m, aromatiske 30 + imidazol).
2-(1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-l-(2H)-napht-halenon, der anvendes ovenfor, fremstilles på følgende måde: 11,2 g 2-brom-3,4-dihydro-7-carboxy-l- (2H) -naphthale-non opløses i 50 ml DMF og tildryppes ved stuetemperatur 35 til en opløsning af 14 g imidazol i 70 ml DMF.
Efter omrøring ved stuetemperatur i 10 timer afdampes
DK 163359 B
32 det organiske opløsningsmiddel under vakuum, og det rå produkt opløses i 100 ml ethanol. Ved tilsætning.af diethylether og filtrering fås 8 g 2-(l-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy--1-(2H)-naphthalenon.
5 Smeltepunkt >290°C.
IR (KBr) v C=0 1700 cm"1.
NMR (CF3COOD) S ppm: 2,92 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,52 (2H, m, CH2-CH2-CH-) , 5,67 (IH, dd, -CH-) , 7,57-8,83 (6H, m, aromatiske + imidazol).
10 TLC (elueringsmiddel CH3C0CH3/H20/CH3C00H = 90:10:5):
Rf = 0,45.
2-Brom-3,4-dihydro-7-carboxy-l- (2H) -naphthalenonen, der anvendes ovenfor, fremstilles ved at omsætte 8 g af den kendte 3,4-dihydro-7-carboxy-l-(2H)-naphthalenon med 18,78 15 g CuBr2 i 400 ml ethylacetat.
Suspensionen tilbagesvales i 5 timer, afkøles derpå og filtreres. Faststoffet vaskes med ethylacetat, de opsam-lede organiske lag vaskes med vand, tørres over vandfrit Na2S04 og inddampes under vakuum, hvilket giver 8 g produkt.
2 0 Smeltepunkt 18 5 e C.
Analyse: Beregnet for CiiH9Br03: C 49,10, H 3,37, Br 29,69.
Fundet: C 49,15, H 3,25, Br 29,51.
NMR (CD3COCD3) δ ppm: 2,6 (2H, m, -CH2-æ2-CH-), 3,2 25 (2H, m, -CH2-CH2-CH-) , 4,95 (IH, dd, -CH-), 7,53-8,63 (3H, m, aromatiske).
Eksempel 3
En opløsning af l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-30 -methoxy-l-naphthalenol (8 g) og 140 ml koncentreret hydro-genbromidsyre opvarmes ved tilbagesvaling i 8 timer.
Opløsningen hældes i is/vand, og pH gøres alkalisk med Na2C03. Faststoffet, der udfældes, frafiltreres, vaskes med vand og tørres.
35 Det rå produkt renses ved eluering på silicagel (op løsningsmiddel CHCI3/CH3OH = 180:20), hvorved der fås 4,5 g
DK 163359 B
33 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-hydroxy-naphthalen.
Smeltepunkt 218-220°C.
Analyse: Beregnet for C23H22N2O: C 73,56, H 5,7 , N 13,19.
5 Fundet: C 72,55, H 5,65, N 13,04.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 180:20): Rf = 0,28.
NMR (DMS0-d6) 5 ppm: 2,82 (4H, m, -CH2"£B2”)/ 6,54--8,13 (6H, m, aromatiske + imidazol), 6,61 (IH, br s,- CH=C-).
10 IR (KBr): v max cm x: 3440 (OH phenolisk), 2690 og 2610 (strækkende NH+), 1645 (strækkende C=C).
Ved at gå frem på analog måde fremstilles følgende forbindelser: 3-il-Imidazolvll-2H-l-benzopvran 15 Smeltepunkt 50-52°C.
Analyse: Beregnet for Ci2HioN20i C 72,71, H 5,08, N 14,14.
Fundet: C 71,98, H 5,03, N 14,01.
TLC (elueringsmiddel CH2CI2/CH3OH = 180:20): Rf = 0,5.
20 NMR (CDCI3) S ppm: 5,04 (2H, d, -0-CH2), 6,50 (IH, br s, -CH2-C-CH-), 6,80-7,70 (7H, m, aromatiske + imidazol).
1.2- Dihydro-3- (l-imidazolyl) -6-carboxynaphthalen, smp. 323-326°C, 1.2- dihydro-3- (1-imidazolyl) -7-carboxynaphthalen, 25 smp. 290-295°C, 1.2- dihydro-3- (1-imidazolyl) -8-carboxynaphthalen, smp. 218-220°C.
1,2,3,4-Tetrahydro-2- (1-imidazolyl) -7-methoxy-l-napht-halenolen, der anvendes ovenfor, fremstilles ved reduktion 30 af 3,4-dihydro-2- (1-imidazolyl) -7-methoxy-l- (2H) -naphthale-nonen med NaBH4 ifølge samme metode som beskrevet i eksempel 2 for 7-carboxy-derivatet.
Smeltepunkt 159-162°C.
Analyse: Beregnet for C24H26N2O2: 35 C 68,83, H 6,6, N 11,46.
Fundet: C 68,55, H 6,84, N 11,40.
DK 163359 B
34 TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 180:20): Rf = 0,3.
NMR (CDCI3) δ ppm: 1,95-2,70 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 2,91 (2H, m, CH2-CH2-CH-) , 3,79 (3H, s, 0CH3) , 3,88-4,40 (IH, m, -CH-N-), 4,72-6,20 (IH, m, -CH-OH), 6,20 (IH, br s, 5 OH), 6,64-7,50 (6H, m, aromatiske + imidazol).
3.4- Dihydro-2-(1-imidazolyl)-7-methoxy-l-(2H)-napht-halenonen, der anvendes ovenfor, fremstilles ud fra 3,4--dihydro-a-brom-7-methoxy-l-(2H)-naphthalenonen og imidazol ifølge den i eksempel 2 beskrevne metode.
10 Smeltepunkt 115-116°C.
Analyse: Beregnet for C14Hf4N202: C 69,40, H 5,82, N 11,56.
Fundet: C 69,44, H 5,82, N 11,59.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 180:20): Rf = 0,55.
15 NMR (CDCI3) S ppm: 2,42-2,72 (2H, m, CH2-CH2-CH-) , 3,02-3,35 (2H, m, CH2-CH2-CH-) , 3,84 (3H, S, OCH3) . 4,96 (IH, dd, -CH-), 6,96-7,58 (6H, aromatiske + imidazol).
IR (KBr) v C=0 1700 cm"1.
3.4- Dihydro-2-brom-7-methoxy-l- (2H) -naphthalenonen, 20 der anvendes ovenfor, fås ved bromering med CuBr2 af den kendte 3,4-dihydro-7-methoxy-l-(2H)-naphthalenon ved hjælp af samme metode som beskrevet i eksempel 2, smeltepunkt 78--80°C.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 170:30): Rf = 0,55.
25 NMR (CDCI3) δ ppm: 2,45 (2H, m, -CH2—CH2-CH-) , 2,95 (2H, m, -CH2“CH2“CH")/ 3,78 (3H, S, -OCH3), 4,66 (IH, dd, -CH-), 6,91-7,49 (3H, m, aromatiske).
Eksempel 4 30 En opløsning af 0,5 g 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro- -6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on i 50 ml ethanol, 20 ml iseddike og 5 ml koncentreret svovlsyre hydrogeneres i nærvær af 100 mg Pd 10% på aktivt kul ved 3,42 atm. og 80°C i 8 timer.
35 Katalysatoren filtreres fra, syreopløsningen neutra liseres med NH40H, ekstraheres med CH2C12, tørres og inddam-
DK 163359 B
35 pes, hvilket giver 0,3 g 3,4-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6--methoxy-l-benzopyran.
Analyse: Beregnet for C13H14N202: C 67,8, H 6,13, N 12,16.
5 Fundet: C 67,1, H 6,08, N 12,08.
NMR (CDC13) δ ppm: 3,10 (IH, dd, -0-CH2-CH-CH),
H
3,42 (IH, dd, -0-CH2-CH-C-H) , 3,80 (3H, s, -O-CH3), 4,10-4,25
10 I
H
(2H, m, -0-CH2-CH), 4,67 (IH, m, -0-CH2-CH-), 6,60-7,64 (6H, m, aromatiske + imidazol).
3 - (1-Imidazolyl) -2,3-dihydro-6-methoxy-4H-l-benzo-15 pyran-4-onen, der anvendes ovenfor, fremstilles på følgende måde:
En opløsning af 7 g 3-brom-6-methoxy-2,3-dihydro-4H--l-benzopyran-4-on, 8 g imidazol og 200 ml Ν,Ν-dimethylformamid holdes ved 60°C i 5 timer.
20 Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og remanensen, der tages op med 100 ml CH2C12, vaskes med vand og ekstraheres med en opløsning af 8% HC1. Den sure opløsning neutraliseres med NaHC03, ekstraheres med CH2C12, tørres og inddampes, hvilket giver 2 g 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-25 -6-methoxy-4H-l-benzopyran-4-on, smeltepunkt 150-152°C (EtOH 70%) .
NMR (CDCI3) S ppm: 3,85 (3H, s, -O-CH3), 4,7 (2H, m, -0-CH2-CHC^ ) , 5,04 (IH, m, -0-CH2-CH^ ) , 6,9-7,6 (6H, m, aromatiske + imidazol).
30
Eksempel 5
En blanding af 1,6 g l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6--carboxy-naphthalen, 0,3 g 10% palladium på aktivt kul, 70 ml 99% ethanol, 30 ml iseddike og 5 ml koncentreret saltsyre 35 hydrogeneres i 12 timer ved stuetemperatur i en Parr-Burgess--lavtrykshydrogenator ved et begyndelsestryk på 3,42 atm.
Efter de 12 timer er 96% af den teoretiske mængde hydrogen blevet absorberet. Katalysatoren filtreres fra,
DK 163359 B
36 opløsningsmidlet afdampes, og remanensen behandles med 50 ml vand, hvilket giver 1,3 g 1,2,3,4-tetrahydro-2-(1-imid-azolyl) -7-carboxy-naphthalen-hydrochlorid, smeltepunkt 280°C. Analyse: Beregnet for C14H15C1N202: 5 C 60,32, H 5,42, N 10,05, Cl 12,72.
Fundet: C 60,08, H 5,37, N 9,85, Cl 12,54.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH/CH3COOH = 170:30:1,5): Rf = 0,26.
NMR (DMSO-dg) 5 ppm: 2,34 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,03 10 (2H, mr CH2-CH2-CH-) , 3,38 (2H, m, =C-CH2-CH-), 4,88 (IH, m, CH2C-CH2-), 7,30-9,30 (7H, m, COOH + aromatiske + imid-azol).
IR (KBr) v C=0 1690 cm-1.
På analog måde fremstilles følgende forbindelser: 15 cis-3,4-Dihvdro-2-methvl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy- -1-benzopvran-hvdrochlorid
Smeltepunkt 228-235°C.
Analyse: Beregnet for <^4^4^03 *HC1: C 57,05, H 5,13, N 9,50, Cl" 12,02.
20 Fundet: C 56,2, H 5,23, N 9,10, Cl" 11,89.
NMR (CDCI3) S ppm: 1,17 (3H, d, -CH3), 3,25-3,67 (2H, m, —0-CH—CH-CH2) , 4,70 (IH, m, -0-CH-CH-) , 5,23 (IH, m, -0-CH-CH-), 6,89-9,10 (6H, m, aromatiske + imidazol).
IR (KBr) v (NH) 2800-2300 cm"1 25 (OH) carboxylsyre 3000-2300 cm"1 (C=0) carboxylsyre 1700 cm"1 (C-O-C) 1250 cm"1.
1.2,3,4-Tetrahvdro-2- (1-imidazolvl) -nanhthalen-hvdro-chlorid. der ved behandling med den støkiometriske mængde 30 NaHC03 giver 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-naphthalen. Smeltepunkt 95-98°C.
Analyse: Beregnet for Ci3Hi4N2: C 78,75, H 7,11, N 14,12.
Fundet: C 78,26, H 7,16, N 13,81.
35 TLC (elueringsmiddel CH2C12/CH30H = 170:30): Rf = 0,57.
DK 163359 B
37 NMR (CDC13) S ppm: 1,97-2,5 (2H, m, =C-CH2-CH-CH2--CH2-), 2,96 (2H, m, =C-CH2“CH-CH2-CH2-), 3,26 (2H, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-}, 4,46 (IH, m, =C-CH2-CH-CH2-CH2-), 7,03--7,62 (7H, m, aromatiske + imidazol).
5 1.2.3 .'4-Tetrahvdro-2- (1-imidazolvl) -7-methoxv-napht- halen-hvdrochlorid. der ved behandling med den støkiometriske mængde NaHC03 giver l,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7--methoxy-naphthalen.
Analyse: Beregnet for C14HigN20: 10 C 73,65, H 7,06, N 12,27.
Fundet: C 73,14, H 6,95, H 12,21.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CHOH = 190:10): Rf = 0,31.
NMR (CDCI3) δ ppm: 2,22 (2H, m, CH2-£H2-CH-), 2,88 (2H, m, CH2-CH2-CH-), 3,20 (2H, m, -CH2-CH-), 3,76 (3H, s, 15 CH3-0-), 4,40 (IH, m, -CH-), 6,61-7,78 (6H, m, aromatiske + imidazol).
Eksempel 6 14,4 ml absolut EtOH tilsættes langsomt til 2,2 ml 20 S0C12 ved 0°C, og blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter der tilsættes 7 g l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6--carboxy-naphthalen. Reaktionsblandingen tilbagesvales en dag, omrøres derefter natten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet og overskud af S0C12 afdampes under formindsket 25 tryk, og remanensen chromatograferes på silicagel ved hjælp af CHCI3/CH3OH = 50:5 som elueringsmiddel, hvilket giver 6,8 g 1,2-dihydro-3-(1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonyl-napht-halen.
Smeltepunkt H3-il6°c.
30 Analyse: Beregnet for C16H16N203: C 71,64, H 5,97, N 10,45.
Fundet: C 71,50, H 5,82, N 10,50.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 50:5): Rf = 0,74.
NMR (CDCI3) δ ppm: 1,62 (3H, t, CH3-CH2-), 2,80-3,40 35 (4H, m, -CH2-CH2-C=), 4,39 (2H, q, CH2-0-C), 6,92 (IH, s, N 0
DK 163359 B
38 -CH=)f 7,28-8 (6H, m, aromatiske + imidazol).
På analog måde fremstilles følgende forbindelse: 1.2-Dihvdro-3- (1-imidazolvl) -6- (2-ethoxvcarbonvl-vinvll -naohthalen 5 Analyse: Beregnet for C18H18N202: C 73,47, H 6,12, N 9,52.
Fundet: C 72,81, H 6,07, N 9,45.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 90:10): Rf = 0,48.
NMR (CDCI3) δ ppm: 1,33 (3H, t, CH3), 2,65-3,20 (4H, 10 m, CH2-CH2), 4,26 (2H, q, CH2-CH3) . 6,40 (IH, d, CH=CH-COO) , 6,55 (IH, br s, CH=C-N), 7,1-7,9 (6H, aromatiske + imidazol), 7,62 (IH, d, CH=CH-C00).
Eksempel 7 15 Til en suspension af 500 mg l,2-dihydro-3-(l-imidazo- lyl)-6-carboxy-naphthalen i 10 ml DMF tilsættes 2 ml S0C12. Under afkøling i isbad ledes NH3 gennem reaktionsblandingen under omrøring i 5 timer. Reaktionsblandingen henstår i 12 timer. Ammoniumsaltet filtreres fra, og der tilsættes Et20, 20 hvilket giver et bundfald, der chromatograferes på silicagel med CHCI3 / CH3OH/CH3COOH = 45:5:2,5 som elueringsmiddel, hvorved der fås 350 mg l,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carb-amoyl-naphthalen.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 50:5): Rf = 0,45.
25 NMR (CD3OH) S ppm: 2,88 (2H, t, CH2-CH2-C=) , 3,11 (2H, t, CH2-CH2-C=) , 6,78 (IH, s, -CH=), 7,06-8,06 (6H, m, aromatiske + imidazol).
IR (KBr) v max cm-1: 1670 (C=0), 3520-3410 (N-H). Massespektrum: m/2 239 (M+).
30
Eksempel 8
Til en suspension af 202 mg LiAlH4 i 2,4 ml tørt THF tildryppes en opløsning af 2,8 g l,2-dihydro-3-(l-imidazo-lyl)-6-hydroxy-carbonyl-naphthalen i 22 ml tørt THF ved 0°C 35 under nitrogenatomosfære. Reaktionsblandingen tilbagesvales en dag og omrøres derefter natten over ved stuetemperatur.
DK 163359 B
39
Der tilsættes 40 ml H20, og det dannede bundfald filtreres fra. Filtratet inddampes, ekstraheres med.CHCl3, tørres over Na2S04 og inddampes under vakuum, hvilket giver 2 g 1,2-dihydro-3-(l-iraidazolyl-6-hydroxymethyl-naphthalen, 5 smeltepunkt 88-9l°c.
Analyse: Beregnet for Ci4H14N20: C 74,33, H 6,19, N 12,39.
Fundet: C 74,00, H 6,13, N 12,03.
TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 50:5): Rf = 0,29.
10 NMR (CDCI3) δ ppm: 2,80 (4H, m, CH2-CH2), 4,60 (2H, S, CH20H), 5,26 (IH, S, -OH), 6,40 (IH, S, -CH=), 7,08-7,63 (6H, m, aromatiske + imidazol).
Eksempel 9 15 1,2-Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-naphthalen behandles med en støkiometrisk mængde hydrogenchlorid, hvilket giver 1,2-dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-methoxy-naphthalen--hydrochlorid.
Smeltepunkt 70-72®C.
20 TLC (elueringsmiddel CHCI3/CH3OH = 180:20): Rf = 0,61.
NMR (DMSO-dg) δ ppm: 2,92 (4H, m, CH2-CH2) , 7,10 (IH, br s, -CH=C-), 6,77-8,27 (6H, m, aromatiske + imidazol), 9,65 (IH, br S, H+).
25 Eksempel 10
Tabletter, der hver vejer 150 mg og indeholder 50 mg aktivt stof, fremstilles på følgende måde:
Sammensætning (10.000 tabletter) 1.2- Dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy- 30 -naphthalen 500 g
Lactose 710 g
Majsstivelse 237,5 g
Talkumpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g 35 1.2- Dihydro-3- (1-imidazolyl) -6-carboxy-naphthalen,
DK 163359 B
40 lactose og halvdelen af majsstivelsen blandes, og blandingen passeres derefter gennem en sigte med 0,5 mm. åbninger, 18 g majsstivelse suspenderes i 180 ml varmt vand. Den fremkomne pasta anvendes til granulering af pulveret. Granulatet tør-5 res, findeles' på en sigte størrelse 1,4 mm, hvorefter den øvrige mængde stivelse, talkum og magnesiumstearat tilsættes, blandes omhyggeligt og oparbejdes til tabletter med stempler med en diameter på 8 mm.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-imid-azolylderivater af bicycliske forbindelser, hvilke derivater har formlen 5 ' ?1 /=,
10 R3 I R5 R4 hvor symbolet --- er en enkelt- eller en dobbeltbinding, 15. er et oxygenatom eller en -CH2-gruppe, Ri/ r2/ r3 °9 R4 (a) kan være ens eller forskellige og betyder hydrogen, hydroxy, halogen, C1.4-alkyl, C1.4-alkoxy, -CH2OH,-CONH2, -C00R eller -CH2COOR, hvor R er hydrogen eller C1_4- 20 alkyl, eller (b) ét af symbolerne Rl7 R2, R3 og R4 er -CH=CH-COOR, hvor R er som defineret ovenfor, og de øvrige af symbolerne Ri, R2/ R3 og R4 er som defineret under (a), og R5 er hydrogen eller C^_4-alkyl, 25 eller pharmaceutisk acceptable salte deraf, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen R OM r, /=].
30. I T Γ^\ I (II) J— Z—U \-=-N K3 R5 R4 5 hvor Rlf R2, R3, r4, R5 og Z er som defineret ovenfor, og 35 M er hydrogen eller resten af et aktivt derivat af en syre, ved en j9-eliminering omdannes til en forbindelse med formlen I, hvor Rlf R2/ R3/ R4/ R5 °g Z er DK 163359 B 42 som defineret ovenfor, og symbolet---er en dobbeltbinding, eller (b) en forbindelse med formlen
5 R. o VrYd R3- ' \ R4 *5 10 hvor Rlf R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, reduceres, hvorved der fås en forbindelse med formlen I, hvor r1# r2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, og symbolet --- er en enkeltbinding, eller 15 — (c) en forbindelse med formlen R *1. = 2 (iv)
20 Ji-Z— '==N R l *4 «5 hvor R^, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, reduceres, hvorved der fås en forbindelse med formlen I, hvor 25 R^, R2, R3, R4, R5 og Z er som defineret ovenfor, og symbolet --- er en enkeltbinding, og om ønsket en esterificeret carboxygruppe i en forbindelse med formlen I omdannes til en fri carboxygruppe eller vice 30 versa, og/eller om ønsket en forbindelse med formlen I, hvor et eller flere af symbolerne Rlf R2, R3 og R4 er -COOR, hvor R er som ovenfor defineret, omdannes til den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor et eller flere af symbolerne Ri, R2, R3 og R4 er -CONH2 eller -CH20H, og/eller om ønsket 35 en forbindelse med formlen I omdannes til et pharmaceutisk acceptabelt salt, og/eller om ønsket et salt af en forbindelse med formlen I omdannes til en fri forbindelse, og/eller om ønsket en blanding af isomere af en forbindelse med formlen I adskilles i de enkelte isomere. DK 163359 B 43
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende tegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvor symbolet---er en dobbeltbinding, 5. er en -CH2-gruppe, et af symbolerne Rlr R2, R3 og R4 er -COOR, -CH2-C00R eller -CH=CH-COOR, hvor R er som defineret i krav l, og de øvrige af symbolerne R1# R2, R3 og R4 er hydrogen, og R5 er hydrogen, 10 eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvor symbolet --- er en dobbeltbinding, 15 - Z er en -CH2-gruppe, et af symbolerne R1# R2, R3 og R4 er -COOR, hvor R er som defineret i krav 1, og de øvrige af symbolerne Rlr R2, R3 og R4 er hydrogen, og R5 er hydrogen, 20 eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
DK307983A 1982-07-05 1983-07-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-imidazolylderivater af bicycliske forbindelser eller pharmaceutisk acceptable salte deraf DK163359C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8219412 1982-07-05
GB8219412 1982-07-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK307983D0 DK307983D0 (da) 1983-07-04
DK307983A DK307983A (da) 1984-01-06
DK163359B true DK163359B (da) 1992-02-24
DK163359C DK163359C (da) 1992-07-13

Family

ID=10531484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK307983A DK163359C (da) 1982-07-05 1983-07-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-imidazolylderivater af bicycliske forbindelser eller pharmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (33)

Country Link
US (2) US4510149A (da)
JP (1) JPS5927874A (da)
KR (1) KR910000414B1 (da)
AT (1) AT386201B (da)
AU (1) AU557304B2 (da)
BE (1) BE897207A (da)
CA (1) CA1202030A (da)
CH (1) CH655102A5 (da)
CS (1) CS273310B2 (da)
CZ (1) CZ413491A3 (da)
DE (1) DE3324069C2 (da)
DK (1) DK163359C (da)
ES (1) ES8503669A1 (da)
FI (1) FI74466C (da)
FR (1) FR2529547B1 (da)
GR (1) GR77577B (da)
HK (1) HK101187A (da)
HU (1) HU193529B (da)
IE (1) IE55894B1 (da)
IL (1) IL69152A0 (da)
IT (1) IT1163641B (da)
LU (1) LU84895A1 (da)
MY (1) MY104376A (da)
NL (1) NL8302347A (da)
NO (1) NO161439C (da)
NZ (1) NZ204802A (da)
PH (1) PH21115A (da)
PT (1) PT76979B (da)
SE (1) SE461791B (da)
SG (1) SG73487G (da)
SU (1) SU1342414A3 (da)
YU (1) YU43545B (da)
ZA (1) ZA834865B (da)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH22076A (en) * 1983-08-25 1988-05-20 Daiichi Seiyaku Co Benzocycloalkane derivative
JPH062745B2 (ja) * 1984-07-16 1994-01-12 第一製薬株式会社 インダン誘導体
US4659730A (en) * 1984-06-18 1987-04-21 Eli Lilly And Company Aromatase inhibiting imidazole derivatives
GB2167408B (en) * 1984-11-23 1988-05-25 Farmos Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB8612796D0 (en) * 1986-05-27 1986-07-02 Fbc Ltd Fungicides
JPS63310825A (ja) * 1987-06-03 1988-12-19 フアルミタリア・カルロ・エルバ・エツセ・エルレ・エルレ 医薬に有用な二環式化合物のｎ−イミダゾリル誘導体
US4992465A (en) * 1988-09-27 1991-02-12 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-(1)-benzopyrans
IL91542A0 (en) * 1988-10-06 1990-04-29 Erba Carlo Spa N-imidazolyl-and n-imidazolyl-methyl derivatives of substituted bicyclic compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9025848D0 (en) * 1990-11-28 1991-01-09 Erba Carlo Spa Imidazol-2-yl derivatives of substituted bicyclic compounds and process for their preparation
GB9102862D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Erba Carlo Spa N-imidazolyl derivatives of substituted or alkoxymino tetrahydronaphthalenes and chromans
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9127430D0 (en) * 1991-12-27 1992-02-19 Scras Benzofuranylimidazole derivatives
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5559248A (en) * 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
GB9520150D0 (en) 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
GC0000177A (en) * 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
CY2010012I2 (el) * 2000-05-25 2020-05-29 Novartis Ag Μιμητικα θρομβοποιητινης
US20110212054A1 (en) * 2000-05-25 2011-09-01 Glaxosmithkline Llc. Thrombopoietin mimetics
DE10054639B4 (de) * 2000-11-03 2004-05-06 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Verwendung von RanBPM als Co-Modulator von Steroidhormonrezeptoren
US6875786B2 (en) 2001-03-01 2005-04-05 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
TWI280128B (en) * 2002-05-22 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp 3'-[(2Z)-[1-(3,4- dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7468441B2 (en) * 2003-04-16 2008-12-23 Hunstman Advanced Materials Americas Inc. 1-imidazolymethyl-substituted-2-naphtols and their use as accelerators for low-temperature curing
TW200526638A (en) * 2003-10-22 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
WO2006092430A1 (de) * 2005-03-03 2006-09-08 Universität des Saarlandes Selektive hemmstoffe humaner corticoidsynthasen
AU2007333904A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Novartis Ag 1-substituted imidazole derivatives and their use as aldosterone synthase inhibitors
ECSP077628A (es) * 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
PL3127427T3 (pl) 2009-05-29 2020-06-15 Novartis Ag Sposoby podawania związków agonistów trombopoetyny
WO2016022448A1 (en) * 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2443671A (en) * 1942-12-03 1948-06-22 Westinghouse Electric Corp Arc welding system
US3485917A (en) * 1966-04-14 1969-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Composition and method for combating fungus with imidazole carboxylates
US3541109A (en) * 1968-06-25 1970-11-17 Du Pont 1-substituted imidazoles useful in acth reserve assay
US3637731A (en) * 1968-07-18 1972-01-25 Du Pont 1-(alkylsubstituted phenyl)imidazoles useful in acth reserve assay
IE40911B1 (en) * 1974-04-11 1979-09-12 Schering Ag Imidazole derivatives and process for their manufacture
DE2418502C3 (de) * 1974-04-11 1980-04-24 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4284641A (en) * 1977-08-26 1981-08-18 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutically active imidazole derivatives
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
JPS5681566A (en) * 1979-12-05 1981-07-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Imidazole derivative
EP0034567B1 (en) * 1980-02-14 1984-11-07 Sandoz Ag A method for the total synthesis of cyclosporins and novel cyclosporins
GB2071655B (en) * 1980-03-04 1983-06-22 Erba Farmitalia N-amidazolyl derivatives of1-chroman and process for their preparation
ZA81980B (en) * 1980-03-04 1982-02-24 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1-chroman and process for their preparation
IL62122A0 (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1-chroman,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL66242A0 (en) * 1981-07-23 1982-11-30 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-naphthalene,indan and 2-substituted-1-chroman,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA825142B (en) * 1981-07-23 1983-04-27 Erba Farmitalia N-imidazolyl derivatives of 1,2,3,j-tetrahydro-naphthalene, indan and 2-substituted-1-chroman, and process for their preparation
ZA825413B (en) * 1981-08-26 1983-06-29 Pfizer Thromboxane synthetase inhibitors, processes for their production, and pharmaceutical compositions comprising them
JPS6081566A (ja) * 1983-10-07 1985-05-09 Nissan Motor Co Ltd ロツクアツプトルクコンバ−タのスリツプ制御装置

Also Published As

Publication number Publication date
DE3324069A1 (de) 1984-01-26
IL69152A0 (en) 1983-11-30
CH655102A5 (de) 1986-03-27
SU1342414A3 (ru) 1987-09-30
SG73487G (en) 1988-03-04
DK307983A (da) 1984-01-06
SE8303824L (sv) 1984-01-06
ATA247383A (de) 1987-12-15
HK101187A (en) 1988-01-08
NO832437L (no) 1984-01-06
YU43545B (en) 1989-08-31
AT386201B (de) 1988-07-25
KR910000414B1 (ko) 1991-01-25
LU84895A1 (fr) 1983-11-23
NO161439B (no) 1989-05-08
FI74466B (fi) 1987-10-30
AU557304B2 (en) 1986-12-18
IE55894B1 (en) 1991-02-14
GR77577B (da) 1984-09-24
CS273310B2 (en) 1991-03-12
AU1654083A (en) 1984-01-12
HU193529B (en) 1987-10-28
IT8321886A0 (it) 1983-07-01
JPS5927874A (ja) 1984-02-14
JPH0454662B2 (da) 1992-08-31
SE8303824D0 (sv) 1983-07-04
FI832420A0 (fi) 1983-07-01
KR840005433A (ko) 1984-11-12
YU144283A (en) 1986-10-31
US4510149A (en) 1985-04-09
DK307983D0 (da) 1983-07-04
FR2529547A1 (fr) 1984-01-06
NL8302347A (nl) 1984-02-01
IT1163641B (it) 1987-04-08
IE831564L (en) 1984-01-05
DK163359C (da) 1992-07-13
PH21115A (en) 1987-07-16
FI832420L (fi) 1984-01-06
CA1202030A (en) 1986-03-18
ES523609A0 (es) 1985-03-01
DE3324069C2 (de) 1994-08-25
FR2529547B1 (fr) 1986-09-05
PT76979A (en) 1983-08-01
ZA834865B (en) 1984-03-28
CS509483A2 (en) 1990-08-14
PT76979B (en) 1986-01-09
US4602022A (en) 1986-07-22
SE461791B (sv) 1990-03-26
NZ204802A (en) 1986-04-11
CZ413491A3 (en) 1993-10-13
FI74466C (fi) 1988-02-08
MY104376A (en) 1994-03-31
ES8503669A1 (es) 1985-03-01
NO161439C (no) 1989-08-16
BE897207A (fr) 1984-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK163359B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-imidazolylderivater af bicycliske forbindelser eller pharmaceutisk acceptable salte deraf
NO811934L (no) Imidazolderivater og fremstilling derav.
US4916148A (en) Naphtho(2,1-b) furan derivatives
US5204364A (en) N-imidazolyl- and n-imidazolylmethyl-derivatives of substituted bicyclic compounds
US5221681A (en) Substituted benzoxazepines and benzothiazepines
JP2707936B2 (ja) β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体
GB2122997A (en) Imidazoles
US4997843A (en) 2,4-disubstituted derivatives of tetrahydrofuran useful for the treatment of PAF mediated illnesses
NL8700046A (nl) 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4980362A (en) 4-substituted-2-alkoxytetrahydrofuran derivatives
US5721272A (en) Intermediates and their use to prepare N,N&#39;-bridged bisindolylmaleimides
RU2128043C1 (ru) Лекарственные средства для сердечной недостаточности
IE914368A1 (en) Pyridyl derivatives of substituted bicyclic compounds and¹process for their preparation
GB2141705A (en) Imidazoles
JPS6140282A (ja) Ｎ‐イミダゾリル誘導体およびそれらの製造方法
SU1346044A3 (ru) Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или их солей
JPS6016975A (ja) 双環性化合物のｎ−イミダゾリル誘導体およびそれらの製造法
JPH024791A (ja) ピラノベンゾトリアゾール誘導体
JPH02142784A (ja) シクロプロパベンゾチオピラノン化合物
JPH02104589A (ja) ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed