NO811934L - Imidazolderivater og fremstilling derav. - Google Patents

Imidazolderivater og fremstilling derav.

Info

Publication number
NO811934L
NO811934L NO811934A NO811934A NO811934L NO 811934 L NO811934 L NO 811934L NO 811934 A NO811934 A NO 811934A NO 811934 A NO811934 A NO 811934A NO 811934 L NO811934 L NO 811934L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
imidazole
dichloro
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
NO811934A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Armstrong Martin
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO811934L publication Critical patent/NO811934L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører imidazolderivater, fremstilling av disse og farmasøytiske preparater på basis av disse. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av disse imidazolderivater som antimykotiske midler.
Ved imidazolderivatene i foreliggende oppfinnelse dreier det seg om forbindelser med den generelle formel
hvor A er en gruppe med formel
12 3 4
og R , R , R og.R er hydrogen eller halogen,
og om deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter.
Uttrykket "halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod.
En foretrukket gruppe av imidazolderivatene i oppfinnelsen er sådanne med formel I med A = gruppe med formal (a) , R"'" =
2 3 4 hydrogen eller halogen og R , R og R = halogen, fortrinnsvis klor. Særlig foretrukne imidazolderivater i denne gruppe er : 1-[2,4-diklor-3-[(4,6-diklorbenzofuran-3-yl)-metoksy]fenetyl] imidazol,
1- [2 , 4-diklor-(3- [ (5 , 7-diklorbenzof uran-3-y 1) -metoksy] f enetyl] imidazol,
1- [2 , 4-diklor-(3- [ (6-klorbenzofuran-3-yl) -metoksy] -f enetyl] imidazol
og deres farmasøytisk fordragelige syréaddisjonssalter.
En annen gruppe foretrukne imidazolderivater er sådanne med formel I med A = gruppe med formel (b) og R<3>og R 4= halogen, fortrinnsvis klor. En særlig foretrukken forbindelse fra denne gruppe er: 1-[2,4-diklor-p-[(5-klorbenzofuran-2-yl)metoksy]-fenetyl] imidazol og dens farmasøytisk fordragelige syréaddisjonssalter. Imidazolderivatene I og deres farmasøytisk fordragelige syréaddis jonssalter fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man omsetter en forbindelse med formél hvor A har den ovenfor nevnte betydning og X er klor eller brom, med et alkalimetallsalt av en alkohol med den generelle formel
hvor R 3 og R 4 har de ovenfor nevnte betydninger,
og, om ønsket, oppspalter et erholdt racemat i de optiske isomerer, og om ønsket overfører en erholdt forbindelse I i et farmasøytisk fordragelig syréaddisjonssalt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II, fortrinnsvis med X = brom, med et alkalimetallsalt, fortrinnsvis natrium-saltet av en alkohol med formel III, utføres hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel. Dimetylformamid er et foretrukket løsningsmiddel, selv om andre løs-ningsmidler såsom aromatiske hydrokarboner (f.eks. benzen, toluen) etere (f.eks. 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran)osv. likeledes kan anvendes. Omsetningen kan skje ved en temperatur mellom ca. 0°C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstem-peratur, fortrinnsvis ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur. I en foretrukket utførelsesform fremstilles alkalimetallsaltet av en alkohol med formel III in situ ved omsetning av en alkohol med formel III med en egnet base sån som et alkalimetallhydrid (f.eks. natriumhydrid) eller et al-kalimetallamid (f.eks. natriumamid).
Utgangsforbindelsehe med formel II'er kjente forbindelser eller analoge av kjente forbindelser. Utgangsmaterialene med formel II med A = gruppe med formel (a) kan f.eks. fremstilles ifølge det følgende reaksjonsskjerna, hvori R 1 , R 2 og X har de ovenfor nevnte betydninger: Ifølge reaksjonsskjemaet overføres i et første trinn en fenol med formel IV på i og for seg kjent måte i en forbindelse V, f.eks. gjennom omsetning med bromeddiksyreetylester i nærvær av en base såsom kaliumkarbonat og i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel såsom aceton.
I det andre trinnet forsåpes forbindelsen V til forbindelsen VI. Forsåpningen kan utføres på kjent måte under anvendelse av et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis av natiriumhydrok-syd.
Syren med formel VI dekarboksyleres og cykliseres så til en forbindelse med formel VII. Dekarboksyleringen og cykli-seringen kan utføres på kjent måte, f.eks. gjennom behandling med eddiksyreanhydrid og natriumacetat ved høyere temperatur.
Endelig overføres forbindelsen med formel VII gjennom klorering eller bromering på i og for seg kjent måte i utgangs-materialet Ila, f.eks. under anvendelse av N-klorsuccinimid eller, fortrinnsvis, N-bromsuccinimid, i karbontetraklorid ved høyere temperatur under bestråling.
Utgangsforbindelsene med formel II med A = gruppe med formel (b) kan fremstilles f.eks. gjennom klorering av 2-metyl-5-klorbenzofuran. Kloreringen henholdsvis bromeringen av det kjente 2-metyl-5-klorbenzofuran kan skje analogt med den foran allerede beskrevne overføring av en forbindelse VII i et utgangsmateriale Ila.
Alkoholene med formel III er kjente forbindelser.
Forbindelsene med formel V inneholder et asymmetrisk karbon-atom og kan derfor foreligge i optisk aktiv form eller som racemater. Den foreliggende oppfinnelse vedrører derfor forbindelsene med formel I både i form av optisk aktive forbindelser og i form av racemater. Om ønsket kan et racemat spaltes i dé optiske antipoder etter i og for seg kjente me-toder, f.eks. gjennom fraksjonert krystallisering av salter som er dannet med optisk aktive syrer. Forbindelsene med formel I kan overføres i farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter gjennom behandling med en farmasøytisk fordragelig uorganisk syre (f.eks. saltsyre, hydrogenbrom, svovel-syre, salpetersyre) eller en farmasøytisk fordragelig organisk syre (f.eks. eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, eple-syre, fumarsyre, uralsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfon-syre) .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har antimykotisk aktivitet og kan derfor anvendes som antimykotiske midler. De er virksomme mot mange sopper som fremkaller topisk og system-isk infeksjon samt infeksjoner av slimhinnene. De er f.eks. virksomme mot Candida albicans, Tricophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Histoplasma capsulatum, Madurella mycetomi og Tricophyton quinckeanum.
Den antimykotiske aktiviteten til imidazolderivatene kan på-vises in vitro ved behandling av standardkulturer av forskjellige mikroorganismer på agarplater med forbindelsene som skal prøves i forskjellige konsentrasjoner. De således behandlede agarplater inkuberes 7 dager ved 37°C. Deretter bestemmes de minimale hemningskonsentrasjoner (MIC). I dette forsøket har f.eks. 1-f2,4-diklor-3-t(4,6-diklorbenzofuran-3-yl)metoksy] f enetyl] imidazolnitrat en MIC ( p. q/ ml) på 10 overfor Candida albicans, 3 overfor Trichophyton metnagro-phytes og mindre enn 1 mot Epidermophyton floccosum og Microsporum canis.
Den antimykotiske aktivitet av imidazolderivatene in vivo kan f.eks. vises ved at man infiserer ovarektomerte rotter som er behandlet med østrogener vaginalt med gjærceller av Candida albicans og deretter appliserer forsøkssubstansene
i forskjellige konsentrasjoner i form av en krem i polyety-lenglykol intravaginalt.. Forbindelsene som skal undersøkes gis på denne måten 2 ganger daglig på 3 etterfølgende dager med begynnelse 24 timer etter infeksjonen. Fra hvert dyr tas på den andre, fjerde og syvende dag etter infeksjonen kulturer, de voksne kolonier telles og reduksjonen av an-
tallet kolonier fastslåes i sammenligning med kontrolldyr som er lignende infisert, men bare'ble behandlet med polyety-lenglykol. De erholdte resultater i dette forsøket med to forbindelser som er representative for oppfinnelsen (forbindelse A og B) og med to kjente imidazoler (forbindelse C og D) er sammenfattet i den følgende tabell:
Forbindelse A = 1- [2 , 4-diklor-|3- [ ( 4 , 6-diklorbenzof uran-3-yl)
metoksy]fenetyl]imidazolnitrat.
Forbindelse B = 1- [2 , 4-diklor-(3- [ (5-klorbenzof uran-2-yDmetoksy] f enetyl] imidazolnitrat.
Forbindelse C = 1-[2,4-diklor-p-[(2,4-diklorbenzyl)-oksy]fenetyl]imidazol (Miconazol).
Forbindelse D = 1-[2 , 4-diklor-p-[• (2-klor-3-tienyl)-metoksy]fenetyl]imidazol. (Tioconazol).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som medikamenter i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem sammen med fordragelige farmasøytiske bærematerialer. Ved bærematerialet kan det dreie seg om et organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som er egnet for enteral (f.eks. oral)., topisk eller par enteral administrering, såsom vann, gelatin, talkum, melkesukker, stivelse, gummiarabicum, mag- nesiumstearat, polyalkylenglykoler eller vaseliner. De far-masøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drageer, suppositorier, kapsler, i halvfast form, f.eks. som salver, eller i flytende form, f.eks. som løs-ninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de ste-rilisert og henholdsvis eller inneholder videre hjelpestof-fer såsom konserverings-, stabiliserings-, fukte- eller emul-geringsmidler, midler for smaksforbedring, salter for endr-ing av det osmotiske trykk eller puffersubstanser. Preparatene kan imidlertid også inneholde andre terapeutisk aktive substanser. Fremstillingen av preparatene kan skje på en måte som er kjent for enhver fagmann.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan gis til voksne ved oral applikasjon i en mengde på ca. 2 mg pr. kg opptil 200 mg pr. kg og ved parenteral applikasjon i mengder på ca. 0,5 mg pr. kg. opptil 50 mg pr. kg. Man kan imidlertid avvike fra disse mengder etter legens forordning både oppad og ned-ad og også avhengig av forbindelsen som anvendes, arten og graden av soppinfeksjonen som skal behandles samt pasientens personlige behov.
Eksempel 1 .
En løsning avkjølt til 0°C av 0,51 g (0,002 Mol) 2,4-diklor-a-[(1-imidazolyl)metyl]benzylalkohol ble behandlet med 48 mg (0,002 Mol) natriumhydrid (60 mg av en 80% dispersjon i min-eralolje) . Man rørte videre og blandet etter at gassutvik-lingen var slutt (ca. 30 min.). Blandingen med en løsning av 0,56 g (0,002 Mol) 3-brommetyl-4,6-diklorbenzofuran i 2 ml tørr dimetylformamid. Blandingen ble rørt en halv time ved 0°C og'deretter 2 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 50 ml vann som inneholdt 0,5 ml iseddik og met-ning med natriumklorid ekstraherte man 3 ganger med 30 ml etylacetat. De samlede etylacetatekstrakter ble vasket med koksaltløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet ved 30°C/12 mm Hg til en brun viskøs olje. Denne oljen ble opp-løst i 15 ml tørr dietyleter under tilsetning av en minimal mengde etylacetat og behandlet med 0,2 ml konsentrert salpetersyre. Fellingen ble omkrystallisert fra etanol og ga 0,57 g 1-[2,4-diklor-Ø-[(4,S^diklorbenzofuran-3-yl)metoksy]-fenetyl]imidazolnitrat, smp. 105°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 2,4-diklor-a-[(imidazolyl) metyl]benzylalkohol kan fremstilles etter metoden til Gode-froi et al., J. Med. Chem. 12, 784, (1969).
Det som utgangsmateriale anvendte 3-brommetyl-4,6-diklorbenzof uran kan fremstilles på følgende måte: (a) En blanding av 10,25 g (0,05 Mol) 2-acetyl-3,5-diklor-fenol, 8,05 g (0,05 Mol), bromeddiksyreetylester og 6,91 g (0,05 Mol), kaliumkarbonat ble oppvarmet 3 timer under til-bakeløp i 150 ml aceton. Blandingen ble filtrert og resten vasket med 50 ml aceton. De samlede filtrater ble inndampet til en viskøs olje som ble'oppløst i 200 ml metylenklo-rid og vasket med vann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og inndampet til en viskøs rød olje, som ble renset gjennom destillasjon. Man fikk 13,1 g 2-(2-acetyl-3,5-diklorfenoksyXeddiksyreetylester, Kp. 2 H(-.180°-182°C . (b) . En løsning av 17,4 g (0,06 Mol) 2-(2-acetyl-3,5-diklor- fenoksy)eddiksyreetylester i 300 ml etanol ble blandet med en løsning av 4,8 g (0,12 Mol) natriumhydroksyd i 100 ml vann. Blandingen fikk stå 18 timer ved romtemperatur, etanolen ble fjernet ved avdampning og den gjenværende løsning surgjort med 6 N HC1. Blandingen ble ekstrahert 3 ganger med 7 5 ml dietyleter. De samlede ekstrakter ble vasket med koksalt-løsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til 16,4 g av et råprodukt. Omkrystallisering fra metylenklorid/benzen ga 14,4 g ren 2-(2-acetyl-3 , 5-diklorf enoksy )'eddiksyre, smp. 110°C. (c) En blanding av 5,0 g (0,019 Mol) 2-( 2-acetyl-3,5-diklor-fenoksy)eddiksyre, 10,0 g vannfritt natriumacetat og 50 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet 30 min. til 155°C. Blandingen ble helt på 100 g is og 100 mg av en mettet natrium-bikarbonatløsning og deretter ekstrahert 3 ganger med 100 ml dietyleter. De samlede ekstrakter ble vasket nøytrale med mettet natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet. Råproduktet ble renset gjennom destillasjon og ga 2,4 g rent 4,6-diklor-3-metylbenzofuran, Kp., IT 85°C. ^ 2,4 g rent 4 , 6-diklor-3-metylbenzof uran, ^ 1 mm Hg Det destillerte produkt ble omkrystallisert fra petroleter (Kp. 40-60°C) og ga hvite nåler med et smp.. på 45°C. (d) En løsning av 2,01 g (0,01 Mol) 4,6-diklor-3-metylbenzo-furan i 50 ml karbontetraklorid ble behandlet med 1,7 9 g (0,1 Mol). N-bromsuccinimid og oppvarmet under bestråling med en 200 Watt lampe ved tilbakeløp. Etter 1 1/2 time var omsetningen slutt (bestemmelse ved tynhsjiktskromatografi). Løs-ningen ble filtrert etter avkjøling, filtratet vasket med 50 ml natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet til en brun olje, som ble destillert i et kulerør.. Man fikk 2,2 g av en kremfarget olje, som krystalliserte langsomt. Omkrystallisering fra petroleter (Kp. 40° 60°C) ved 0°C ga 3-brommetyl-4,6-diklorbenzofuran i form av krem-fargede nåler, smp. 43°C.
Eksempel 2
På analog måte med eksempel 1, men under anvendelse av 3-brommety1-5,7-diklorbenzofuran i stedet for 3-brommetyl-4,6- diklorbenzofuran fikk man 1-[2,4-diklor-3-[(5,7-diklorbenzo-furan-3-yl ).metoksy] f enetyl] imidazolnitrat, smp. 132°C.
Som utgangsmateriale anvendte 3-brommetyl-5,7-diklorbenzo-furan erholdtes fra 2-acetyl-4,6-diklorfenol analogt med den i eksempel 1 (a)-(d) beskrevne metode. Smeltepunktet er 68°C [fra petroleter (Kp. 40-60°C)].
Eksempel 3
På analog måte med eksmpel l,men under anvendelse av 3-brom-metyl-6-klorbenzofuran i stedet for 3-brommetyl-4,6-diklor-benzofuran, fikk man 1-[2,4-diklor-3_[(6-klorbenzofuran-3-yl) metoksy]fenetyl]imidazolnitrat, smp. 154°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-brommetyl-6-klorbenzo-furan fikk man ut fra 2-acetyl-5-klorfenol på analog måte med den som er beskrevet i eksempel 1 (a)-(d). Smeltepunktet lå på 25°C (fra petroleter (Kp. 40-60°C)).
Eksempel 4
Analogt med den metode som er beskrevet i eksempel 1, men under anvendelse av 2-brommetyl-^5-klorbenzofuran i stedet
for 3-brommetyl-4,6-diklorbenzofuran, fikk man 1-[2,4-diklor-3-[(5-klorbenzofuran-2-yl)-metoksy]fenetyl]-imidazolnitrat, smp. 165°C (fra etanol).
2-brommetyl-5-klorbenzofuranet som anvendes som utgangsmateriale kan fremstilles på følgende måte: 2-metyl-5-klorbenzofuran (U.S.P. 2,559,532) bromeres analogt med den metode som er beskrevet i eksempel 1 (d) til 2-brom-metyl-5-klorbenzofuran, smp. 70°C (fra petroleter Kp. 40-60°C).
Det følgende eksempel illustrerer et typisk farmasøytisk pre-parat på basis av et imidazolderivat ifølge oppfinnelsen:
Eksempel A
En salve for topisk applikasjon kan ha følgende sammensetning:

Claims (5)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolderivater med den generelle formel
hvor A er en gruppe med formel
12 3 4 og R , R , R pg R er hydrogen eller halogen, og deres farmasøytisk fordragelige syréaddis j ons sal ter, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor A har den ovenfor angitte betydning og X er klor eller brom, med et alkalimetallsalt av en alkohol med den generelle formel
3 4- >.hv6r R og R har de ovenfor angitte betydninger, og om ønsket oppspalter et erholdt racemat i dé optiske antipoder, og om ønsket, overfører en forbindelse med formel I i et farmasøytisk fordragelig syréaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som utgangsmateriale anvender en forbindelse med formel II hvori A betyr en gruppe med formel (a) .
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som utgangsmateriale anvender en forbindelse med formel II hvori A er en gruppe med formel (b).
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man fremstiller 1-[ 2 , 4-diklor-(3--[ (4 , 6-^diklorbenzo-furan-3-yl)-metoksy]fenetyl]imidazol ut fra 2,4-diklor-a-[(1-imidazol ).metyl] benzylalkohol og 3-brommetyl-4,6-diklor-benzo-furan.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av farmasøytiske preparater på basis av et imidazolderivat med formel I ifølge krav 1 eller et av dets farmasøytisk fordragelige syréaddisjonssalter , karakterisert ved at man blan-der imidazolderivatet eller dets salt med et inert farmasøy-tisk fordragelig bæremateriale og eventuelt bringer i en egnet galenisk form.
NO811934A 1980-06-06 1981-06-05 Imidazolderivater og fremstilling derav. NO811934L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8018691 1980-06-06
GB8106459 1981-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO811934L true NO811934L (no) 1981-12-07

Family

ID=26275759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO811934A NO811934L (no) 1980-06-06 1981-06-05 Imidazolderivater og fremstilling derav.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4402968A (no)
EP (1) EP0041673B1 (no)
KR (1) KR840002434B1 (no)
AR (1) AR231137A1 (no)
AU (1) AU539737B2 (no)
CA (1) CA1155853A (no)
DE (1) DE3166569D1 (no)
DK (1) DK161581A (no)
ES (1) ES8203883A1 (no)
FI (1) FI69075C (no)
GR (1) GR75675B (no)
HU (1) HU188098B (no)
IE (1) IE52118B1 (no)
IL (1) IL63007A (no)
MC (1) MC1389A1 (no)
NO (1) NO811934L (no)
NZ (1) NZ197246A (no)
PT (1) PT73150B (no)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4517194A (en) * 1982-06-25 1985-05-14 Ciba-Geigy Corporation Azolylmandelic acid derivatives and use thereof for controlling microorganisms
US5135943A (en) * 1984-02-02 1992-08-04 Ferrer Internacional S.A. 1H-imidazole derivative compounds and pharmaceutical compositions containing the same
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) * 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
DE19681560T1 (de) * 1995-09-11 1998-08-20 Emisphere Tech Inc Verfahren zur Herstellung von omega-Aminoalkansäure-Derivaten aus Cycloalkanonen
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
CA2258264A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) * 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) * 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) * 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5876710A (en) * 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) * 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) * 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1475271A (en) * 1975-04-30 1977-06-01 Pfizer Ltd 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents
US4045568A (en) * 1975-07-28 1977-08-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles
MX3866E (es) * 1975-07-28 1981-08-26 Syntex Inc Metodo mejorado para preparar derivados de imidazoles n-alquil sustituidos
GB1511390A (en) * 1975-12-04 1978-05-17 Pfizer Ltd Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents
IT1096361B (it) * 1978-05-18 1985-08-26 Recordati Chem Pharm Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi
US4221803A (en) * 1979-05-09 1980-09-09 Recordati, S.A. Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections
US4248881A (en) * 1979-12-20 1981-02-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole

Also Published As

Publication number Publication date
AU7121381A (en) 1981-12-10
FI811646L (fi) 1981-12-07
ES502792A0 (es) 1982-05-01
IE52118B1 (en) 1987-06-24
PT73150B (en) 1983-05-11
FI69075B (fi) 1985-08-30
US4402968A (en) 1983-09-06
DK161581A (da) 1981-12-07
NZ197246A (en) 1984-09-28
KR840002434B1 (ko) 1984-12-27
MC1389A1 (fr) 1982-04-27
AU539737B2 (en) 1984-10-11
AR231137A1 (es) 1984-09-28
GR75675B (no) 1984-08-02
KR830006228A (ko) 1983-09-20
FI69075C (fi) 1985-12-10
DE3166569D1 (en) 1984-11-15
EP0041673B1 (de) 1984-10-10
ES8203883A1 (es) 1982-05-01
IE811250L (en) 1981-12-06
PT73150A (en) 1981-07-01
CA1155853A (en) 1983-10-25
HU188098B (en) 1986-03-28
IL63007A0 (en) 1981-09-13
IL63007A (en) 1985-04-30
EP0041673A1 (de) 1981-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO811934L (no) Imidazolderivater og fremstilling derav.
US5900488A (en) Method for treating mycosis using imidazolylacetonitrile derivatives
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
DE3324069A1 (de) N-imidazolylderivate von bicyclischen verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
CH664152A5 (fr) Derives de tetrahydrocarbazolones.
DK157860B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE69428142T2 (de) Quinolin- oder Quinazolinderivate, deren Herstellung und Verwendung
NO871879L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser.
EP0253711B1 (fr) Nouveaux dérivés du 1H,3H-Pyrrolo [1,2-c] thiazole, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent
NO164168B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,7,4-triazolforbindelser.
FR2674856A1 (fr) Nouveaux antihistaminiques non sedatifs, derives de benzimidazole, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments.
US5204364A (en) N-imidazolyl- and n-imidazolylmethyl-derivatives of substituted bicyclic compounds
NO151893B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
EP0151477B1 (en) 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
NO811321L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk aktive 4,5-diaryl-alfa-(polyfluoralkyl)-1h-pyrrol-2-methanaminer
JPH0417957B2 (no)
NO179513B (no) 2-substituerte kinolylmetoksy-fenyleddiksyrederivater, legemidler inneholdende dem samt deres anvendelse for fremstilling av legemidler
NO138025B (no) Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler
FI75565B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tiofen-2-karboxylsyraderivat.
Arnoldi et al. Synthesis and anti-fungal activity of simple β-lactams
EP0279398B1 (en) Antifungal 2-anilinothiazolines
CA2078057A1 (en) Substituted aminopropanes, processes for their preparation, and their use
Menozzi et al. Synthesis and biological evaluation of [α-(1, 5-disubstituted 1H-pyrazol-4-yl) benzyl] azoles, analogues of bifonazole
NO154493B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater.