NO151893B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 3h-nafto(1,2-d)imidazolderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av

nye 3H-nafto-[1,2-d]imidazolderivater med den generelle formel:

hvor R er (C^_g)alkyl, (C3_g)alkenyl, (c3_6)alkenyl eller (C3_7)cykloalkyl, R^ og R2 er hver uavhengig hydrogen, halogen, (C1_4)alkyl, (C-L_4) alkoksy eller halogen (C1-4)alkoksy eller halogen (C1-4) alkoksy, og symbolet A er pyridyl, furanyl,

pyrrolyl, tienyl, benzodioksolyl, som eventuelt kan være sub-

stituert med (C^_4)alkyl eller fenylgrupper, eller det kan være et fenylradikal som eventuelt er substituert med en til tre grupper uavhengig valgt fra halogen, (C-^_4) alkyl, (C^_4)-

alkoksy, hydroksy, benzyloksy, (C2_4^alkanoyloksy, metylen-

dioksyd, amino, mono- og di-(C^_4)alkylamino, (C2_4)alkanoyl-

amino, benzoylamino og et heterocyklisk radikal fra pyrrolidin,

piperidin, piperazin, (C^_4)alkylpiperazin, og morfolin, forutsatt at når samtidig R er en metylgruppe, og R^ og R2

begge er hydrogen, kan ikke A være en 2-hydroksy-fenylgruppe,

og forutsatt at når samtidig R er et etylradikal, en av R^ og R2 er hydrogen og den annen er en metoksygruppe, kan ikke A være

en 4-dimetylamino-fenylgruppe, og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer.

Forbindelsene med formel I har anti-inflammatorisk,

analgesisk, antipyretisk og antimikrobiell aktivitet.

Forbindelsene som er utelukket fra den foreliggende

oppfinnelse ved de ovennevnte unntak, er kjent fra tysk patent nr. 1.137.625 som rapporterer flere tiazo<l-,> oksazol- °9 imidazol-derivater med fotoledende egenskaper, som kan benyttes for elektrofotografisk reproduksjon. En forbindelse som i formel I,

men hvor R er metyl, R^ og R2 begge er hydrogen, og A er en nitro-substituert fenylgruppe, er kjent fra en artikkel av J.W. Lown og M.H. Akhtor publisert i Can. J. Chem. 49, (1971)

1610 hvor mekanismene som er involvert i reaksjonen av

l-nitroso-2-naftylamin med 3-aroyl-aziridiner omtales.

Videre er andre naftoimidazoler som er substituert

i 2-posisjon med en alkylgruppe, beskrevet i US patent nr. 3.046.116 hvor det er angitt at disse forbindelser kan benyttes for fremstilling av trykkplater.

Som benyttet i det foreliggende betyr uttrykket "C1_4)alkyl" og alkyldelen i andre nevnte radikaler som inneholder en (C^_4)alkyldel, en rett eller forgrenet alkylradikal med 1-4 karbonatomer såsom metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl og 1,1-dimetyletyl, mens uttrykket " lC^_g)alkyl" betegner en rett eller forgrenet alkylradikal som inneholder opptil 6 karbonatomer såsom de som er nevnt tidligere, pentyl, 1-etylpropyl, 1-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, heksyl, 1-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl og lignende. Uttrykket " (C3_g)alkenyl" identifiserer rette-og forgrenede alkenylgrupper som inneholder 3-6 karbonatomer og en eller to dobbeltbindinger, såsom 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl, 2-butenyl, l-metyl-2-butenyl, 2,4-heksa-dienyl, l-metyl-2,4-pentadienyl og lignende. Uttrykket " (C3_g)alkynyl" betegner rette eller forgrenede alkynylgrupper som inneholder 3-6 karbonatomer og en eller to trippelbindinger såsom 2-propynyl, l-metyl-2-propynyl, 2-butynyl, l-metyl-2-butynyl, 2,4-heksadiynyl og lignende. Uttrykket "(C3_7)cyklo-alkyl" angir cykloalkylradikaler med 3-7 karbonatomer valgt fra cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cyklo-heptyl. Uttrykket " (C1_4)alkoksy" identifiserer rette og forgrenede alkoksyradikaler med høyst 4 karbonatomer som er valgt fra metoksy, etoksy, propoksy, 1-metyletoksy, butoksy, 1-metylpropoksy, 2-metylpropoksy, 1,1-dimetyletoksy; Betegnelsen halogen omfatter klor, brom og fluor.

Nevnte syreaddisjonssalter tilveiebringes ved å be-handle forbindelser med formel I med de farmasøytisk akseptable syrer. Som syrer som passer for dannelse av terapeutisk akseptable salter, kan nevnes f.eks. hydrohalogenider, svovelsyre og fosforsyre, salpetersyre og perklorsyrer, alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksylsyrer eller sulfonsyrer såsom maursyre, eddiksyre, propionsyre, rav-syre, glykolsyre, melkesyre, maleinsyre, tartarsyre, sitron-syre, askorbinsyre, hydroksymaleinsyre, pyrodruesukker, fenyleddiksyre, benzolsyre, para-aminobehzosyre, antranilin-syre, para-hydroksybenzolsyre, salicylsyre, para-aminosalicyl-syre eller emboninsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre; halogen-benzen-sulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalensulfonsyrer eller sulfanilsyre.

Disse og andre salter av de nye forbindelser kan også benyttes for å rense de resulterende forbindelser ved å omdanne dem til salter, isolere det sistnevnte og frigjøre den frie forbindelse fra disse. Under hensyntagen til den nære forbindelse mellom de nye forbindelser i fri form og i form av salter, er det som er nevnt ovenfor og i det etterfølgende med henvisning til de frie forbindelser også vedrørende de korresponderende salter.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at : a) et N 2-substituert-naftalen-1,2-diamin med formel II: hvor R, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, kondenseres med et passende aldehyd med formel ACHO, hvor A har den ovenfor angitte betydning for dannelse av det tilsvarende imidazolderivat med formel:

hvor R, R^ R2 og A har den ovenfor angitte betydning, som

i sin tur omdannes til den endelige forbindelsen med formel I ved hjelp av et mildt oksydasjonsmiddel eller et dehydrogeneringsmiddel,

b) et N-substituert-l-nitroso-2-naftalenaminderivat med formel:

hvor R, R, og R- har d2en ovenfor angitte betydning, reduseres til det tilsvarende N -substituerte naftalen-1,2-diamin med den ovenfor angitte formel II ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, og forbindelsen II behandles

•som under a) ovenfor for oppnåelse av forbindelsen I, eller

c) et N 2-substituert naftalen-1,2-diamin med den ovenfor angitte formel II, kondenseres med et syrederivat med

formelen A-C-X

ti

0

hvor A har den ovenfor angitte betydning, og X er klor, en gruppe -OR^ hvor R^ er det samme radikal -C-A,

0

trifluoracetyl, etoksykarbonyl eller alkyl-sulfonyldel; eller en gruppe -OR^ hvor R^ er metyl eller etyl; for dannelse av den tilsvarende mono-acylerte forbindelse med formel:

hvor R, R^, R og A har den ovenfor angitte betydning, som ringsluttes for dannelse av forbindelsen med formel I;

når under a), b) og c):

(i) det dannes en forbindelse med formel I hvor A er et hydroksyfenylradikal, kan den omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I hvor A er fenyl substituert med (C^_4)alkoksy, benzyloksy eller (C2_4)alkanoyloksy ved omsetning med passende midler såsom (C^_^)alkyl-, og benzylhalogenider, tosylater eller mesylater, (C2_4^ alkanoylhalogenider eller anhydrider, en alfa-halogeneddiksyre og dens (C^_^)alkylestere, og (ii) når det dannes en forbindelse med formel I hvor A er fenyl substituert med alkanoylamino- eller benzoylamino-grupper, kan den omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor A er fenyl substituert med amino ved syrehydrolyse, eller omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor A er fenyl substituert med mono-(C-^_4) alkyl-aminogrupper ved omsetning med alkylhalogenider fulgt av alkalisk hydrolyse;

og, om ønsket, omdannelse av en erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Den ovenfor angitte metode a) kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:

hvor de rette klammene betyr at mellomforbindelsen som er plassert i dem kan behandles videre uten forangående utskilling.

Meget varierende betingelser kan benyttes for å frembringe kondensasjonsreaksjonen mellom naftalendiamin og aldehyd; gode resultater er imidlertid tilveiebragt ved å tilsette en ekvimolekylær mengde eller et lite overskudd av aldehydet til en oppløsning av forbindelsen med formel II i et inert, høytkokende, organisk oppløsningsmiddel såsom f.eks. xylen, toluen eller cymen og deretter koke blandingen under tilbakeløp i et Dean-Stark-apparat under inert atmosfære.

Med hensyn til det oksyderende trinn som i det ovennevnte skjema er vist som en enkel dehydrogenering, kan det utføres i nærvær av et mildt oksyderende middel såsom f.eks. mangandioksyd eller treverdig kopperacetat, eller bedre med et dehydrogeneringsmiddel som passende er valgt fra gruppen av metaller eller metalloksyder som vanligvis benyttes og som benevnes "hydrogeringskatalysatorer" såsom f.eks. palladium, platina, rutenium, rodium, platinadioksyd, enten i form av pulver eller adsorbert på en kull eller asbestbærer eller Raney-nikkel. De tilveiebragte reaksjonsprodukter gjenvinnes ved kjente fremgangsmåter som omfatter filtrering av den varme oppløsning eller fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Rensing av urensede materialer tilveiebringes f.eks. ved krystallisering eller ved hjelp av kromatografiske teknikker.

Naftalendiaminderivatene med formel II som er utgangs-punkt for reaksjonene er vanligvis nye eller kan fremstilles på forskjellig vei f.eks. i J. Org. Chem. 37 (22), 3566 (1972), er syntesen av N 2-isopropyl-naftalen-1,2-diamin rapportert ved a) nitrering av 3-naftalenamin til l-nitro-2-naftalenamin,

b) utbytting av aminogruppen med et kloratom, c) aminering med isopropylamin og endelig d) reduksjon av nitrogruppen til

amino.

Man kan også finne andre fremgangsmåter i littera-turen som vedrører spesiell reaktivitet av naftalensubstratum.

Fremgangsmåten som benvttes til fremstilling av naftalendiaminderivatene som anvendes i den alternative metode

b), omfatter som nevnt reduksjon av et N-substituert-l-nitroso-2-naftalenamin med formel IV, og denne kan foretas ved hjelp

av hydrogengass i nærvær av en hydrogeneringskatalysator. Forskjellig hydrogeneringskatalysatorer kan benyttes for å frembringe omdannelsen til diaminer,og vanligvis benyttes de samme metaller eller metalloksyder som benyttes i oksydasjonstrinnet i skjema A dvs. palladium, platina, rutenium, rodium, platinadioksyd, enten i pulverform eller adsorbert på en bærer og Raney-nikkel. Også reaksjonsbetingelsene kan variere siden alle katalysatorer som er nevnt ovenfor er aktive, og benyttes fortrinnsvis ved romtemperatur og atmosfæretrykk, men kan også benyttes opptil 4 atmosfærer. Oppløsningsmidlet som kan benyttes med hell i reaksjonen er valgt fra laverealifatiske alkoholer såsom metanol og etanol og aromatiske hydrokarboner såsom f.eks. benzen, toluen, xylen og cymen.

Eventuelt kan også reduksjon av N-substituert-1-nitroso-2-naftalenaminderivat også tilveiebringes ved å benytte som reduserende midler metaller såsom tinn, sink eller aluminium i et surt medium etter i og for seg kjente fremgangsmåter.

Nitrosoforbindelsen som er utgangsmaterialene er blitt syntetisert ifølge fremgangsmåten beskrevet av S.T. Morgan og F.P. Evens i J. Chem. Soc. 115, 1140 (1919) ved en syre-katalysert omleiring av 2-(N-nitroso-N-substituert)naftyl-amin eller mer hensiktsmessig omsetning av primære aminer'

) med l-nitroso-2-naftol ifølge E.W. Malmberg og C.S. Hamilton

i J. Am. Chem. Soc. 7j0, 2415 (1948).

De ovenfor gjengitte fremgangsmåter for å fremstille utgangsmaterialene som er naftalendiaminer II fra de tilsvarende N-substituerte-l-nitroso-2-naftalenaminer er av spe-

i siell verdi av mange grunner. For det første ved det forhold at reduksjonsreaksjonen ikke krever drastiske betingelser, men tvert imot går raskt ved romtemperatur og atmosfæretrykk for det annet er reaksjonsbetingelsene selv, oppløsningsmidlene og de nitrosoforbindelser som benyttes som utgangsmaterialer

) spesielt trygge fra et industrielt synspunkt; og for det tredje behøver de frembragte naftalendiaminer ikke nødvendigvis ikke fraskilles fra reaksjonsblandingen og kondensasjonen med passende valgt aldehyd ACHO kan utføres uten bearbeiding av reaksjonsblandingen som inneholder den hydrogenerte forbin-

i deise med formel II før tilsats av aldehyd ACHO. I dette tilfellet, hvis separasjonen av naftalendiamin ikke kreves,

vil også reduksjonen av de N-substituerte-l-nitroso-2-naftalen-aminer bli utført i et inert, høytkokende, organisk oppløsnings-middel.

i Siden katalysert reduksjon dessuten finner sted på katalysatorens overflate, er det en reversibel prosess, og den samme katalysator som benyttes for å redusere nitroso-naftalenaminene kan også hensiktsmessig benyttes i fravær av hydrogen i dehydrogenerings-operasjonen.

i

Totrinnsreaksjonen ifølge ovenstående metode c) omfatter dannelsen av et monoacylert naftalendiamin som nøkkelmellomstoff, og kan illustreres ved følgende reaksjonsskjerna:

Reaksjonsskjema B

Når det gjelder det første trinn som fører til de mellom-liggende monoacylerte forbindelser, har man påvist at man kan få høyere utbytter med en ekvimolekylær blanding av naftalendiamin II og et syrederivat ACOX oppløst i et vannfritt, inert, organisk oppløsningsmiddel valgt fra laverealifatiske haloge-nerte og aromatiske hydrokarboner i nærvær av en tertiær, organisk hydrogenbase som skal blokkere den uorganiske eller organiske syre som dannes under reaksjonsforløpet.

Endelig utføres omdannelsen av det monoacylerte mellomstoff til det ønskede sluttprodukt, ved eliminasjon av vann, ved å koke det i et inert, organisk oppløsningsmiddel under tilbakeløp, eventuelt i nærvær av en syrekatalysator såsom svovelsyre eller p-toluensulfonsyre. Utvinning og rensing av naftoimidazol-forbindelsen som er sluttproduktet, omfatter de samme kjente fremgangsmåter som allerede er beskrevet i den første prosess. Videre kan noen forbindelser med formel I også tilveiebringes ved kjemisk modifisering av andre forbindelser, som faller innenfor den samme formel I, fremstilt ifølge en av reaksjonsskjemaene som er nevnt foran. Som nevnt kan forbindelser hvor A er fenyl substituert med (C^_4)alkoksy, benzyloksy eller (C2_4)alkanoyloksy hensiktsmessig fremstilles ved reaksjon mellom de tilsvarende hydroksyfenylderivater med passende midler såsom ^ c^_^~ alkyl og benzylhalogenider, tosylater og mesylater, (^2-4^~ alkanoylhalogenider eller -anhydrider, en alfa-halogeneddiksyre og dens (C-^_4) alkylestere. Igjen kan forbindelsene hvor A er en aminofenylgruppe lett fremstilles fra de tilsvarende alkanoylamino- og benzoylaminofenylderivater ved syrehydrolyse. En hensiktsmessig vei som fører til mono-alkylaminofenylforbindelser i høyt utbytte, består i å fremstille natriumderivatet av amidnitrogenatomet på et tilsvarende acylaminoderivat og deretter substituere det ved hjelp av et alkyleringsmiddel og endelig splitte av den beskyttende acylgruppe ved alkalisk hydrolyse.

Som nevnt foran, er noen forbindelser med formel I aktive som anti-inflammatoriske midler, milde analgesiske midler og antipyretiske midler. Videre har noen andre en ganske god antimikrobiell aktivitet, spesielt mot sopp.

Disse biologiske egenskaper er koblet med lav giftighet, siden gjennomsnittlig LD^q pr. os i mus er vanligvis høyere enn 500 mg/kg. Giftigheten blir bestemt ifølge Lichtfield og Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther. , 9j>, 99, (1949).

Den antiinflammatoriske aktivitet ble påvist ved hjelp av flere prøvemetoder; i en ble evnen hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å redusere ødem indusert i rottepote ved innsprøytning av karragenin vurdert og prøven ble utført ifølge den metode som er beskrevet av CA. Winter et al. i Proe. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 544, (1962).

En annen prøve ble undersøkt hvorledes prøvefor-bindelsen kunne redusere vekten av granuloma dannet på bomulls-kuler som var implantert under huden på rotter, etter den fremgangsmåte som er beskrevet av Meier et al. i Experimentia, 6, 469, (1950).

I en annen prøve ble noen av forbindelsene undersøkt på adjuvant indusert artritisprøve i rotter.

Denne prøven ble utført som beskrevet av B.B. Newbould i Bri. Journ. Pharmacol., 21^, 127, (1963) og er absolutt be-tydningsfull, siden adjuvant artritis er en av de beste farma-kologiske verktøy som kan benyttes for en farmakolog som under-søker forbindelser med hensyn til deres eventuelle antiinflammatoriske egenskaper, på grunn av det forhold at denne eksperimen-telle modell for kronisk betennelse ligger nærmere opptil betingelsene for reumatoid artritis i menneskelig patologi (se Pearson, CM., Arthritis and allied conditions, s. 119,

Lea and Febiger Publ. 1967 og Pearson CM., J. Chronic Diseases, 16, 863 (1963). Forbindelsene som ble tilført rotter i forskjellige doseringsnivåer som vanligvis tilsvarer ca. 1/20 til 1/25, 1/10 og 1/5 (den høyeste dosering) av de tilsvarende toksiske doser uttrykt i LD^Q-verdier. Hvis LD^-verdiene av forbindelsene som .skal prøves er høyere enn 1000 mg/kg, er imidlertid de maksimale doseringsnivåer som de tilføres ikke høyere enn 200 mg/kg. Disse doser er ganske langt fra de toksiske doser. I den karragenin-induserte ødemprøve, som ble utført som en foreløpig utelukkelsesprøve, ble forbindelsene som skulle prøves først tilført de høyeste doseringsnivåer som, som nevnt ovenfor, tilsvarer 1/5 av LD ^.Q-verdien eller 200 mg/kg, hvis LD^^-verdien er høyere enn 1000 mg/kg. Forbindelsene som hadde en interessant grad av anti-inflammatorisk aktivitet, dvs. de som forårsaker en prosentvis redu-sering av indusert ødem på ca. 4 0 prosent eller mer, ble videre ytterligere utprøvet ved lavere doseringer og da underkastet granuloma-pilleprøven. Resultatene av disse prøvene er gjengitt i følgende tabell I:

Forbindelsene fra etterfølgende eksempler 6, 19 og 32 som ga de beste resultater i karragenin-indusert ødem og i granuloma-pilleprøvene, ble videre prøvet i adjuvant artritisprøve med en dosering som tilsvarer 1/5 av sin LD^g eller ca. 200 mg/kg hvis LD5q er høyere enn 1000. Målet av effektivitet hos forbindelsene i denne prøven gis ved deres evne til å redusere volumet av bakpotene på rotter. Resultatene er gitt i tabell II nedenunder:

Disse gunstige egenskaper er også koplet med interes-sante analgesiske og antipyretiske egenskaper som ble under-i søkt ifølge fremgangsmåter beskrevet av Randall et al. i

Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409, (1957) og av Buller et al.

i J. Pharm. Pharmacol. 9_, 128, (1957). Det skal endelig nevnes at de nye naftoimidazoler som formål ved den foreliggende oppfinnelse, har en meget lav ulcerogen aktivitet som er ; flere ganger lavere enn den man finner med andre kjente og terapeutisk benyttede antiinflammatoriske midler. Den ulcero-geniske virkning ble bestemt ifølge Thuillier et al., Chim. Ther. 3, 51, (1968).

Som antatt viser en del av de nye forbindelser

med formel I betraktelig antimikrobisk effektivitet spesielt mot sopp av forskjellige Trichophyton-arter, f.eks. Trichophyton mentagrophytes, Trychophyton Schoenleinii og Trichophyton verisicolor. Nærmere bestemt vil konsentrasjoner som varierer fra ca. 3 til ca. 25 y/ ml av forbindelsene fra eksemplene 6,

> 11, 13, 15, 16, 17 og 18 hemme veksten av disse mikroorganismer in vitro.

For anti-inflammatorisk bruk kan preparater inne-holdende forbindelser med formel I tilføres på forskjellige måter. Mens de foretrukne tilførselsmåter er gjennom munnen eller gjennom endetarmen, kan også parenteral tilførsel benyttes. For oral tilførsel anvendes forbindelsene i farma-søytisk doseringsform såsom f.eks. tabletter, kapsler, eliksirer, oppløsninger og lignende. Tabletter kan i tillegg til de terapeutiske bestanddeler inneholde de vanlige tilsatsstoffer såsom inerte fortynningsmidler, f.eks. stivelse, laktose, kaolin, kalsiumfosfat, mannitol og lignende; bindemidler f.eks. gelatin, stivelse, sukkere, gummier, karboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidon og lignende; smøremidler som f.eks. talkum, magnesiumstearat, stearinsyre og lignende; og de vanlig benyttede disintegreringsmidler, fargestoffer, søtningsmidler og smaksmidler. Belagte kapsler eller kapsler med hardt skall kan også fremstilles som kan inneholde de samme tilsatsstoffer som er angitt ovenfor med hensyn til tabletter. Flytende preparater såsom eliksirer og oppløsninger fremstilles ved å oppløse den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig farmasøytisk akseptabelt oppløsningsmiddel og kan også inneholde suspendert søtningsmiddel, smaksmidler og konserverings-midler som i og for seg er kjent.

For tilførsel gjennom endetarmen fremstilles forbindelsene som suppositorier hvor den aktive bestanddel blandes med vanlige tilførselsmidler såsom f.eks. kokossmør, voks, spermaceti og polyoksyetylenglykoler og deres derivater.

Doseringen går fra 0,05 til ca. 10,0 g pr. dag, fortrinnsvis tilført i en oppdelt dosering. Et farmasøytisk pre-parat for anti-inflammatorisk bruk omfatter således 50-100 mg forbindelse med formel I som den aktive bestanddel sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.

For antimikrobiell bruk prepareres forbindelsene

til topiske preparater såsom salver, kremer, pulvere og lignende i konsentrasjoner på 0,1-10% for påføring en eller flere ganger daglig etter behov. Salver og kremer fremstilles ved å tilføre de aktive bestanddeler til en salvebase

såsom f.eks. en oljebase fremstilt fra vegetabilske og animalske fettstoffer, en hydrokarbonbase fremstilt fra petrolatum eller voks eller, fortrinnsvis en polyetylenglykol-salvebase. Pulvere fremstilt ved å blande den aktive bestanddel i form av et meget fint fordelt pulver med en kjemisk inert bæremiddel som i og for seg er kjent.

Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og beskriver i detalj noen forbindelser med den generelle formel I-

Eksempel 1: 3-metyl-2-fenyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol

3 11,35 g benzoylklorid (0,08mol) oppløst i 50 cm metylenklorid tilsettes til en oppløsning av 14,57 g N 2-metyl-naftalen-1,2-diamin (0,084 mol) og 11,3 cm<3> trietylamin (0,08 mol) i 100 cm metylenklorid, og den tilveiebragte reaksjonsblanding hensettes ved værelsestemperatur i ca. en time. Den oppvarmes deretter til tilbakeløpstemperatur i 16 timer, av-kjøles til værelsestemperatur og filtreres over blekjord. Filtratet fortynnes med 200 cm metylenklorid, vaskes to ganger med vann, en gang med 5% natriumbikarbonat og deretter med vann opptil nøytral reaksjon i vannfasen. Metylenklorid-oppløsningen, tørkes over natriumsulfat, konsentreres til

3

tørrhet og gir et residuum som tas opp med 300 cm benzen og deretter helles over i en 500 cm 3 flaske utstyrt med et Dean-Stark-apparat. 0,18 g p-toluensulfonsyre tilsettes gradvis til denne oppløsning oppvarmet til tilbakeløpstempera-tur.

Etter 4 timer avkjøles reaksjonsblandingen til værelsestemperatur og filtreres. Filtratet vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres deretter til tørr-het og gir 13,1 g av forbindelsen ifølge overskriften. Smeltepunkt 127-128°C (fra etanol).

Eksempel 2; 2-(4-klorfenyl)-3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles stort sett ved å følge fremgangsmåten fra det forangående eksempel, men ved å benytte 4-klorbenzoylklorid (14,15 g) istedenfor benzoylklorid. Utbytte 16,47 g ren forbindelse. Smeltepunkt 152-153°C (fra etanol).

Eksempel 3: 2-(3-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol

Denne forbindelsen fremstilles ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, men ved å benytte 3-metoksybenzoylklorid (13,75 g) istedenfor benzoylklorid. Utbytte 12,57 g. Smeltepunkt 148-149°C (fra etanol).

Eksempel 4: 3-metyl-2-(4-pyridyl)-3H-nafto[1,2-d]imidazol

Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles ved å gå frem ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, men ved å benytte isonikotinoylklorid-hydroklorid (14,25 g) istedenfor benzoylklorid.

Utbytte 5,72 g ren forbindelse. Smeltepunkt 158-159°C (fra etanol).

Eksempel 5: 3-metyl-2-(4-etoksyfenyl)-3H-nafto[l,2-d]imidazol

En oppløsning av 11,16 g (0,06 mol) 2-metylamino-1-nitrosonaftalen i 800 cm 3 toluen hydrogeneres ved værelsestemperatur og ved atmosfæretrykk i nærvær av 3 g palladium på kull. Etter en time, når den teoretiske mengde hydrogen er forbrukt, tilsettes 9 cm 3 (0,06 moll 4-etoksybenzaldehyd og den tilveiebragte reaksjonsblanding oppvarmes til tilbakeløps-temperatur under en inert atmosfære i ca. 3 timer. Vannet som dannes under reaksjonen, destilleres fra som en binær azeotrop med toluen og separeres gjennom et Dean-Stark-apparat. Deretter tilsettes ytterligere 1,5 g 5% palladium på kull og tilbakeløpskokingen fortsettes i ytterligere to timer. Filtrering av den varme oppløsning fulgt av konsentrasjon av filtratet til tørrhet under vakuum, gir en rest som renses ved krystallisering fra etylacetat. Utbytte 14,5 g (80%). Smeltepunkt 138-139°C.

Eksemplene 6 til 21

Følgende forbindelser fremstilles ved å gå frem ifølge fremgangsmåten fra det forannevnte eksempel, ved å hydrogenere N-metyl-l-nitroso-naftalenamin som er utgangsmaterialet, kon-densere den tilveiebragte diaminforbindelse med passende, valgt aldehyd og deretter dehydrogenere det resulterende, imidazolinderivat. 6) 2-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol Smeltepunkt 132-134°C (fra etylacetatl 71 2-(3-klorfenyll-3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol Smeltepunkt 137-139°C (etylacetatl 8) 3-metyl-2-(2-pyridyll-3H-nafto[1,2-d]imidazol-hydroklorid Smeltepunkt 231°C (med dekomponering) (fra etylacetatl 91 3-metyl-2-(6-metyl-2-pyridyl)-3H-nafto[1,2-d]imidazol-hydroklorid. Smeltepunkt 262°C (dekomponering) (fra etanol)

101 3-metyl-2-(3-pyridyll-3H-nafto[1,2-d]imidazol-hydroklorid.

Smeltepunkt 24 5°C (dekomponering1 (fra metanol).

11) 2-(2-furanyl)-3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol-hydroklorid. Smeltepunkt 243°C (dekomponering) (fra isopropanoll.

121 3-metyl-2-(lH-pyrrol-2-yl)-3H-naftot 1,2-d]imidazol

Smeltepunkt 283°C (fra dioksan).

13) 3-metyl-2-(2-tienyll-3H-naftot 1,2-d]imidazol

Smeltepunkt 166-168°C (fra etylacetatl.

141 N,N-dimetyl-4-(3-metyl-3H-naftot1,2-d]imidazol-2-yll-benzenamin. Smeltepunkt 136-138°C (fra benzen).

15) 3-metyl-2-[4-(1-metyletoksy1fenyl]-3H-nåfto 11,2-d]imidazol. Smeltepunkt 144-145°C (fra etyleter). 16) 3-metyl-2-(4-metylfenyl)-3H-naftot 1,2-d]imidazol. Smeltepunkt 135-136°C (fra diisopropyleter). 17) N,N-dietyl-4-(3-metyl-3H-naftot 1,2-d]imidazol-2-yl)-benzenamin. Smeltepunkt 161-162,5°C (fra etylacetat). 18) 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol. Smeltepunkt 200-201°C (fra acetonl. 191 4-(3-metyl-3H-nafto[l,2-d]imidazol-2-yll-2,N,N-trimetyl-benzenamin. Smeltepunkt 116-118°C (fra metyl-t.butyl-eterl. 20) 3-metyl-2-(3-mety1-4-metoksyfenyl)-3H-nafto[1,2-d]imidazol. Smeltepunkt 104-105°C (fra diisopropyleter). 21) N-[4-(3-metyl-3H-nafto[l,2-d]imidazol-2-yl)fenyl]acetamid. Smeltepunkt 271-272°C (fra etanol).

Eksempel 22: 4-(3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol-2-yl)-benzenamin

Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles ved syrehydrolyse av de korresponderende monoacetylderivater. Nærmere bestemt oppvarmes en oppløsning av 5,7 g av forbin-deisen fra eksempel 21 i 75 cm 3 5% HCl til tilbakeløpstempera-tur i ca. 1% time under en nitrogenstrøm. Oppløsningen behandles med trekull og filtreres under vakuum. Filtratet bringes til basisk pH ved behandling med konsentrert ammoniumhydroksyd, avkjøles hvoretter det faste stoff som felles ut gjenvinnes ved filtrering. Smeltepunkt 250-252°C.

Eksempel 23: N-metyl-4-(3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol-2-yl)-benzenamin 5 g N-[4-(3-metyl-3H-nafto[l,2-d]imidazol-2-yl)fenyl]-acetamid fremstilt som i eksempel 21 oppløses i 80 cm<3> vannfri dimetylformamid og til den tilveiebragte oppløsning, avkjølt til en temperatur på mellom 0 og 5°C, tilsettes gradvis 0,69 g 55 % NaH. Etter lh time, når utviklingen av hydrogengass er 3 3 avsluttet, tilsettes 1 cm metyljodid oppløst i 20 cm dimetylformamid dråpevis og reaksjonsblandingen får nå værelsestemperatur. Oppløsningen helles deretter over i 1 liter vann og omrøres i ca. 20 minutter; det faste stoff som felles ut gjenvinnes ved filtrering og tørkes under vakuum og gir 4,53 g av en blanding av to produkter, hvorav det ene korresponderer til det desacetylerte produkt. Denne blandingen oppløses i 300 cm metylalkohol og 200 cm3 10% NaOH og kokes under tilbakeløp i 6 timer; metanol avdestilleres deretter ved atmosfæretrykk og reaksjonsblandingen avkjøles og fortynnes med vann. Utfellingen som dannes, gjenvinnes ved filtrering og krystalliseres fra benzen og gir 3,6 g av forbindelsen ifølge overskriften som smelter ved 225-227°C.

Eksempel 24: 4-(3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol-2-yl)fenol

Forbindelsen fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet under eksempel 5, men ved å benytte 4-hydroksy-benzaldehyd isr.eaenror 1-etoKsyDenzaiQenya. bmeitepunni ? juu ^^xxa eddiksyre).

Eksempel 25: 3-metyl-2-[4-(fenylmetoksy)fenyl]-3H-nafto[1,2-d]-imidazol

2,47 g 4-(3-metyl-3H-nafto[l,2-d]imidazol-2-yl)-fenol fra det forangående eksempel, 3,79 g benzylklorid,

3,11 g tributylbenzylammoniumklorid, 150 cm 3 metylenklorid

3 3

og 15 cm IN NaOH helles over i en 500 cm flaske og omrøres heftig ved værelsestemperatur i ca. 6 timer. Etter dette tidspunkt, fraskilles det organiske lag, vaskes med 5% NaOH og med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet gir en urenset rest som renses ved kolonnekromatografi (cykloheksan : etylacetat 7:3} som gir 2,21 g (69%) av forbindelsen ifølge overskriften. Smeltepunkt 148-149°C (fra etanol.

Eksempel 26: 4-(3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol-2-yl)-fenol-acetat

En oppløsning av 5,48 g (0,02 mol) av forbindelsen

3 3

fra eksempel 24 i 100 cm vannfri pyridin og 20 cm eddiksyreanhydrid, oppvarmes til 60°C under omrøring i 3 timer. Opp-løsningsmidlet kokes deretter av og den tilveiebragte rest tas opp med toluen. Etter fordampning rekrystalliseres resten fra etanol, noe som gir 5,48 g av forbindelsen ifølge overskriften (87%). Smeltepunkt 175-177°C.

j

Eksempel 27: 4-(3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol-2-yl)fenol-propanoat

Denne forbindelse fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i det forangående eksempel, men under anvendelse av 5 propionsyreanhydrid istedenfor eddiksyreanhydrid.

Utbytte 83%. Smeltepunkt 165-166°C.

Eksempel 28: 2-(2-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol

Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles ved å følge stort sett den samme fremgangsmåte som er beskrevet i 5 eksempel 5, men ved å benytte 2-metoksy-benzaldehyd istedenfor 4-etoksy-benzaldehyd. Utbytte 82%. Smeltepunkt 132-133°C.

Eksempel 29: [4-(3-metyl-3H-nafto[1,2-d]imidazol-2-yl]fenoksy -

eddiksyreetylester.

60 cm<3> (0,06 mol) IN NaOH tilsettes dråpevis i løpet

av to timer, i en heftig omrørt oppløsning av 8,22 g (0,03 mol) av forbindelsen fra eksempel 24, 0,35 g (0,03 moll benzyltri-butylammoniumklorid og 10,4 cm 3 (0,09 mol) bromeddiksyreetylester i 300 cm 3metylenklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ytterligere i to timer. Deretter tilsettes 10,4 cm 3 bromeddiksyreetylester og 60 cm 3 IN NaOH i løpet av to timer fremdeles under omrøring. Omrøringen forlenges ytterligere i to timer og tilsats av bromeddiksyreetylester og NaOH gjentas under de samme betingelser.

Ved filtrering gjenvinnes det uomsatte utgangsmateriale fra det faste stoff og renses ved rekrystallisering fra dimetylformamid (3,95 g), mens det organiske lag fraskilles filtratet og vaskes med vann og tørkes over MgSO,. Oppløs-4 3. ningsmidlet fordampes deretter og resten oppløses i 50 cm isopropanol og fortynnes med dietyleter for å utfelle katalysatoren som ble benyttet i reaksjonen som frafiltreres. Fordampning av oppløsningsmidlet gir 8,6 g urenset produkt som renses ved kolonnekromatografi under anvendelse av cykloheksan som inneholder økende mengder etylacetat opptil 8:2 som eluerings-system. Utbytte 45 %. Smeltepunkt 103-104°C (fra isopropanol1.

Eksempel 30: [4-(3-metyl-3H-nafto[l,2-d]imidazol-2-yllfenoksy]-eddiksyre

3,99 g (0,011 mol} av forbindelsen fra det-forangående

3 3

eksempel, 20 cm 10% NaOH og 4 0 cm metanol oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i ca. 30 minutter. Metanolen kokes deretter av, blandingen avkjøles til 5°C og pH bringes til 5 ved tilsats av iseddiksyre. Det faste stoff som felles ut gjenvinnes ved filtrering og krystalliseres fra etanol. Utbytte 53%. Smeltepunkt 227°C.

Eksempel 31: 4-(3-metyl-3H-naft[1,2-d]imidazol-2-yl)-N,N,2,6-tetrametylbenzenamin

Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles ved

stort sett å følge den samme fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5, men under anvendelse av 3,5-dimetyl-5-dimetylamino-

benzaldehyd istedenfor 4-etoksybenzaldehyd.

Rensing av produktet tilveiebringes ved triturering av resten med lett petroleum, filtrering og krystallisering av det tilveiebragte produkt fra cykloheksan først og deretter fra etanol/vann. Utbytte 40%. Smeltepunkt 136-137°C.

Eksempel 32; 3-(1-metyletyl)-2-(4-metoksyfenyl)-3H-naft[1,2-d]-imidazol

3

I en flerhalset, 500 cm flaske utstyrt^med en meka-nisk rører og et Dean-Stark-apparat oppvarmes en oppløsning av 2 g (0,01 mol) N o-(1-metyletyl)naftalendiamin (kjent fra J. Org. Chem. 37, (22), 3566 (1972)}, 1,36 g (0,01 mol} 4-metoksybenzaldehyd og 300 cm 3 toluen til tilbakeløpstempera-tur under argon i 3 timer. Deretter tilsettes 2 g 5% palladium på kull til reaksjonsblandingen og oppvarmes til tilbakeløps-temperatur ytterligere i 3 timer. Etter frafiltrering av katalysatoren, bringes filtratet til et lite volum og gir 2,86

g urenset produkt som gjenvinnes ved filtrering og renses ved krystallisering fra etylacetat. Fra moderluten som bringes til tørrhet, tilveiebringes ytterligere 1,7 g som kromatogra-feres gjennom silikagel-kolonne med benzen:etylacetat 95:5

som elueringsmiddel. Generelt utbytte 57%. Smeltepunkt 162-163°C.

Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles også

ved å følge samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, 1 men med å starte fra N-isopropyl-l-nitroso-2-naftalenamin istedenfor N-metyl-l-nitroso-2-naftalenamin og å benytte 4-metoksybenzaldehyd istedenfor 4-etoksybenzaldehyd.

Utbytte 60%. Smeltepunkt 162-163°C (fra etylacetat).

N-isopropyl-l-nitroso-2-naftalenamin som er utgangs-1 materialet, fremstilles ved reaksjon av l-nitroso-2-naftol

med isopropylamin ifølge fremgangsmåten beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 10, 2415 (1948}.

Eksempel 33: 3-butyl-2-(4-metoksyfenyl)-3H-nafto[1,2-d]imidazol Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles ved å

i

følge stort sett den samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, men ved å starte med 2-biitylamino-l-nitrosonaftalen istedenfor 2-metylamino-l-nitrosonaftalen og å benytte 4-metoksy-

benzaldehyd istedenfor 4-etoksybenzaldehyd. Utbytte 53%. Smeltepunkt 99,5-100,5°C.

Eksempel 34: 8-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-nafto-[1,2-d]imidazol-hydroklorid

Forbindelsen ifølge overskriften, som fri base, fremstilles ved å følge stort sett den samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, men ved å benytte 7-metoksy-2-metylamino-l-nitroso-naftalen istedenfor 2-metylamino-l-nitrosonaftalen og 4-metoksybenzaldehyd istedenfor 4-etoksy-benzaldehyd. Ved tilsats av HC1 til dietyleteroppløsningen av den fri base, utfeller det korresponderende hydroklorid. Utbytte 40%. Smeltepunkt 265°C med dekomponering (fra metanol1.

Eksempel 35: 7-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-nafto-[1,2-d]imidazol-hydroklorid

Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles stort sett ved å følge den samme fremgangsmåte som er beskrevet i det forangående eksempel, men ved å starte fra 6-metoksy-2-metylamino-l-nitrosonaftalen istedenfor 7-metoksy-2-metylamino-l»nitrosonaftalen. Utbytte 35%. Smeltepunkt 261°C

(fra metanol). 6-metoksy-2-metylamino-l-nitrosonaftalen som

-er utgangsmaterialet, fremstilles ved å tilsette 3,75 g 6-metoksy-l-nitroso-2-naftol til en oppløsning av 9,5 cm 3 35% CH-jN^ i 15 cm3 vann avkjølt til ca. 10°C, oppvarme reaksjonsblandingen til 40°C i et par minutter og deretter gjenvinne det faste stoff som felles ut ved avkjøling til værelsestemperatur .

Eksempel 36: 6-klor-7-metoksy-2-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-naft[1,2-d]imidazol

Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles ved stort sett å følge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, men ved å starte fra 5-klor-6-metoksy-2-metylamino-l-nitrosonaftalen istedenfor 2-metylamino-l-nitrosonaftalen og å benytte 4-metoksybenzaldehyd istedenfor 4-étoksybenzaldehyd. Utbytte 48%. Smeltepunkt 247-248°C (fra etanol). 5-klor-6-metoksy-2-metylamino-l-nitrosonaftalen som benyttes som utgangsmateriale, fremstilles ved reaksjon.av metylamin med 5-klor-6-metoksy-l-nitroso-2-naftol under anvendelse av den fremgangsmåte som er beskrevet i den annen del av det forangående eksempel. I sin tur fremstilles den siste forbindelse ved nitrosering av 5-klor-6-metoksy-2-naftol tilveiebragt fra (5-klor-6-metoksy-2-naftalenyl)-etanon som er et kommersielt produkt.

Eksempel 37: 3-cykloheksyl-2-(4-metoksyfenyl)-3H-naft[1,2-d]-imidazol-hydroklorid

Forbindelsen ifølge overskriften ved stort sett å følge den samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 34, men ved å benytte 2-cykloheksylamin-l-nitrosonaftalen istedenfor 7-metoksy-2-metylamino-l-nitrosonaftalen. Utbytte 76%. Smeltepunkt 238°C med dekomponering.

2-cykloheksylamin-l-nitrosonaftalen som er utgangsmaterialet, fremstilles ved å omsette l-nitroso-2-naftol med cykloheksylamin ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i den annen del av eksempel 35.

Eksempel 38: 3-etyl-2-(4-metoksyfenyl)-3H-nafto[1,2-d]imidazol

Forbindelsen ifølge overskriften fremstilles ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 5, men ved å starte med 2-etylamino-l-nitrosonaftalen istedenfor 2-metylamino-l-nitrosonaftalen og å tilsette 4-metoksybenzaldehyd istedenfor 4-etoksybenzaldehyd. Utbytte 81%. Smeltepunkt 144-146°C (fra etylacetat).

2-etylamino-l-nitrosonaftalen som er utgangsmaterialet, fremstilles ved å omsette l-nitroso-2-naftol med etylamin under anvendelse av den samme fremgangsmåte som er beskrevet i annen del av eksempel 35.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 3H-nafto-(l,2-d)imidazolderivater med den generelle formel: hvor R er (C^gjalkyl, ( £3-$ )alkenyl, (c3_6 )alkynyl eller (<c>3-7)cykloalkyl, R^ og R2 er hver uavhengig hydrogen, halogen, (C^.^alkyl, (C^.^lalkoksy eller halogen (^1-4) alkoksy eller halogen ^ 1- 4) alkoksy, og symbolet A er pyridyl, furanyl, pyrrolyl, tienyl, benzodioksolyl, som eventuelt kan være substituert med (C^^Jalkyl eller f enylgrupper, eller det kan være et fenylradikal som eventuelt er substituert med en til tre grupper uavhengig valgt fra halogen, (<C>^.^Jalkyl, ( ci- 4)alkoksy, hydroksy, benzyloksy, (c2-4)alkanoyloksy, metylendioksyd, amino, mono- og di-(C^_4)alkylamino, (C2_4)alkanoylamino, benzoylamino og et heterocyklisk radikal fra pyrrolidin, piperidin, piperazin, (ci_4)alkylpiperazin, og morfolin, forutsatt at når samtidig R er en metylgruppe og R^ og R2 begge er hydrogen, kan ikke A være en 2-hydroksy-fenylgruppe, og forutsatt at når samtidig R er et etylradikal, en av og R2 er hydrogen og den annen er en metoksygruppe, kan ikke A være en 4-dimetylamino-fenylgruppe, og salter derav med farmasøytisk akseptable syrer, karakterisert ved at a) et N-substituert-naftalen-1,2-diamm med for- mel II: hvor R, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, kondenseres med et passende aldehyd med formel ACHO hvor A har den ovenfor angitte betydning for dannelse av det tilsvarende imidazolderivat med formel: ( hvor R, R^, R2 og A har den ovenfor angitte betydning, som i sin tur omdannes til den endelige forbindelsen med formel I ved hjelp av et mildt oksydasjonsmiddel eller et dehydrogeneringsmiddel, b) et N-substituert-l-nitroso-2-nafta-lenamin-derivat med formel: hvor R, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, reduseres til det tilsvarende N -substituerte naftalen-1,2-diamin med den ovenfor angitte formel II ved hjelp av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, og forbindelsen II behandles som under a) ovenfor for oppnåelse av forbindelsen I, eller c) et N -substituert naftalen-1,2-diamin med den ovenfor angitte formel II, kondenseres med et syrederivat med formelen A-C-X ii 0 hvor A har den ovenfor angitte betydning og X er klor, en gruppe -ORo hvor Ro er det samme radikal -C-A, 0 trifluoracetyl, etoksykarbonyl eller alkyl-sulfonyldel; eller en gruppe -OR4 hvor R4 er metyl eller etyl; for dannelse av den tilsvarende mono-acylerte forbindelse med formel: hvor R, Rj_, R2 og A har den ovenfor angitte betydning, som ringsluttes for dannelse av forbindelsen med formel I; når under a), b) og c): (i) det dannes en forbindelse med formel I hvor A er et hydroksyfenylradikal, kan den omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I hvor A er fenyl substituert med (cl-4^alkoksy, benzyloksy eller (C2-4)alkanoyloksy ved omsetning med passende midler såsom (C^_4)alkyl-, og benzylhalogenider, tosylater eller mesylater, (C2_4)alkanoylhalogenider eller anhydrider , en alfa-halogeneddiksyre og dens (C^_4)alkylestere, og (ii) når det dannes en forbindelse med formel I hvor A er fenyl substituert med alkanoylamino eller benzoyl-aminogrupper, kan den omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor A er fenyl substituert med amino ved syrehydrolyse, eller omdannes til den tilsvarende forbindelse med formel I, hvor A er fenyl substituert med mono-(C^_4)alkylaminogrupper ved omsetning med alkylhalogenider fulgt av alkalisk hydrolyse; og, om ønsket, omdannelse av en erholdt forbindelse til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

2. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(4-metoksyfenyl)-3-(1-metyletyl)-3H-naft [1, 2-d] imidazol, karakterisert ved at det som utgangsmaterialer anvendes N -(1-metyletyl)— naftalendiamin og 4-metoksybenzaldehyd.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-3H-naft fl,2-d]imidazol,karakterisert ved at det som utgangsmaterialer anvendes N -metyInaftalen-1,2-diamin og 4-metoksybenzaldehyd.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(3-metyl-3H-naf111,2-d] imidazol-2-yl)-2,N,N-trimetylbenzenamin, karakterisert ved at det som utgangsmaterialer anvendes N 2-metylnaftalen-1,2-diamin og 3-metyl-4-(N,N-dimetylamino)benzaldehyd. t Lnai