FI75565B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tiofen-2-karboxylsyraderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tiofen-2-karboxylsyraderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI75565B
FI75565B FI834023A FI834023A FI75565B FI 75565 B FI75565 B FI 75565B FI 834023 A FI834023 A FI 834023A FI 834023 A FI834023 A FI 834023A FI 75565 B FI75565 B FI 75565B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
formula
carboxylic acid
thiophene
acid
Prior art date
Application number
FI834023A
Other languages
English (en)
Other versions
FI75565C (fi
FI834023A (fi
FI834023A0 (fi
Inventor
Dieter Binder
Christian Noe
Original Assignee
Laevosan Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laevosan Gmbh & Co Kg filed Critical Laevosan Gmbh & Co Kg
Publication of FI834023A0 publication Critical patent/FI834023A0/fi
Publication of FI834023A publication Critical patent/FI834023A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75565B publication Critical patent/FI75565B/fi
Publication of FI75565C publication Critical patent/FI75565C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

75565
Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden tiofeeni-2-karbok-syylihappojohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee terapeuttisesti arvokkaiden uusien tiofeeni- 2-karboksyylihappojohdannaisten valmistusmenetelmää, joilla on yleinen kaava
R
N-' 4l7~K3 \ Il I (I) _^N-CH2-CH2-0 -^s^^COOR-l jossa R 3- tai 4-asemassa on vety tai metyyli tai 4-asemassa kloori ja R^ on vety tai metyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo- tai emäsadditiosuoloja.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on voimakas ehkäisy-vaikutus tromboksaanisyntetaasiin ilman merkittävää ehkäisy-vaikutusta trombosyyttimikrosomien prostasykliinisyntetaasi-ja syklo-oksigenaasientsyymien vaikutukseen, eli uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät prostaglandiini-!^ :n muuttumista tromboksaani-B2:ksi tromboksaani A2:n kautta, joka on epästabiili välituote ja tunnetusti indusoi palautumattoman hiutaleaggregaation ja supistaa sileitä lihaksia, etenkin verisuonien. Tämä seikka osoittaa, että keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet ehkäisevät tromboksaani A2:n biosynteesiä ja täten soveltuvat sellaisten sairauksien hoitoon, jotka tromboksaani A2 aiheuttaa, kuten esimerkiksi tulehdus, verenpaine, tukokset, aivohalvaus, astma, Angina pectoris, verettömyydestä johtuvat sydänvaivat, verettömyydestä johtuvat kohtaukset, migreeni ja sokeritaudista johtuvat verisuoni-komplikaatiot.
Keksinnön mukaisista kaavan I mukaisista yhdisteistä sekä esterit että vapaat hapot osoittavat voimakasta ehkäisyvaikutusta tromboksaanisyntetaasiin.
2 75565
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava r2 4 r—I—j| 3 (II) X-CH -CH -0—J* ..
2 2 ^S ^COOR
3 jossa R^ tiofeenirenkaan 3- tai 4-asemassa on vety tai metyyli ja 3-asemassa kloori tai bromi, X on halogeeni, esim. kloori tai bromi, tai sulfonihappoesteriryhmä, esim. tosyyli, ja R on C -C -alkyyli, saatetaan reagoimaan imidatsolin al-3 14 kalimetallisuolan kanssa, jolla imidatsolilla on kaava I H (III) ^N^
H
jolloin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, haluttaessa halogenoidaan tiofeenirenkaan 4-asemasa elektrofii-liseen substituointiin sopivalla halogenoimisaineella, kuten esimerkiksi SO Hai tai N-Hal-sukkiini-imidi, jolloin Hai on 2 2 kloori tai bromi, ja tämän jälkeen hydrolysoidaan haluttaessa täten saatu kaavan I mukainen esteri, jossa R^ on metyyli, kaavan I mukaiseksi karboksyylihapoksi.
Reaktio suoritetaan tavallisesti lisäämällä 1 ekvivalentti alkalimetallihydridiä, esimerkiksi natriumhydridiä, imidatsolin liuokseen vedettömässä inertissä orgaanisessa liuottimes-sa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa ja heksametyylifosforihappotriamidissa. Suolan muodostuksen . . o täydentämiseksi lämmitetään vielä 1 h 90 C:een heti kun al- kalimetallihydridin lisääminen on päättynyt. Liuos jäähdytetään sitten ja lisätään kaavan II mukaista halogenidia, mieluimmin ekvivalenttisin määrin tai pienin ylimäärin, liuotettuna samaan liuottimeen.
Reaktio voidaan loppuun saakka suorittaa huoneen lämpötilassa, kuitenkin lämmitetään mieluummin reaktioseosta reaktion nopeuttamiseksi. Näissä olosuhteissa on reaktio tavallisesti olennaisesti päättynyt tunnin kuluessa.
75565 3
Reaktioseosta jatkokäsitellään tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi poistamalla liuotin tyhjössä, liuotinuutolla ja uudelleen kiteyttämällä.
Halogeenisubstituentin liittämiseksi kaavan I, jossa R on vety, mukaisen esterin tiofeenirenkaan 4-asemaan käytetään mieluimmin sulfuryylikloridia tai sulfuryylibromidia. Menetellään parhaiten siten, että kaavan I mukainen esteri liuotetaan halogenoituun hiilivetyyn, mieluimmin kloroformiin, ja lisätään alle -35°C:n lämpötilassa kloroformilla laimennettua tai myös laimentamatonta sulfuryylihalogenidia. Sul-furyylihalogenidia tulee lisätä ekvivalenttisin määrin vain pienin ylimäärin. Reaktioliuoksen annetaan sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja reagoida noin 15 tuntia. Jatkokäsittely tapahtuu lisäämällä HCl-vesiliuosta ja eetteriä, erottamalla ja neutraloimalla vesifaasi, uuttamalla saostuva halogenoitu esteri, parhaiten metyleenikloridillä, poistamalla liuotin tyhjössä ja puhdistamalla tuote uudelleen kiteyttämällä tai kolonnikromatografiällä.
Kaavan I mukaisia happoja voidaan saada tavanomaiseen tapaan vastaavan esterin (kaava I, R^ = metyyli) mineraali-happo- tai emäskatalysoidulla hydrolyysilla, käyttämällä esimerkiksi NaOH-vesiliuosta tai suolahapon vesiliuosta.
Keksinnön mukaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vapaa karboksyyliryhmä tai vapaa amiiniryhmä, voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Esimerkiksi liuotetaan kaavan I mukainen vapaassa muodossa oleva yhdiste liuottimeen, esimerkiksi alkoholiin tai veteen, liuokseen lisätään sopiva määrä suolahappoa tai natriumhydroksidia, seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa sopivan ajan, minkä jälkeen liuotin tislataan pois, jäännös kiteytetään ja saadaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola. Sopivia esimerkkejä tällaisista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat suolahapposuolan ohella rikkihappo-suola, typpihapposuola, fosforihapposuola, sulfonihapposuola, bentsoehapposuola, meripihkahapposuola, viinihapposuola ja 4 75565 sitruunahapposuola. Toisaalta ovat esimerkkejä sopivista emäs-additiosuoloista natriumsuolan ohella kaiiumsuola, kalsium-suola ja magnesiumsuola.
Mitä kaavan I mukaisten yhdisteiden suolamuotoon tulee, voidaan yhdisteiden suolamuoto tavanomaiseen tapaan muuttaa vapaaksi muodoksi. Esimerkiksi liuotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen suolamuoto veteen, minkä jälkeen liuokseen lisätään sopiva määrä suolahappoa tai natriumhydroksidi a, seosta hämmennetään huoneen lämpötilassa sopivan ajan, vesi poistetaan, jäännös tislataan alennetussa paineessa tai kiteytetään uudelleen liuottimesta ja saadaan haluttu yhdiste.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden happo- tai emäsadditiosuo-loilla on myös voimakas ehkäisyvaikutus tromboksaanisyntaa-siin, kuten vastaavilla yhdisteillä, joissa on vapaa amiini-ryhmä tai happoryhmä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tabletteina tai kapseleina, jotka sisältävät yhdisteiden yksik-köannosta yhdessä 1aimennusaineiden, kuten maissitärkkelyksen, kalsiumkarbonaatin, dikalsiumfosfaatin, aigiinihapon, laktoosin, magnesiumstearaatin, primogeelin tai talkin kanssa. Tabletteja valmistetaan tavanomaiseen tapaan granuloimalla aineosat ja puristamalla, kapseleita valmistetaan täyttämällä sopivan kokoisiin koviin 1iivatekapselei hi n .
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa ruuansulatuskanavan uikopuolitse, esimerkiksi lihaksensisäisenä, laski-monsisäisenä ja ihonalaisena ruiskeena. Ruuansulatuskanavan ulkopuolitse antamista varten yhdisteitä käytetään mieluimmin steriileinä vesiliuoksina, jotka voivat sisältää muita liuotettuja aineita, kuten vahvistavia aineita ja pH:n säätöaineita. Yhdisteitä voidaan lisätä tislattuun veteen ja pH voidaan säätää arvoon 3-6 hapolla, kuten sitruunahapolla, maitohapolla tai suolahapolla. Riittävästi liuotettuja aineita, 5 75565 kuten desktroosia tai suolaliuosta, voidaan lisätä liuoksen tekemiseksi isotoniseksi. Saatu liuos voidaan sitten steriloida ja täyttää sopivan kokoisiin steriileihin lasiampullei-hin niin, että saadaan haluttu liuoksen tilavuus. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös antaa laskimon sisäisesti, kuten edellä on esitetty, infusoimalla parenteraalista koostumusta .
Suun kautta annostusta varten ihmiselle oletetaan , että keksinnön mukaisen yhdisteen päivittäinen annos on alueella 0,1-20 mg/kg päivässä tyypillisen täysikasvuisen 70 kg painavan potilaan ollessa kyseessä. Ruuansulatuskanavan ulkopuolitse annostusta varten oletetaan, että päivittäinen annos kaavan I mukaisella yhdisteellä on 0,01-0,5 mg/kg päivässä tyypillisellä täysikasvuisella potilaalla. Tällöin voivat tabletit tai kapselit tavallisesti sisältää 5-150 mg aktiivista yhdistettä suun kautta annettaviksi kolmasti päivässä. Ruuansulatuskanavan ulkopuolitse annostusta varten tarkoitetut annos-tusyksiköt voivat sisältää 0,5-35 mg aktiivista yhdistettä. Tyypillinen ampulli voi täten olla 10 ml ampulli, joka sisältää 5 mg aktiivista yhdistettä 6-10 mlrssa liuosta.
On itsestään selvää, että lääkäri kulloinkin määrää todellisen annoksen, joka parhaiten sopii eri potilaille, jolloin se voi vaihdella potilaan iän, massan ja reaktion mukaisesti.
Keksinnön mukaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan esimerkiksi valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti lähtemällä kirjallisuudesta tunnetuista kaavan IV mukaisista tio-feeni-2-karboksyyli hapoista.
6
R
y-X1J\cooh 755 6 5 (IV) j 1. S0C12
* 2. HO-CH-,CH-,-0-1-R
jh , Y^S^C00-CH2-CH2-0 -(- 1. Na0-CH2-CH2-0-(- DMF : ssä >f 2. NaOR2 R^OH.-ssa
R
kun R = H _/Z
_0XsACOOR 1. LDA/2. C24 JLJL
ρζ / -> ? S C0°R3 1 I 1 h CH->-CH--0 4- CH2-0~\~ λ' H 2 2 1
I 2. SOX2 I
f · i
O^S^coor cr^s^NconR
άκ,-ΟΗ,-Χ 3 r S C00R3
* CH2-CH2-X
missä R=H tai CH^, R^ =0-^-0^-alkyyli, X=C1 tai Br, Y=C1, Br tai J, Z=C1 tai Br ja IDA tarkoittaa litiumdMsopropyyliamiinia. Merkki 4" on ryhmä CH-.
ί ^ -S,;-·
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1; 5-/2-(2-imidatsolyyli)-l-etoksi/-tiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteri (kaava I: R = H, R·^ = CH^) 1,58 g 50 %:sta NaH-suspensiota 33 mmoolissa valkoöljyä pestään valkoöljyn poistamiseksi kolmasti lasisintterisuppilossa abs. bentseenillä ja lisätään ei täysin kuivaksi imettynä 20 ml:aan abs. DMF. Tähän suspensioon tiputetaan 2,25 g imidatsolia (33 mmoolia, mol.p. 68,1) liuotettuna 10 mlraan abs. DMF. Tämän jälkeen hämmennetään 90°C:ssa kunnes H2~kehitys lakkaa, mikä kestää noin tunnin. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja lasketaan sisään liuos, jossa on 6,6 g 5-(2-kloorietoksi)-tiofeeni-2-karboksyyli-happometyyliesteriä (kaava II, R2 = H, R3=CH3' X=CD (30 mmoolia) ja 0,22 g RaJ (1,5 mmoolia) 10 ml:ssa abs. DMF, ja lämmitetään 1 h 7 7 5 5 6 5 70°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen poistetaan DMF rotahaihdut-tamalla, jäännös jaetaan eetteriin ja 2-n HCl:on, vesifaasi neutraloidaan kiinteällä NaHC03:lla ja uutetaan CH2Cl2:lla. CH2Cl2~faasi kuivataan Na2SC>4:lla ja haihdutetaan tyhjössä. Saanto 4,0 g (53 %) , sp. 93-95°C (bentseeni) värittömät kiteet.
Analogisella tavalla saadaan: 5-/2-(1-imidatsolyyli)-l-etoksi/-3-metyylitiofeeni-2-karbok-syylihappometyyliesteri (kaava I, R = 3-CH3, R-^ = CH3) sp. (eetteri) 79-82°C (50 %) 5-/2-(1-imidatsolyyli)-l-etoksi7~4-metyylitiofeeni-2-karbok-syylihappometyyliesteri (kaava I, R = 4-CH3, = CH3) sp. (tolueeni) 102-105°C (44 %).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 2-kloori-3-metyylitiofeeni 50 g (0,51 moolia) 3-metyylitiofeenia lämmitetään kiehumaan ja puolen tunnin kuluessa tiputetaan 71,43 g (0,53 moolia) SO2CI2· Sitten lämmitetään vielä li h palautusjäähdyttäen ja reaktioliuos jakotislataan täytekappalekolonnissa. Saanto 35,3 g (52 %), kp. 152-155°C/1013 mbaaria, n^ = 1,5408.
2-bromi-3-metyylitiofeeni 196,23 g (2 moolia) 3-metyylitiofeenia liuotetaan 600 ml:aan CC14, liuos jäähdytetään -10°C:een ja 2 h kuluessa tiputetaan tässä lämpötilassa 319,64 g (2 moolia) Br2 liuotettuna 400 ml:aan CCl^. Sitten annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, hämmennetään vielä 2 h ja reaktioliuos jakotislataan 22 mbaa- rin paineessa. Saanto 199 g (56 %), kp. 66°C/22 mbaaria, 20 n^ = 1,5729.
2-bromi-5-kloori-3-metyylitiofeeni 50 g:aan (0,28 moolia) 2-bromi-3-metyylitiofeenia tiputetaan hämmentäen 30,7 g (0,294 moolia) S02C12 siten, että lämpötila ei ylitä 10°C. Hämmennetään tämän jälkeen vielä 2 h 75565 8 huoneen lämpötilassa ja reaktioliuos jakotislataan 22 mbaa-rin paineessa. Saanto 37 g (62 %) , kp. 90-114°C/22 mbaaria.
5-kloori-3-metyylitiofeeni 448,53 g Zn-pölyä suspendoidaan 722 ml:aan H20, lisätään 280 g etikkahappoa, reaktioseos lämmitetään palautusjäähdyttäen ja tiputetaan 361,11 g 2-bromi-5-kloori-3-metyylitio-feenia. Kun on lämmitetty 15 h palautusjäähdyttäen, tislataan tislauslaitteessa, tisleen orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja jakotislataan normaalipaineessa. Saanto 133 g (59 %), kp. 153-167°C/1013 mbaaria, 20 1 nQ = 1,5365.
(5-kloori-4-metyyli-2-tienyyli)-metyyliketoni Seos, jossa on 20 g (0,15 moolia) 2-kloori-3-metyylitiofee-nia ja 18,6 g (0,18 moolia) etikkahappoanhydridia, lämmitetään 70°C:een ja 1,8 ml ortofosforihappoa tiputetaan siten, että reaktiolämpötola pysyy alle 75°C:n. Tämän jälkeen hämmennetään vielä 3 h 100°C:ssa, lisätään 50 ml H20, orgaaninen faasi uutetaan kahdesti 10 ml:11a kyllästettyä NaHCO^-liuos-ta, kuivataan Na^O^slla ja jakotislataan tyhjössä. Saanto 15,8 g (60 %), kp. 85-88°C/4 mbaaria.
Analogisella tavalla saadaan (reaktiolämpötila kuitenkin enintään 25°C): (5-kloori-3-metyyli-2-tienyyli)-metyyliketoni, sp. 104-110°C/ 20 7 mbaaria, nD = 1,5771 (64 %).
5-kloori-4-metyylitiofeeni-2-karboksyylihappo Liuokseen, jossa on 43,21 g (1,08 moolia) NaOH 80 ml:ssa vettä, lisätään 160 g jäätä ja 28,5 g (0,40 moolia) Cl2 johdetaan sisään siten, että lämpötila ei ylitä 5°C. Sitten lämmitetään tämä NaOCl-liuos 55°C:een ja 14,9 g (85,3 moolia) (5-kloori-4-metyyli-2-tienyyli)-metyyliketonia lisätään yhdellä kertaa hämmentäen. Reaktioseos lämmitetään 1 h 60°C:ssa hämmentäen, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 15 g NaHSO^, ravistellaan CH2Cl2:n kanssa ja hapotetaan kons. HCl:lla. Värittömät kiteet imusuodatetaan, pestään 75565 9 vedellä ja kuivataan tyhjössä 80°C:ssa. Saanto 11,45 g (76 %), sp. (CH30H/H20): 175-178°C.
Analogisella tavalla saadaan: 5-kloori-3-metyylitiofeeni-2-karboksyylihappo, sp. (metanoli/ H20): 149-152°C (90 %).
5-klooritiofeeni-2-karboksyylihappokloridi 40,0 g:aan (0,256 moolia) 5-klooritiofeeni-2-karboksyyli-happoa lisätään 44,3 g (0,37 moolia) SOC^/ lämmitetään 4 h palautusjäähdyttäen, ylimäärin oleva SOCI2 poistetaan rota-haihduttamalla ja jäännös pannaan raakana seuraavaan vaiheeseen. Saanto 46,1 g, kp. 103-105°C/14 mbaaria, väritön öljy.
Analogisella tavalla saadaan: 5-kloori-4-metyylitiofeeni-2-karboksyylihappokloridi 5-kloori-3-metyylitiofeeni-2-karboksyylihappokloridi Näitä käytetään raakatuotteina seuraavassa vaiheessa.
5-klooritiofeeeni-2-karboksyylihappo-/2-(2-metyyli-2-propoksi) -l-etyyli./-esteri 36,2 g (0,2 moolia) 5-klooritiofeeni-2-karboksyylihappoklo-ridia tiputetaan hämmentäen nopeasti seokseen, jossa on 26,0 g (0,22 mmoolia) 2-tert. butoksietanolia ja 22,22 g (0,22 moolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa abs. THF. Sitten hämmennetään 1 h huoneen lämpötilassa ja 10 min kiehumislämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen haihdutetaan tyhjössä, jäännös jaetaan eetteriin ja NaHCO^-liuokseen, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä ja tislataan lopuksi tyhjössä. Raakasaanto 50,3 g (95 %), saanto 42,3 g (80 %), väritön öljy, kp. 90-93°C/0,007 mbaaria.
Analogisella tavalla saadaan: 5-kloori-4-metyylitiofeeni-2-karboksyylihappo-/?-(2-metyyli- 2-propoksi)-l-etyyli-7-esteri, kp. 136°C/0,7 mbaaria (84 %) 5-klooori-3-metyylitiofeeni-2-karboksyylihappo-/2-(2-metyyli- 2-propoksi)-1-etyyliT-esteri, kp. 137-139°C/10 mbaaria (72 %).
75565 10 5-/2-(2-metyyli-2-propoksi)-l-etoksi/-tiofeeni-2-karboksyyli-happo-/2- (2-metyyli-2-propoksi) -l-etyyl_i/-esteri 43,95 g 5? %:sta NaH-suspensiota valkoöljyssä (1,044 moolia) pestään valkoöljyn poistamiseksi kolmasti abs. bentseenillä lasisintterisuppilossa ja lisätään ei täysin kuivaksi imettynä pieninä annoksina hämmentäen seokseen, jossa on 123,5 g (1,044 moolia) 2-tert.butoksietanolia ja 300 ml äsken tislattua abs. DMF. Reaktiolämpötila pidetään tällöin alle 45°C.
Kun lisääminen on päättynyt tiputetaan hämmentäen 180 g (0,069 moolia) 5-klooritiofeeni-2-karboksyylihappo-/7-(2-metyyli-2-propoksi)-l-etyyli^-esteriä ja pidetään sen jälkeen 1 h 65°C:ssa. Jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 19,8 g (0,33 moolia) jääetikkaa, jaetaan eetteriin ja nat-riumbikarbonaattiliuokseen, orgaaninen faasi kuivataan (nat-riumsulfaatti) ja haihdutetaan tyhjössä, öljymäinen jäännös painaa 209 g (65 %) ja sitä käytetään ilman lisäpuhdistusta seuraavassa vaiheessa. Kp. 135-138°C/0,014 mbaaria, väritön öljy.
Analogisella tavalla saadaan:
3- metyyli-5-/2-(2-metyyli-2-propoksi)-l-etoksi/-tiofeeni-2-karboksyylihappo-/2-(2-metyyli-2-propoksi)-l-etyyli7~esteri, sp. (eetteri/petrolieetteri) 43-46°C
4- metyyli-5-/2-(2-metyyli-2-propoksi)-l-etoksi7~tiofeeni-2-karboksyylihappo-/7- (2-metyyli-2-propoksi) -l-etyyli7~esteri, öljy.
molempia yhdisteitä käytetään raakatuotteina seuraavassa vaiheessa.
5- /2-(metyyli-2-propoksi)-l-etoksi7-tiofeeni-2-karboksyyli-ha ppome tyy1ies ter i 204 g raakaa 5-/2-(2-metyyli-2-propoksi)-l-etoksi7-tiofeeni- 2-karboksyylihappo-/2-(2-metyyli-2-propoksi)-l-etyyli7_esteriä ja 11,84 g NaOCH^ 500 ml:ssa abs. metanolia palautuskeite-tään 11 h. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään 13,5 g jääetikkaa ja metanoli poistetaan 30°C:ssa rotahaihduttamalla. Jäännös jaetaan metyleenikloridiin ja natriumbikarbonaattiliuok-seen ja orgaaninen faasi kuivataan, haihdutetaan ja tislataan 75565 11 tyhjössä. Saanto 105 g (93 %) , kp. 139-145°C/0,14 mbaaria sp. 41-42°C (petrolieetteri), värittömät kiteet.
Analogisella tavalla saadaan: 3- metyyli-5-/2- (2-metyyli-2-propoksi) -l-etoksi.7-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteri, kp. 136-150°C/1,4 mbaaria (45 %).
4- metyyli-5-/?- (2-metyyli-2-propoksi) -l-etoksi7~tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteri, kp. 155-160°C/1 mbaari (33 %).
5- (2-hydroksi-l-etoksi)-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyli-esteri 105 g:aan (0,41 moolia) 5-_/ 2-(2-metyyli-2-propoksi)-1-etok-si./-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteriä lisätään 100 ml kons. suolahappoa ja ravistellaan 15 min. Sitten lisätään 100 ml vettä ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit yhdistetään, ravistellaan natriumbikarbo-naattiliuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan, saanto 76 g (92 %) .
Tuotetta voidaan ilman lisäpuhdistusta käyttää seuraavassa vaiheessa, kp. 104-107°C/0,014 mbaaria, väritön öljy.
Analogisella tavalla saadaan: 3- metyyli-5-(2-hydroksi-l-etoksi)-tiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteri, sp. (petrolieetteri) 56-61°C (98 %) 4- metyyli-5-(2-hydroksi-l-etoksi)-tiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteri, sp. (bentseeni) 70-72°C (90 %).
5- (2-kloori-l-etoksi)-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteri Seos, jossa on 45,5 g (0,255 moolia) 5-(2-hydroksi-l-etoksi)-tiofeeni-2-karboksyylihappometyyliesteriä ja 17,80 g (0,255 moolia) pyridiiniä 20 ml:ssa abs. kloroformia, jäähdytetään mekaanisesti hämmentäen -40°C:een ja 29,45 g (0,248 moolia) SOCl2 lisätään siten, että reaktiolämpötila ei kohoa yli -35°C:n. Kun lisääminen on päättynyt poistetaan jäähdytys-haude ja reaktioseoksen annetaan lämmetä. Sitten lämmitetään tunniksi 60°C:een, jäähdytetään, jaetaan eetteriin ja veteen, orgaaninen faasi ravistellaan 2-n HCl:n ja sitten NaHCO^- 75565 12 liuoksen kanssa, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, saanto 45,14 g (91 %) , sp. 54-55°C (petrolieetteri) , värittömät kiteet.
Analogisella tavalla saadaan: 3- metyyli-5-(2-kloori-l-etoksi)-tiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteri, sp. (MeOH/HjO) 47-50°C (86 %) 4- metyyli-5-(2-kloori-l-etoksi)-tiofeeni-2-karboksyylihappo-metyyliesteri, sp. (petrolieetteri) 75°C (90 %)
Esimerkki 2: 4- kloori-5-/2- (1-imidatsolyyli) -l-etoksiV-tiofeeni-2-karbok- syylihappometyyliesteri (kaava I: R = 4-C1, = CH3) 0,15 g 5-/2-(1-imidatsolyyli)-l-etoksi7-tiofeeni-2-karboksyy-lihappometyyliesteriä (kaava I: R = H, R·^ = CH^) liuotetaan 5 mlraan abs. kloroformia, jäähdytetään -40°C:een ja 0,16 g (1,19 moolia) SC^C^ tiputetaan siten, että lämpötila ei kohoa yli -35°C:n. Kun on annettu seistä yli yön haihdutetaan tyhjössä, jäännös jaetaan 2-n HCl:aan ja eetteriin, vesifaa-si uutetaan toistetusti eetterillä, neutraloidaan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan toistetusti metyleenikloridillä. Yhdistetyt metyleenikloridifaasit kuivataan (natriumsulfaat-ti) ja haihdutetaan ja haihdutusjäännös erotetaan kolonnikro-matografisesti (eluointiaine: bentseeni/etanoli 9:1). Saanto 73 mg (43 %), sp. 97-99°C (bentseeni/eetteri), värittömät kiteet.
Esimerkki 3 5- /2-(1-imidatsolyyli)-l-etoksi/-tiofeeni-2-karboksyylihappo-hydrokloridi (kaava I: R = H, R^ = H) (LG 82-4-00) 2,52 g (10 mmoolia) 5-/2-(1-imidatsolyyli)-l-etoksi7-tiofee-ni-2-karboksyylihappometyyliesteriä (kaava I: R = H, R·^ = CH^) ja 0,48 g (12 mmoolia) NaOH 50 ml:ssa vettä hämmennetään huoneen lämpötilassa, kunnes suspensio tulee kirkkaaksi (n» 3 h). Tämän jälkeen haihdutetaan reaktioseos tyhjössä, hapotetaan lisäämällä 10 ml 2-n suolahappoa ja haihdutetaan tyhjössä ja jäännös haihdutetaan kahdesti 50 ml:n kanssa abs. bentseeniä jäljellä olevan kosteuden poistamiseksi, keitetään 75565 13 50 ml:n kanssa abs. etanolia, natriumkloridi erotetaan suodattamalla ja etanoliliuos haihdutetaan. Kiteinen jäännös liuotetaan lämmittäen 100 mitään abs. etanolia, jäähdytetään ja tuote saostetaan lisäämällä eetteriä. Saanto 2,18 g (80 %), sp. 164-166°Ci värittömät kiteet.
Analogisella tavalla saadaan: 4-kloori-5-/2- (1-imidatsoyyli) -l-etoksi_7~tiofeeni-2-karboksyy-lihappohydrokloridi (LG 82-4-01) (kaava I: R = 4-C1, R^ = H), sp. (etanoli) 220°C (hajoaa), värittömät kiteet.
3- metyyli-5-/2-(1-imidatsolyyli)-l-etoksi/-tiofeeni-2-karb-oksyylihappohydrokloridi (kaava I: R = 3-CH3, R^ = H) (saip-puoimislämpötila 65°C), sp. (etanoli/eetteri) 199-202°C
4- metyyli-5-/2-(1-imidatsolyyli)-l-etoksi7“tiofeeni-2-karb-oksyylihappohydrokloridi (kaava I: R = 4~Cii^, R^ = H), sp. 187-190°C.
Että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tromboksaanisynte-taasin spesifisiä inhibiittoreita käy ilmi kahden keksinnön mukaisen yhdisteen, nimittäin LG 82-4-00 ja LG 82-4-01, seuraa-vassa esitetyistä in vitro-tutkimuksista tromboksaanin (TX) syntymiseen nähden verihiutaleaggregaatiossa.
0,6 IU/ml trombiini-stimuloiduissa ihmisen kasvaneissa verihiutaleissa oli IC5Q (yum) TX-muodostumisen ehkäisemisessä (mitattuna TXI^-spesifisellä radioimmunokokeella) 1,1 LG 82-4-00:11a ja 1,3 LG 82-4-01:llä. Molemmat yhdisteet ehkäisivät TXB^-muodostusta ja 1-2 yug/ml:lla kollageenia indusoitua verihiutaleaggregaatiota yli 95 %:sesti.
LG 82-4-00 ja LG 82-4-01 eivät vaikuttaneet verisuonia supistavasta, proaggregoivasti tai antagonistisesti eivätkä vaikuttaneet primääriseen aalto-ADP-aggregaatioon (P > 0,05).
10 ^um:lla ei esiintynyt arakidonihapolla indusoidun PGI2-muodostumisen ehkäisyä naudan sepelvaltimon palasissa.

Claims (2)

  1. 75565 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti arvokkaiden tiofeeni-2-karboksyyli-happojohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo- tai emäsadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava R n=\ 4jrh3 (I) /-CH -CH -o-*L X.
  2. 2. COOR^ jossa R on vety, tiofeenirenkaan 3-asemassa metyyli, tai 4-asemassa kloori tai metyyli ja R^ on vety tai metyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava R 4(Γ-ήΐ3 (H) X-CH -CH -O—L 2. s' COOR3 jossa R tiofeenirenkaan 3- tai 4-asemassa on vety tai me-2 tyyli ja 3-asemassa kloori tai bromi, X on halogeeni, esim. kloori tai bromi, tai sulfonihappoesteriryhmä, esim. tosyyli ja R^ on C^-C^-alkyyli, saatetaan reagoimaan kaavan -N 1 l| (III) N's'n H mukaisen imidatsolin alkalimetallisuolan kanssa, b) täten saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, halogenoidaan haluttaessa 4-asemassa elektrofiiliseen substi- tuointiin sopivalla halogenointiaineella, kuten SO Hai tai 2 2 N-Hal-sukkiini-imidi, jossa Hai on kloori tai bromi, c) haluttaessa hydrolysoidaan saatu kaavan I mukainen esteri, jossa R^ on metyyli, kaavan I mukaiseksi karboksyylihapok-si, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste emäs- tai happoadditiosuolakseen.
FI834023A 1982-11-05 1983-11-02 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tiofen-2-karboxylsyraderivat. FI75565C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0404182A AT376436B (de) 1982-11-05 1982-11-05 Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon
AT404182 1982-11-05

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI834023A0 FI834023A0 (fi) 1983-11-02
FI834023A FI834023A (fi) 1984-05-06
FI75565B true FI75565B (fi) 1988-03-31
FI75565C FI75565C (fi) 1988-07-11

Family

ID=3558851

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI834023A FI75565C (fi) 1982-11-05 1983-11-02 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tiofen-2-karboxylsyraderivat.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4590203A (fi)
EP (1) EP0109381B1 (fi)
JP (1) JPS59108780A (fi)
AT (1) AT376436B (fi)
CA (1) CA1209576A (fi)
DE (1) DE3364995D1 (fi)
DK (1) DK162645C (fi)
FI (1) FI75565C (fi)
PT (1) PT77613B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE57925T1 (de) * 1987-04-03 1990-11-15 Cl Pharma Neue 2-thienyloxyessigsaeurederivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
AT395425B (de) * 1991-04-04 1992-12-28 Laevosan Gmbh & Co Kg Neue thiophen-2-carbonsaeurederivate und verfahren zu deren herstellung
US5608082A (en) * 1994-07-28 1997-03-04 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antiproliferative agents and GARFT inhibitors
US5527920A (en) * 1994-11-18 1996-06-18 Singh; Inder P. Economical manufacturing process for 1,2,3-triazoles
US6545163B1 (en) * 1995-10-02 2003-04-08 Napp Technologies Process to prepare 1-aryl-2-(1-imidazolyl) alkyl ethers and thioethers
JP5578809B2 (ja) * 2008-06-26 2014-08-27 石原産業株式会社 ３−メチル−２−チオフェンカルボン酸の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3186990A (en) * 1961-08-22 1965-06-01 Union Carbide Corp 2-thienylmethylmercaptoamidine hydrochlorides and cyclic derivatives thereof
SE339235B (fi) * 1965-06-01 1971-10-04 Haessle Ab
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
JPS5734275B2 (fi) * 1973-07-30 1982-07-22
US4087536A (en) * 1976-05-04 1978-05-02 The Dow Chemical Company Method for the use of thienylvinylimidazoles as anthelmintics
DK151884C (da) * 1979-03-07 1988-06-13 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
DE2950064A1 (de) * 1979-12-13 1981-06-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 3-hydroxythiophen-2-carbonsaeure und -estern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
DE2951601A1 (de) * 1979-12-21 1981-07-02 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
FI75565C (fi) 1988-07-11
ATA404182A (de) 1984-04-15
US4590203A (en) 1986-05-20
EP0109381B1 (de) 1986-07-30
EP0109381A1 (de) 1984-05-23
FI834023A (fi) 1984-05-06
JPH0210157B2 (fi) 1990-03-06
DK505583D0 (da) 1983-11-04
DE3364995D1 (en) 1986-09-04
PT77613B (de) 1986-03-19
AT376436B (de) 1984-11-26
CA1209576A (en) 1986-08-12
DK162645C (da) 1992-04-13
JPS59108780A (ja) 1984-06-23
DK505583A (da) 1984-05-06
DK162645B (da) 1991-11-25
PT77613A (de) 1983-12-01
FI834023A0 (fi) 1983-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5475018A (en) 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
KR100428601B1 (ko) 비사이클릭아미노유도체및이들을함유하는프로스타글란딘디2길항제
PL138849B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic compounds
AU2592801A (en) Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
CZ307141B6 (cs) Nové retinoidy a léčiva pro léčbu chorob dýchacích cest
US4785004A (en) Aromatic thioethers
NO152091B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener
US5510361A (en) Di-tert-butylphenol compounds with heterocyclic moiety, useful as anti-inflammatory agents
US4732901A (en) Certain pyridyl, thienyl or furyl propenoic acids or esters having anti-inflammatory anti-allergic properties
US4082771A (en) Acylamino derivatives
JPH02346B2 (fi)
FI75565B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt vaerdefulla tiofen-2-karboxylsyraderivat.
KR920002129B1 (ko) 티아나프텐 유도체의 제조방법
GB2106509A (en) N-imidazolyl derivatives of 1 2 3 4-tetrahydronaphthalene indan and 2-substituted-1-chroman, and process for their preparation
US5972950A (en) 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
EP0314464B1 (en) Thiophene derivatives
CA2023951C (en) N-hydroxy-dibenz¢b,e!oxepin -alkylamines and -alkanoic acid amides, related heterocyclic analogues, a process for their preparation and their use as medicaments
US5135938A (en) Leukotriene antagonists
EP0371594B1 (en) Thiophene-carboxamide derivatives and their pharmaceutical use
KR920006785B1 (ko) 1-헤테로아릴-3-아실-2-옥스인돌 소염제
US5143931A (en) Leukotriene antagonists containing tetrazolyl groups
EP0189080A2 (en) (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
Binder et al. Synthese von substituierten Alkoxythiophenen: Thiophenanaloga von Dazoxiben
JP2000290259A (ja) 光学活性なイミダゾール化合物の製造方法およびその合成中間体
CA2107662A1 (en) Novel thiophene-2-carboxylic acid derivatives and process for their production

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: LAEVOSAN GESELLSCHAFT M.B.H.