NO152091B

NO152091B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener

Info

Publication number: NO152091B
Application number: NO802384A
Authority: NO
Inventors: Saul Carl Cherkofsky
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1979-08-09
Filing date: 1980-08-08
Publication date: 1985-04-22
Also published as: US4302461A; IE51387B1; AR227288A1; ATE17725T1; MX6600E; IL60800A; GR69912B; PT71684B; AU533376B2; EP0024042A1; ES8106720A1; YU199880A; CA1151650A; PT71684A; AU6133480A; YU5783A; NO802384L; NZ194607A; NO152091C; DE3071385D1

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener.

En rekke publikasjoner, såsom f.eks. Compt. Rend., 242 , 1738 (1956) og Z. Chem., 13, 57 (1973), beskriver 2,3-diarylthiofener.

I Chem. Ber., 109, beskriver Haas og Hellwig omsetning

av alkylthiofener og halogenthiofener med halogenalkyl-sulfenyl-halogenider.

I J. Org. Chem., 27, beskriver Schuetz og Fredericks reaksjonene mellom alkylthiofener og 2,4-dinitrobenzensulfenyl-klorid. De beskriver likeledes solvolyse av det erholdte sul-fid til det tilsvarende mercaptan.

I tysk patentskrift nr. 2 724 494 beskrives 2,3-diaryl-(5-arylthio)-thiofener og deres anvendelse som midler for be-kjempelse av insekter og midd.

I US patentskrift nr. 3 531 497 angis det at 4,5-bis-(p-methoxyfenyl)-2-fenylpyrrol-3-acetonitril er ca. 6-13 ganger mer aktivt enn fenylbutazon. Disse verdier er oppnådd ved carrageenin-ødema-testen utført på rotters baklabb. Det er ikke angitt terapeutiske data for furanforbindelsene eller thiofenforbindelsene og heller ikke for andre pyrroler enn den ovennevnte.

I US patentskrift nr. 3 644 399 angis det at diaryl-(pyrrol eller furan)-eddiksyrer oppviser en inhibering av rottelabbødema på 35 - 70% i doser på 10 - 50 mg/kg. Det er for de der beskrevne thiofenforbindelser ikke gitt terapeutiske data.

I US patentskrift nr. 2 639 286 omtales et stort ut-valg av furaner og thiofener som kan være substituert med bl.a. aryl- og alkylthiosubstituenter. De beskrevne forbindelser sies å være anvendelige som mellomprodukter ved orga-

niske synteser og for fremstilling av plaster, bakterie-drepende midler, medisiner, insektdrepende midler og lignende. Ingen spesifikk farmasøytisk anvendelse er angitt.

I en artikkel av Augustin et al. i Tetrahedron, 32, (24), 3055 - 3061 (1976) beskrives som forbindelse nr. 60 forbindelsen:

Ingen farmasøytisk anvendelse er angitt.

I en artikkel av Petrov i Zh. Org. Khim. ,sJL759 (1969) , beskrives forbindelsen 3,4-difenyl-2-methylthio-thiofen med formelen:

Ingen farmasøytisk anvendelse er angitt.

Der er et aldri opphørende behov for sikre og effektive antiinflammatoriske midler. Betennelse er en sykdom som kjenne-tegnes ved rødhet, feber, opphovning og smerte. I sine ulike former er arthritis den hyppigst forekommende, mest kroniske og alvorligste av betennelsessykdommene. Også sårskader og infeksjoner medfører betennelse, og antiinflammatoriske legemidler benyttes ofte ved behandlingen av slike tilstander. Nytten av de fleste antiinflammatoriske midler i handelen er begrenset, på grunn av deres giftighet og uheldige bivirkninger. Mange av dem gir gastrisk irritasjon og andre effekter, såsom endringer i blodcellene og i sentralnervesystemet. Adreno-corticale steroider medfører gastrisk irritasjon og under-trykkelse av den normale adrenalfunksjonen.

Ved hjelp av oppfinnelsen er det blitt mulig å tilveie-bringe nye 5-substituerte 2,3-difenyithiofener som har god antiinflammatorisk virkning og minimale bivirkninger, og som er mer effektive ved behandling av arthritis enn de legemidler som for tiden er tilgjengelige.

De nye 5-substituerte 2,3-difenyithiofener har den generelle formel:

hvor

R1 er mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatomer

eller alkyl med 1-6 carbonatomer,

n er 0, 1 eller 2, og

3 4

R og R uavhengig av hverandre er

hvor

X = H, F, Cl, C1-C2-alkoxy eller S(0)mR 2, hvor m = 0, 1 eller

2 og

R2 = CH2 eller C2H5,

forutsatt at:

(a) når R<1> er alkyl med 1-6 carbonatomer, kan ikke 3 4 R og R begge være usubstituert fenyl, eller (b) når n er 2, kan ikke R 3 og R 4 begge være usubsti tuert fenyl. De forbindelser som foretrekkes ut fra hensynet til deres anvendelse og/eller ut fra hensynet til enkel syntese, er de forbindelser hvor3 , uavhe4ngig av hverandre, R er CF-, n er 0 eller 2, eller R og R uavhengig av hverandre er

hvor X = F, Ci, 0CH-, eller S(O) R2.

m 3 4 Særlig foretrukne grupper av R og R er grupper

2 2

hvor X = S(0) R , m = 0 eller 2 og R = CH-, eller CH_CH .

m 3 2 3 Spesifikke foretrukne forbindelser er: 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen (Eksempel 1),

2-(4-fluorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen (Eksempel 7),

2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen, (Eksempel 16) og

2-(4-methylthiofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen (Eksempel 15).

Dosene som gis av de nye forbindelser med antiarthri-tisk virkning, vil selvfølgelig variere avhengig av kjente faktorer, såsom det valgte middels farmakodynamiske egenskaper og administreringsmåten, pasientens alder, helse og vekt, arten og graden av symptomene, arten av eventuell samtidig behandling, behandlingens hyppighet og den ønskede effekt. Vanligvis kan den daglige dose av den aktive bestanddel være fra 0,01 til 40 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis vil fra 0,05 til 20 mg, fortrinnsvis fra 0,1 til 4 mg, pr.

kg pr. dag gitt i oppdelte doser fra 2 til 4 ganger pr. dag eller i en form som doserer den aktive bestanddel over lengre tid, være effektiv for oppnåelse av de ønskede resultater.

Doseringsformer (preparater) som egner seg for intern administrering, inneholder fra 1,0 mg til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde av fra 0,5 til 95 vekt% beregnet på preparatets totale vekt.

An vende1se og virkning

For å påvise den antiinflammatoriske virkning av de nye forbindelser og for å sammenligne denne med virkningen av kjente legemidler ble. det benyttet en test basert på en standard arthritismodell for hvilken korrelasjonen med virkningen på mennesker er god. Modellen er arthritis fremkalt hos rotter ved hjelp av et hjelpestoff. I Federation Pro-ceedings, Vol. 32, Nr. 2, 1973, "Models Used for the Study and Therapy of Rheumatoid Arthritis" - Symposium of the American Society for Pharmacology and Experimental Thera-peutics angis:"Polyarthritis fremkalt hos rotter ved intra-dermal injisering av en suspensjon av Mycobacterium tuber-culosis i mineralolje (hjelpestoff) er blitt mye brukt for å sortere og skille ut legemidler som kan tenkes anvendt ved behandling av rheumatoid arthritis".

Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen har vist seg å være aktive ved hjelpestoff-fremkalt arthritis hos rotter, hvilke tilstander i vide kretser er anerkjent som en god modell for rheumatoid arthritis hos mennesker.

Metode; Hjelpemiddeltremkalt arthritis hos rotter

Lewis (Wistar) hanrotter som veide 175 - 220 g, ble injisert subcutant med 0,1 ml hjelpestoff i det høyre bakbens fotsåle. Hjelpestoffet var tilberedt ved maling i kulemølle av varme-drept, lyofilisert Mycobacterium butyricum i parafinolje. Konsentrasjonen var 5 mg/ml. Tyve ikke-arthritiske kontrollrotter ble injisert med parafinolje. Dyrene kunne fritt ta til seg vann og "Wayne Lab-Blox" (mens de ble holdt i en syklus med 10 timer lys og 18 timer mørke).

Rottene ble så holdt i 14 dager for å tillate utvik-lingen av polyarthritis. Volumet av den venstre bakpote som ikke hadde mottatt noen injeksjon, ble for hver enkelt rotte målt under anvendelse av en 'Ugo Basile" volumdifferansemåler, modell 7101. Rotter som var blitt injisert med hjelpestoff,

men som ikke viste tegn til arthritis, ble skilt ut, og de arthritiske rotter ble inndelt i grupper å 10 dyr med samme midlere potevolum med samme standardavvik. Ikke-arthritiske (olje-injiserte) kontrollrotter ble inndelt i to grupper å 10 dyr. Det ble så tilberedt suspensjoner av testforbindelser for dosering ved maling i kulemølle (4 ml glasskuler i serum-flasker med gummikork) av forbindelsene i 4 - 5 timer i vann inneholdende 1% polyvinylalkohol, 5% akasiagummi og 0,5% methyl-paraden.

Testforbindelsene ble gitt oralt gjennom en sonde en gang pr. dag i 7 dager (dager 14 - 20). De to grupper av olje-injiserte, ikke-arthritiske kontrollrotter og de to grupper arthritiske kontrollrotter ble gitt bærervæsken i kun 7 dager. Potevolumet (den ikke-injiserte venstre bakpote).ble målt

2o timer etter den siste dose (den 21. dag).

Den prosentvise minskning sammenlignet med kontrolldyrenes midlere potevolum ble beregnet ved hjelp av den følgende formel: Midlere potevolum (ml) for kon- Midlere potevolum (ml) trolldyr gitt arthritisbærer for dyrene gitt behandling

mot arthritis

Midlere potevolum (ml) for kon- Midlere potevolum (ml) for trolldyr gitt arthritis-bærer ' kontrolldyr gitt ikke-arthritisk bærer

= % minskning sammenlignet med kontrolldyrenes midlere

potevolum.

Korrelasjonslinjer mellom dose og prosent minskning ble inntegnet på semilogaritmisk papir, og EDgg% for minskningen i forhold til kontrolldyrenes potevolum ble bestemt ut fra disse linjer.

Resultater

<1>p 4.0,1 sammenlignet med kontrolldyrene ved Student' s "T"-test p<.0,l sammenlignet med kontrolldyrene ved Student's "T"-test p<0,05 sammenlignet med kontrolldyrene ved Student's "T"-test <4>p<0,01 sammenlignet med kontrolldyrene ved Student's "T»_test cp <.0,001 sammenlignet med kontrolldyrene ved Student's "T"-test.

Anmerkning - Forbindelsen fra eksempel 4 oppviste ingen statistisk signifikant antiinflammatorisk virkning i den testede dose, men den antas å ha antiinflammatorisk virkning i høyere doser.

Det er vist i tabell 2 ovenfor at de nye forbindelser er mer virksomme enn Aspirin ^ og fenylbutazon og har omtrent like sterk virkning som indomethacin ved behandling av arthritis hos rotter.

Fremstilling

Forbindelser av struktur I fremstilles ved omsetning av et desoxybenzoin med Vilsmeier-reagenset (dimethylformamid/ fosforoxyklorid).

En forbindelse av struktur I omsettes med mercapto-eddiksyre i pyridin i nærvær av triethylamin, hvorved det fåes et thiofen II. Carboxylsyre-biproduktet (III) som dannes under reaksjonen, omdannes til II ved oppvarmning med tilbake-løpskjøling i kinolin i nærvær av kobberpulver.

Et 2,3-difenyithiofen i et inert oppløsningsmiddel, såsom methylenklorid, omsettes i nærvær av en sur katalysator, f.eks. tinn(IV)klorid eller trifluoreddiksyre, med et alkylsulfenylhalogenid for dannelse av forbindelse IV. Reaksjonen .kan utføres ved en temperatur mellom -78° og 100°c, skjønt tempera turområdet fra -20°C til romtemperatur foretrekkes.

Et 2,3-difenyithiofen omsettes med 2,4-dinitrobenzensulfenyl-klorid i trifluoreddiksyre som kokes med tilbakeløpskjøling. Det erholdte 2,3-difenyl-5-(2,4-dinitrofenylthio)-thiofen (V) omsettes med et alkyleringsmiddel for dannelse av forbindelse (VI).Reaksjonen utføres i nærvær av en base, såsom kalium-hydroxyd, i en oppløsningsmiddelblanding, såsom en blanding av tetrahydrofuran, methanol og vann. I denne sammenheng ansees tetrafluorethylen og andre fluorerte olefiner som alkylerings-midler, og likeledes dimethylsulfat og alkylhalogenider og

-sulfonater.

5-(substituert-thio)-thiofenene fra reaksjon 2 eller 3 kan så oxyderes til det tilsvarende sulfoxyd eller sulfon

ved anvendelse av m-klorperbenzoesyre (MCPBA). Andre egnede oxydasjcnsmidler er natrium-methaperjodat, hydrogenperoxyd og kaliumpermanganat.

Reaksjon 2 representerer den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser VI hvor R<1> = CF^ • Reaksjon 3 representerer den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser VI hvor R er alkyl med 1-6 carbonatomer eller mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatoner.

Fremstillingen av de nye forbindelser illustreres i

de følgende eksempler.

Eksempel 1

2, 3- bis-( 4- fluorfenyl)- 5-( trifluormethylthio)- thiofen

En oppløsning av 5,4 g (20 mmol) 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-thiofen i 30 ml methylenklorid oa 30 ml trifluoreddiksyre ble avkjølt til ca. -30°C under N2 og behandlet med 3,3 g

(24 mmol) trifluormethansulfenylklorid i gassform. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer ved 0°C og deretter natten over ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble så luftet med N? og konsentrert

i vakuum. Det blågrønne residuum ble oppløst i methylenklorid, og den erholdte oppløsning ble vasket tre ganger med mettet vandig NaHCO., og en gang med saltoppløsning, hvoretter den ble tørret og konsentrert i en roterende inndamper. Ved krystallisering fra ethanol/vann ble den i overskriften angitte forbindelse erholdt i en mengde av 5,9 g. Smeltepunkt 6 5 - 68°C. Infrarødt-s<p>ektret og proton- og fluor-NMR-spektrene stemte med strukturen som er tilskrevet forbindelsen.

Analyse beregnet for C17H9F5S^: C = 54,82; H = 2,43

Funnet : C = 54,65; H = 2,64

Eksempel 2

2, 3- bis-( 4- fluorfeny 1)- 5-( trifluorme thylsulfo nyl)- thiofen

En oppløsning av 2,22 g (6 mmol) 2,3-bis-(4 -fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen og 2,68 g (13,2 mmol) m-klorperbenzoesyre i 50 ml toluen ble oppvarmet ved 50°C i 5 timer. Ytterligere 2,68 g (13,2 mmol) m-klorperbenzoesyre ble til-

o

satt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60 C i 13

timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble vasket tre ganger med mettet vandig NaHCO^ og en gang med saltoppløsning, hvoretter den-ble tørret og konsentrert i vakuum. Ved omkrystallisering fra ethanol/vann ble den i overskriften angitte forbindelse erholdt i en mengde av 1,95 g. Smeltepunkt 104 - 106°C. Infrarødt-spektret og proton- og fluor-NMR-spektrene stemte med den for forbindelsen antatte struktur.

Analyse beregnet for: ci7H9F5°2S2: C = 50'49* H = 2'24

Funnet : C = 50,35; H = 2,20.

Eksempel 3

2, 3- bis-( 4- methoxyfenyl)- 5-( methylthio)- thiofen a. 2,3-bis-(4-methoxyfenyl)-5-(2,4-dinitrofenylthio)-thiofen

En suspensjon av 6,6 g (22,3 mmol) 2,3-bis-(4-methoxyfenyl ) -thiof en og 5,5 g (23,3 mmol) 2,4-dinitrobenzensulfenyl-klorid i 55 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet ved tilbake-løpstemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i is. De skinnende krystaller ble oppsamlet og vasket med kald ether, hvorved det ble erholdt 9,4 g av den i overskriften angitte forbindelse. Smeltepunkt 143 - 145°C.

b. 2,3-bis-(4-methoxyfenyl)-5-(methylthio)-thiofen

En suspensjon av 4,8 g (9,7 mmol) 2,3-bis-(4-methoxyfenyl ) -5- ( 2 , 4-dinitrof enylthio) -thiof en i 20 ml Noblast methanol ble kjølt til 0°C og behandlet med 1 ml (14,6 mmol) methyljodid og 1,3 g av en Noblast oppløsning av kalium-hydroxyd i en blanding av 5 ml vann og 5 ml methanol. 25 ml N2~blåst tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 0,5 time. Ytterligere 1 ml (14,6 mmol) methyljodid ble tilsatt, og opp-varmningen ble fortsatt i en halv time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet over i ca. 50 ml IN HC1 og ekstrahert tre ganger med ether og tre ganger med ethylacetat. De sammen-slåtte organiske ekstrakter ble vasket en gang med vann og en gang med saltoppløsning, hvoretter den ble tørret og konsentrert til en mørk olje. Ved kromatografering på silikagel og omkrystallisering fra methanol ble det erholdt 1,39 g av den i overskriften angitte forbindelse. Smeltepunkt 106 - 108°C. Infrarødt-spektret og H-NMR-spektret stemte med den antatte struktur. MS 342 (M<+>)

Analyse beregnet forC, „H.. oSo0~ : C = 66,63; H = 5,30

iy lo z z

Funnet : C = 66,82; H = 5,39

Eksempel 4

2 , 3-bis- (4-methoxyfenyl) -5- (1,1,2, 2-tetraf luorethylthio>-thiofen

4,9 g (10 mmol) 2,3-bis-(4-methoxyfenyl)-5-(2,4-dinitro-fenylthio)-thiofen, 60 ml tetrahydrofuran, en blanding av 7,5 ml methanol og 2,5 ml vann og 1,3 g (20 mmol) kalium-hydroxyd ble innført i en autoklav av rustfritt stål. Auto-klaven ble hurtig evakuert, tilført 5 g (50 mmol) tetrafluorethylen og omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til det var nesten tørt. Residuet ble tatt opp i ethylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket tre ganger med IN NaOH, tre ganger med IN HC1 og en gang med saltoppløsning, hvoretter det ble tørret og konsentrert i vakuum. Ved krystallisering fra ethanol/vann ble det erholdt 2,4 g av den i overskriften angitte forbindelse. Smeltepunkt 84 - 87°C (spaltes). Infra-rødt-spektret og H-NMR-spektret stemte med den antatte struktur.

Analyse beregnet for: C_„H., ,F .0„S_: C <=> 56 ,05; H = 3,76

20 16 4 2 2 ' Funnet : C = 56,1 ; H = 3,82

De følgende forbindelser lar seg fremstille etter de fremgangsmåter som er beskrevet generelt ovenfor og illu-strert i de foregående eksempler.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antiinflamma torisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenyithiofener med den generelle formel: hvor pJ er mono- eller polyfluoralkyl med 1 eller 2 carbonatomer eller alkyl med 1 - 6 carbonatomer, n er 0, 1 eller 2, og R<3> og R<4> uavhengig av hverandre er hvor X = H, F, Cl, Ci-C2~alkoxy eller S(0)mR 2, hvor m = 0, 1 eller 2 og R<2> = CH3 eller C2^ 5' forutsatt at: (a) når R<1> er alkyl med 1 - 6 carbonatomer, kan ikke R<3> og R<4> begge være usubstituert fenyl, eller (b) når n er 2, kan ikke R<3> og R<4> begge være usubstituert fenyl, karakterisert ved at enten: I. (a) en forbindelse av formelen: hvor R<3> og R<4> har de ovenfor angitte betydninger, bringes i kontakt med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R^SX', hvor R"<*>" er som ovenfor angitt og X1 er halogen, i nærvær av en egnet sur katalysator og eventuelt (b) produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et egnet oxydasjonsmiddel, eller II. (a) en forbindelse av formelen hvor R<3> og R<4> er som ovenfor angitt, omsettes i nærvær av en base med et alkyleringsmiddel R^^x' , hvor R<1> er som ovenfor angitt og x' er halogen, eller med et fluorert olefin, og eventuelt (b) produktet fra trinn (a) bringes i kontakt med et egnet oxydasjonsmiddel.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen , karakterisert ved at enten: I. 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-thiofen omsettes med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R 1 SX', hvor R 1 er trifluormethyl og X' er halogen, eller II. 2,3-bis-(4-fluorfenyl)-5-(2,4-dinitrofenylthio)-thiofen omsettes med et alkyleringsmiddel R<1>X', hvor R<1> er trifluormethyl og X' er halogen.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen, karakterisert ved at enten: I. 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-thiofen omsettes med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R^X', hvor R1 er trifluor methyl og X<1> er halogen, eller - II. 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-klorfenyl)-5-(2,4-dinitrofenylthio)-thiofen omsettes med et alkyleringsmiddel R<1>X', hvor R<1> er trifluormethyl og X' er halogen.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen, karakterisert ved at I. 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-thiofen omsettes med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R^SX' , hvor R1 er trifluormethyl og X' er halogen, eller II. 2-(4-fluorfenyl)-3-(4-methylthiofenyl)-5-(2,4-dinitrofenyl-thio) -thiof en omsettes med et alkyleringsmiddel R<1>X', hvor R<1 >er trifluormethyl og X' er halogen.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-(4-methylthiofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethylthio)-thiofen, karakterisert ved at enten: I. 2-(4-methylthiofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-thiofen omsettes med et alkylsulfenylhalogenid av formelen R 1 SX', hvor R er trifluormethyl og X' er halogen, eller II. 2-(4-methylthiofenyl)-3-(4-fluorfenyl)-5-(2,4-dinitrofenyl-thio)-thiofen omsettes med et alkyleringsmiddel R X', hvor R<1> er trifluormethyl og X<1> er halogen.