NO760116L

NO760116L -

Info

Publication number: NO760116L
Application number: NO760116A
Authority: NO
Inventors: D Rutherford; P Williams; R A Raphael
Original assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1975-01-15
Filing date: 1976-01-14
Publication date: 1976-07-16
Also published as: AR209948A1; ATA3476A; SE7600343L; LU74186A1; IL48713A0; DK7476A; NZ179757A; PT64697B; PT64697A; US4036983A; AT342073B; CS186234B2; SU617016A3; ES444290A1; AU1010376A; JPS5195046A; BE837450A; NL7600250A; DD125682A5; ZA76150B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av ferrosen-forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser, fremgangsmåter til deres fremstilling og sammensetninger inneholdende disse forbindelser.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes forbindelser med formelen:

hvor R er en cykloalkylgruppe,

ri er 0, 1 eller 2, _

R<*>er hydrogen, fenyl, alkyl C-^gjcykloalkyl C 4-6, alkyl-cykloalkyl C 5-8, eller fenyl-(alkyl C 1-6), ;x er et helt tall fra 0 - 8, og;y er et helt tall fra 0-5*

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes videre en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I, bestående av:

a) fremstilling av en forbindelse med. formel I hvor n er 0, ved ( 1\ omsetning av en forbindelse med formel IIJ

hvor R' og x har den ovenfor angitte betydning, og

X er en lett avspaltbar gruppe, eller en gruppe -SM,

med en forbindelse med formelen

hvor R og y har den ovenfor angitte betydning,

Z. er gruppen -SM når X er en lett avspaltbar gruppe eller Z er en lett avspaltbar gruppe når X er en gruppe -SM, og M er hydrogen eller et alkalimetall,

(ii) omsetning av ferrosen med en forbindelse med formelen:

hvor R, R', y og x har den ovenfor angitte betydning, og Hal representerer et halogenafrom, (iii) omsetning av en forbindelse med formel II hvor X er en gruppe -SH, med en egnet cykloalkenforbindelse, eller (iv) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor x er et helt tall fra 1-8, ved omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor L er en gruppe -CR'=CH2eller en gruppe -CHR'(CH2)zCH=CH2, hvor R' har den ovenfor angitte betydning, og z er et helt tall fra 0-6,

med en forbindelse med formel III hvor Z er en gruppe -SH,

b) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor n er 1 eller 2, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel I

hvor n er Oj eller

c) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R' er alkyl C 1-6, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse av

formel I hvor R' er hydrogen, med en forbindelse RzX hvor X har den ovenfor angitte betydning og Rz er en alkyl C 1-6 gruppe.

Metode a)(i) kan utføres i et egnet oppløsningsmid-delsystem, f.eks. en blanding av dioksan og vann, gg ved en temperatur på fra ca. 20 - 120°C. Den lett avspaltbare gruppe, f.eks. X, kan f.eks. være en anion-dannende gruppe, f.eks. et halogenatom slik som brom eller jod, eller fortrinnsvis et kloratom, eller kan være en organisk sulfonatgruppe, f.eks. en metansulfonat- eller p-toluensulfonat-gruppe. Det er foretrukket å benytte et alkalimetallsalt, f.eks. et natriumsalt, som forbindelsen med formel II eller III, eller å utføre reaksjonen i nærvær av en base, f.eks. natriumhydroksyd.

Metode a)(ii) kan utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. metylenklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis under Friedel-Craft-reaksjons-betingelser, f.eks. i nærvær av en Lewis-syre slik som aluminiumklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. -25 til 45°C.

Metodene a)(iii) og a)(iv). kan utføres i fravær av et oppløsningsmiddel, eller i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks. etanol, karbontetraklorid, dioksan eller en blanding av dioksan og vann. Reaksjonene kan, om ønsket, utføres i nærvær av en katalysator, f.eks. piperidin eller natriumetoksyd. Reaksjonene kan utføres ved en temperatur på fra ca. 0°C til kokepunktet for det benyttede oppløsnings-middel, f.eks. ca. 100°C.

I metode b) kan oksydasjonen utføres i et oppløs-ningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, f.eks.

■kloroform. Når en forbindelse hvori n er 1 ønskes, kan ekvimo-lare mengder av forbindelsen med formel I hvor n er 0 og av oksydasjonsmidlet benyttes. Når man ønsker en forbindelse hvori n er 2, bør 2 eller flere mol oksydasjonsmiddel benyttes for hvert mol av forbindelsen med formel I hvori n er 0. Oksyda-sjonsmidler egnet for bruk i denne reaksjon omfatter hydrogen-

peroksyd og organiske persyrer inneholdende en -CO^H-gruppe f.eks. ra-klorperbenzoesyre.

Reaksjonen i metode c) utføres fortrinnsvis i nærvær av et ikke-nukleofilt, proton-tiltrekkende gruppe, f.eks. et alkalimetallhydrid slik som litium- eller fortrinnsvis natrium-hydrid. Reaksjonen utføres også fortrinnsvis i et egnet, fortrinnsvis polart opplØHningsmiddel slik som dimetyleteren av etylenglykol. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur, f.eks. ved kokepunktet for reaksjonsblandingen.

Forbindelsene med formel I kan separeres fra reak-sjonsblandinger inneholdende disse forbindelser under anvendelse av konvensjonelle teknikker.

Forbindelsene med formel II hvori X er et kloratom, er stort sett kjente. De andre forbindelser med formel II kan blant annet fremstilles ved hjelp av metoder som er analoge med de som er kjent for fremstilling av lignende kjente forbindelser, eller ved substitusjonsreaksjoner innebærende substituering av kloratomet i en kloralkanoylferrosen-forbindelse, f.eks. ved omsetning av kloracetylferrosen med natriumbromid eller natrium-jodid for dannelse av bromacetylferrosen eller jodacetylferro-sen, respektivt.

Forbindelsene med formlene III, IV og V er enten kjente eller kan fremstilles ved hjelp av metoder analoge med de som er kjent for fremstilling av de kjente forbindelser. Forbindelser med formel IV kan således fremstilles ved omsetning av en tilsvarende alkyl- eller cykloalkyl-alkyltioeter med litium og omsetning av det resulterende produkt med C02og vann for dannelse av den tilsvarende cykloalkyl-tioalkansyre, (JACS, 1946,-62, 987) som deretter omsettes med tionylklorid for opp-nåelse av forbindelsen med formel IV. Cykloalkyl-tioalkansyren kan også fremstilles ved omsetning av en tilsvarende cykloalkyl-tiol med en halogenalkansyre eller et alkalimetallsalt derav.

Forbindelsene med formel I er nyttige fordi de utviser farmakologisk aktivitet hos dyr. Forbindelsene er spesielt nyttige som hematiniske midler (hvilket vises ved den hurtige korrigering av jernmangel-anemi, bestemt ved å følge hemoglobin-regenerering, hos anemiske rotter til hvilke forbindelsene er administrert oralt: Lawrence og Bacharach, Evaluation of Drug Activities - Pharmacometrics, Academic Press, New York 1964, side 563)- og er beregnet for bruk ved behandling av jernmangel hos mennesker og dyr, f.eks. griser, hester og kveg. Forbindelsene er spesielt egnet for behandling av jernmangel-anemi hos kvinner. En vesentlig del av den dose som administreres til rotter omdannes til fysiologisk akseptable jern-forråd (ferritinn) og oppbevares i organer slik som leveren. Graden av lagring kan bestemmes ved å måle ikke-haem jern i leveren ved hjelp- av metoden ifølge Torrance og Bothwell - South African Journal of Medical Science, 1962, volum 32, side 9. Forbindelsene er spesielt beregnet for oral administrasjon.

For den ovenfor angitte bruk vil den administrerte dose naturligvis variere avhengig av den forbindelse som benyttes, administrasjonsmåte og ønsket behandling. Man oppnår imidlertid generelt tilfredsstillende resultater når forbindelsen administreres oralt ved en daglig dose på fra ca. 1 mg -

250 mg aktiv bestanddel pr. kg legemsvekt, fortrinnsvis gitt 1-3 ganger pr. dag, eller i en form som gir langvarig eller ved-varende frigjøring. For mennesker er den totale daglige dose i området fra ca. 50 mg til ca. 2000 mg aktiv bestanddel, og enhetsdoser egnet for oral eller parenteral administrasjon omfatter fra ca. 20 - ca. 2000 mg aktiv bestanddel.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan innføres i farmasøytiske preparater 'sammen med farmasøytisk akseptable hjelpemidler, bærere eller fortynningsmidler. Hjelpemidlets, bærerens eller fortynningsmidlets beskaffenhet vil avhenge del-vis av den tilsiktede administrasjonsmåte for preparatet. Eksempler på egnede hjelpemidler, bærere og fortynningsmidler er: for tabletter og drageer - laktose, stivelse, talk, stearinsyre, eller et brusende stoffpar; for kapsler - vinsyre eller laktose;-' for oralt administrerte oppløsninger eller suspensjoner og for injiserbare oppløsninger - vann, alkoholer, glycerin eller vegetabilske oljer; og for suppositorier - naturlig forekommende eller herdede oljer, eller vokser. Forbindelsene kan også prepareres som en pasta, granulat, tyggegummi eller tablett, gele, drikkbar ampulle, og/eller i kombinasjon med et nærings-middel for mennesker eller dyr, f.eks. brød. I tillegg til dette kan preparatene også omfatte andre farmakologisk aktive bestanddeler slik som vitamin B12, folinsyre, vitamin C (og/eller andre vitaminer), et analgetisk middel, f.eks. aspirin, et antelmintisk middel eller et oralt kontraseptiv. Preparatet kan også inneholde egnede preserverings-, stabiliserings- og fuktemidler, oppløseliggjørende midler og søtnings- og farge-midler og smaksstoffer. Om ønsket kan preparatet gis en form som gir langvarig frigjøring eller det kan gis en enterisk belagt form. Preparater for oral administrasjon er foretrukket. Det er foretrukket å benytte forbindelsen med formel I i en fast partikkelform med en midlere massediameter på under 10, og fortrinnsvis under 5 mikron.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har farmakologiske egenskaper i en grad som ikke utvises av lignende kjente forbindelser.

R kan være en cyklobutyl-, cykloheptyl- eller fortrinnsvis en cyklopentyl-eeller cykloheksyl-gruppe. Man fore-trekker de forbindelser hvori R' er hydrogen eller etyl, men andre betydninger som kan nevnes er cykloheksyl, fenyl, benzyl og cykloheksylmetyl. Det er også foretrukket at x er 0, 1, 2 eller 3, n er 0 eller 1 og y er 0.

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler.

Eksempel 1

5-( cykloheksyltio) propionyl- ferrosen

(a) 3- klorpropionyl- ferrosen

En oppløsning av ferrosen (2,63 kg, 14,2 mol) og 3-klorpropionylklorid (1,8 kg, 15}6 mol) i tørr diklormetan (2355liter) ble avkjølt til -3°C og behandlet-i over 1 time med aluminiumklorid (2,08 kg, 15s6 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Til denne blanding ble det deretter tilsatt isvann (30 kg) og de to lagene skilte seg. Det vandige lag ble vasket med diklormetan og de kombinerte organiske væsker ble vasket med vann (30 liter), 2 % vandig natriumbikarbonatoppløs-ning (20 liter) og igjen med vann (60 liter). De organiske væsker ble deretter tørket og konsentrert, hvilket ga sort/brun halv-fast klorpropionyl-ferrosen (3>5kg).

Dette produkt ble anvendt i uren form i trinn b) nedenfor. For analytiske formål ble det kromatografert på silisiumdioksydgel under anvendelse av kloroform som eiluérings-middel. Dette ga en olje som krystalliserte etter henstand til

et fast stoff, sm.p. 62-63°C.

b) 3 ~ ( c y kl o hek s y 11 i o-) pr o p i or.y 1 - f ér r osen

Natriumhydroksyd (0,25 mol), oppløst i et minimum

vann ble behandlet med cykloheksylmerkaptan (0,25 mol) og 700 ml dioksan. Klorpropionylferrosen (0525 mol) ble deretter tilsatt og den resulterende blanding omrørt på et dampbad i 3 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform.

De organiske væsker ble vasket suksessivt med vandig natriumhydroksyd og vann,, tørket og konsentrert, hvilket ga et urent produkt. Dette ble kromatografert gjennom en silisiumdioksydgel-kolonne (20:1 forhold mellom silisiumdioksyd og substrat), idet det til å begynne med ble benyttet 1 % etylacetat/petroleumeter (60-80°C), deretter 3 % etylacetat/petroleumeter som elueringsmiddel. Dette ga en olje som omkrystalliserte ved avkjøling og triturering med petroleumeter. Det faste stoff ble frafiltrert og vasket med petroleumeter og dette ga 3_(cykloheksyltio)propionylferrosen, sm.p. 46 ,5-48,5°C , i et utbytte på 20 %. Konsentrasjon av petroleumeter-væskene ga et ytterligere utbytte på 3 % av produktet.

Eksempel 2

2-( cykloheksyltio) butyrylferrosen

(a) 2- brombutyrylferrosen

Tionylklorid (11,9 g, 0,1 M) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 2-bromsmørsyre (16,7 g, 0,1 M) i tørr toluen (100 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Ytterligere tionylklorid (11,9 g, 0,1 M) ble tilsatt og oppvarming under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 2 timer. Flyktige materialer ble deretter fjernet ved rotasjons-inndampning. Den resulterende olje ble tilsatt til en omrørt oppløsning av ferrosen (18,6 g, 0,1 M) i tørr metylenklorid (200 ml) ved 0-5°C, fulgt av aluminiumklorid (13,3 g, 0,1 M) i små porsjoner. Etter omrøring ved 0-5°C i ytterligere 30 min. ble blandingen helt i isvann. Det organiske lag ble separert, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og til slutt inndampet hvilket ga et klebrig fast stoff. 2-brombutyrylferrosen ble oppnådd som en rød olje ved å utsette produktet for kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel med kloroform som elueringsmiddel .

(b ) 2- ( cykloheksyltio Ibutyrylf errosen

Cykloheksylmerkapton (0,6 g, 0,005 Ml ble tilsatt til en oppløsning av natriumhydroksyd (0,2 g, 0,005 M'l i vann (ca. 0,5 ml).. Dioksan (20 mil ble innført og det resulterende hvite bunnfall ble oppløst ved dråpevis tilsetning av vann. Etter 2-brombutyrylferrosen (1,6 g, 0,005 Ml'var tilsatt, ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et dampbad i 30. min., og etter dette indikerte tynnsjiktkromatografi at reaksjonen var full-stendig. Vann ble deretter tilsatt til den avkjølte reaksjonsblanding som så ble behandlet med kloroform. Det organiske lag ble separert, vasket med fortynnet natriumhydroksydoppløsning, vann og til slutt tørket over magnesiumsulfat før inndampning. Den oppnådde røde olje (0,8 g) ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel med kloroform som elueringsmiddel, hvilket ga den ønskede ovenfor angitte forbindelse i form av orange nåler (0,43 g), sm.p. 56-58°C.

Eksempel 3

Cykloheksylsulfinylpropionylferrosen

3-(cykloheksyltio)propionylferrosen (1,3 g, 0,00366 M) ble oppløst i kloroform (30 ml) og oppløsningen ble avkjølt i is/vann. m-klorb.enzoesyre (0,63 g30,00366 M) ble deretter tilsatt langsomt under omrøring. Etter tilsetningen ble omrøring fortsatt ved romtemperatur i 3 timer og den resulterende oppløs-ning ble vasket med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og vann før den ble tørket over vannfri natriumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlet i en rotasjonsevaporator ga en rød olje som deretter krystalliserte i form av orange nåler av den ovenfor ønskede angitte forbindelse (1,15 g) sm.p. = 90-91°C.

Eksempel 4

Cykloheksyltioacetylferrosen

Cykloheksylmerkaptan (11,6 g, 0,1 M) ble tilsatt en oppløsning av natriumhydroksyd (4 g, 0,1 M) i vann (20 ml). Dioksan (300 ml) ble tilsatt og det resulterende hvite bunnfall ble gjenoppløst ved tilsetning av en ytterligere liten mengde vann. Kloracetylferrosen (27,3 g30,1 M) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer under omrøring. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved rotasjonsinndampning. Det oppnådde krystallinske produkt ble renset ved omkrystallisering fra petroleumeter (40-60°C), men det var nødvendig med kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel med petroleumeter (60-80)-etylacetat (9:1) for en sluttlig rensing. Orange nåler av den ovenfor angitte ønskede forbindelse ble således oppnådd (6,4 g) sm.p. = 89°C.

Eksempel 5

Cyklopentyltioacetylferrosen

Cyklopentylmerkaptan (ca. 1,5 g, 0,015 M) ble tilsatt til en oppløsning av natriumhydroksyd (0,6 g, 0,015 M) i vann (3 ml). Dioksan (45 ml) ble tilsatt fulgt av kloracetylferrosen (359 g>0,015 M), og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 2 timer under omrøring. Ved avkjøling ble vann tilsatt til reaksjonsblandingen som deretter ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med fortynnet natriumhydroksyd og vann før det ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til en olje på en rotasjonsfordamper. Produktet ble isolert etter kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel under anvendelse av gradiént-eluering med 1-2,5 % (v/v) etylacetat i petroleumeter (60-80). Dette ga orange nåler (0,40 gl av den ovenfor angitte ønskede forbindelse, sm.p. = 78-79°C.

Eksempel 6

3-( cykloheksyltio) propionyIferrosen

En oppløsning av akroylferrosen (2,16 g) og cykloheksylmerkaptan (1,16 g) i etanol-(50 ml) ble hensatt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Inndampning av etanolen 'ga en olje som ble oppløst i kloroform (100 ml). Kloroformoppløs-ningen ble vasket suksessivt med vandig natriumhydroksyd og vann, tørket over natriumsulfat og inndampet, og dette ga et råprodukt. Dette ble kromatografert gjennom en silisiumdioksydgel-kolonne (66 g) idet man innledningsvis benyttet 1% etylacetat /petroleumeter (60-80°C) og deretter 3 % etylacetat/ petroleumeter som elueringsmiddel. Dette ga en olje som krystalliserte ved avkjøling og triturering med petroleumeter. Det faste stoff ble frafiltrert, vasket godt med petroleumeter og tørket, hvilket ga den ovenfor angitte ønskede forbindelse, sm.p. 46,5 - 48,5°C

Eksempel 7

Følgende forbindelser kan fremstilles ved hjelp av de ovenfor beskrevne prosesser: 3- (cyklobutyltio )pro.pionylf errosen

3-(cykloheptyltio)propionylferrosen

3-(cykloheksylmetyltio)propionylferrosen

3-(cykloheksyltio)butyryiferrosen

2-(cykloheksyltio)fenylpropionylferrosen.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:

hvor R er en cykloalkylgruppe, n er 0, 1 eller 2, R' er hydrogen, fenyl, alkyl C 1-6, cykloalkyl C 4-6, alkyl-cykloalkyl C 5-8 eller fenyl-(alkyl C 1-6), X' er et helt tall fra 0 - 8 og y er et helt tall fra 0 - 53 karakterisert ved at mana) fremstiller en forbindelse med formel I hvor n er 0, ved (i) omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor R' og x har den ovenfor angitte betydning, og X er en lett avspaltbar gruppe, eller en gruppe -SM, med en forbindelse med formelen:

hvor R og y har den ovenfor angitte betydning, Z er en gruppe -SM når X er en lett avspaltbar gruppe, eller Z er en lett avspaltbar gruppe når X er en gruppe -SM, og M er hydrogen eller et alkalimetall,(ii) omsetning av ferrosen med en forbindelse med formelen:

hvor R., R', y og x har den ovenfor angitte betydning, og Hal er et halogenatom, (iii) omsetning av en forbindelse med formel (' II) hvor X er en gruppe -SH, med en egnet cykloalkenforbindelse, eller (iv) dannelse av en forbindelse med formel I hvor x er et helt tall fra 1-8, ved omsetning av en forbindelse med formelen:

hvor L er en gruppe -CR'=CH2 eller en gruppe -CHR'(CH2 )z CH=CH2 , ■ hvor R' har den ovenfor angitte betydning og z er et helt tall fra 0-6, med en forbindelse med formel III hvor Z er en gruppe -SH, (b) fremstilling av en forbindelse med formel I hvor n er 1 eller 2, ved selektiv oksydasjon av en forbindelse med formel I hvori n er 0, eller (c) fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R' er alkyl C 1-6, ved omsetning av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R' er hydrogen, med en forbindelse RzX hvor X har den ovenfor angitte betydning og Rz er en alkyl C 1-6-gruppe.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a)(i), karakt e- r i s e r t ved at gruppen X er en aniondannende gruppe og Z er gruppen -SM hvor M er et alkalimetall.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a)(i) eller krav 2, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 20 - 120°C i et egnet oppløsningsmiddelsystem.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a)(ii), karakterisert ved at reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene og under Friedel-Crafts-reaksj onsbetingelser.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a)(iii) eller (a)(iv), karakterisert ved at reaksjonen utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene og ved en temperatur på fra ca. 0°C til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel.

6. Fremgangsmåte ifølge krav l(b), karakterisert ved at oksydasjonen utføres i et oppløsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene under anvendelse av hydrogenperoksyd eller en organisk persyre.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (c), karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av et ikke-nukleofilt proton-tUtrekkende middel ved en forhøyet temperatur og i et polart oppløsningsmiddel.

8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at R er cyklopentyl eller cykloheksyl.

9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at R' er hydrogen.

10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at x er 0, 1, 2 eller 35 n er 0 eller 1, og y er 0.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 (a)(i), hvor X er en lett avspaltbar gruppe og Z er gruppen -SM, eller en fremgangsmåte ifølge krav 1 (a)(ii), (b) eller (c), i hvilke prosesser R, n, x og y har den i krav 1 angitte betydning, og R' er hydrogen, fenyl, alkyl C 1-6, cykloalkyl C 4-6 eller alkyl-cykloalkyl C 5-8.