NO166642B - Anaolgifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoler. - Google Patents

Anaolgifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoler. Download PDF

Info

Publication number
NO166642B
NO166642B NO880337A NO880337A NO166642B NO 166642 B NO166642 B NO 166642B NO 880337 A NO880337 A NO 880337A NO 880337 A NO880337 A NO 880337A NO 166642 B NO166642 B NO 166642B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
mol
triazole
formula
phenyl
Prior art date
Application number
NO880337A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880337L (no
NO166642C (no
NO880337D0 (no
Inventor
John M Kane
Francis P Miller
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO880337D0 publication Critical patent/NO880337D0/no
Publication of NO880337L publication Critical patent/NO880337L/no
Publication of NO166642B publication Critical patent/NO166642B/no
Publication of NO166642C publication Critical patent/NO166642C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av deri-vater av 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoler med muskelrelakserende, spasmolytisk, antikonvulsiv og angsthemmende virkning.
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori Ar er fenyl eller nafthyl; er C^_^-lavere alkyl; 1*2 er hydrogen eller C^_^-lavere alkyl; R er C1_4~lavere alkyl, C^_4~alkoxy eller fluor eller klor,og g er 1 eller 2, idet Ar er usubstituert når Ar er nafthyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, forutsatt at når q er 2, er 1) Rn~(Ar)- forskjellig fra 2-ethoxyfenyl; 2) når R^-fAr)- betegner f enyl og R^ betegner methyl, er
R2 ci~C4~lavere alkyl, og
3) når R -(Ar)- betegner 4-klorfenyl, er R£ forskjellig fra ethyl. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at den tilsvarende thioether av formel
hvori Ar, R^, R^, R og n har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med 1 molarekvivalent av et persyreoxydasjons-middel ved en temperatur på fra 0°C til romtemperatur i et løsningsmiddel som ikke er ømfintlig for oxydasjon.
Thioethrene av formel I kan fremstilles under anvendelse av fremgangsmåter og prosedyrer analogt kjent innen faget, som avbildet i reaksjonsskjerna A.
Reaksjonssk- jema A;
hvori R1# R2 og Rn-(Ar)- er som definert for formel I og X er halogen.
Sulfoxydene og sulfonene av formel I kan fremstilles ved oxydering av alkylthioethrene av formel Ia med en persyre, fortrinnsvis m-klorperoxybenzosyre (MCPBA), slik det fremgår fra etterfølgende reaksjonsskjema B.
Reaksjonsskjema B:
hvori R,, R_ og R -(Ar)- er som definert for formel I.
1 2 3 n
Fremstilling av de R2~substituerte thiosemicarbazider (IV) utføres lett ved omsetning av et hydrazin med et isothio-cyanat i et egnet løsningsmiddel. Reaksjonen er relativt rask og kan utføres mellom 0°C og romtemperatur. Selv om reaksjonen forløper hurtig, kan blandingen stå opptil 24 timer uten noen signifikant reduksjon i utbytte. Tilbakeløps-betingelser kan anvendes, men er ikke foretrukne. Praktisk talt alle løsningsmidler kan anvendes. Vannfrie alkoholer (fortrinnsvis ethanol eller methanol) er foretrukne selv om dimethylformamid (DMF), CHC13, CH2C12, tetrahydrofuran (THF) og Et20 også kan anvendes. De nødvendige hydraziner og iso-thiocyanater er lett tilgjengelige, men kan fremstilles etter kjente teknikker velkjente for fagmannen. Så snart disse er erholdt, omdannes thiosemicarbazidene til deres tilsvarende aroyl-substituerte thiosemicarbazider (VI) ved omsetning med et egnet syreklorid (V) i et aprotisk løsnings-middel slik som pyridin, CHC13, THF og lignende. Acyleringen forløper relativt lett ved temperaturer varierende fra 0°C til romtemperatur over perioder på 3 til 24 timer, selv om forhøyede temperaturer (eksempelvis tilbakeløpstemperaturer) kan anvendes. Igjen er syrehalogenidene (V) generelt kommer-sielt tilgjengelige, men kan også fremstilles fra de tilsvarende syrer som er tilgjengelige fra selvsagte utgangsmaterialer.
Aroylthiosemicarbazidene (VI) underkastes en cykliser-ingsreaksjon som gir 3-aryl-3H-l,2,4-triazol-5-thioner av formel VII. Cykliseringereaksjonen utføres ved oppvarming av forbindelsene (VI) i en vandig base slik som natrium-bicarbonat eller natriumhydroxyd. Alkoholiske baser kan anvendes, men er generelt mindre ønskelige. Reaksjonen ut-føres ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis 65-100°C.
Fremstilling av alkylthioethrene (Ia) utføres lett ved standard alkyleringsprosedyrer. Fortrinnsvis omsettes 3-aryl-3H-l,2,4-triazol-5-thioner (VII) med det egnede alkyl-halogenid (R-^X) eller en funksjonell ekvivalent derav i nær-vær av en mild base. Egnede baser er alkalimetallcarbonater eller bicarbonater eller alkalimetallhydroxyder hvor K^ CO^ eller vandig NaOH er foretrukket. Det foretrekkes å anvende et alkyljodid for alkyleringsreaksjonen, men enhver egnet forlatende gruppe (f.eks. bromid eller -OS02CF3) kan anvendes istedenfor jodid. Egnede løsningsmidler er aceton, vandig ethanol, THF, pyridin og lignende. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer varierende fra romtemperatur til reaksjons-blandingens tilbakeløpstemperatur, og reaksjonen tar generelt 15 timer eller lenger.
Omdannelsen av 3-aryl-4-alkyl-5-alkylthio-4H-l,2,4-triazolene (Ia) til deres høyere oxydasjonstilstand utføres fortrinnsvis ved oxydering av alkylthioethrene (Ia) med en persyre i henhold til velkjente betingelser. Egnede oxyda-sjonsmidler er ^ 2°2 °^ NaI04' men ni-klorperoxybenzosyre er foretrukket. Ved utførelse av oxydasjonen til sulfinylderi-vatene av formel Ib anvendes 1 molarekvivalent persyre mens 2 ekvivalenter persyre vil gi sulfonylderivatene av formel Ic. Oxydasjonene utføres ved temperaturer på fra 0°C til romtemperatur i løsningsmidler som i seg selv ikke er ømfintlige overfor oxydas jon. Foretrukne løsningsmidler er CI^C^» CHCl^, eddiksyre og ethylacetat.
Thioethrene av formel Ia er tidligere blitt funnet å være anvendbare som pesticider, bactericider og fungicider, men har tidligere ikke vært kjent for å utvise muskelrelakserende, spasmolytisk, antikonvulsiv eller angsthemmende aktivitet. 3-(4-klorfenyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-4H-1,2,4-triazol ble av M. Y. Mhasalkar, et al. (J. Med. Chem. 1_4(3), 260-2 (1971)) funnet å ha hypoglycemisk aktivitet, men hverken denne forbindelse eller andre sulfoner av formel Ic er tidligere blitt angitt å ha muskelrelakserende, spasmolytisk, antikonvulsiv eller angsthemmende aktivitet.
Det er nå funnet at tidligere kjente thioethere og sulfoner av formel I, såvel som de nye sulfoxyder og sulfoner av formel II og III, utviser farmakologisk effekt som generelt tilskrives muskelrelakserende midler, spasmolytiske midler, antikonvulsive og angsthemmende midler, og forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil således tilveiebringe lindring i pasienter som lider av muskeltensjon, muskelspasmer og smerte forbundet dermed, konvulsive kramper og angst.
Forbindelser som antagoniserer de toniske ekstensor-kramper forårsaket av stryknin, er blitt vist å ha muskelrelakserende, smasmolytisk, antikonvulsiv og angsthemmende aktivitet i mennesker. Aktiviteten av forbindelsene kan demonstreres ved metoden ifølge R. A. Turner, Screening Methods in Pharmacology, kapittel 14 (Academic Press, 1965). Grupper på 10 til 20 hannmus administreres én eller flere doser av testforbindelsen i en egnet bærer, eller bærerene alene for sammenlignings skyld. Ved et valgt tidspunkt deretter administreres strykninsulfat, fremstilt som en løs-ning i destillert vann, intraperitonealt i en dose på
2,7 mg/kg. 99% av bærerbehandlede mus utviste konvulsjoner ved denne dose av stryknin. Fravær av tonisk ekstensjon i mer énn 15 minutter etter strykninadministrering betraktes som signifikant beskyttelse.
Behandling av mus med et doseringsområde av baclofen,
et kjent anti-spastisk/muskelrelakserende middel i fra 12,5 til 200 mg/kg i.p., fremkaller over 50% av antagonisme av strykninfremkalte kramper, men forårsaker ikke en 100% beskyttelse. Tizanidin, et kjent muskelrelakserende middel, bevirker maksimal beskyttelse på 60% ved 3,1 mg/kg i.p., men doser opptil 50 mg/kg forårsaker ikke en større effekt. Diazepam, et kjent angsthemmende middel med muskelrelakserende og antikonvulsiv aktivitet, bevirker en dose-relatert inhibering med en ED^Q på 1,2 mg/kg i.p., men meget høye doser er nødvendig for en total inhibering av strykninfremkalte kramper. Derimot beskytter mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen 100% mot strykninkramper ved doser i området 4 ganger ED^q. Blant forbindelsene ifølge oppfinnelsen er den intraperitonealt administrerte ED5Q 8,1 mg/kg for 4-methyl-3-fenyl-5-ethylsulfinyl-4H-l,2,4-triazol;
8,5 mg/kg for 4-methyl-3-fenyl-5-ethylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol; 12,8 mg/kg for 4-methyl-3-fenyl-5-methylsulfonyl-
4H-l,2,4-triazol og 18,6 mg/kg for 4-methyl-3-(2-fluor-fenyl)-5-ethylthio-4H-l,2,4-triazol.
Ved deres bruk vil forbindelsene ifølge oppfinnelsen utvise en relativt rask virkningsstart og ha en forlenget aktivitetsvarighet. Den foretrukne anvendelse er ved behandling av muskelspasmer og muskeltensjon. Generelt vil forbindelsene utøve sin terapeutiske effekt ved dosenivåer på 0,25-25 mg/kg kroppsvekt pr. dag selv om selvsagt graden av strengheten av sykdomstilstanden, pasientens alder og andre faktorer bestemt av legen, vil innvirke på det eksakte forløp og doseringssystem som er egnet for hver pasient. Generelt er den parenteralt administrerte dose av de aktive forbindelser ekvivalent med den oralt administrerte dose.
Som tilfelle er ved mange klasser av forbindelser med en farmakologisk aktivitet som har en sluttelig terapeutisk anvendelse, er visse subgeneriske grupper og visse spesi-fikke medlemmer av klassen, på grunn av deres totale terapeutiske indeks og deres biokjemiske og farmakologiske profil, foretrukne. I dette tilfelle er de foretrukne forbindelser av formel I de hvori R, og R^ er methyl eller ethyl, de hvori R-substituenten er klor eller fluor, de hvori R - substituenten er en monoklor- eller monofluorsubstituent, de hvori n er null, de hvori m er null og de forbindelser hvori Ar er fenyl. Spesifikt foretrukne forbindelser er: 4- methyl-3-fenyl-5-methylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol, 5- ethylsulfinyl-4-methyl-3-fenyl-4H-l,2,4-triazol, 5-ethylsulfonyl-4-methyl-3-fenyl-4H-l,2,4-triazol 4- methyl-5-methylsulfinyl-3-fenyl-4H-l,2,4-triazol,
5- ethylthio-3-(2-fluorfenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol,
3-(2-fluorfenyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol,
3-(2-fluorfenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4-triazol,
3-(2-fluorfenyl)-4-methyl-5-methylsulfinyl-4H-l,2,4-triazol,
3-(4-fluorfenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4-triazol,
3- (2-klorfenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4-triazol,
4- ethyl-3-(2-fluorfenyl)-5-methylthio-4H-l,2,4-triazol og
5- ethylthio-4-methyl-3-fenyl-4H-l,2,4-triazol.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Utgangsmaterialer:
Eksempel I
1- ( 2- fluorbenzoyl)- 4- methylthiosemicarbazid
Til en omrørt suspensjon ved romtemperatur av 7,9 g
-2
(7,5 x 10 mol) 4-methylthiosemicarbazid og 190 ml CHC1-.
-2
ble drapevis tilsatt 9,4 ml (7,9 x 10 mol) 2-fluorbenzoyl-klorid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering, og produktet ble vasket med to porsjoner Et20. Tørking ved sug ga et fargeløst pulver: 11,3 g (66%) som ble anvendt uten ytterligere rensing i det etterfølgende cykliseringstrinn.
Alternativ prosedyre:
Til en omrørt løsning ved romtemperatur av 10,5 g (1,00 x 10 ^ mol) 4-methylthiosemicarbazid og 250 ml pyridin ble dråpevis tilsatt 11,9 ml (1,00 x IO<-1> mol) 2-fluorbenzoyl-klorid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble overskudd av pyridin fordampet ved redusert trykk først på en rotasjonsfordamper bg deretter ved høyvakuum. Dette ga en blanding av det ønskede produkt og pyridin-hydroklorid som ble anvendt uten ytterligere rensing i det etterfølgende cykliseringstrinn.
Eksempel II
1-( 4- pyridoyl)- 4- methylthiosemicarbazid
-2
10,0 g (5,62 x 10 mol) 4-pyridoylklorid-hydroklorid og 5,91 g (5,62 x 10 _2 mol) 4-methylthiosemicarbazid ble om-rørt ved romtemperatur i 150 ml pyridin. Etter omrøring over natten ble pyridinet fordampet ved redusert trykk, og konsentratet ble vasket med H20. Det uoppløste produkt ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved sug.
Eksempel III
1-( 2- thenoyl)- 4- methylthiosemicarbazid
_2
En omrørt blanding av 4,75 g (3,34 x 10 mol) 2-thio-fencarboxylsyrehydrazid og 115 ml THF ble oppvarmet med en varmepistol inntil blandingen ble homogen. En løsning av
_2 friskt destillert methylisothiocyanat (2,56 g, 3,51 x 10 mol) og 5 ml THF ble deretter dråpevis tilsatt. Etter omrøring i 14 timer ble bunnfallet oppsamlet ved filtrering, vasket med litt Et20 og tørket ved sug under dannelse av et farveløst pulver: 7,1 g (99%).
Eksempel IV
4- methyl- l-( 2- nafthoyl)- thiosemicarbazid
Til en omrørt løsning ved romtemperatur av 5,91 g
(5,62 x 10 _2 mol) 4-methylthiosemicarbazid og 150 ml pyridin ble tilsatt 10,7 g (5,61 x 10~<2> mol) 2-nafthoylklorid.
Etter omrøring over natten ble pyridinet fjernet ved redusert trykk.' Konsentratet ble behandlet med vann, og det uoppløste produkt ble oppsamlet ved filtrering og tørket ved sug.
Eksempel V
5- ( 2- fluorfenyl)- 2, 4- dihydro- 4- methyl- 3H- l, 2, 4- triazol- 3- thion
11,3 g (4,97 x 10~<2> mol) 1-(2-fluorbenzoyl)-4-methylthiosemicarbazid eller den ovenfor angitte blanding av det ovenfor angitte og pyridin-hydroklorid og 1 molar vandig NaHC03 (480 ml, 4,80 x IO-1 mol) ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter tilbakeløpskokning over natten ble reaksjonsblandingen avkjølt på et isbad før den ble surgjort ved dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre (40 ml, 4,8 x 10 mol). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med litt E^ O og tørket ved sug. Dette ga et fargeløst pulver: 5,0 g.(48%). Dette materiale var til-strekkelig rent til å kunne brukes i neste trinn. Om ønsket,
kunne dette materiale krystalliseres fra EtOAc/hexan under dannelse av fargeløse nåler med smp. 137-139°C.
Eksempel VI
2, 4- dihydro- 4- methyl- 5-( 4- pyridyl)- 3H- 1, 2, 4- triazol- 3- thion
10,4 g (4,97 x 10~<2> mol) 1-(4-pyridoyl)-4-methylthiosemicarbazid og 480 ml (4,80 x 10 ^ mol) 1 molar vandig NaHC0.j ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter tilbakeløpskokning over natten ble reaksjonsblandingen av-kjølt på et isbad før den ble surgjort ved dråpevis tilsetning av 40 ml (4,8 x 10-^, mol) konsentrert saltsyre. Produktet ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket ved sug.
Eksempel vu
2, 4- dihydro- 4- methyl- 5-( 2- thienyl)- 3H- 1, 2, 4- triazol- 3- thion
7,1 g (3,3 x 10 _2 mol) 1-(2-thenoyl)-4-methylthiosemicarbazid og 330 ml (3,30 x IO-1 mol) 1 molar vandig NaHC03 ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter til-bakeløpskokning i ca. 14 timer ble reaksjonsblandingen fil-trert varm, og filtratet ble deretter avkjølt på et isbad. Surgjøring ved dråpevis tilsetning av 28 ml (3,4 x 10 mol) konsentrert HC1 ga et farveløst bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med litt kald H20 og ble tørket ved sug. Krystallisering fra isopropanol ga fargeløse nåler: 5,0 g (77%), smp. 155-157°C.
Eksempel vm
2, 4- dihydro- 4- methyl- 5-( 2- nafthyl)- 3H- 1, 2, 4- triazol- 3- thion
12,9 g (4,97 x IO<-2> mol) 4-methyl-l-(2-nafthoyl)-thiosemicarbazid og 480 ml (4,80 x 10 ^ mol) 1 molar vandig NaHCO^ ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter tilbakeløpskokning over natten ble reaksjonsblandingen av-kjølt på et isbad før den ble surgjort ved dråpevis tilsetning av 40 ml (4,8 x IO<->"'' mol) konsentrert saltsyre. Det resulterende produkt ble oppsamlet ved filtrering og ble tørket ved sug. Smp. 223-225°C.
Sluttprodukter:
Eksempel 1
3- ( 2- fluorfenyl)- 4- methyl- 5- methylthio- 4H- l, 2, 4- triazol
En blanding av 4,56 g (2,18 x IO<-2> mol) 5-(2-fluor-fenyl)-2,4-dihydro-4-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion, 3,01 q (2,18 x 10 -2 mol) K2C03, 1,5 ml (2,4 x 10 _^ ?mol) methyljodid og 65 ml aceton ble omrørt og oppvarmet til tilbake-løpskokning. Etter tilbakeløpskokning over natten ble løs-ningsmidlet fordampet og konsentratet behandlet med vann.
Den vandige blanding ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. EtOAc-ekstraktene ble kombinert, vasket med mettet, vandig NaCl og ble tørket over vannfritt Na2S04. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet ved redusert trykk under dannelse av en lys gul olje som ble renset ved kromatografi og kulerørsdestillasjon under dannelse av en lys gul olje: 3,55 g (73%), kp = 190-197°C (0,3 mm).
Eksempel 2
4- methyl- 5- methylthio- 3-( 2- nafthyl)- 4H- 1, 2, 4- triazol
_2
En blanding av 5,26 g (2,18 x 10 mol) 2,4-dihydro-4-methyl-5-(2-nafthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion, 3,01 g (2,18 x 10 mol) K2C03, 1,5 ml (2,4 x 10 mol) methyljodid og 65 ml aceton ble omrørt og oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter tilbakeløpskokning over natten ble løsningsmidlet fordampet ved redusert trykk, og konsentratet ble behandlet med vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med EtOAc tre ganger. EtOAc-ekstraktene ble kombinert, vasket med mettet vandig NaCl og tørket over vannfritt Na2S04- Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet ved redusert trykk under dannelse av det ønskede produkt. Smp. 177-179°C.
Eksempel 3
3-( 2- fluorfenyl)- 4- methyl- 5- methylsulfinyl- 4H- l, 2, 4- triazol
Til en omrørt 0°C løsning av 5,0 g (2,2 x 10~ mol) 3-(2-fluorfenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4-triazol og
-2
125 ml CH2C12 ble porsjonsvis tilsatt 4,83 g (2,24 x 10 mol, 80% aktivt MCPBA) m-klorperoxybenzosyre. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet
med CH2C12 inntil den ble homogen og ble deretter vasket suksessivt to ganger med mettet, vandig NaHCO^ og en gang med mettet, vandig NaCl. Etter tørking over vannfritt Na2S04 ble CH2C12 fordampet under dannelse av en olje som langsomt krystalliserte. Krystallisering fra EtOAc/hexan ga et fargeløst, fast materiale: 3,7 g (68%), smp. 95-97°C.
Eksempel 4
4- methyl- 5- methylsulfiny1- 3-( 2- nafthyl)- 4H- 1, 2, 4- triazol
Til en omrørt 0°C løsning av 4,00 g (1,57 x 10~<2> mol) 4-methyl-5-methylthio-3-(2-nafthyl)-4H-1,2,4-triazol og 110 ml CH2C12 ble porsjonsvis tilsatt 3,38 g (1,57 x 10 2 mol) m-klorperoxybenzosyre. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 200 ml CH2Cl2, vasket to ganger med mettet, vandig NaHC03 og en
gang med mettet, vandig NaCl og ble tørket over vannfritt Na2S04. Tørkemidlet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble fordampet ved redusert trykk under dannelse av et off-hvitt, fast materiale som ble renset ved flashkromato-grafi (4% CH30H/CH2C12). Krystallisering fra toluen ga små fargeløse plater: 2,5 g (59%), smp. 224-226°C.
Eksempel 5
3-( 2- fluorfenyl)- 4- methyl- 5- methylsulfonyl- 4H- l, 2, 4- triazol
Til en omrørt 0°C løsning av 5,0 g (2,2 x 10~<2> mol) 3-(2-fluorfenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4-triazol og 125 ml CH»C19 ble porsjonsvis tilsatt 12,1 g (5,6 x 10 -2mol, 80% aktivt MCPBA) m-klorperoxybenzosyre. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2C12 inntil den ble homogen og ble deretter vasket suksessivt to ganger med mettet, vandig NaHCO^ og en gang med mettet, vandig NaCl. Etter tørking over vannfritt Na2S04 ble CH2C12 fordampet ved redusert trykk under dannelse av et fast materiale som ble renset ved kromatografi og etterfølgende krystallisering fra EtOAc/hexan under dannelse av fargeløse, matte nåler: 3,6 g (63%), smp. 128-130°C.
Eksempel 6
4- methyl- 5- methylsulfonyl- 3-( 2- nafthyl)- 4H- 1, 2, 4- triazol
Til en omrørt 0°C løsning av 5,62 g (2,20 x 10~<2> mol) 4-methyl-5-methylthio-3-(2-nafthyl)-4H-1,2,4-triazol og
-2
125 ml Cf^C^ ble porsjonsvis tilsatt 12,1 g (5,6 x 10 mol, 80% aktivt MCPBA) m-klorperoxybenzosyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og fikk deretter oppvarmes til romtemperatur. Etter omrøring over natten ble reaksjonsblandingen fortynnet med Cf^C^ inntil den ble homogen. Cf^C^-løsningen ble deretter vasket med mettet, vandig NaHCO^ og mettet, vandig NaCl. Etter tørking over vannfritt Na2S04 ble CH2CI2 fordampet ved redusert trykk under dannelse av det ønskede produkt som ble omkrystallisert. Smp. 204-6 C.
Ved å anvende de egnede syreklorider ved prosedyren ifølge eksempel 1 og omsette det resulterende thiosemicarbazid i henhold til prosedyrene ifølge eksempel v, 1, 3 og 5 ble de forbindelser som er angitt i formel I, erholdt.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk
    aktive forbindelser av formel
    hvori Ar er fenyl eller nafthyl; R-^ er C^_^-lavere alkyl; 1*2 er hydrogen eller C-^_^-lavere alkyl;
    R er C^_4~lavere alkyl, C-^_4-alkoxy eller fluor eller klor, og q er 1 eller 2, idet Ar er usubstituert når Ar er nafthyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, forutsatt at når q er 2, er 1) Rn~(Ar)- forskjellig fra 2-ethoxyfenyl; 2) når Rn~(Ar)- betegner fenyl og R^ betegner methyl, er R2 Ci-C4~lavere alkyl, og 3) når Rn~(Ar)- betegner 4-klorfenyl, er R2 forskjellig fra ethyl,
    karakterisert ved at den tilsvarende thioether av formel
    hvori Ar, R^, R og n har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med 1 molarekvivalent av et persyreoxydasjons-middel ved en temperatur på fra 0°C til romtemperatur i et løsningsmiddel som ikke er ømfintlig for oxydasjon.
NO880337A 1987-01-27 1988-01-26 Anaolgifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoler. NO166642C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US706387A 1987-01-27 1987-01-27
US07/126,191 US4900743A (en) 1987-01-27 1987-12-04 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880337D0 NO880337D0 (no) 1988-01-26
NO880337L NO880337L (no) 1988-07-28
NO166642B true NO166642B (no) 1991-05-13
NO166642C NO166642C (no) 1991-08-21

Family

ID=26676435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880337A NO166642C (no) 1987-01-27 1988-01-26 Anaolgifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoler.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4900743A (no)
EP (1) EP0276793B1 (no)
JP (1) JP2537651B2 (no)
KR (1) KR960007166B1 (no)
CN (1) CN1023480C (no)
AR (1) AR244682A1 (no)
AU (1) AU601013B2 (no)
CA (1) CA1312605C (no)
DE (1) DE3881712T2 (no)
DK (1) DK171599B1 (no)
ES (1) ES2058144T3 (no)
FI (1) FI91526C (no)
HU (1) HU205747B (no)
IE (1) IE61188B1 (no)
IL (1) IL85185A (no)
NO (1) NO166642C (no)
NZ (1) NZ223260A (no)
PH (1) PH24513A (no)
PT (1) PT86623B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2948189A (en) * 1987-12-31 1989-08-01 Smithkline Beckman Corporation 4-aralkyl-5-substituted-1,2,4-triazole-5-thiols
AU644500B2 (en) * 1990-12-20 1993-12-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
DE4339412A1 (de) * 1993-11-18 1995-05-24 Bayer Ag Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Triazolinonen
AR032653A1 (es) 2001-02-09 2003-11-19 Telik Inc Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos.
CN1736381B (zh) * 2005-08-11 2010-09-08 沈阳药科大学 吗啉甲基萘满酮用于制备平滑肌解痉剂的用途
AU2009325178A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Astrazeneca Ab A new process for preparing 4- [4-methyl-5- (Cl- 10alkylthio/C5-10aryl-Cl-6alkylthio) -4H-1, 2, 4-triazol-3- YL] pyridines.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193891B (en) * 1984-02-07 1987-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of new derivatives of 1,2,4-triasole

Also Published As

Publication number Publication date
FI91526C (fi) 1994-07-11
FI91526B (fi) 1994-03-31
NO880337L (no) 1988-07-28
DE3881712T2 (de) 1993-12-23
NZ223260A (en) 1991-07-26
IE61188B1 (en) 1994-10-19
IL85185A0 (en) 1988-07-31
JPS63201176A (ja) 1988-08-19
DK171599B1 (da) 1997-02-17
PH24513A (en) 1990-07-18
ES2058144T3 (es) 1994-11-01
PT86623B (pt) 1993-01-29
AU601013B2 (en) 1990-08-30
EP0276793A2 (en) 1988-08-03
NO166642C (no) 1991-08-21
AU1072888A (en) 1988-07-28
HU205747B (en) 1992-06-29
DK35488D0 (da) 1988-01-26
FI880282A0 (fi) 1988-01-22
DK35488A (da) 1988-07-28
KR880008999A (ko) 1988-09-13
PT86623A (pt) 1988-02-01
NO880337D0 (no) 1988-01-26
KR960007166B1 (ko) 1996-05-29
CN1023480C (zh) 1994-01-12
FI880282A (fi) 1988-07-28
CN88100346A (zh) 1988-11-02
US4900743A (en) 1990-02-13
EP0276793A3 (en) 1988-09-21
DE3881712D1 (de) 1993-07-22
IL85185A (en) 1996-03-31
HUT47257A (en) 1989-02-28
CA1312605C (en) 1993-01-12
AR244682A1 (es) 1993-11-30
EP0276793B1 (en) 1993-06-16
JP2537651B2 (ja) 1996-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5656629A (en) 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
NO152091B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 5-substituerte 2,3-difenylthiofener
NZ245226A (en) Diazole or triazole substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives and antifungal compositions
NO793674L (no) Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel
US4661507A (en) Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
CS195744B2 (en) Method of producing new derivatives of imidazole
NO166642B (no) Anaolgifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoler.
JP3415865B2 (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
EP0171739B1 (en) Imidazo[1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation
NO780059L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse
EP0495226B1 (en) 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
US4981863A (en) 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles
EP0329070B1 (en) Cardiotonic alkanoyl and aroyl oxazolones
US5143933A (en) 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles
US5260450A (en) 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles
US5158968A (en) 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-traizoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
NZ230067A (en) Thienylalkyl- and pyridylalkyl- substituted triazole, imidazole, pyrimidine and pyrimidine derivatives; pharmaceutical, veterinary and agricultural compositions
HU214585B (hu) Eljárás hatóanyagként 3-fenil-1,2,4-triazol-származékokat tartalmazó izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására
DK164322B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(imidazolylmethyl)- eller 2-(triazolylmethyl)benzooebaathiophener