JP2537651B2 - ３−アリ―ル−５−アルキルチオ−４ｈ−１，２，４−トリアゾ―ル類 - Google Patents
３−アリ―ル−５−アルキルチオ−４ｈ−１，２，４−トリアゾ―ル類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は３−アリール−５−アルキルチオ−4H−1,2,
4−トリアゾール類、その中間体と製法、それらの薬理
学的性状、及び筋肉弛緩剤、鎮けい薬、抗けいれん剤、
及び不安解消剤としてのそれらの用途に関する。
4−トリアゾール類、その中間体と製法、それらの薬理
学的性状、及び筋肉弛緩剤、鎮けい薬、抗けいれん剤、
及び不安解消剤としてのそれらの用途に関する。
［発明の構成］ 更に詳しくは、本発明は筋肉弛緩剤、鎮けい薬、抗け
いれん剤、及び不安解消剤としての式Ｉ化合物類と薬学
的に受入れられるその塩類の使用に関する。
いれん剤、及び不安解消剤としての式Ｉ化合物類と薬学
的に受入れられるその塩類の使用に関する。
式 式中Arはフェニル、ナフチル、又はチエニル、ピリジ
ル、ピロリル及びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルか
ら選ばれる単環のヘテロアリール部分であり、R1はC1-6
低級アルキル、R2は水素又はC1-6低級アルキルであり、
ＲはC1-6低級アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、又はトリフルオロメチルであって、ｎがゼ
ロ、１又は２であるか、又はRn−（Ar）がメチレンジオ
キシフェニルであって、ｎとｑの各々はゼロ、１又は２
である。
ル、ピロリル及びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルか
ら選ばれる単環のヘテロアリール部分であり、R1はC1-6
低級アルキル、R2は水素又はC1-6低級アルキルであり、
ＲはC1-6低級アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲノ、又はトリフルオロメチルであって、ｎがゼ
ロ、１又は２であるか、又はRn−（Ar）がメチレンジオ
キシフェニルであって、ｎとｑの各々はゼロ、１又は２
である。
本発明のもう一つの面は式IIの新規な５−アリール−
３−アルキルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾール
類に関する。
３−アルキルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾール
類に関する。
式中Ar、R1、R2、Ｒ、ｍ及びｎは上で定義された意味
をもつ。
をもつ。
本発明のもう一つの面は式IIIの新規な５−アリール
−３−アルキルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール
類に関する。
−３−アルキルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール
類に関する。
式中Ar、R1、R2、Ｒ、ｍ及びｎは上で定義された意味
をもつが、但し（１）Rn−（Ar）−（CH2）ｍが２−エ
トキシフェニル以外であり、（２）Rn−（Ar）−（C
H2）ｍがフェニルで、R1がメチルを表わす時には、R2が
C1-6低級アルキルであり、（３）Rn−（Ar）−（CH2）
ｍが４−クロロフェニルを表わす時には、R2はエチル以
外であるとの条件付きである。
をもつが、但し（１）Rn−（Ar）−（CH2）ｍが２−エ
トキシフェニル以外であり、（２）Rn−（Ar）−（C
H2）ｍがフェニルで、R1がメチルを表わす時には、R2が
C1-6低級アルキルであり、（３）Rn−（Ar）−（CH2）
ｍが４−クロロフェニルを表わす時には、R2はエチル以
外であるとの条件付きである。
式Ｉ、II、IIIにおいて、ハロゲノは好ましくはクロ
ロ又はフルオロを表わし、またメチルとエチルが好まし
い低級アルキル部分であるが、その直鎖及び分枝鎖の表
示も包含される。低級アルコキシ基は、C1-6アルキル基
に平行したアルキル部分をもつエーテル類を包含する。
Arがフェニルの時には、ｎは好ましくは１であり、一置
換フェニル部分を表わしており、Ｒ置換基はオルト、メ
タ又はバラの位置に置かれた基である。ｎが２の時に
は、2,3−、2,4−、2.5−、2,6−、3,4−又は3,5−位置
が考えられる。R1とR2の各々メチル又はエチルを表わす
のが好ましい。
ロ又はフルオロを表わし、またメチルとエチルが好まし
い低級アルキル部分であるが、その直鎖及び分枝鎖の表
示も包含される。低級アルコキシ基は、C1-6アルキル基
に平行したアルキル部分をもつエーテル類を包含する。
Arがフェニルの時には、ｎは好ましくは１であり、一置
換フェニル部分を表わしており、Ｒ置換基はオルト、メ
タ又はバラの位置に置かれた基である。ｎが２の時に
は、2,3−、2,4−、2.5−、2,6−、3,4−又は3,5−位置
が考えられる。R1とR2の各々メチル又はエチルを表わす
のが好ましい。
Arが複素環を表わす時の代表的な部分は２−、３−又
は４−ピリジル、２−又は３−チエニル、ピロール−２
−イル、及びＮ−アルキルピロール−３−イルである。
好ましいものはＲ置換基をもった、又はもたない２−チ
エニルである。これらのトリアゾール類の現在の技術水
準の塩類を使用でき、塩酸塩が好都合で一般的応用性の
ある塩である。これらの塩類はこの技術で周知の標準手
法によって形成できる。
は４−ピリジル、２−又は３−チエニル、ピロール−２
−イル、及びＮ−アルキルピロール−３−イルである。
好ましいものはＲ置換基をもった、又はもたない２−チ
エニルである。これらのトリアゾール類の現在の技術水
準の塩類を使用でき、塩酸塩が好都合で一般的応用性の
ある塩である。これらの塩類はこの技術で周知の標準手
法によって形成できる。
Arがナフチルを表わす時は、好ましい異性体は利用可
能な任意の位置にＲ基を係合させた２−ナフチルである
が、式Ｉのモノ−又はジ−置換ナフチル化合物にとって
５−、６−、７−又は８−位置が好ましい。
能な任意の位置にＲ基を係合させた２−ナフチルである
が、式Ｉのモノ−又はジ−置換ナフチル化合物にとって
５−、６−、７−又は８−位置が好ましい。
［製法］ 式Ｉチオエーテル類は、反応経路Ａに描かれたよう
に、この技術で類似的に知られた手法手順を用いてつく
ることができる。
に、この技術で類似的に知られた手法手順を用いてつく
ることができる。
式中R1、R2及びRn（Ar）−（CH2）ｍは式Ｉに対して
定義されたとおりであり、Ｘは適当な離脱基である。
定義されたとおりであり、Ｘは適当な離脱基である。
式Ｉのスルホキシド類とスルホン類は、次の反応経路
Ｂに見られるように、式1aのアルキルチオエーテル類を
過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）で酸
化することによってつくられる。
Ｂに見られるように、式1aのアルキルチオエーテル類を
過酸、好ましくはｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）で酸
化することによってつくられる。
式中R1、R2及びRn−（Ar）−（CH2）ｍは式Ｉについ
て定義されたとおりである。
て定義されたとおりである。
R2置換チオセミカルバジド類（IV）の調製は、ヒドラ
ジンを適当な溶媒中でイソチオシアネートと反応させる
ことによって容易に行なわれる。反応は極めて速く、０
℃ないし室温の間で実施できる。反応は急速に進むが、
収量の著しい減少なしに混合物を24時間まで残すことが
できる。還流条件は使用できるが好ましくない。ほぼす
べての溶媒を使用できる。無水アルコール類（好ましく
はエタノールやメタノール）が好ましいが、ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、CHCl3、CH2Cl2、テトラヒドロフラ
ン（THF）及びEt2Oも使用できる。必要なヒドラジンと
イソチオシアネート類は容易に入手できるが、当業者に
自明に既知手法によってつくることができる。得られた
チオセミカルバジド類は、ピリジン、CHCl3、THF等のよ
うな非プロトン性溶媒中で適当な酸塩化物（Ｖ）との反
応により、対応するアロイル置換チオセミカルバジド類
（VI）に転化される。アシル化は０℃から室温までの範
囲の温度で３ないし24時間にわたって容易に進むが、高
温（例えば環流温度）を使用できる。ここでも酸ハライ
ド（Ｖ）は市販されているが、明白な出発材料から入手
できる対応酸類からつくることができる。
ジンを適当な溶媒中でイソチオシアネートと反応させる
ことによって容易に行なわれる。反応は極めて速く、０
℃ないし室温の間で実施できる。反応は急速に進むが、
収量の著しい減少なしに混合物を24時間まで残すことが
できる。還流条件は使用できるが好ましくない。ほぼす
べての溶媒を使用できる。無水アルコール類（好ましく
はエタノールやメタノール）が好ましいが、ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、CHCl3、CH2Cl2、テトラヒドロフラ
ン（THF）及びEt2Oも使用できる。必要なヒドラジンと
イソチオシアネート類は容易に入手できるが、当業者に
自明に既知手法によってつくることができる。得られた
チオセミカルバジド類は、ピリジン、CHCl3、THF等のよ
うな非プロトン性溶媒中で適当な酸塩化物（Ｖ）との反
応により、対応するアロイル置換チオセミカルバジド類
（VI）に転化される。アシル化は０℃から室温までの範
囲の温度で３ないし24時間にわたって容易に進むが、高
温（例えば環流温度）を使用できる。ここでも酸ハライ
ド（Ｖ）は市販されているが、明白な出発材料から入手
できる対応酸類からつくることができる。
アロイルチオセミカルバジド類（VI）を環化反応にか
ると、式VIIの３−アリール−3H−1,2,4−トリアゾール
−５−チオン類を生ずる。重炭酸ナトリウムや水酸化ナ
トリウムのような塩基水溶液中で化合物類（VI）を加熱
することによって、環化反応は行なわれる。アルコール
性塩基を利用できるが、一般的に望ましさは劣る。反応
は溶媒の還流温度付近で、好ましくは約65−100℃で行
なわれる。
ると、式VIIの３−アリール−3H−1,2,4−トリアゾール
−５−チオン類を生ずる。重炭酸ナトリウムや水酸化ナ
トリウムのような塩基水溶液中で化合物類（VI）を加熱
することによって、環化反応は行なわれる。アルコール
性塩基を利用できるが、一般的に望ましさは劣る。反応
は溶媒の還流温度付近で、好ましくは約65−100℃で行
なわれる。
アルキルチオエーテル類（la）の調製は、標準的なア
ルキル化手順によって容易に行なわれる。３−アリール
−3H−1,2,4−トリアゾール−５−チオン類（VII）を温
和な塩基の存在下に適当なアルキルハライド（R1X）又
はその官能的同等物と反応させるのが好ましい。適当な
塩基はアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩又はアルカリ金
属水酸化物であり、K2CO3又はN2OH水溶液が好ましい。
アルキル化反応にヨウ化アルキルを使用するのが好まし
いが、ヨウ化物の代わりに任意適当な離脱基（例えば臭
化物や、−OSO2CF3）を使用できる。適当な溶媒はアセ
トン、エタノール水溶液を、THF、ピリジン等である。
反応は室温ないし反応混合物の還流温度の範囲の温度で
行なわれ、概して反応は約15時間以上かかる。
ルキル化手順によって容易に行なわれる。３−アリール
−3H−1,2,4−トリアゾール−５−チオン類（VII）を温
和な塩基の存在下に適当なアルキルハライド（R1X）又
はその官能的同等物と反応させるのが好ましい。適当な
塩基はアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩又はアルカリ金
属水酸化物であり、K2CO3又はN2OH水溶液が好ましい。
アルキル化反応にヨウ化アルキルを使用するのが好まし
いが、ヨウ化物の代わりに任意適当な離脱基（例えば臭
化物や、−OSO2CF3）を使用できる。適当な溶媒はアセ
トン、エタノール水溶液を、THF、ピリジン等である。
反応は室温ないし反応混合物の還流温度の範囲の温度で
行なわれ、概して反応は約15時間以上かかる。
３−アリール−４−アルキル−５−アルキルチオ−4H
−1,2,4−トリアゾール類（la）の高次酸化状態への転
化は、好ましくは周知の条件に従って、アルキルチオエ
ーテル類（la）を過酸で酸化することによって行なわれ
る。適当な酸化剤はH2O2とNalO4であるが、ｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸が好ましい。式lbのスルフィニル誘
導体への酸化を行なうには、過酸１モル当量を使用し、
過酸２モル当量は式lcのスルホニル誘導体を生ずる。酸
化は、酸化に感受性のない溶媒中で約０℃ないし室温で
実施される。好ましい溶媒はCH2Cl2、CHCl3、酢酸及び
酢酸エチルである。
−1,2,4−トリアゾール類（la）の高次酸化状態への転
化は、好ましくは周知の条件に従って、アルキルチオエ
ーテル類（la）を過酸で酸化することによって行なわれ
る。適当な酸化剤はH2O2とNalO4であるが、ｍ−クロロ
ペルオキシ安息香酸が好ましい。式lbのスルフィニル誘
導体への酸化を行なうには、過酸１モル当量を使用し、
過酸２モル当量は式lcのスルホニル誘導体を生ずる。酸
化は、酸化に感受性のない溶媒中で約０℃ないし室温で
実施される。好ましい溶媒はCH2Cl2、CHCl3、酢酸及び
酢酸エチルである。
［薬効］ 式laのチオエーテル類はこれまでに殺虫剤、殺菌剤及
び殺カビ剤として有用であるかとがわかっているが、筋
肉弛緩剤、鎮けい薬、抗けいれん剤、又は不安解消剤と
しての作用をもつことは過去に示されてはいない。３−
（４−クロロフェニル）−４−エチル−５−メチルスル
ホニル−4H−1,2,4−トリアゾールは、エム・ワイ・マ
サルカー（M.Y.Mhasalkar）ら［J.Med.Chem.14巻（３
号）260−262頁（1971年）］により、血糖低下作用をも
つことがわかったが、この化合物よりも式lcを他のスル
ホン類も、筋肉弛緩、鎮けい、抗けいれん、又は不安解
消作用をもつとの報告は、これまでなかった。
び殺カビ剤として有用であるかとがわかっているが、筋
肉弛緩剤、鎮けい薬、抗けいれん剤、又は不安解消剤と
しての作用をもつことは過去に示されてはいない。３−
（４−クロロフェニル）−４−エチル−５−メチルスル
ホニル−4H−1,2,4−トリアゾールは、エム・ワイ・マ
サルカー（M.Y.Mhasalkar）ら［J.Med.Chem.14巻（３
号）260−262頁（1971年）］により、血糖低下作用をも
つことがわかったが、この化合物よりも式lcを他のスル
ホン類も、筋肉弛緩、鎮けい、抗けいれん、又は不安解
消作用をもつとの報告は、これまでなかった。
式Ｉの既知チオエーテル類とスルホン類、並びに式II
とIIIの新規なスルホキシ類とスルホン酸は、筋肉弛
緩、鎮けい、抗けいれん、及び不安解消に全般的な起因
する薬理学的効果を示し、このため本発明化合物類は、
筋肉の緊張、筋肉けいれんとそれにともなう痛み、けい
れん発作及び不安に悩む患者に軽減を抵抗しよう。
とIIIの新規なスルホキシ類とスルホン酸は、筋肉弛
緩、鎮けい、抗けいれん、及び不安解消に全般的な起因
する薬理学的効果を示し、このため本発明化合物類は、
筋肉の緊張、筋肉けいれんとそれにともなう痛み、けい
れん発作及び不安に悩む患者に軽減を抵抗しよう。
ストリキニンによって起こる伸筋緊張発作にきっ抗す
る化合物類は、ヒトに筋肉弛緩、鎮けい、抗けいれん及
び不安解消作用をもつことが示された。化合物類の活性
は、アール・エイ・ターナー（R.A.Turner）「薬理学的
の審査法」（Screening Mehods in Pharmacology）第14
章［アカデミック・プレス社、1965年］の方法によって
実証できる。ハツカネズミ各10−20匹の群に、適当な賦
形剤中の試験化合物の１回以上の投与量、又は比較のた
め賦形剤のみを投与する。その後、選ばれた時期に蒸溜
水の溶液としてつくった硫酸ストリキニンを2.7mg/kgと
投与量で腹膜内に投与する。賦形剤処理されたハツカネ
ズミの99％はストリキニンのこの投与量でけいれんを示
した。ストリキニン投与後15分以上も伸筋緊張を示さな
いものは、著しい保護と考えられる。
る化合物類は、ヒトに筋肉弛緩、鎮けい、抗けいれん及
び不安解消作用をもつことが示された。化合物類の活性
は、アール・エイ・ターナー（R.A.Turner）「薬理学的
の審査法」（Screening Mehods in Pharmacology）第14
章［アカデミック・プレス社、1965年］の方法によって
実証できる。ハツカネズミ各10−20匹の群に、適当な賦
形剤中の試験化合物の１回以上の投与量、又は比較のた
め賦形剤のみを投与する。その後、選ばれた時期に蒸溜
水の溶液としてつくった硫酸ストリキニンを2.7mg/kgと
投与量で腹膜内に投与する。賦形剤処理されたハツカネ
ズミの99％はストリキニンのこの投与量でけいれんを示
した。ストリキニン投与後15分以上も伸筋緊張を示さな
いものは、著しい保護と考えられる。
既知の抗けいれん／筋肉弛緩剤のバクロフェン12.5な
いし200mg/kgの腹膜内適量範囲でハツカネズミを処理す
ると、ストリキニンで誘発される発作の50％のきっ抗を
生ずるが、100％保護をもたらす投与量はない。既知筋
肉弛緩剤のチザニジンは腹膜内3.1mg/kgで最大60％の保
護を生ずるが、50mg/kgまでの投与量ではそれ以上の効
果を生じない。筋肉弛緩及び抗けいれん作用をもつ既知
の不安解消剤のジアゼパムは、腹膜内1.2mg/kgのED50で
投与量に関連する抑制を乗ずる。しかし、ストリキニン
で誘発される発作の完全な抑制には非常に高い投与量が
必要である。対照的に、本発明化合物類の多くは、ED50
の４倍の範囲の投与量でストリキニン発作に対して100
％保護する。本発明化合物類のうち、腹膜内投与でのED
50は、４−メチル−３−フェニル−５−エチルスルフィ
ニル−4H−1,2,4−トリアゾールで8.1mg/kg;4−メチル
−３−フェニル−５−エチルスルホニル−4H−1,2,4−
トリアゾールで8.5mg/kg;4−メチル−３−フェニル−５
−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾールで12.8m
g/kg;及び４−メチル−３−（２−フルオロフェニル）
−５−エチルチオ−4H−1,2,4−トリアゾールで18.6mg/
kgである。
いし200mg/kgの腹膜内適量範囲でハツカネズミを処理す
ると、ストリキニンで誘発される発作の50％のきっ抗を
生ずるが、100％保護をもたらす投与量はない。既知筋
肉弛緩剤のチザニジンは腹膜内3.1mg/kgで最大60％の保
護を生ずるが、50mg/kgまでの投与量ではそれ以上の効
果を生じない。筋肉弛緩及び抗けいれん作用をもつ既知
の不安解消剤のジアゼパムは、腹膜内1.2mg/kgのED50で
投与量に関連する抑制を乗ずる。しかし、ストリキニン
で誘発される発作の完全な抑制には非常に高い投与量が
必要である。対照的に、本発明化合物類の多くは、ED50
の４倍の範囲の投与量でストリキニン発作に対して100
％保護する。本発明化合物類のうち、腹膜内投与でのED
50は、４−メチル−３−フェニル−５−エチルスルフィ
ニル−4H−1,2,4−トリアゾールで8.1mg/kg;4−メチル
−３−フェニル−５−エチルスルホニル−4H−1,2,4−
トリアゾールで8.5mg/kg;4−メチル−３−フェニル−５
−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾールで12.8m
g/kg;及び４−メチル−３−（２−フルオロフェニル）
−５−エチルチオ−4H−1,2,4−トリアゾールで18.6mg/
kgである。
使用において本発明化合物類は、比較的急速な作用発
現を示し、また持続的な作用をもっている。筋肉けいれ
んと筋肉緊張の処置に使用することが好ましい。概して
化合物類は、一日体重kg当たり約0.25−25mgの投与水準
で治療効果を示すであろうが、当然ながら症状の程度、
患者の年齢、及び担当の診断医が決めるその他の因子
が、各患者に適した正確な治療過程と最適投薬計画に影
響するであろう。一般に、活性化合物の非傾向投与量
は、経口投与量にほぼ等しい。
現を示し、また持続的な作用をもっている。筋肉けいれ
んと筋肉緊張の処置に使用することが好ましい。概して
化合物類は、一日体重kg当たり約0.25−25mgの投与水準
で治療効果を示すであろうが、当然ながら症状の程度、
患者の年齢、及び担当の診断医が決めるその他の因子
が、各患者に適した正確な治療過程と最適投薬計画に影
響するであろう。一般に、活性化合物の非傾向投与量
は、経口投与量にほぼ等しい。
経口投与には、化合物をカプセル剤、丸薬、錠剤、ト
ローチ剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固
体や液体製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセ
ルでありうる。これは、例えば乳糖、庶糖又はコーンス
ターチのような潤滑剤や不活性充填剤を含有する通常の
ゼラチン型のものでありうる。もう一つの態様では、一
般式Ｉの化合物は、アラビアゴム、コーンスターチ又は
ゼラチンのような結合剤、ポテトスターチやアルギニン
酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤と組合わせた乳糖、庶糖及び
コーンスターチのような慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化
できる。
ローチ剤、散剤、溶液、懸濁液、又は乳濁液のような固
体や液体製剤に処方できる。固体単位適量形式はカプセ
ルでありうる。これは、例えば乳糖、庶糖又はコーンス
ターチのような潤滑剤や不活性充填剤を含有する通常の
ゼラチン型のものでありうる。もう一つの態様では、一
般式Ｉの化合物は、アラビアゴム、コーンスターチ又は
ゼラチンのような結合剤、ポテトスターチやアルギニン
酸のような崩壊剤、及びステアリン酸やステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤と組合わせた乳糖、庶糖及び
コーンスターチのような慣用の錠剤基剤と一緒に錠剤化
できる。
非経口投与には、生理学的に受け入れられる増量剤中
の化合物の溶液又は懸濁液の注射適量として化合物を投
与できる。これには、水、アルコール、油、及び他の受
け入れられる有機溶媒のような無菌液体の薬学担体を伴
い、また表面活性剤や他の薬学的に受入れられる助剤を
加えても加えなくてもよい。これの製剤に使用できる油
の例は石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生
油、大豆油、及び鉱油である。一般に水や食塩水、デキ
ストロース水溶液及び関連の糖溶液、エタノール、プロ
ピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグ
リコール類、又は２−ピロリドンが、特に注射溶液用に
好ましい液体担体である。
の化合物の溶液又は懸濁液の注射適量として化合物を投
与できる。これには、水、アルコール、油、及び他の受
け入れられる有機溶媒のような無菌液体の薬学担体を伴
い、また表面活性剤や他の薬学的に受入れられる助剤を
加えても加えなくてもよい。これの製剤に使用できる油
の例は石油、動植物、合成起源のもの、例えば落花生
油、大豆油、及び鉱油である。一般に水や食塩水、デキ
ストロース水溶液及び関連の糖溶液、エタノール、プロ
ピレングリコールやポリエチレングリコールのようなグ
リコール類、又は２−ピロリドンが、特に注射溶液用に
好ましい液体担体である。
デボー注射やインプラント製剤の形で化合物類を投与
でき、これらは活性成分の持続的放出を許容するような
形で処方できる。活性成分をペレットや小円筒形に圧縮
し、デボー注射又はインプラントとして皮下又は筋肉内
に移植できる。インプラントは生物によって分解できる
重合体や合成シリコーン、例えばダウ・コーニング・コ
ーポレーシヨン製シリコーンゴムのシラスチックのよう
な不活性材料を使用できる。
でき、これらは活性成分の持続的放出を許容するような
形で処方できる。活性成分をペレットや小円筒形に圧縮
し、デボー注射又はインプラントとして皮下又は筋肉内
に移植できる。インプラントは生物によって分解できる
重合体や合成シリコーン、例えばダウ・コーニング・コ
ーポレーシヨン製シリコーンゴムのシラスチックのよう
な不活性材料を使用できる。
薬理学的活性をもち治療上の最終用途のある化合物類
の多くの部類で当てはまるように、その部類のある亜属
グループとある特定的成員が、全体的治療指数と生化学
的及び薬理学的プロフィルのために好ましい。この場
合、式Ｉの好ましい化合物類は、R1とR2基がメチル又は
エチルのもの、Ｒ置換基がクロロ又はフルオロのもの、
Rn置換基がモノクロロ又はモノフルオロ置換基のもの
が、ｎがゼロのもの、ｍがゼロのもの、及びArフェニル
のものである。特定的には、好ましい化合物類は以下の
とおりである。
の多くの部類で当てはまるように、その部類のある亜属
グループとある特定的成員が、全体的治療指数と生化学
的及び薬理学的プロフィルのために好ましい。この場
合、式Ｉの好ましい化合物類は、R1とR2基がメチル又は
エチルのもの、Ｒ置換基がクロロ又はフルオロのもの、
Rn置換基がモノクロロ又はモノフルオロ置換基のもの
が、ｎがゼロのもの、ｍがゼロのもの、及びArフェニル
のものである。特定的には、好ましい化合物類は以下の
とおりである。
４−メチル−３−フェニル−５−メチルスルホニル−
4H−1,2,4−トリアゾール、 ５−エチルスルフィニル−４−メチル−３−フェニル
−4H−1,2,4−トリアゾール、 ５−エチルスルホニル−４−メニル−３−フェニル−
4H−1,2,4−トリアゾール、 ４−メチル−５−メチルスルフィニル−３−フェニル
−4H−1,2,4−トリアゾール、 ５−エチルチオ−３−（２−フルオロフェニル）−４
−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−メチ
ルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール、 ４−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール、及び ５−エチルチオ−４−メチル−３−フェニル−4H−1,
2,4−トリアゾール。
4H−1,2,4−トリアゾール、 ５−エチルスルフィニル−４−メチル−３−フェニル
−4H−1,2,4−トリアゾール、 ５−エチルスルホニル−４−メニル−３−フェニル−
4H−1,2,4−トリアゾール、 ４−メチル−５−メチルスルフィニル−３−フェニル
−4H−1,2,4−トリアゾール、 ５−エチルチオ−３−（２−フルオロフェニル）−４
−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール、 ３−（２−クロロフェニル）−４−メチル−５−メチ
ルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール、 ４−エチル−３−（２−フルオロフェニル）−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール、及び ５−エチルチオ−４−メチル−３−フェニル−4H−1,
2,4−トリアゾール。
［実施例］ 以下の特定的な調製例と実施例は、本発明化合物類の
調製を例示するために記載されているが、例示された化
合物類の範囲は限定的なものではなく、式Ｉ化合物を調
製するのが容易である点からも、このことが言える。必
要な中間体と溶媒の交換使用、又は変更は、当業者に自
明である。
調製を例示するために記載されているが、例示された化
合物類の範囲は限定的なものではなく、式Ｉ化合物を調
製するのが容易である点からも、このことが言える。必
要な中間体と溶媒の交換使用、又は変更は、当業者に自
明である。
調製例１ １−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチ
ルチオセミカルバジド ４−メチルチオセミカルバジド（7.9g、7.5×10-2モ
ル）とCHCl3（190ml）のかきまぜた室温懸濁液に塩化２
−フルオロベンゾイル（9.4ml、7.9×10-2モル）を滴加
した。室温で一夜かきまぜてから、沈殿物をろ過によっ
て集め、生成物をEt2O二回分で洗った。吸引による乾燥
は無色粉末11.3g（66％）を生じた。これをそれ以上精
製せずに次の環化段階に使用した。
ルチオセミカルバジド ４−メチルチオセミカルバジド（7.9g、7.5×10-2モ
ル）とCHCl3（190ml）のかきまぜた室温懸濁液に塩化２
−フルオロベンゾイル（9.4ml、7.9×10-2モル）を滴加
した。室温で一夜かきまぜてから、沈殿物をろ過によっ
て集め、生成物をEt2O二回分で洗った。吸引による乾燥
は無色粉末11.3g（66％）を生じた。これをそれ以上精
製せずに次の環化段階に使用した。
代わりの手順： ４−メチルチオセミカルバジド（10.5g、1.00×10-1
モル）とピリジン250mlのかきまぜた室温溶液に塩化２
−フルオロベンゾイル（11.9ml、1.00×10-2モル）を滴
加した。室温で一夜かきまぜてから、過剰のピリジンを
減圧下に始めは回転蒸発器で、次に高真空中で蒸発させ
た。これは、望んでいる生成物とピリジン塩酸塩との混
合物を生じたが、これをそれ以上精製せずに次の環化段
階に使用する。
モル）とピリジン250mlのかきまぜた室温溶液に塩化２
−フルオロベンゾイル（11.9ml、1.00×10-2モル）を滴
加した。室温で一夜かきまぜてから、過剰のピリジンを
減圧下に始めは回転蒸発器で、次に高真空中で蒸発させ
た。これは、望んでいる生成物とピリジン塩酸塩との混
合物を生じたが、これをそれ以上精製せずに次の環化段
階に使用する。
調製例２ １−（４−ピリドイル）−４−メチルチオセ
ミカルバジド 塩化４−ピリドイル塩酸塩（10.0g、5.62×10-2モ
ル）と４−メチルチオセミカルバジド（5.91g、5.62×1
0-2モル）をピリジン150ml中で室温でかきまぜだ。一夜
かきまぜてから、ピリジンを減圧下に蒸発させ、濃縮物
を水洗した。溶解されない生成物をろ過によって集め、
吸引によって乾燥した。
ミカルバジド 塩化４−ピリドイル塩酸塩（10.0g、5.62×10-2モ
ル）と４−メチルチオセミカルバジド（5.91g、5.62×1
0-2モル）をピリジン150ml中で室温でかきまぜだ。一夜
かきまぜてから、ピリジンを減圧下に蒸発させ、濃縮物
を水洗した。溶解されない生成物をろ過によって集め、
吸引によって乾燥した。
調製例３ １−（２−テノイル）−４−メチルチオセミ
カルバジド ２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド（4.75g、3.34
×10-2モル）とTHF 115mlのかきまぜた混合物を均質に
なるまで加熱ガンで暖めた。次に、新しく蒸留したメチ
ルイソチオシアネート（2.56g、3.51×10-2モル）とTHF
5mlの溶液を滴加した。約14時間かきまぜてから、沈殿
物をろ過によって集め、少量のEt2Oで洗い、吸引乾燥す
ると、無色粉末を生じた。7.1g（99％）。
カルバジド ２−チオフェンカルボン酸ヒドラジド（4.75g、3.34
×10-2モル）とTHF 115mlのかきまぜた混合物を均質に
なるまで加熱ガンで暖めた。次に、新しく蒸留したメチ
ルイソチオシアネート（2.56g、3.51×10-2モル）とTHF
5mlの溶液を滴加した。約14時間かきまぜてから、沈殿
物をろ過によって集め、少量のEt2Oで洗い、吸引乾燥す
ると、無色粉末を生じた。7.1g（99％）。
調製例４ ４−メチル−１−（２−ナフトイル）チオセ
ミカルバジド ４−メチルチオセミカルバジド（5.91g、5.62×10−
２モル）とピリジン150mlのかきまぜた室温溶液に、塩
化２−ナフトイル（10.7g、5.61×10-2モル）を加え
た。一夜かきまぜてから、ピリジンを減圧下に蒸発させ
た。濃縮液を水で処理し、溶解されない生成物をろ過に
よって集め、吸引乾燥した。
ミカルバジド ４−メチルチオセミカルバジド（5.91g、5.62×10−
２モル）とピリジン150mlのかきまぜた室温溶液に、塩
化２−ナフトイル（10.7g、5.61×10-2モル）を加え
た。一夜かきまぜてから、ピリジンを減圧下に蒸発させ
た。濃縮液を水で処理し、溶解されない生成物をろ過に
よって集め、吸引乾燥した。
調製例５ ５−（２−フルオロフェニル）−2,4−ジヒ
ドロ−４−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チ
オン １−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチルチオセ
ミカルバジド（11.3g、4.97×10-2モル）又はこれとピ
リジン塩酸塩との上記混合物、及びNaHCO3の１モル水溶
液（480ml、4.80×10-1モル）をかきまぜて、還流まで
加熱した。一夜還流してから、反応を氷浴中で冷却し、
次に濃塩酸（40ml、4.8×10-1モル）の滴加によって酸
性化した。生ずる沈殿物をろ過によって集め、少量の水
で洗い、吸引乾燥した。これは無色粉末5.0g（48％）を
生じた。この材料は次段階へ進めるのに十分な純度のも
のであった。所望により、この材料をEtOAc/ヘキサンか
ら結晶化すると無色針晶を生じた。融点137−139℃。
ドロ−４−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チ
オン １−（２−フルオロベンゾイル）−４−メチルチオセ
ミカルバジド（11.3g、4.97×10-2モル）又はこれとピ
リジン塩酸塩との上記混合物、及びNaHCO3の１モル水溶
液（480ml、4.80×10-1モル）をかきまぜて、還流まで
加熱した。一夜還流してから、反応を氷浴中で冷却し、
次に濃塩酸（40ml、4.8×10-1モル）の滴加によって酸
性化した。生ずる沈殿物をろ過によって集め、少量の水
で洗い、吸引乾燥した。これは無色粉末5.0g（48％）を
生じた。この材料は次段階へ進めるのに十分な純度のも
のであった。所望により、この材料をEtOAc/ヘキサンか
ら結晶化すると無色針晶を生じた。融点137−139℃。
調製例６ 2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−ビ
リジル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン １−（４−ピリドイル）−４−メチルチオセミカルバ
ジド（10.4g、4.97×10-2モル）及び1M NaHCO3水溶液
（480ml、4.80×10-1モル）をかきまぜて、還流まで加
熱した。一夜還流してから、反応を氷浴中で冷却し、次
いで濃塩酸（40ml、4.8×10-1モル）の滴加によって酸
性化した。生成物をろ過によって集め。吸引乾燥した。
リジル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン １−（４−ピリドイル）−４−メチルチオセミカルバ
ジド（10.4g、4.97×10-2モル）及び1M NaHCO3水溶液
（480ml、4.80×10-1モル）をかきまぜて、還流まで加
熱した。一夜還流してから、反応を氷浴中で冷却し、次
いで濃塩酸（40ml、4.8×10-1モル）の滴加によって酸
性化した。生成物をろ過によって集め。吸引乾燥した。
調製例７ 2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−チ
エニル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン １−（２−テノイル）−４−メチルチオセミカルバジ
ド（7.1g、3.3×10-2モル）と1M NaHCO3水溶液（330m
l、3.30×10-1モル）をかきまぜて、還流まで加熱し
た。約14時間還流後、熱いうちに反応をろ過し、ろ液を
氷浴中で冷却した。濃塩酸（28ml、3.4×10-1モル）の
滴加による酸性化は無色沈殿物を生じた。これをろ過に
よって集め、少量の冷水で洗い、吸引乾燥した。イソプ
ロパノールからの結晶化は無色槍型結晶5.0g（77％）を
生じた。融点155〜157℃。
エニル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン １−（２−テノイル）−４−メチルチオセミカルバジ
ド（7.1g、3.3×10-2モル）と1M NaHCO3水溶液（330m
l、3.30×10-1モル）をかきまぜて、還流まで加熱し
た。約14時間還流後、熱いうちに反応をろ過し、ろ液を
氷浴中で冷却した。濃塩酸（28ml、3.4×10-1モル）の
滴加による酸性化は無色沈殿物を生じた。これをろ過に
よって集め、少量の冷水で洗い、吸引乾燥した。イソプ
ロパノールからの結晶化は無色槍型結晶5.0g（77％）を
生じた。融点155〜157℃。
調製例８ 2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−ナ
フチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン ４−メチル−１−（２−ナフトイル）チオセミカルバ
ジド（12.9g、4.94×10-2モル）及び1M NaCO3水溶液（4
80ml、4.80×10-1モル）をかきまぜて、還流まで加熱し
た。一夜還流してから、反応を氷浴中で冷却し、次いで
濃塩酸（40ml、4.8×10-1モル）の滴加によって酸性化
した。生ずる生成物をろ過によって集め、吸引乾燥し
た。融点223−225℃。
フチル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン ４−メチル−１−（２−ナフトイル）チオセミカルバ
ジド（12.9g、4.94×10-2モル）及び1M NaCO3水溶液（4
80ml、4.80×10-1モル）をかきまぜて、還流まで加熱し
た。一夜還流してから、反応を氷浴中で冷却し、次いで
濃塩酸（40ml、4.8×10-1モル）の滴加によって酸性化
した。生ずる生成物をろ過によって集め、吸引乾燥し
た。融点223−225℃。
実施例１ ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル
−５−メチルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール ５−（２−フルオロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４
−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン（4.5
6g、2.18×10-2モル）、K2CO3（3.01g、2.18×10-2モ
ル）、ヨウ化メチル（1.5ml、2.4×10-2モル）及びアセ
トン65mlの混合物をかきまぜて、還流まで加熱した。一
夜還流してから、溶媒を蒸発させ、濃縮物を水で処理し
た。水性混合物をEtOAcで３回抽出した。EtOAc抽出液を
一緒にし、NaCl飽和水溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥し
た。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発
させると、薄黄色の油を生じ、これをクロマトグラフィ
とクーゲルロア蒸留によって精製すると、薄黄色の油を
生じた。3.55g（73％）、沸点190−197℃（0.3mm）。
−５−メチルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール ５−（２−フルオロフェニル）−2,4−ジヒドロ−４
−メチル−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン（4.5
6g、2.18×10-2モル）、K2CO3（3.01g、2.18×10-2モ
ル）、ヨウ化メチル（1.5ml、2.4×10-2モル）及びアセ
トン65mlの混合物をかきまぜて、還流まで加熱した。一
夜還流してから、溶媒を蒸発させ、濃縮物を水で処理し
た。水性混合物をEtOAcで３回抽出した。EtOAc抽出液を
一緒にし、NaCl飽和水溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥し
た。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発
させると、薄黄色の油を生じ、これをクロマトグラフィ
とクーゲルロア蒸留によって精製すると、薄黄色の油を
生じた。3.55g（73％）、沸点190−197℃（0.3mm）。
実施例２ ４−メチル−５−メチルチオ−３−（４−ピ
リジル）−4H−1,2,4−トリアゾール 2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−ピリジル）
−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン（4.19g、2.18
×10-2モル）、K2CO3（3.01g、2.18×10-2モル）、ヨウ
化メチル（1.5ml、2.4×10-2モル）、及びアセトン65ml
の混合物をかきまぜて、還流まで加熱した。一夜還流し
てから、溶媒を減圧下に蒸発させ、濃縮物を水で処理し
た。水性混合物をEtOAcで３回抽出した。ETOAc抽出液を
一緒にし、NaCl飽和水溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥し
た。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発
させると、所望の生成物を生じた。
リジル）−4H−1,2,4−トリアゾール 2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−（４−ピリジル）
−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン（4.19g、2.18
×10-2モル）、K2CO3（3.01g、2.18×10-2モル）、ヨウ
化メチル（1.5ml、2.4×10-2モル）、及びアセトン65ml
の混合物をかきまぜて、還流まで加熱した。一夜還流し
てから、溶媒を減圧下に蒸発させ、濃縮物を水で処理し
た。水性混合物をEtOAcで３回抽出した。ETOAc抽出液を
一緒にし、NaCl飽和水溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥し
た。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発
させると、所望の生成物を生じた。
実施例３ ３−（２−チエニル）−４−メチル−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール エタノール32ml中のヨウ化メチル（6.3ml、1.0×10-1
モル）の溶液を、2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−
（２−チエニル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チ
オン（12.5g、6.34×10-2モル）と1M NaOH水溶液（142m
l、1.42×10-1モル）のかきまぜた室温溶液に滴加し
た。約14時間かきまぜてから、反応をEtOAcで３回抽出
した。EtOAc抽出液を一緒にし、NaCl飽和水溶液で洗
い、無水Na2SO4で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去
し、ろ液を減圧下に蒸発させると、粘性な黄色固体を生
じ、これをフラッシュクロマトグラフィ（EtOAc）で精
製した。EtOAcから結晶化すると、無色結晶10.5g（78
％）を生じた。融点83−85℃。
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール エタノール32ml中のヨウ化メチル（6.3ml、1.0×10-1
モル）の溶液を、2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−
（２−チエニル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チ
オン（12.5g、6.34×10-2モル）と1M NaOH水溶液（142m
l、1.42×10-1モル）のかきまぜた室温溶液に滴加し
た。約14時間かきまぜてから、反応をEtOAcで３回抽出
した。EtOAc抽出液を一緒にし、NaCl飽和水溶液で洗
い、無水Na2SO4で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去
し、ろ液を減圧下に蒸発させると、粘性な黄色固体を生
じ、これをフラッシュクロマトグラフィ（EtOAc）で精
製した。EtOAcから結晶化すると、無色結晶10.5g（78
％）を生じた。融点83−85℃。
実施例４ ４−メチル−５−メチルチオ−３−（２−ナ
フチル）−4H−1,2,4−トリアゾール 2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−ナフチル）
−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン（5.26g、2.18
×10-2モル）、K2CO3（3.01g、2.18×10-2モル）、ヨウ
化メチル（1.5ml、2.4×10-2モル）、及びアセトン65ml
の混合物をかきまぜて、還流まで加熱した。一夜還流し
てから、溶媒を減圧下に蒸発させ、濃縮物を水で処理し
た。水性混合物をEtOAcで３回抽出した。EtOAc抽出液を
一緒にし、NaCl飽和水溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥し
た。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発
させると、所望の生成物を生じた。融点177−179℃。
フチル）−4H−1,2,4−トリアゾール 2,4−ジヒドロ−４−メチル−５−（２−ナフチル）
−3H−1,2,4−トリアゾール−３−チオン（5.26g、2.18
×10-2モル）、K2CO3（3.01g、2.18×10-2モル）、ヨウ
化メチル（1.5ml、2.4×10-2モル）、及びアセトン65ml
の混合物をかきまぜて、還流まで加熱した。一夜還流し
てから、溶媒を減圧下に蒸発させ、濃縮物を水で処理し
た。水性混合物をEtOAcで３回抽出した。EtOAc抽出液を
一緒にし、NaCl飽和水溶液で洗い、無水Na2SO4で乾燥し
た。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発
させると、所望の生成物を生じた。融点177−179℃。
実施例５ ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル
−５−メチルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾール ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール（5.0g、2.2×10-2
モル）とCH2Cl2（125ml）のかきまぜた０℃の溶液に、
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（4.83g、2.24×10-2モ
ル、80％活性MCPBA）を小量ずつ加えた。室温で一夜か
きまぜてから、反応を均質になるまでCH2Cl2で希釈し、
次にNaHCO3飽和水溶液で２回、NaCl飽和水溶液で１回洗
った。無水Na2SO4で乾燥後、CH2Cl2を蒸発させると油が
残り、徐々に結晶化した。EtOAc/ヘキサからの結晶化は
無色固体3.7g（68％）を生じた。融点95−97℃。
−５−メチルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾール ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール（5.0g、2.2×10-2
モル）とCH2Cl2（125ml）のかきまぜた０℃の溶液に、
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（4.83g、2.24×10-2モ
ル、80％活性MCPBA）を小量ずつ加えた。室温で一夜か
きまぜてから、反応を均質になるまでCH2Cl2で希釈し、
次にNaHCO3飽和水溶液で２回、NaCl飽和水溶液で１回洗
った。無水Na2SO4で乾燥後、CH2Cl2を蒸発させると油が
残り、徐々に結晶化した。EtOAc/ヘキサからの結晶化は
無色固体3.7g（68％）を生じた。融点95−97℃。
実施例６ ４−メチル−５−メチルスルフィニル−３−
（４−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（４−ヒドリジ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール（4.54g、2.2×10-2モ
ル）とCH2Cl2（125ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（4.83g、2.24×10-2モ
ル、80％活性MCPBA）を少量ずつ加えた。一夜かきまぜ
てから、反応を均質になるまでCH2Cl2で希釈した。次い
でCH2Cl2溶液をNaHCO3飽和水溶液とNaCl飽和水溶液で洗
った。無水Na2SO4で乾燥後、CH2Cl2を減圧下に蒸発させ
ると、所望の生成物を生じた。
（４−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（４−ヒドリジ
ル）−4H−1,2,4−トリアゾール（4.54g、2.2×10-2モ
ル）とCH2Cl2（125ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（4.83g、2.24×10-2モ
ル、80％活性MCPBA）を少量ずつ加えた。一夜かきまぜ
てから、反応を均質になるまでCH2Cl2で希釈した。次い
でCH2Cl2溶液をNaHCO3飽和水溶液とNaCl飽和水溶液で洗
った。無水Na2SO4で乾燥後、CH2Cl2を減圧下に蒸発させ
ると、所望の生成物を生じた。
実施例７ ３−（２−チエニル）−４−メチル−５−メ
チルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（２−チエニル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（4.85g、2.29×10-2モル）
とCH2Cl2（170ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（4.95g、2.29×10-2モル）を
少量ずつ加えた。室温で一夜かきまぜてから、反応をNa
HCO3飽和水溶液で２回、NaCl飽和水溶液で１回洗い、無
水Na2SO4で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ
液を減圧下に蒸発させるとオフホワイト色の固体を生
じ、これをフラッシュクロマトグラフィ（40％アセトン
/EtOAc）を精製した。EtOAcからの結晶化は小さな無色
板晶2.78g（53％）を生じた。融点105−107℃。
チルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（２−チエニル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（4.85g、2.29×10-2モル）
とCH2Cl2（170ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（4.95g、2.29×10-2モル）を
少量ずつ加えた。室温で一夜かきまぜてから、反応をNa
HCO3飽和水溶液で２回、NaCl飽和水溶液で１回洗い、無
水Na2SO4で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ
液を減圧下に蒸発させるとオフホワイト色の固体を生
じ、これをフラッシュクロマトグラフィ（40％アセトン
/EtOAc）を精製した。EtOAcからの結晶化は小さな無色
板晶2.78g（53％）を生じた。融点105−107℃。
実施例８ ４−メチル−５−メチルスルフィニル−３−
（２−ナフチル）−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（２−ナフチル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（4.00g、1.57×10-2モル）
とCH2Cl2（110ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（3.38g、1.57×10-2モル）を
少量ずつ加えた。室温で一夜かきまぜてから、反応をCH
2Cl2（200ml）で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で２回、NaC
l飽和水溶液で１回洗い、無水Na2SO4で乾燥した。乾燥
剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発させると
オフホワイト色の固体が残り、これをフラッシュクロマ
トグラフィ（４％CH3OH/EtOAc）で精製した。トルエン
からの結晶化は小さな無色板晶2.5g（59％）を生じた。
融点224−226℃。
（２−ナフチル）−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（２−ナフチル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（4.00g、1.57×10-2モル）
とCH2Cl2（110ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（3.38g、1.57×10-2モル）を
少量ずつ加えた。室温で一夜かきまぜてから、反応をCH
2Cl2（200ml）で希釈し、NaHCO3飽和水溶液で２回、NaC
l飽和水溶液で１回洗い、無水Na2SO4で乾燥した。乾燥
剤をろ過によって除去し、ろ液を減圧下に蒸発させると
オフホワイト色の固体が残り、これをフラッシュクロマ
トグラフィ（４％CH3OH/EtOAc）で精製した。トルエン
からの結晶化は小さな無色板晶2.5g（59％）を生じた。
融点224−226℃。
実施例９ ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル
−５−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール（5.0g、2.2×10-2
モル）とCH2Cl2（125ml）のきまぜた０℃の溶液に、ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（12.1g、5.6×10-2モル、
80％活性MCPBA）を少量ずつ加えた。室温で一夜かきま
ぜてから、反応をCH2Cl2で均質になるまで希釈し、NaHC
O3飽和水溶液で２回、NaCl飽和水溶液で１回洗った。無
水Na2SO4で乾燥後、CH2Cl2を減圧下に蒸発させると固体
が残り、これをクロマトグラフィとEtOAc/ヘキンから結
晶化で精製すると、からみあった（マツト）無色針晶3.
6g（63％）を生じた。融点128−130℃。
−５−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール ３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メ
チルチオ−4H−1,2,4−トリアゾール（5.0g、2.2×10-2
モル）とCH2Cl2（125ml）のきまぜた０℃の溶液に、ｍ
−クロロペルオキシ安息香酸（12.1g、5.6×10-2モル、
80％活性MCPBA）を少量ずつ加えた。室温で一夜かきま
ぜてから、反応をCH2Cl2で均質になるまで希釈し、NaHC
O3飽和水溶液で２回、NaCl飽和水溶液で１回洗った。無
水Na2SO4で乾燥後、CH2Cl2を減圧下に蒸発させると固体
が残り、これをクロマトグラフィとEtOAc/ヘキンから結
晶化で精製すると、からみあった（マツト）無色針晶3.
6g（63％）を生じた。融点128−130℃。
実施例10 ４−メチル−５−メチルスルホニル−３−
（４−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（４−ピリジル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（4,54g、2.2×10-2モル）
とCH2Cl2（125ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（9.49g、4.4×10-2モル、80％
活性MCPBA）を少量ずつ加えた。反応を０℃で１時間か
きまぜてから、室温に暖めた、一夜かきまぜてから、反
応をCH2Cl2で均質になるまで希釈した。CH2Cl2溶液をNa
HCO3飽和水溶液とNaCl飽和水溶液で洗った。無水Na2SO4
で乾燥後、CH2Cl2を減圧下に蒸発させると所望の生成物
を生じた。
（４−ピリジル）−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（４−ピリジル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（4,54g、2.2×10-2モル）
とCH2Cl2（125ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（9.49g、4.4×10-2モル、80％
活性MCPBA）を少量ずつ加えた。反応を０℃で１時間か
きまぜてから、室温に暖めた、一夜かきまぜてから、反
応をCH2Cl2で均質になるまで希釈した。CH2Cl2溶液をNa
HCO3飽和水溶液とNaCl飽和水溶液で洗った。無水Na2SO4
で乾燥後、CH2Cl2を減圧下に蒸発させると所望の生成物
を生じた。
実施例11 ３−（２−チエニル）−４−メチル−５−メ
チルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（２−チエニル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（3.00g、1.42×10-2モル）
とCH2Cl2（105ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（6.42g、2.98×10-2モル）を
少量ずつ加えた。室温で一夜かきまぜてから、反応をNa
HCO3飽和水溶液で２回、NaCl飽和水溶液で１回洗い、無
水Na2SO4で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ
液を減圧下に蒸発させるとオフホワイト色の固体が残
り、これをフラッシュクロマトグラフィ（20％EtOAc/CH
2Cl2）で精製した。EtOAc/ヘキサンからの結晶化は無色
固体3.5g（76％）を生じた。融点157−159℃。
チルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（２−チエニル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（3.00g、1.42×10-2モル）
とCH2Cl2（105ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（6.42g、2.98×10-2モル）を
少量ずつ加えた。室温で一夜かきまぜてから、反応をNa
HCO3飽和水溶液で２回、NaCl飽和水溶液で１回洗い、無
水Na2SO4で乾燥した。乾燥剤をろ過によって除去し、ろ
液を減圧下に蒸発させるとオフホワイト色の固体が残
り、これをフラッシュクロマトグラフィ（20％EtOAc/CH
2Cl2）で精製した。EtOAc/ヘキサンからの結晶化は無色
固体3.5g（76％）を生じた。融点157−159℃。
実施例12 ４−メチル−５−メチルスルホニル−３−
（２−ナフチル）−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（２−ナフチル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（5.62g、2.20×10-2モル）
とCH2Cl2（125ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（12.1g、5.6×10- 2モル、80％
活性MCPBA）を少量ずつ加えた。反応を０℃で１時間か
きまぜてから、室温に暖めた。一夜かきまぜてから、反
応をCH2Cl2で均質になるまで希釈した。CH2Cl2溶液をNa
HCO3飽和水溶液とNaCl飽和水溶液で洗った。無水Na2SO4
で乾燥後、CH2Cl2を減圧下に蒸発させると所望の生成物
を生じ、これを再結晶させた。融点204〜206℃。
（２−ナフチル）−4H−1,2,4−トリアゾール ４−メチル−５−メチルチオ−３−（２−ナフチル）
−4H−1,2,4−トリアゾール（5.62g、2.20×10-2モル）
とCH2Cl2（125ml）のかきまぜた０℃の溶液に、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸（12.1g、5.6×10- 2モル、80％
活性MCPBA）を少量ずつ加えた。反応を０℃で１時間か
きまぜてから、室温に暖めた。一夜かきまぜてから、反
応をCH2Cl2で均質になるまで希釈した。CH2Cl2溶液をNa
HCO3飽和水溶液とNaCl飽和水溶液で洗った。無水Na2SO4
で乾燥後、CH2Cl2を減圧下に蒸発させると所望の生成物
を生じ、これを再結晶させた。融点204〜206℃。
実施例13−33 調整例１の手順で適当な酸塩化物を代用し、調製例５
と実施例１、５及び９の手順に従って、生ずるチオセミ
カルバジドを反応させると、下表の式Ｉ化合物類が得ら
れる。
と実施例１、５及び９の手順に従って、生ずるチオセミ
カルバジドを反応させると、下表の式Ｉ化合物類が得ら
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/12 ５１０ Ｃ０７Ｄ 249/12 ５１０ 401/04 ２１３ 401/04 ２１３ 409/04 ２４９ 409/04 ２４９ (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 14，Ｎｏ．３（1971）Ｐ．260−262
Claims (54)
- 【請求項１】式 ［Arはフェニル、ナフチル、又はチエニル、ピロリル及
びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルから選ばれる単環
のヘテロアリール部分であり、R1はC1-6低級アルキル、
R2は水素又はC1-6低級アルキルであり、ＲはC1-6低級ア
ルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、又は
トリフルオロメチルであって、ｎがゼロ、１又は２であ
るか、又はRn−（Ar）がメチレンジオキシフェニルであ
り、ｍとｑの各々はゼロ、１又は２である］の化合物又
は薬学的に受入れられるその塩の治療有効量を含めてな
る、筋肉けいれんを処置するための組成物。 - 【請求項２】Arがフェニルである、特許請求の範囲第１
項の組成物。 - 【請求項３】ｍがゼロである、特許請求の範囲第２項の
組成物。 - 【請求項４】ｎがゼロ又は１、ｍがゼロであり、Ｒがハ
ロゲノであり、R1とR2が独立にメチル又はエチルであ
る、特許請求の範囲第１項の組成物。 - 【請求項５】ｑがゼロである、特許請求の範囲第４項の
組成物。 - 【請求項６】ｑが１である、特許請求の範囲第４項の組
成物。 - 【請求項７】ｑが２である、特許請求の範囲第４項の組
成物。 - 【請求項８】化合物が４−メチル−３−フェニル−５−
メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、４−メ
チル−３−フェニル−５−エチルスルホニル−4H−1,2,
4−トリアゾール、５−エチルチオ−３−（２−フルオ
ロフェニル）−４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル、３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−
メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、及び４
−メチル−３−フェニル−５−エチルスルフィニル−4H
−1,2,4−トリアゾールからなる群から選ばれる、特許
請求の範囲第１項の組成物。 - 【請求項９】式 ［Arはフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピロリル及
びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルから選ばれる単環
のヘテロアリール部分であり、R1はC1-6低級アルキル、
R2は水素又はC1-6低級アルキルであり、ＲはC1-6低級ア
ルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、又は
トリフルオロメチルであって、ｎがゼロ、１又は２であ
るか、又はRn−（Ar）がメチレンジオキシフェニルであ
り、ｍとｑの各々はゼロ、１又は２である］の化合物又
は薬学的に受入れられるその塩の治療有効量を含めてな
る、筋肉の緊張を処置するための組成物。 - 【請求項１０】Arがフェニルである、特許請求の範囲第
９項の組成物。 - 【請求項１１】ｍがゼロである、特許請求の範囲第10項
の組成物。 - 【請求項１２】ｎがゼロ又は１、ｍがゼロ、Ｒがハロゲ
ノ、及びR1とR2が独立にメチル又はエチルである、特許
請求の範囲第９項の組成物。 - 【請求項１３】ｑがゼロである、特許請求の範囲第12項
の組成物。 - 【請求項１４】ｑが１である、特許請求の範囲第12項の
組成物。 - 【請求項１５】ｑが２である、特許請求の範囲第12項の
組成物。 - 【請求項１６】化合物が４−メチル−３−フェニル−５
−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、４−
メチル−３−フェニル−５−エチルスルホニル−4H−1,
2,4−トリアゾール、５−エチルチオ−３−（２−フル
オロフェニル）−４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル、３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−
メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、及び４
−メチル−３−フェニル−５−エチルスルフィニル−4H
−1,2,4−トリアゾールからなる群から選ばれる、特許
請求の範囲第９項の組成物。 - 【請求項１７】式 ［Arはフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピロリル及
びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルから選ばれる単環
のヘテロアリール部分であり、R1はC1-6低級アルキル、
R2は水素又はC1-6低級アルキルであり、ＲはC1-6低級ア
ルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、又は
トリフルオロメチルであって、ｎがゼロ、１又は２であ
るか、又はRn−（Ar）がメチレンジオキシフェニルであ
り、ｍとｑの各々はゼロ、１又は２である］の化合物又
は薬学的に受入れられるその塩の治療有効量を含めてな
る、不安を処置するための組成物。 - 【請求項１８】Arがフェニルである、特許請求の範囲第
17項の組成物。 - 【請求項１９】ｍがゼロである、特許請求の範囲第18項
の組成物。 - 【請求項２０】ｎがゼロ又は１、ｍはゼロ、Ｒがハロゲ
ノ、及びR1とR2が独立にメチル又はエチルである、特許
請求の範囲第17項の組成物。 - 【請求項２１】ｑがゼロである、特許請求の範囲第20項
の組成物。 - 【請求項２２】ｑが１である、特許請求の範囲第20項の
組成物。 - 【請求項２３】ｑが２である、特許請求の範囲第20項の
組成物。 - 【請求項２４】化合物が４−メチル−３−フェニル−５
−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、４−
メチル−３−フェニル−５−エチルスルホニル−4H−1,
2,4−トリアゾール、５−エチルチオ−３−（２−フル
オロフェニル）−４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル、３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−
メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、及び４
−メチル−３−フェニル−５−エチルスルフィニル−4H
−1,2,4−トリアゾールからなる群から選ばれる、特許
請求の範囲第17項の組成物。 - 【請求項２５】式 ［Arはフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピロリル及
びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルから選ばれる単環
のヘテロアリール部分であり、R1はC1-6低級アルキル、
R2は水素又はC1-6低級アルキルであり、ＲはC1-6低級ア
ルキル、C1-6アルキルコシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、又
はトリフルオロメチルであって、ｎがゼロ、１又は２で
あるか、又はRn−（Ar）がメチレンジオキシフェニルで
あり、ｍとｑの各々はゼロ、１又は２である］の化合物
又は薬学的に受入れられるその塩の治療有効量を含めて
なる、けいれん発作を処理するための組成物。 - 【請求項２６】Arがフェニルである、特許請求の範囲第
25項の組成物。 - 【請求項２７】ｍがゼロである、特許請求の範囲第26項
の組成物。 - 【請求項２８】ｎがゼロ又は１、ｍがゼロ、Ｒがハロゲ
ノ、及びR1とR2が独立にメチル又はエチルである、特許
請求の範囲第25項の組成物。 - 【請求項２９】ｑがゼロである、特許請求の範囲第28項
の組成物。 - 【請求項３０】ｑが１である、特許請求の範囲第28項の
組成物。 - 【請求項３１】ｑが２である、特許請求の範囲第28項の
組成物。 - 【請求項３２】化合物が４−メチル−３−フェニル−５
−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、４−
メチル−３−フェニル−５−エチルスルホニル−4H−1,
2,4−トリアゾール、５−エチルチオ−３−（２−フル
オロフェニル）−４−メチル−4H−1,2,4−トリアゾー
ル、３−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−
メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、及び４
−メチル−３−フェニル−５−エチルスルフィニル−4H
−1,2,4−トリアゾールからなる群から選ばれる、特許
請求の範囲第25項の組成物。 - 【請求項３３】式 ［Arはフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピロリル、
及びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルから選ばれる複
素環部分であり、R1はC1-6低級アルキル、R2は水素又は
C1-6低級アルキルであり、ＲはC1-6低級アルキル、C1-6
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ又はトリフルオロメ
チルであって、ｎがゼロ、１又は２であるか、又はRn−
（Ar）がメチレンジオキシフェニルであり、ｍはゼロ、
１又は２である］の化合物、又は薬学的に受入れられる
その塩。 - 【請求項３４】Arがフェニルである、特許請求の範囲第
33項の化合物。 - 【請求項３５】ｍがゼロである、特許請求の範囲第34項
の化合物。 - 【請求項３６】ｎがゼロ又は１、ｍがゼロ、Ｒがハロゲ
ノ、及びR1とR2が独立にメチル又はエチルである、特許
請求の範囲第33項の化合物。 - 【請求項３７】４−メチル−３−フェニル−５−エチル
スルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾールである、特許
請求の範囲範囲第36項の化合物。 - 【請求項３８】３−（２−チエニル）−４−メチル−５
−メチルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾールであ
る、特許請求の範囲第36項の化合物。 - 【請求項３９】式 ［Arはフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピロリル、
及びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルから選ばれる複
素環部分であり、R1はC1-6低級アルキル、R2は水素又は
C1-6低級アルキルであり、ＲはC1-6低級アルキル、C1-6
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ又はトリフルオロメ
チルであって、ｎがゼロ、１又は２であるか、又はRn−
（Ar）がメチレンジオキシフェニルであり、ｍはゼロ、
１又は２であるが、但し（１）Rn−（Ar）−（CH2）ｍ
は２−エトキシフェニル以外であり、（２）Rn（Ar）−
（CH2）ｍがフェニル、R1がメチルを表わす時には、R2
はC1-6低級アルキルであり、（３）Rn−（Ar）−（C
H2）ｍが４−クロロフェニルを表わす時には、R2はエチ
ル以外であるとの条件付きである］の化合物、又は薬学
的に受入れられるその塩。 - 【請求項４０】Arがフェニルである、特許請求の範囲第
39項の化合物。 - 【請求項４１】ｍがゼロである、特許請求の範囲第40項
の化合物。 - 【請求項４２】ｎがゼロ又は１、ｍが０、Ｒがハロゲ
ノ、及びR1とR2が独立にメチル又はエチルである、特許
請求の範囲第39項の化合物。 - 【請求項４３】４−メチル−３−フェニル−５−メチル
スルホニル−4H−1,2,4−トリアゾールである、特許請
求の範囲範囲第42項の化合物。 - 【請求項４４】３−（２−フルオロフェニル）−４−メ
チル−５−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾー
ルである、特許請求の範囲第42項の化合物。 - 【請求項４５】４−メチル−３−フェニル−５−エチル
スルホニル−4H−1,2,4−トリアゾールである、特許請
求の範囲第42項の化合物。 - 【請求項４６】３−（２−チエニル）−４−メチル−５
−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾールであ
る、特許請求の範囲第42項の化合物。 - 【請求項４７】式 ［Arはフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピロリル、
及びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルから選ばれる複
素環部分であり、R1はC1-6低級アルキル、R2は水素又は
C1-6低級アルキルであり、ＲはC1-6低級アルキル、C1-6
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ又はトリフルオロメ
チルであって、ｎがゼロ、１又は２であるか、又はRn−
（Ar）がメチレンジオキシフェニルであり、ｍはゼロ、
１又は２である］のチオエーテルを、酸化を受けない溶
媒中で過酸酸化剤１モル当量と０℃ないし室温で反応さ
せる、 式 ［式中Ar、R1、R2、Ｒ、ｍ及びｎは上に定義された意味
をもつ］の化合物又は薬学的に受入れられるその塩の製
法。 - 【請求項４８】過酸酸化剤がｍ−クロロペルオキシ安息
香酸である、特許請求の範囲第47項による方法。 - 【請求項４９】Arがフェニル、ｎがゼロ又は１、ｍがゼ
ロ、Ｒがハロゲノであり、R1とR2が独立にメチル又はエ
チルである、特許請求の範囲第47項による方法。 - 【請求項５０】化合物が４−メチル−３−フェニル−５
−エチルスルフィニル−4H−1,2,4−トリアゾールと３
−（２−チエニル）−４−メチル−５−メチルスルフィ
ニル−4H−1,2,4−トリアゾールとから選ばれる、特許
請求の範囲第47項による方法。 - 【請求項５１】式 ［Arはフェニル、ナフチル又は、チエニル、ピロリル、
及びＮ−（C1-6低級アルキル）ピロリルから選ばれる複
素環部分であり、R1はC1-6低級アルキル、R2は水素又は
C1-6低級アルキルであり、ＲはC1-6低級アルキル、C1-6
アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ又はトリフルオロメ
チルであって、ｎがゼロ、１又は２であるか、又はRn−
（Ar）がメチレンジオキシフェニルで、ｍはゼロ、１又
は２であるが、但し（１）Rn−（Ar）−（CH2）ｍが２
−エトキシフェニル以外であり、（２）Rn−（Ar）−
（CH2）ｍがフェニル、R1がメチルを表わす時には、R2
がC1-6低級アルキルであり、（３）Rn−（Ar）−（C
H2）ｍが４−クロロフェニルを表わす時には、R2はエチ
ル以外であるとの条件付きである］のチオエーテルを、
酸化を受けない溶媒中で過酸酸化剤２モル当量と０℃な
いし室温で反応させる、 式 ［式中Ar、R1、R2、Ｒ、ｍ及びｎは上に定義された意味
をもつ］の化合物又は薬学的に受入れられるその塩の製
法。 - 【請求項５２】過酸酸化剤がｍ−クロロ過安息香酸であ
る、特許請求の範囲第51項による方法。 - 【請求項５３】ｎがゼロ又は１、ｍがゼロ、Ｒはハロゲ
ノであり、R1とR2が独立にメチル又はエチルである、特
許請求の範囲第51項による方法。 - 【請求項５４】化合物が４−メチル−３−フェニル−５
−メチルスルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、３−
（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５−メチルス
ルホニル−4H−1,2,4−トリアゾール、４−メチル−３
−フェニル−５−エチルスルホニル−4H−1,2,4−トリ
アゾール、及び３−（２−チエニル）−４−メチル−５
−メチルスルホニル−４−Ｈ−1,2,4−トリアゾールか
ら選ばれる、特許請求の範囲第51項の方法。
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| US126,191 | 1987-12-04 | ||
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Non-Patent Citations (1)
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