HU205747B - Process for producing 3-aryl-1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing 3-aryl-1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU205747B
HU205747B HU88280D HU28088D HU205747B HU 205747 B HU205747 B HU 205747B HU 88280 D HU88280 D HU 88280D HU 28088 D HU28088 D HU 28088D HU 205747 B HU205747 B HU 205747B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
preparation
triazole
starting materials
Prior art date
Application number
HU88280D
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47257A (en
Inventor
John Michael Kane
Francis Peter Miller
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HUT47257A publication Critical patent/HUT47257A/hu
Publication of HU205747B publication Critical patent/HU205747B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új φ általános képletű vegyületek és gyógyászatílag elfogadható sóik, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó izomellazító, görcsoldó és szorongásgátló szerek előállítására.
Az (I) általános képletben Árjelentése fenil-, naftil- vagy tienilcsoport,
Rí jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
R2 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, n jelentése 0 vagy 1, q jelentései vagy2, azon feltételekkel, hogy ha q jelentése 2, akkor (1) Ra-Ar-jelentése 2-etoxi-fenil-csoporttól eltérő, és (2) ha Rn-Ar-jelentése 4-klór-fenil-csoport, akkor R2 jelentése nem lehet etílcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható szulfonok a (Hl) általános képlettel, a szulfoxidok pedig a (Π) általános képlettel jellemezhetők.
Az (I) általános képletben a halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratomot jelent, az alkilcsoport pedig előnyösen metil- vagy etilcsoport, bár a képlet minden egyenes vagy elágazó láncú változatot magában foglal. A kis szénatomszámú alkoxicsoportok olyan étercsoportok, melyeknek alkilrésze valamely 1-6 szénatomszámú alkilcsoport. Ha Ar jelentése fenilcsoport, akkor n jelentése előnyösen 1, ami egy olyan monoszubsztituált fenilcsoportot jelent, melynek R szubsztituense lehet orto-, méta- vagy para-helyzetű. Előnyösen mind Rí, mind pedig R2 jelentése metil- vagy etilcsoport
Ha Árjelentése tienilgyűrű, akkor az előnyösen 2-tienilcsoport valamely R szubsztituenssel vagy anélkül. A találmány szerint ezen triazolszáimazékok sói is alkalmazhatók, közülük a legegyszerűbben és legáltalánosabban használhatók a hidrokloridok. E sókat a szakmában jól ismert, hagyományos módszerekkel állítjuk elő.
Ha Ar jelentése naftilcsoport, akkor annak előnyös változata a 2- naftilcsoport, amelyhez az R csoport tetszőleges helyzetben kapcsolódhat.
Μ. Y. Mhasalkar és munkatársai [/. Med. Chem., 14 (3), 260-2] vizsgálták az 5-(4-klőr-fenil)-4-etil-4H1,2,4-triazol-tioéterek és -szulfonok hipoglikémiás hatását. 4 féle tioéter közül hármat, négyféle szulfon közül viszont csak egyet találtak hatásosnak. Ez a hatás semmiféle kapcsolatban nincs görcsrohamok kezelésével vagy a találmány szerinti készítmények izomellazító, görcsoldó és szorongásgátló hatásával.
E. Hoggarth (7, Chem. Soc., 1949,1160-3) olyan, az (I) általános képletnek megfelelő szulfon előállítását és kémiai tulajdonságait úja le, amelyben R„-Ar-jelentése fenilcsoport, Rx jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom. F. Russo és M. Ghelardoni [Bull. Chim. Farm., 108, 128-39 (1969)] pedig olyan (I) általános képletű szulfonok előállítását és kémiai átalakítását ismerteti, melyekben Rn-Ar-jelentése 2-etoxi-fenil-csoport, Rí jelentése metil- vagy etilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy etilcsoport. Ezek közül egyik sem említi e vegyületek bármiféle alkalmazását.
A 3 037 916 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás tetraciklinek előállítására szolgáló eljárást ismertet sok, különféle azolszármazék felhasználásával, melyeknek szubsztituensei között adott esetben aromás, heterociklusos, tioéter-, szulfoxid- és szulfoncsoportok szerepelnek. Egyik ilyen vegyület sem analóg azokkal, melyek a jelen leírás példái között találhatók.
Az (la) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására szolgáló reakciók az „A” reakcióvázlaton láthatók, ahol Rí, R2 és Rn-(Ar)-jelentése az (I) általános képletnél megadott, Xjelentése pedig valamely lehasíthatő csoport
Atalálmány szerinti eljárás során az új, φ általános képletű szulfoxidokat és szulfonokat az (la) általános képletű alkil-tioétereknek valamely persavval, előnyösen m-klór-peroxi-benzoesavval (MCPBA) történő oxidálásával állítjuk elő, amint az a „B” reakcióvázlaton látható, ahol Rí, R2 és Rtt-(Ar)-jeIentése az φ általános képletnél megadott.
A (IV) általános képletű R2-szubsztituált tioszemikarbazid-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy hidrazinszármazékot alkalmas oldószerben valamely izotiocianát-származékkal reagáltatunk. A reakció igen gyors, 0 °C és szobahőmérséklet között is végrehajtható. Bár a reakció gyorsan lejátszódik, a keveréket akár 24 órán át is állni hagyhatjuk anélkül, hogy a kihozatal számottevően csökkenne. Visszafolyási hőmérséklet alkalmazható, de nem előnyös. Csaknem valamennyi oldószer alkalmazható, ezen belül előnyösek a vízmentes alkoholok (például etanol vagy metanol), de használhatunk dimetil-formamidot (DMF), triklór-metánt (kloroform), metilén-dikloridot, tetrahidrofuránt (THF) és dietil-étert is. Areakcióhoz szükséges hidrazin- és izotiocianát-származékok könnyen hozzáférhetők, de elő is állíthatók a szakmában jártasak által jól ismert módszerekkel. A tioszemikarbazidokat úgy alakítjuk át a megfelelő (VI) általános képletű aroilszubsztituált tioszemikarbazid-származékká, hogy alkalmas aprotikus oldószerben, például piridinben, kloroformban vagy tetrahidrofuránban valamely alkalmas (V) általános képletű savkloriddal reagáltatjuk. Az acilezés a 0 °C és szobahőmérséklet közötti tartományban 3-24 óra alatt meglehetősen könnyen megy végbe, de magasabb (például visszafolyási) hőmérsékletet is alkalmazhatunk. Általában az (V) általános képletű savkloridok is kaphatók a kereskedelemben, de előállíthatók a megfelelő savakból is, melyeket adott esetben a kézenfekvő kiindulási anyagból állítunk elő.
A (VI) általános képletű aroil-tioszemikarbazidszármazékok ciklizálásával a (VH) általános képletű
3-aril-3H-l,2,4-triazol-5-tion-származékot kapjuk. A ciklizálást úgy hajtjuk végre, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket valamely bázis, például nátriumhidrokarbonát vagy nátrium-hidroxid vizes oldatában hevítjük. Alkoholos bázisok is alkalmazhatók, de általában kevésbé előnyösek. A reakciót az oldószer viszszafolyási hőmérsékletének környezetében, előnyösen 65-100 °C-on hajtjuk végre.
HU 205 747 Β
Az (la) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk a szokásos alkilezési eljárásokkal. A (VII) általános képletű 3-aril-3H-l,2,4-triazol-5-tionokat előnyösen valamely gyenge bázis jelenlétében a megfelelő alkilhalogeniddel (RiX) vagy azzal funkcionálisan egyenértékű vegyülettel reagáltatjuk. Alkalmas bázisok az alkálifémkarbonátok, hidrokarbonátok és -hidroxidok, előnyösen alkalmazható a kálium-karbonát és a vizes nátrium-hidroxid-oldat. Az alkilezési reakciót előnyösen valamely alkil-jodiddal végezzük, de a jodid helyett alkalmazhatunk bármely más, könnyen lehasítható csoportot, például bromidot vagy -OSO2-CF3-csoportot. Alkalmas oldószerek az aceton, az etanol vizes oldata, a tatrahidrofurán, piridin stb. A reakciót - amely általában 15 órát vagy hosszabb időt vesz igénybe - végrehajthatjuk szobahőmérséklet és a reakciőelegy visszafolyási hőmérséklete közötti tartományban.
Az (la) általános képletű 3-aril-4-alkil-5-alkiltio-4H1,2,4-triazol-származékokat előnyösen úgy oxidáljuk, hogy valamely persavat alkalmazunk az ismert körülmények között. Alkalmas oxidálószerek a hidrogén-peroxid és a nátrium-perjodát, de előnyösen m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk. A (Π) általános képletű vegyületek előállításához az oxidálást 1 mólekvivalensnyi persavval végezzük; 2 mólekvivalensnyi persav alkalmazásával a (IH) általános képletű szulfonilszármazékokat kapjuk. Az oxidálást 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, oxidációra nem hajlamos oldószerben végezzük. Előnyösen alkalmazható oldószerek a metilén-klorid, kloroform, ecetsav és etil-acetát.
Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy az új (Π) és (III) általános képletű szulfoxid- és szulfonszármazékok olyan farmakolőgiai hatásokat mutatnak, mint általában az izomellazító, görcsoldó, rángás- és szorongáscsökkentő szerek, tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek enyhítik az izomfeszültségben, izomgörcsökben, és az ezekkel járó fájdalmakban, görcsös izomrángásban és szorongásban szenvedő betegek panaszait.
Kimutatták, hogy azok a vegyületek, melyek antagonizálják a sztrichnin által okozott tónusos feszítőizom-görcsöket, az emberi szervezetben izomlazító, görcsoldó, rángás- és szorongásgátló hatást fejtenek ki. A vegyületek hatása R. A. Tumer (Screening Methods in Pharmacology, Chapter 14, Academic Press, 1965) módszerével mutatható ki. A 10-20 hím egérből álló csoportoknak valamely alkalmas hordozóanyaggal beadják a vizsgálandó vegyület egy vagy több dózisát, vagy összehasonlítás céljából a hordozóanyagot önmagában. Ezután meghatározott idő múlva intraperitoneálisan beadják a sztrichnin-szulfát desztillált vizes oldatát 2,7 mg/kg-os dózisban. Ezen strichnin-dózis hatására a csak hordozóanyaggal kezelt egerek 99%-ánál izomrángások lépnek fel. A védelmet akkor tekintik szignifikánsnak, ha a sztrichnin beadása után 15 percnél hosszabb idő elteltével nem jelentkeznek a tónusos izomrángások.
Ha az egereket 12,5-200 mg/kg dózisú, intraperitoneálisan beadott baclofennel (ismert izomrángás-csillapító) kezeljük, ez több mint 50%-ban antagonizálja a sztrichnin által előidézett görcsöket, de semmiféle dózisban nem nyújt 100%-os védelmet. A tizanidine néven ismert izomlazítószer 3,1 mg/kg i.p. dózisban 60%-os védelmet nyújt, de egészen 50 mg/kg-ig terjedő dózisban sem fejt ki ennél nagyobb hatást. A diazepam nevű ismert szorongásgátló, mely izomlazító és rángáscsökkentő hatással is rendelkezik, a sztrichnin által előidézett görcsöket a dózissal arányos mértékben gátolja; ED» értéke 1,2 mg/kg i.p., de a teljes gátlás eléréséhez igen nagy dózis szükséges. A találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyület hatását az alábbi táblázatban ismertetjük:
4-metil-3-fenil-5-etil-szulfinil-4H-l,2,4-triazol ED» értéke 8,1 mg/kg, a
4-metil-3-fenil-5-etil-szulfonil-4H-l,2,4-triazolé
8,5 mg/kg.
(I) képlet Sztrichnin ED» mg/kg
Rn-Ar q Rí Rz intraperi- toneálisan beadva orálisan
2-fluor-fenil 1 metil metil 20,0 · 28,3
fenil 1 metil metil 18,6 10,6
fenil 1 etil metil 14,4 8,1
2-fluor-fenil 2 metil metil T7,6 15,4
2-fluor-fenil 2 etil metil 85,8 33,3
fenil 2 etil metil 19,3 8,51
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a használat során gyorsan kezdenek hatni, és hatásuk hosszú időn át megmarad. Előnyösen alkalmazhatók izomgörcsök és izomfeszültségek kezelésére. A vegyületek általában kb. 0,25-25 mg/kg napi dózisban fejtik ki terápiás hatásukat, de az egyes betegeknél alkalmazandó pontos dózisok és adagolási módok természetesen függnek a panaszok súlyosságától, a páciens életkorától és egyéb olyan tényezőktől, melyeknek meghatározása a diagnosztizáló orvos feladata. A parenterálisan alkalmazandó dózis általában kb. egyenértékű az orálisan alkalmazott dózissal.
Orális beadás céljára a vegyületeket feldolgozhatjuk szilárd vagy folyékony készítményekké, mint amilyenek a kapszulák, pirulák, tabletták, cukorkák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A szilárd egységdózisforma lehet kapszula, mely lehet például közönséges zselatintípusú, és tartalmazhat lubrikánsokat és inért töltőanyagokat, például laktózt, szacharózt, vagy gabonakeményítőt. Egy másik megoldásban az (I) általános képletű vegyületekből tablettákat állíthatunk elő hagyományos tabletta alapanyagokkal, mint például laktózzal, szacharózzal vagy gabonakeményítővel, s ezeket keverhetjük kötőanyagokkal, mint például akáciával, gabonakeményítővel vagy zselatinnal, dezintegrálószerekkel, például burgonyakeményítővel vagy alginsavval és lubrikánsokkal, például sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal.
Parenterális beadáshoz injektálható dózisokat készíthetünk a vegyületnek valamilyen gyógyászatilag
HU 205 747 Β elfogadható hígítóanyaggal készített oldatából vagy szuszpenziójáből, valamely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, mely lehet egy steril folyadék, például víz, alkoholok, olajok vagy más elfogadható szerves oldószerek, továbbá valamely felületaktív anyag és más, gyógyászatilag elfogadható adalékanyag hozzáadásával vagy anélkül. Az ilyen készítményekben alkalmazható olajok lehetnek ásványi, állati, növényi vagy szintetikus eredetűek, mint például földimogyoróolaj, szójaolaj vagy ásványolaj. Előnyös hordozóanyagok- különösen az injektálható oldatok - a víz, a vizes sóoldat, a vizes dextróz- és invertcukoroldatok, az etanol, a glikolok, mint például a polietilénglikol, propilénglikokés a2-pirrolidon.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket alkalmazhatjuk depót injekciók vagy implantátumok alakjában is, melyeknek összetételét úgy határozzuk meg, hogy az lehetővé tegye a hatóanyag késleltetett leadását. A hatóanyagot pelletekké, vagyis apró hengerekké sajtoljuk, és depót injekcióként vagy impIantátumként szubkután vagy intramuszkulárisan beültetjük. Az implantátumok tartalmazhatnak inért anyagokat, például biológiai úton lebomló polimereket vagy szintetikus szilikonokat, amilyen például a Silastic, a Dow-Coming Corporation egyik szilikonkaucsuk gyártmánya.
Amint az a fannakológiai hatású és terápiás célokra alkalmazott vegyületek sok csoportjára igaz, bizonyos alcsoportok és a csoport bizonyos egyedi tagjai általános terápiás indexük, valamint biokémiai és farmakológiái jellemzőik következtében előnyösen alkalmazhatók. Esetünkben előnyösen azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rí és R2 jelentése metil- vagy etilcsoport, azok, melyekben az R-szubsztituens klór- vagy fluoratom, azok, melyekben Rn egy monoklőr- vagy monofluor-szubsztituenst jelent, azok, melyekben n jelentése nulla, továbbá azok, melyekben Ar jelentése fenilcsoport. Különösen előnyös vegyületek a következők:
4- metil-3-fenil-5-metil-szulfonil-4H-l,2,4-triazol,
5- etü-szuIfínil-4-metil-3-fenil-4H-l,2,4-triazoI,
5-etil-szulfoniI-4-metil-3-fenil-4H-l,2,4-triazol,
4-metil-5-metil-szulfínil-3-fenil-4H-l,2,4-triazol,
3-(2-fluor-fenil)-4-metil-5-metil-szulfonil-4H-l,2,4triazol,
3-(2-fluor-fenil)-4-metil-5-metil-szulfínil-4H-l,2,4triazol.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák. Az alkalmazott közbenső termékek és oldószerek tekintetében mindezon cserék és változtatások véghezvihetők, melyek egy átlagos szaktudású vegyész számára kézenfekvők.
I. példa l-(2-Fluor-benzoil)-4-metil-tioszemikarbazid
7,9 g (7 JUO^mól) 4-metil-tioszemikarbazidot 190 ml kloroformban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 9,4 ml (7,9·10·2 mól) 2-fluor-benzoil-kloridoL A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten, keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, és két adag dietil-éterrel átmossuk. Vákuumban történő szárítás után 11,3 g színtelen port kapunk, melyet további tisztítás nélkül használunk fel az ezután következő ciklizálási lépéshez.
Egy alternatív eljárás szerint 10,5 g (1,00· 10’1 mól) 4-metil-tioszemikarbazidot 250 ml piridinben oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 11,9 ml (MO-1 mól) 2-fluor-benzoil-kloridot Egy éjszakán át szobahőmérsékleten, történő keverés után a piridin feleslegét először forgó bepárlóban, majd pedig nagyvákuumban elpárologtatjuk. így olyan keveréket kapunk, mely a kívánt termékből és piridin-hidrokloridból áll, s amelyet további tisztítás nélkül használunk fel az ezután következő ciklizálási lépéshez.
2. példa l-(2-Tenoil)-4-metíl-tíoszemikarbazid
4,75 g (3,34·10*2 mól) 2-tíofén-karbonsav-hidrazil és 115 ml tetrahidrofurán keverékét hőlégfűvóval addig melegítjük, míg teljesen homogén lesz, majd cseppenként hozzáadjuk 2,56 g (3,51·10’2 mól) frissen desztillált metíl-izocianátnak 5 ml tetrahídrofuránnal készített oldatát. Kb. 14 órás keverés után a csapadékot leszűrjük, kevés dietil-éterrel mossuk, majd elszívással szárítjuk, így 7,1 g (99%) színtelen port kapunk.
3. példa
4- Metíl-l-(2-naftoil)-tíoszemikarbazÍd
5,91 g (5,62· 10'2 mól) 4-metil-tioszemikarbazÍdot 150 ml piridinben oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 10,7 g (5,61»10'2mól) 2-naftoil-kloridot. Egy éjszakán át tartó keverés után a piridint csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A koncentrátumot vízzel kezeljük, a feloldatlanul maradt terméket leszűrjük és elszívással szántjuk.
4. példa
5- (2-Fluor-fenil)-2,4-dihidro-4-metil-3H-1,2,4-triazol-3-tion
11,3 g l-(2-fluor-benzoil)-4-metíl-tíoszemikarbazidot (4,97· 1O’2 mól) vagy a vegyűlet és piridin-hidroklorid keverékét 480 ml 1 mólos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (0,48 mól) keverés közben visszafolyási hőmérsékleten egy éjszakán át melegítjük, majd jégfürdővel lehűtjük és 40 ml tömény sósavat (0,48 mól) cseppenként hozzáadva megsavanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, kevés vízzel mossuk, majd elszívással szárítjuk, így 5,0 g (48%) színtelen port kapunk. Ez az anyag a további lépésekhez megfelelő tisztaságú. Kívánt esetben az anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosíthatjuk, így színtelen, tűs kristályokat kapunk, op.: 137-139 °C.
5. példa
2,4-Dihidro-4-metíl-5-(2-tíenil)-3H-l,2,4-triazol-3-tíon
7,1 g (3,3· 10-2 mól) l-(2-tenoil)-4-metiI-tioszemikarbazid és 330 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat (3,3· 104 mól) keverékét keverés köz4
HU 205 747 Β ben visszafolyási hőmérsékletre melegítjük, és 14 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, azután forrón leszűrjük, és jégfürdőben lehűtjük. 28 ml cseppenként hozzáadott tömény sósavval (0,34 mól) megsavanyítva színtelen csapadékot kapunk, ezt leszűrjük, kevés vízzel mossuk és elszívással' szárítjuk. A csapadékot izopropanolból átkristályosítva színtelen, lándzsa alakú kristályokat kapunk: 5,0 g (77%), op.: 155-157 ’C.
6. példa
2,4-Dihidro-4-metil-5-(2-naftil)-3H-l,2,4-triazol-3-tion
12,9 g (4,9740-2 mól) 4-metil-l-(2-naftoil)-tioszemikarbazidot 480 ml (0,48 mól) 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban keverés közben egy éjszakán át visszafolyási hőmérsékleten forralunk, majd a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, és 40 ml (0,48 mól) tömény sósavat cseppenként hozzáadva megsavanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, és elszívás mellett szárítjuk. Op.: 223-225 ’C.
7. példa
3-(2-Fluor-fenil)-4-metil-5-(metil-tio)-4H-l,2,4-triazol
4,56 g (2,1840-2 mól) 5-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro4-metil-3H-l,2,4-triazol-3-tion, 3,01 g (2,1840-2 mól) kálium-karbonát és 1,5 ml (2,440-2 mól) metil-jodid keverékét 65 ml acetonban, keverés közben visszafolyási hőmérsékletre melegítjük.
Egy éjszakán át visszafolyási hőmérsékleten történő forralás után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel kezeljük, majd a vizes keveréket három adag etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így halványsárga színű olajat kapunk. Ezt kromatográfiásan és golyós hűtős desztillálással tisztítva- 3,55 g (73%) halványsárga olajat kapunk, melynek forráspontja 0,3 mm nyomáson 190-197 ’C.
8. példa
3-(2-Tienil)-4-metil-5-(metil-tio)-4H-l,2,4-triazol
12,5 g (6,3440-2 mól) 2,4-dihidro-4-metil-5-(2tienil)-3H-l,2,4-triazol-3-tiont 142 ml (0,142 mól) 1 mólos vizes nátrium-hidroxidban oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 6,3 ml (0,1 mól) metil-jodidnak 32 ml etanollal készített oldatát. Kb. 14 órán át tartó keverés után a reakcióelegyet négyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így ragacsos, sárga, szilárd anyagot kapunk, amit azután etil-acetátos gyorskromatográfiás módszerrel tisztítunk. Az anyagot etil-acetátból átkristályosítva
10,5 g (78%) színtelen, kristályos terméket kapunk, op.: 83-85 ’C.
9. példa
4-Metil-5-(metil-tio)-3-(2-naftil)-4H-l,2,4-triazol
5,26 g (2,1840-2 mől) 2,4-dihidro-4-metil-5-(2-naftil)-3H-l,2,4-triazol-3-tion, 3,01 g (2,1840-2 mól) kálium-karbonát és 1,5 ml (2,4· 10-2 mól) kálium-jodid keverékét 65 ml acetonban keverés közben visszafolyási hőmérsékletig melegítjük, és egy éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot vízzel kezeljük. A vizes keveréket háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az etil-acetátos extraktumokat összeöntjük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így megkapjuk a kívánt terméket; op.: 177-179 ’C.
10. példa
3-(2-Fluor-fenil)-4-metil-5-metil-szulfinil-4H-1,2,4-triazol
5,0 g (2,2· 10-2 mól) 3-(2-fluor-fenil)-4-metil-5-(metil-tio)-4H-l,2,4-triazolt 125 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0.’C-on, keverés közben, több részletben hozzáadunk 4,83 g (2,24· 10-2 mól) 80%-os m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd metilén-dikloriddal addig hígítjuk, míg homogénné nem válik, azután kétszer átmossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-, egyszer pedig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. Vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás után a metilén-dikloridot elpárologtatjuk, olajszerű anyag marad vissza, mely lassan kikristályosodik. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán elegyből átkristályosítva 3,7 g (68%) színtelen szilárd anyagot kapunk, op.: 95-97 ’C.
11. példa
3- (2-Tienil)-4-metil-5-metil-szulfínil-4H-l,2,4-triazol
4,85 g (2,2940-2 mól) 4-metil-5-(metil-tio)-3-(2-tienil)-4H-l,2,4-triazolt 170 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0 ’C-on, keverés közben, több részletben hozzáadunk 4,95 g (2,2940- 2 mól) m-klór-pefbenzoesavat. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután kétszer átmossuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-, egyszer pedig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, és vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. A szárítószert szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így piszkosfehér szilárd anyagot kapunk, amelyet azután gyorskromatográfiás módszerrel aceton és etilacetát 40%-os elegyével tisztítunk. Az anyagot etilacetátból átkristályosítva apró, színtelen lemezkék alakjában 2,78 g (53%) anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 105-107 ’C.
12. példa
4- Metil-5-metil-szulfonil-3 -(2-naftil)-4H-1,2,4-triazol
4,00 g (1,5740-2 mól) 4-metil-5-(metil-tio)-3-(2naftil)-4H-l,2,4-triazolt 110 ml metilén-dikloridban ol5
HU 205 747 Β dunk, és 0 ’C-on keverés közben, több részletben hozzáadunk 3,38 g (1,57^10-2 mól) m-klór-perbenzoesavaL A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük, majd 200 ml diklőr-metilénnel hígítjuk, és kétszer átmossuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-, egyszer pedig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, végül vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A száritószert szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így piszkosfehér szilárd anyagot kapunk, melyet azután gyorskromatográfiás módszerrel, metil-alkohol 4%-os metilén-dikloridos elegyével tisztítunk. Toluolből történő átkristályosítással apró, színtelen lemezkék alakjában 2,5 g (59%) anyagot kapunk. Olvadáspontja: 224-226 ’C.
13. példa
3-(2-FIuor-fenil)-4-metil-5-metil-szulfonil-4H-1,2,4-triazol
5,0 g (2,2·10'2 mól) 3-(2-fluor-fenil)-4-metil-5-(metiltio)-4H-l,2,4-triazolt 125 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0 ’C-on, keverés közben, több részletben hozzáadunk 12,1 g (5,6· 10-2 mól) 80%-os m-klór-perbenzoesavaL A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük, majd metilén-dikloriddal addig hígíq’uk, míg homogénné nem válik, azután kétszer átmossuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-, egyszer pedig telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. Vízmentes nátriumszulfáton történő szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, az így kapott anyagot először kromatográfiás úton, majd pedig ecetsav és hexán elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk így színtelen, matt, tűszerű kristályok alakjában 3,6 g (63%) anyagot kapunk, op: 128-130’C.
14. példa
3- (2-Tienil)-4-metil-5-metil-szulfonil-4H-l,2,4-triazol
3,00 g (1,42·10'2 mól) 4-metil-5-(metil-tio)-3-(2-tienil)-4H-l,2,4-triazolt 15 ml metilén-dikloridban oldunk, és 0 ’C-on, keverés közben több részletben hozzáadunk 6,42 g (2,98· 102 mól) m-klór-perbenzoesavaL A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután kétszer átmossuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-, egyszer pedig telített nátriumklorid-oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. A száritószert szűréssel eltávolítjuk, a szúrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így piszkosfehér szilárd anyagot kapunk, melyet azután gyorskromatográfiás úton etil-acetát 20%-os metilén-dikloridos elegyével tisztítunk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítással 3,5 g (76%) színtelen szilárd anyagot kapunk, op.: 157-159 ’C.
15. példa
4- Metil-5-metil-szulfoml-3-(2-naftil)-4H-l,2,4-triazol
5,62 g (2,20· 10'2 mól) 4-metil-5-(metil-tio)-3-(2naftiI)-4H-l,2,4-triazolt 125 ml metilén-dikloridban oldunk, 0 ’C-on, keverés közben részletekben hozzáadunk 12,1 g (5,6· 10'2 mól) 80%-os m-klór-perbenzoesavat. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, majd hagyjuk, hogy szobahőmérsékletre felmelegedjék. Ezután egy éjszakán át keveqük, majd metiléndikloriddal addig hígítjuk, míg homogénné nem válik. A metilén-dikloridos oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Ezután a metilén-kloridot csökkentett nyomáson eltávolítva megkapjuk a kívánt terméket, melyet azután átkristályosítunk. Olvadáspont 204-206 ’C.
Ha az 1. példa szerinti eljárásban a megfelelő savkloridokat alkalmazzuk, és az így kapott tioszemikarbazid-származékot a 10. vagy 13. példában leírt módon reagáltatjuk, akkor az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Rn-(Ar)- q Rí Rí op. ’C
fenil 1 CH3 ch3 144-146
fenil I C2Hj ch3 131-133
fenil 2 C2Hj ch3 141-143
2-fluor-fenil 1 C2Hj CHs 63-67
2-fluor-fenil 2 c2h5 ch3 145-147
4-metoxi-feniI 1 ch3 ch3 168-170
4-metoxi-fenil 2 ch3 ch3 187-189
4-tolil 1 ch3 ch3 161-163
4-tolil 2 ch3 ch3 170-172
3-fluor-fenil 2 ch3 ch3 175-177
SZABADALMIIGÉNYPONTOK

Claims (11)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek-ahol Ar jelentése fenil-, naftil- vagy tienilcsoport,
    Rí jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport,
    R jelentése 1-6 szénatomszámú alkilcsoport, 1-6 szénatomszámú alkoxicsoport, trifluor-metil-csoport vagy halogénatom, n jelentése 0 vagy 1, q jelentése 1 vagy 2, azon feltétellel, hogy ha q jelentése 2, akkor
    Rtt-Ar-jeIentése2-etoxi-fenil-csoporttól eltérő, és ha Ra-Ar-jelentése 4-ldór-fenil-csoport, akkor R2 jelentése nem lehet etilcsoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol q értéke 1, Ar, Rí, R2, R és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (la) általános képletű tioétert, ahol Ar, Rí, R2, R és n jelentése a fenti, oxidálődásra nem hajlamos oldószerben, 0 ’C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten oxidálószer, célszerűen valamely persav jellegű oxidálószer 1 mólnyi mennyiségével reagáltatunk,
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására
    - ahol q értéke 2,
    Ar, Rí, R2, R és n jelentése a tárgyi körben megadott
    - egy (Ta) általános képletű tioétert, ahol Ar, Rí, R2, R és
    HU 205 747 Β n jelentése a tárgyi körben megadott, oxidálódásra nem hajlamos oldószerben, 0 °C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten oxidálószerrel, célszerűen valamely persav jellegű oxidálószer 2 mólnyi mennyiségével reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben Ar jelentése fenilcsoport,
    Ri,R2, R és n jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol a képletben
    R jelentése halogénatom,
    Ri,R2 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport,
    Ar, n és q jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 4-metil-3-fenil5-etil-szulfinil-4H-l,2,4-triazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-(2-tienil)-4metil-5-metil-szulfmil-4H-l,2,4-triazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy persav jellegű oxidálószerként m-klór-perbenzoesavat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 4-metil-3-(2-fluor-fenil)-5-metil-szulfonil-4H-l,2,4-triazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 3-(2-fluor-fenil)4- metil-5-metil-szulfonil-4H-l,2,4-triazol előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 4-metil-3-fenil5- etil-szulfonil-4H-l,2,4-triazol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 3-(2-tienil)-4metil-5-metil-szulfonil-4H-l,2,4-triazol előállítására, azzaljellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot, ahol a képletben q, Ar, Rí,. R2, R és n jelentése az 1.' igénypontban megadott, gyógyászatilag elfogadható hordozó- és adott esetben adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU88280D 1987-01-27 1988-01-25 Process for producing 3-aryl-1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU205747B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US706387A 1987-01-27 1987-01-27
US07/126,191 US4900743A (en) 1987-01-27 1987-12-04 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47257A HUT47257A (en) 1989-02-28
HU205747B true HU205747B (en) 1992-06-29

Family

ID=26676435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88280D HU205747B (en) 1987-01-27 1988-01-25 Process for producing 3-aryl-1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4900743A (hu)
EP (1) EP0276793B1 (hu)
JP (1) JP2537651B2 (hu)
KR (1) KR960007166B1 (hu)
CN (1) CN1023480C (hu)
AR (1) AR244682A1 (hu)
AU (1) AU601013B2 (hu)
CA (1) CA1312605C (hu)
DE (1) DE3881712T2 (hu)
DK (1) DK171599B1 (hu)
ES (1) ES2058144T3 (hu)
FI (1) FI91526C (hu)
HU (1) HU205747B (hu)
IE (1) IE61188B1 (hu)
IL (1) IL85185A (hu)
NO (1) NO166642C (hu)
NZ (1) NZ223260A (hu)
PH (1) PH24513A (hu)
PT (1) PT86623B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989006125A1 (en) * 1987-12-31 1989-07-13 Smithkline Beckman Corporation 4-aralkyl-5-substituted-1,2,4-triazole-5-thiols
AU644500B2 (en) * 1990-12-20 1993-12-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
DE4339412A1 (de) * 1993-11-18 1995-05-24 Bayer Ag Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Triazolinonen
AR032653A1 (es) 2001-02-09 2003-11-19 Telik Inc Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos.
CN1736381B (zh) * 2005-08-11 2010-09-08 沈阳药科大学 吗啉甲基萘满酮用于制备平滑肌解痉剂的用途
KR20110089868A (ko) * 2008-12-12 2011-08-09 아스트라제네카 아베 ４-［４-메틸-５-(ｃ1-10알킬티오／ｃ5-10아릴-ｃ1-6알킬티오)-４ｈ-１,２,４-트리아졸-3-일］피리딘을 제조하기 위한 신규 방법

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193891B (en) * 1984-02-07 1987-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for production of new derivatives of 1,2,4-triasole

Also Published As

Publication number Publication date
FI91526B (fi) 1994-03-31
IL85185A (en) 1996-03-31
FI91526C (fi) 1994-07-11
ES2058144T3 (es) 1994-11-01
FI880282A (fi) 1988-07-28
CN88100346A (zh) 1988-11-02
DK171599B1 (da) 1997-02-17
DK35488A (da) 1988-07-28
PT86623A (pt) 1988-02-01
IL85185A0 (en) 1988-07-31
PH24513A (en) 1990-07-18
IE61188B1 (en) 1994-10-19
NZ223260A (en) 1991-07-26
KR960007166B1 (ko) 1996-05-29
DE3881712D1 (de) 1993-07-22
JPS63201176A (ja) 1988-08-19
NO166642B (no) 1991-05-13
HUT47257A (en) 1989-02-28
AU601013B2 (en) 1990-08-30
AR244682A1 (es) 1993-11-30
AU1072888A (en) 1988-07-28
CN1023480C (zh) 1994-01-12
PT86623B (pt) 1993-01-29
US4900743A (en) 1990-02-13
FI880282A0 (fi) 1988-01-22
KR880008999A (ko) 1988-09-13
JP2537651B2 (ja) 1996-09-25
EP0276793B1 (en) 1993-06-16
DE3881712T2 (de) 1993-12-23
CA1312605C (en) 1993-01-12
EP0276793A3 (en) 1988-09-21
EP0276793A2 (en) 1988-08-03
NO880337L (no) 1988-07-28
NO880337D0 (no) 1988-01-26
DK35488D0 (da) 1988-01-26
NO166642C (no) 1991-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI119548B (fi) Apolipoproteiini B-synteesin estäjiä
HU226232B1 (en) Substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazoles, their production processes, their use as pharmaceutical metal chelators and pharamceutical compositions comprising said compositions
HU221317B1 (en) 2,4-imidazolidinedione derivatives and antiarrhythmic and antifibrillatory compositions containing them, and process for producing them
HU205747B (en) Process for producing 3-aryl-1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU191753B (en) Process for preparing 5-acyl-2-/1h/-pyridinine deriva-tives
JP3712529B2 (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
EP0495226B1 (en) 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
US4981863A (en) 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles
HU197004B (en) Process for producing cardiotonic pyridinyl-carbonyl-thiazolone derivatives
JPS62106085A (ja) ５−アリ−ル−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途
HU192634B (en) Pharmaceutical compositions containing process for preparing 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives
US5260450A (en) 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles
US5143933A (en) 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles
FI90076B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-pyridyl- och 5-tienyl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-tion-derivat
HU214585B (hu) Eljárás hatóanyagként 3-fenil-1,2,4-triazol-származékokat tartalmazó izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására
US5158968A (en) 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-traizoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma
WO2004048347A1 (en) 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing the same
US4594348A (en) Use of some 2-[2-[4-phenyl-1-piperazinyl]ethyl]-1H-naphth-[1,2-D]imidazole derivatives and their pharmaceutically acceptable salts in the treatment of cardiovascular diseases
JPH07118262A (ja) 新規１，２−ジチオール−３−チオン誘導体
AU704798B2 (en) 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants
PT94653A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos
HU206096B (en) Process for producing triazolylcarboxylic acid thioamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee