DK171599B1 - 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-thiazoler, samt fremstilling og anvendelse deraf - Google Patents
3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-thiazoler, samt fremstilling og anvendelse deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK171599B1 DK171599B1 DK035488A DK35488A DK171599B1 DK 171599 B1 DK171599 B1 DK 171599B1 DK 035488 A DK035488 A DK 035488A DK 35488 A DK35488 A DK 35488A DK 171599 B1 DK171599 B1 DK 171599B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- methyl
- triazole
- phenyl
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 171599 B1
Opfindelsen angår anvendelse af derivater af 3-aryl--5-alkylthio-4H-l,2,4-triazoler til fremstilling af muskel-afslappende midler, spasmolytiske midler, anticonvulsi-midler og anxiolytiske midler. Opfindelsen angår også visse af 5 derivaterne til anvendelse som lægemiddel. Endelig angår opfindelsen hidtil ukendte af disse derivater og deres fremstilling .
Mere detaljeret angår opfindelsen anvendelsen af forbindelser med formlen I og farmaceutisk acceptable salte 10 heraf til fremstilling af muskelafslappende midler, spasmolytiske midler, anticonvulsi-midler og anxiolytiske midler; Π 15 R„-(Ar)-(CH2)a N S(0)qRi 1 R2 20 i hvilken
Ar betyder phenyl, naphthyl eller en monocyclisk hetero-aryldel, der er valgt blandt thienyl, pyrrolyl og N-{C2_6-alkyl)pyrrolyl; R^ betyder _g-alkyl; 25 R2 betyder hydrogen eller C^.g-alkyl; R betyder C^.g-alkyl, C^.g-alkoxy, hydroxy, halogen eller trifluormethyl, og n betyder nul, 1 eller 2, eller
Rn-(Ar) betyder methylendioxyphenyl; 30 og hver af m og q betyder nul, 1 eller 2.
Opfindelsen angår også forbindelserne med den i krav 9 angivne formel til anvendelse som lægemiddel.
Endvidere angår opfindelsen hidtil ukendte 3-aryl-5--alkylsulfinyl-4H-l,2,4-triazoler med formlen II
2 DK 171599 B1
Ils
Rn-{Ar )-(CH2)nr N S-Ri II 5 ai i hvilken 10 Ar, Rq_, R2, R, m og n har de ovenfor definerede betydninger. Endvidere angår opfindelsen også hidtil ukendte 3-aryl-5-alkylsulfonyl-4H-l,2,4-triazoler med formlen III, A“Xs
Rn-(Ar)-(CH2)æ n N S-Ri 111 1 i R2 0 20 i hvilken
Ar, Rlf R2, R, m og n har de ovenfor definerede betydninger, med det forbehold, at når Rn-(Ar)-(CH2)m betyder 4-chlor-25 phenyl, og er methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl, kan R2 ikke være ethyl; og når Rn-(Ar)-(CH2)m betyder 2-ethoxy-phenyl, og R^ er methyl eller ethyl, kan R2 ikke være hydrogen eller ethyl.
I formlerne I, II og III betyder halogen fortrinsvis 30 chlor eller fluor, og methyl og ethyl er de foretrukne lavere alkyldele, skønt alle de ligekædede eller forgrenede typer heraf er omfattet. Lavere alkoxyradikaler omfatter ethere, der har alkyldele, der svarer til C1.g-alkylgruppen. Når "Ar" betyder phenyl, betyder n fortrinsvis én, hvilket repræ-35 senterer en monosubstitueret phenyldel, hvor R-substituenten er en gruppe, der befinder sig i en hvilken som helst af 3 DK 171599 B1 ortho-, meta- eller parastillingerne. Når n betyder 2, kan der være tale om 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6, 3,4- eller 3,5-stil-lingerne. Fortrinsvis betyder og R2 hver methyl eller ethyl.
5 Når "Ar" betyder en heterocyclisk del er 2- eller 3-thienyl, pyrrol-2-yl og N-alkylpyrrol-3-yl repræsentative dele. 2-Thienyl er foretrukket med eller uden en R-substi-tuent. Der kan anvendes kendte salte af disse triazoler, hvor hydrochloridsaltet er bekvemt og i almindelighed anven-10 deligt. Disse salte dannes ved hjælp af gængse teknikker, der er kendte af fagfolk.
Når "Ar" betyder naphthyl, er den foretrukne isomere 2-naphthyl, hvor R-delen er bundet dertil ved en hvilken som helst af de tilgængelige stillinger, skønt stillingerne 15 5-, 6-, 7- eller 8- foretrækkes for enten de mono- eller di-substituerede napthylforbindelser med formlen I.
Thioetherne med formlen I kan fremstilles under anvendelse af processer og fremgangsmåder, hvor tilsvarende er kendt af fagfolk, som beskrevet i reaktionsskema A.
20
Reaktionsskema A:
S
II
R2NHCNHNH2 + Rn-(Ar )-(CH2)m-C0Cl opløsningsmiddel' vi IV V * ? r
Rn-(Ar)-(CH2),n-C-NHNHC-NHR2 -► VII
NaHC03
VI
N-NH N-I
Rn-(Ar)-(CH2)B—s - » Rn-(Ar)-(CH2)B—^ JJ^ N N SRj, VII r2 R2
O
4 DK 171599 B1 hvor R,, og R -(Ar)-(CH^) er som defineret ved formlen I. og X betyder en egnet fraspaltelig gruppe.
Sulfoxiderne og sulfonerne med formlen I kan frem-5 stilles ved at oxidere alkylthioetherne med formlen la med en persyre, fortrinsvis m-chlorperoxybenzoesyre (MCPBA), som det kan ses i det efterfølgende reaktionsskema B.
Reaktionsskema B; 10 1 ækvivalent_ j| |[ MCPBA * Rn“(Ar)-(CH2)a \ / j|-Ri 15 I 0 R2
Ib la 20 J [ 2 ækvivalenter \ ^ \__„ —--—-a· N SO2-R1
MCPBA I
R2
IC
25 hvor R, , R- og R -(Ar)-(CH~) er som defineret ved formlen I. j. 2 n 2. m
Fremstillingen af de I^-substituerede thiosemicarba- zider (IV) udføres bekvemt ved at omsætte en hydrazin med 30 en isothiocyanat i et egnet opløsningsmiddel. Omsætningen er ret hurtig, og den kan udføres ved mellem 0°C og stuetemperatur. Skønt omsætningen forløber hurtigt, kan man lade blandingen henstå i op til 24 timer uden et signifikant formindsket udbytte. Der kan anvendes tilbagesvaling, men det 35 foretrækkes ikke. Praktisk taget alle opløsningsmidler kan
O
5 DK 171599 B1 anvendes. Vandfrie alkoholer (fortrinsvis ethanol eller methanol) er foretrukne, skønt dimethylformamid (DMF), CHCl^, CH2C12» tetrahydrofuran (THF) og Et20 også kan anvendes. De krævede hydraziner og isothiocyanater er let 5 tilgængelige, men de kan også fremstilles efter kendte teknikker, der kendes af fagfolk. Når de én gang er fremstillet, omdannes thiosemicarbaziderne til deres tilsvarende aroyl-substituerede thiosemicarbazider (VI) ved omsætning med et egnet syrechlorid (V) i et aprotisk opløsningsmiddel, 10 såsom pyridin, CHCl^, THF og lignende. Acyleringen forløber meget bekvemt ved temperaturer inden for området fra 0°C til stuetemperatur i løbet af 3-24 timer, skønt der kan anvendes højere temperaturer (f.eks. tilbagesvalingstemperaturer). Igen er syrehalogenidet (V) i almindelighed kommercielt til-15 gængeligt, men de kan også fremstilles ud fra de tilsvarende syrer, der fås ud fra oplagte udgangsmaterialer.
Aroylthiosemicarbaziderne (VI) underkastes en ringslut-ningsreaktion, hvorved fås 3-aryl-3H-l,2,4-triazol-5-thioner med formlen VII. Ringslutningsreaktionen udføres ved at op- 20 varme forbindelserne (VI) i en vandig base, såsom natrium- hydrogencarbonat eller natriumhydroxid. Alkoholiske baser kan benyttes, men det er i almindelighed mindre ønskeligt.
Reaktionen udføres ca. ved opløsningsmidlets tilbagesva]ings- temperatur, fortrinsvis ved ca. 65-100°C.
25
Fremstillingen af alkylthioetherne (la) udføres bekvemt ved hjælp af standard; alkyleringsmetoder. Fortrinsvis omsættes 3-aryl-3H-l,2,4-triazol-5-thionerne (VII) med et egnet alkyl-halogenid (R^X) eller et funktionelt ækvivalent heraf i nærværelse af en svag base. Egnede baser er alkalimetalcarbona-30 ter eller -hydrogencarbonater eller alkalimetalhydroxider, hvor KjCOj eller vandigtNaOH foretrækkes. Det foretrækkes at anvende et alkyliodid til alkyleringsreaktionen, men en hvilken som helst egnet fraspaltelig gruppe, Cf.eks. bromid eller -OSCUCF-J kan anvendes i stedet for iodidet. Egnede opløs- 35 4 3 ningsmidler er acetone, vandigt ethanol, THF, pyridin og 6 DK 171599 B1
O
lignende. Omsætningen kan udføres ved temperaturer fra stuetemperatur til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, og i almindelighed tager omsætningen ca. 15 timer eller længere.
5 Omdannelsen af 3-aryl-4-alkyl-5-alkylthio-4H-l,2,4- -triazolerne (la) til det højere oxidationstrin heraf udføres fortrinsvis ved oxidering af alkylthioetherne (la) med en persyre i overensstemmelse med kendte betingelser. Egnede oxidationsmidler er H202 og NaI04, men m-chlorper-10 oxybenzoesyre foretrækkes. Ved udførelsen af oxidationen til sulfinylderivaterne med formlen Ib anvendes der 1 molækvivalent persyre, medens to ækvivalenter af persyren vil give sulfonylderivaterne med formlen Ic. Oxidationerne udføres ved temperaturer fra ca. 0°C til stuetemperatur i op-15 løsningsmidler, der ikke selv er modtagelige for oxidation. Foretrukne opløsningsmidler er CH2C12, CHCl^, eddikesyre og ethylacetat.
Thioethere med formlen la har tidligere vist sig at være anvendelige som pesticider, bactericider ng fungicider, men de har ikke tidligere vist sig at besidde muskolafslap-pende, spasmolytisk, anticonvulsi- eller anxiolytisk aktivitet. 3-(4-chlorphenyl)-4-ethyl-5-methylsulfonyl-4H-l,2,4--triazol er fundet af M.Y. Mhasalkar, et al. (J. Med. Chem. 1£(3), 260-2 (1971)), at have hypoglycemisk aktivitet, men 25 hverken for den forbindelse eller for andre andre sulfoner lied formlen Ic er der tidligere beskrevet muskelafslappenne, spasmolytisk, anticonvulsi- eller anxiolytisk aktivitet.
Det har nu vist sig, at tidligere kendte thioethere og sulfoner med formlen I samt hidtil ukendte sulfoxider og 30 sulfoner med formlerne II og III har farmakologiske virkninger, der i almindelighed tilskrives muskelaf.klappende midler, spasmolytiske midler, anti-convulsi-midler og anxio-lytiske midler, og således vil forbindelserne ifølge opfindelsen tilvejebringe lindring til patienter, der lider af 35 muskelspænding, muskelspasmer og de smerter, der er forbundet hermed, convulsi-anfald og angst.
O
7 DK 171599 B1
Forbindelser, der antagoniserer de toniske ekstensor-anfald, der er forårsaget af strychnin, har vist sig at have muskelafslappende, spasmolytiske, anticonvulsi- og anxio-lytiske virkninger i mennesker. Virkningen af forbindelserne 5 kan påvises ved hjælp af den metode, der er beskrevet af R. A. Turner, Screening Methods in Pharmacology, kapitel 14 (Academic Press, 1965). Grupper på 10 eller 20 mus af hankøn får indgivet én eller flere doser af forsøgsforbindelsen i et egnet bærestof, eller til sammenligning kun bærestof-10 fet. På et udvalgt tidspunkt derefter indgives strychninsul-fat, der er fremstillet som en opløsning i destilleret vand, intraperitonealt i en dosis på 2,7 mg/kg. 99% af de bærestofbehandlede mus udviser convulsioner ved denne strychnindosis.
Fraværelse af tonisk ekstension i mere end 15 minutter efter 15 indgivelsen af strychnin betragtes som en signifikant beskyttelse .
Behandling af mus med baclofen, der er et kendt anti-spastisk/mushelafslappende middel, i en dosis fra 12,5 til 200 mg/kg i.p. forårsager mere end 50%'s antagonisme af 20 strychnin-inducerede anfald, men ingen dosis forårsager 100% beskyttelse. Tizanidin, der er et kendt muskelafslappende middel, forårsager en maksimal beskyttelse på 60% ved 3,1 mg/kg i.p., men doser på op til 50 mg/kg giver ikke en større effekt. Diazepam, der er et kendt anxiolytisk middel med muskel-25 afslappende og anticonvulsi-aktivitet, forårsager en dosisrelateret inhibering med en ED^g-værdi på 1,2 mg/kg i.p.) imidlertid kræves meget høje doser til total inhibering af strychnin-inducerede anfald. I modsætning hertil beskytter mange af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 30 100% mod strychnin-anfald i doser på 4 gange ED^g-værdien. Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er den intraperitonealt indgivne ED^g-værdi 8,1 mg/kg for 4-methyl-3-phenyl-5--ethylsulfinyl-4H-l,2,4-triazol) 8,5 mg/kg for 4-methyl-3- -phenyl-5-ethylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol» 12,8 mg/kg for 4-35 -methyl-3-phenyl-5-methylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol og 18,6
O
8 DK 171599 B1 mg/kg for 4-methyl-3-(2-fluorphenyl)-5-ethylthio-4H-l,2,4--triazol.
Ved anvendelsen af forbindelserne ifølge opfindelsen vil de relativt hurtigt begynde at virke, og virkningen vil 5 have en forlænget varighed. Den foretrukne anvendelse er til behandling af muskelspasmer og muskelspænding. I almindelighed vil forbindelserne udvise terapeutiske virkninger ved dosisniveauer på ca. 0,25-25 mg/kg legemsvægt pr. dag, skønt graden af hvor alvorlig sygdommen er, patientens alder 10 og andre faktorer, der bestemmes af den tilstedeværende diagnostiker, selvfølgelig vil influere på det præcise forløb og den egnede anvendelsesdosis for hver patient. I almindelighed er den parenteralt indgivne dosis af de aktive forbindelser ca. ækvivalent med den oralt indgivne dosis.
15 Ved oral indgivelse kan forbindelserne formuleres i faste eller flydende præparater, såsom kapsler, piller, tabletter, pastiller, pulvere, opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Enhedsdoseringsformerne på fast form kan være en kapsel, der kan være af den gængse gelatinetype, der 20 f.eks. indeholder smøremidler og et indifferent fyldstof, såsom lactose, saccharose eller majsstivelse. Ved en anden udførelsesform kan forbindelserne med den almene formel I udformes som tabletter med til tabletter gængse basisstoffer, såsom lactose, saccharose og majsstivelse i kombination med 25 bindf-midler, såsom gummi arabicum, majsstivelse eller gelatine, disintegreringsmidler, såsom kartoffelstivelse eller alginsyre, og smøremidler, såsom stearinsyre eller magnesium-stearat.
Ved parenteral indgivelse kan forbindelserne indgives 30 som injicerbare doseringer r.f cm opløsning eller suspension af forbindelsen i et fysiologisk acceptabelt fortyndingsmiddel med et farmaceutisk bærestof, der kan være en steril væske, såsom vand, alkoholer, olier og andre acceptable organiske opløsningsmidler, med eller uden tilsætning af et over- fladeaktivt middel og andre farmaceutisk acceptable hjælpemidler. Olier af jordolieoprindelse, animalsk oprindelse, 35
O
9 DK 171599 B1 vegetabilsk oprindelse eller af syntetisk oprindelse, f.eks. jordnøddeolie, sojabønneolie og mineralolie, er eksempler på olier, der kan anvendes til disse præparater.
I almindelighed er vand, saltvand, vandig dekstrose og 5 beslægtede sukkeropløsninger, ethanol, glycoler, såsom pro-pylenglycol eller polyethylenglycol eller 2-pyrrolidor foretrukne væskeformige bærestoffer, især til injicerbare opløsninger.
Forbindelserne kan indgives i form af en depotinjek-10 tion eller et implanteret præparat, der kan være formuleret på en sådan måde, at det tillader en forhalet frigivelse af den aktive komponent. Den aktive komponent kan være formet som pellets eller små cylindre, som er implanteret subcutant eller intramuskulært som depotinjektioner eller 15 implanteringer. Implanteringer kan benytte indifferente materialer, såsom biologisk nedbrydelige polymere eller syntetiske siliconer, f.eks. "Silastic", et siliconegummi, der fremstilles af Dow-Corning Corporation.
Som det gælder for mange klasser af forbindelser med 20 en farmakologisk virkning, der har en terapeutisk slutanvendelse, er visse subgeneriske grupper og visse specifikke forbindelser inden for klassen foretrukne på grund af deres samlede terapeutiske indeks og deres biokemiske og farmakologiske profil. I dette tilfælde er de foretrukne forbindelser 25 med formlen I de, i hvilke R^ og R2 betyder methyl eller ethyl, de hvori substituenten R betyder chlor eller fluor, de hvori substituenten Rn betyder en monochlor- eller en monofluor-substituent, de hvori n betyder nul, de hvori m betyder nul, og de forbindelser hvori Ar betyder phenyl.
30
Især foretrukne forbindelser er 4- methyl-3-phenyl-5-methylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol, 5- ethylsulfinyl-4-methyl-3-phenyl-4H-l,2,4-thiazol, 5-ethylsulfonyl-4-methyl-3-phenyl-4H-l, 2,4-triax.ol, 4-methyl-5-methylsulfinyl-3-phenyl-4H-l,2,4-triazol, 35 5-ethylthio-3-(2-fluorphenyl)-4-methyl-4H-l,2,4-triazol, DK 171599 B1 - 10 - 3- (2-fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-4H--1,2,4-triazol, 3-(2-fluorphenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4--triazol, 5 3-(2-fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfinyl-4H- -1,2,4-triazol, 3-(4-fluorphenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4--triazol, 3- (2-chlorphenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4- 10 -triazol, 4- ethyl-3- (2-fluorphenyl) -5-xnethylthio-4H-l ,2,4--triazol og 5- ethylthio-4-methyl-3-phenyl-4H-l,2,4-triazol.
De følgende specifikke eksempler illustrerer frem-15 stillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen, idet eksempel 1-6 illustrerer fremstilling af mellemprodukter, og eksempel 7-15 fremstilling af slutprodukterne.
Eksempel 1 20 1-(2-fluorbenzoyl)-4-methylthiosemicarbazid.
Til en omrørt suspension af 7,9 g 4-methylthiosemicar-_2 bazid (7,5 x 10 mol) og CHCl^ (190 ml) ved stuetemperatur J _2 dryppes 2-fluorbenzoylchlorid (9,4 ml, 7,9 x 10 mol). Efter omrøring natten over ved stuetemperatur opsamles udfæld-25 ningen ved filtrering, og produktet vaskes merl to portioner EtjO. Der tørres ved sugning, hvorved der fås et farveløst pulver: 11,3 g (66%), der anvendes uden yderligere oprensning i det efterfølgende ringslutningstrin.
30
Alternativ fremgangsmåde:
Til en omrørt opløsning af 4-methylthiosemicarbazid (10,5 g, 1,00 x 10 1 mol) og pyridin (250 ml) ved stuetemperatur dryppes 11,9 ml 2-fluorbenzoylchlorid (1,00 x 10-1 35 mol). Efter omrøring natten over ved stuetemperatur inddampes overskuddet af pyridin ved formindsket tryk, først på en DK 171599 Bl 11 o rotationsfordamper og derefter ved højvakuum. Dette giver en blanding af det ønskede produkt og pyridin-hydrochlorid, hvilken blanding anvendes uden yderligere oprensning i det efterfølgende ringslutningstrin.
5
Eksempel 2 1- (2-thenoyl)-4-methylthiosemicarbazid.
En omrørt opløsning af 4,75 g 2-thiophencarboxylsyre- ΊΟ hydrazid (3,34 χ 10 mol) og .115 ml THF opvarmes med en varmepistol, indtil blandingen er homogen. En opløsning af — 2 2,56 g frisk destilleret methylisothiocyanat (3,51 x 10 mol) og 5 ml THF dryppes herefter dertil. Efter ca. 14 timers omrøring opsamles udfældningen ved filtrering, og den 15 vaskes med lidt Et20, hvorefter det tørres ved sugning, hvorved der fås et farveløst pulver: 7,1 g (99%).
Eksempel 3 20 4-Methyl-l-(2-naphthoyl)thiosemicarbazid
Til en omrørt opløsning af 5,91 g 4-methylthiosemicar--2 bazid (5,62 x 10 mol) og 150 ml pyridin ved stuetemperatur sættes 10,7 g 2-naphthoylchlorid (5,61 x 10 ^ mol). Efter omrøring natten over inddampes pyridinen ved formindsket 25 i ryk. Koncentratet behandles med vand, og det uopløste produkt opsamles ved filtrering, og det tørres ved sugning.
Eksempel 4 5- (2-Fluorphenyl) -2,4-di)iydro-4-methyl-3H-l, 2,4·· triazol-3-thion.
30 11,3 g 1-(2-fluorbenzoyl)-4-methylthiosemicarbazid _2 (4,97 x 10 mol) eller den førnævnte blanding af denne forbindelse og pyridin-hydrochlorid og 480 ml" 1M vandigt NaHCO-, (4,80 x 10 mol) omrøres og opvarmes til tilbagesvaling.
Efter tilbagesvaling natten over afkøles reaktionsblandingen 35 i et isbad, før blandingen gøres sur ved hertil at dryppe 40 ml koncentreret saltsyre (4,8 χ ΙΟ"1 mol). Den fremkomne udfældning opsamles ved filtrering, og den vaskes med lidt DK 171599 B1
O
12 H20, hvorefter den tørres ved sugning. Dette giver et farveløst pulver: 5,0 g (48%). Dette materiale er af tilstrækkelig renhed til at kunne anvendes i det næste trin. Om ønsket kan dette materiale krystalliseres ud fra EtOAc/hexan, hvor-5 ved der fås farveløse nåle, smp.: 137-139°C.
Eksempel 5 2.4- Dihydro-4-methyl-5-(2-thienyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion 10 7,1 g 1-(2-thenoyl)-4-methylthiosemicarbazid (3^3 x 10”2 mol) og 330 ml 1 M vandigt NaHCO^ (3,30 x 10~^ mol) omrøres og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilbagesvaling i ca. 14 timer filtreres reaktionsblandingen, medens den stadig er varm, og filtratet afkøles herefter i et isbad.
15 Filtratet gøres surt ved tildrypning af 28 ml koncentreret saltsyre (3,4 x 10 ^ mol), hvorved der fås en farveløs udfældning, der opsamles ved filtrering, og der vaskes med lidt koldtH20, hvorefter der tørres ved sugning. Der krystalliseres ud fra isopropanol, hvorefter der fås farveløse 20 spyd: 5,0 g (77%), smp.: 155-157°C.
Eksempel 6 2.4- Dihydro-4-methyl-5-(2-naphthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion 12,9 g 4-methyl-l-(2-naphthoyl)thiosemicarbazid (4,97 25 x 10 2 mol) og 480 ml 1 M vandigt NaHCO^ (4,80 x 10~^ mol) omrøres og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilbagesvaling natten over afkøles reaktionsblandingen i et isbad, før den gøres sur ved dråbevis tilsætning af 40 ml koncentreret saltsyre (4,8 x 10 1 mol). Det fremkomne produkt opsamles ved 30 filtrering, og det tørres ved sugning. Smp.: 223-225°C.
Eksempel 7 3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4-triazol
En blanding af 4,56 g 5-(2-fluorphenyl)-2,4-dihydro-35 -4-methyl-3H-l,2,4-triazol-3-thion (2,18 x 10-2 mol), 3,01 g K2C03 (2,18 x 10 2 mol), 1,5 ml methyliodid (2,4 x 10 2 mol) og 65 ml acetone omrøres og opvarmes til tilbagesva- DK 171599 B1
O
13 ling. Efter tilbagesvaling natten over inddampes opløsningsmidlet, og koncentratet behandles med vand. Den vandige blanding ekstraheres tre gange med EtOAc. EtOAc-ekstrakterne samles, og de vaskes med en mættet, vandig NaCl-opløsning, 5 hvorefter der tørres over vandfrit Na2S04. Tørremidlet fjer nes ved filtrering, og filtratet inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås en lysegul olie, der oprenses ved hjælp af chromatografi og Kugelrohr-destillation, hvorved der fås en lysegul olie; 3,55 g (73%), kogepunkt = 190-197°C 10 (0,3 mm).
Eksempel 8 3- (2-Thienyl)-4-methyl-5-methylthio-4H-l,2,4-triazol 15 En opløsning af‘6,3 ml methyliodid (1,0 x 10_1 mol) i 32 ml ethanol dryppes til en omrørt opløsning af 12,5 g 2,4-dihydro-4-methyl-5-(2-thienyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion (6,34 x 10 2 mol) og 142 ml 1 M vandig NaOH (1,42 x 10 ^ mol), hvilken opløsning har stuetemperatur. Efter omrøring 20 i ca. 14 timer ekstraheres reaktionsblandingen fire gange med EtOAc. EtOAc-ekstrakterne samles, hvorefter der vaskes med en mættet, vandiq NaCl-opløsning, og der tørres over vandfrit Na2S04. Tørremidlet fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås 25 et klæbrigt, gult, fast stof, der oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (EtOAc). Der krystalliseres ud fra EtOAc, hvorved der fås farveløse krystaller: 10,5 g (78%), smp.: 83-85°C.
30 Eksempel 9 4- Methyl-5-methylthio-3-(2-naphthyl)-4H-1,2,4-triazol
En blanding af 5,26 g 2,4-dihydro-4-methyl-5-(2--naphthyl)-3H-1,2,4-triazol-3-thion (2,18 x 10 2 mol), 3,01 g K2C03 (2,18 x 10~2 mol), 1,5 ml methyliodid (2,4 35 x 10-2 mol) og 65 ml acetone omrøres og opvarmes til tilbagesvaling. Efter tilbagesvalinq natten over inddampes DK 171599 B1
O
14 opløsningsmidlet ved formindsket tryk, og koncentratet behandles med vand. Den vandige blanding ekstra! eres tre gange med EtOAc. EtOAc-ekstrakterne samles, hvorefter der vaskes med en mættet vandig NaCl-opløsning, og der tørres 5 over vandfrit Na2S04. Tørremidlet fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes ved formindsket tryk til dannelse af det ønskede produkt. Smp.: 177-179°C.
10 Eksempel 10 3-(2-fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfinyl-4H-l,2,4-triazol
Til en omrørt opløsning af 5,0 g 3-(2-fluorphenyl)- -4-mej-hyl-5-methylthio-4H-l, 2,4-triazol (2,2 x 10 ^ mol) og 125 ml CH2C12, hvilken opløsning har temperaturen 0°C, 15 sættes portionsvis 4,83 g m-chlor-peroxybenzoesyre (2,24 -2 x 10 mol, 80% aktivt MCPBA). Efter omrøring natten over ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med CH2C12, indtil blandingen er homogen, hvorefter der vaskes skiftevis to gange med en mættet, vandig NaHCO^-opløsning og én 20 gang med en mættet, vandig NaCl-opløsning. Efter tørring over vandfrit Na2S04 inddampes CH2C12, hvorved der fås en olie, der lanqsomt krystalliserer. Krvstalliserinq ud fra EtOAc/hexan qiver et farveløst fast stof: 3,7 q (68%), smp.: 95-97°C.
25
Eksempel 11 3-(2-Thienyl)-4-methyl-5-methylsulfinyl-4H-l,2,4-triazol
Til en omrørt opløsning af 4,85 g 4-methyl-5-methyl- -2 thio-3-(2-thienyl)-4H-1,2,4-triazol (2,29 x 10 mol) og 30 170 ml CH2C12, hvilken opløsning har en temperatur på 0°C, sættes portionsvis 4,95 g m-chlorperoxybenzoesyre (2,29 x -2 10 mol). Efter omrøring ved stuetemperatur natten over vaskes reaktionsblandingen to gange med en mættet, vandig NaHC03-opløsning og én gang med en mættet, vandig NaCl-op-35 løsning, hvorefter der tørres over vandirit I^SO^. Tørremidlet fjernes ved filtrering, og filtratet inddampes ved for- 15 DK 171599 B1
O
mindsket tryk, hvorved der fås et grålighvidt fast stof, der oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (40% acetone/ EtOAc). Der krystalliseres ud fra EtOAc, hvorved der fås små farveløse plader: 2,78 g (53%), smp.: 105-107°C.
5
Eksempel 12 4-Methyl-5-methylsulfinyl-3-(2-naphthyl)-4H-1,2,4-triazol
Til en omrørt opløsning af 4,00 g 4-methyl-5-methyl- thio-3-(2-naphthyl)-4H-1,2,4-triazol (1,57 x 10~^ mol) og 10 110 ml CH2CI2/ hvilken opløsning har en temperatur på 0°C, sættes portionsvis 3,38 g m-chlorperoxybenzoesyre (1,57 x -2 10 mol). Efter omrøring natten over ved stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med 200 ml CI^Clji hvorefter der vaskes to gange med en mættet, vandig NaHCO^-opløsning 15 og én gang med en mættet, vandig NaCl-opløsning, hvorefter der tørres over vandfrit NjSC^. Tørremidlet fjernes ved filtrerinq, og filtratet inddampes ved formindsket tryk, hvorved der fås et grålighvidt fast stof, der oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (4% CH^OH/CI^C^)· Krys-20 tallisering ud fra toluen giver små farveløse plader: 2,5 g (59%), smp.: 224-226°C.
Eksempel 13 3-(2-Fluorphenyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol 25 Til en omrørt opløsning af 5,0 g 3-(2-fluorphenyl)-4- _2 -methyl-5-methylthio-4H-l,2,4-triazol (2,2 x 10 mol) og .125 ml CH2CI2» hvilken opløsning har ^n temperatur på 0°C, sættes portionsvis 12,1 g m-chlorperoxybenzoesyre (5,6 x -2 10 mol, 80% aktivt MCPBA). Efter omrøring natten over ved 30 stuetemperatur fortyndes reaktionsblandingen med CI^C^, indtil blandingen er homogen, hvorefter den vaskes skiftevis to gange med en mættet, vandig NaHCO^-opløsning og én gang med en mættet, vandig NaCl-opløsning. Efter tørring over 35 DK 171599 B1
O
16 vandfrit Na2SC>4 inddampes CH2C12 ved formindsket tryk, hvorved der fås et fast stof, der oprenses ved hjælp af chroma-tografi, og derefter krystalliseres der ud fra EtOAc/hexan, hvorved der fås farveløse sammenfiltrede nåle: 3,6 g (63%), 5 smp.: 128-130°C.
Eksempel 14 3- (2-Thienyl)-4-methyl-5-methylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol
Til en omrørt opløsning af 3,00 g 4-methyl-5-methyl- 10 thio-3-(2-thienyl)-4H-1,2,4-triazol (1,42 x 10 ^ mol) og 105 ml CH2C12, hvilken opløsning har en temperatur på 0°C, sættes portionsvis 6,42 g m-chlorperoxybenzoesyre -2 (2,98 x 10 mol). Efter omrøring natten over ved stuetemperatur vaskes reaktionsblandingen to gange med en mættet, 15 vandig NaHC03~opløsning og én gang med en mættet, vandig NaCl-opløsning, og der tørres over vandfrit N2S04· Tørremidlet fjernes ved filtrering, og filtratet indda?npes under formindsket tryk, hvorved der fås et grålighvidt fast stof, der oprenses ved hjælp af flash-chromatografi (20% EtOAc/ 20 CH2C12) . Der krystalliseres ud fra EtOAc/hexan, hvorved der fås et farveløst, fast stof: 3,5 g (76%), smp.: 157-159°C.
Eksempel 15 4- Methyl-5-methylsulfonyl-3-(2-naphthyl)-4H-1,2,4-triazol 25 Til en omrørt opløsning af 5,62 g 4-methyl-5-methyl- thio-3-(2-naphthyl)-4H-1,2,4-triazol (2,20 x 10~2 mol) og 125 ml CH2C12, hvilken opløsning har en temperatur på 0°C, sættes portionsvis 12,1 g m-chlorperoxybenzoesyre (5,6 x -2 10 mol, 80% aktivt MCPBA). Reaktionsblandingen omrøres 30 ved 0°C i 1 time, hvorefter den tillades at opvarme til stuetemperatur. Efter omrøring natten over fortyndes reaktionsblandingen med CH2C12, indtil den er homogen. CH2C12--opløsningen vaskes herefter skiftevis med en mættet, vandig NaHCO^-opløsning og en mættet, vandig NaCl-opløsning. Efter 35 tørring over vandfrit Na2S04 inddampes CH2C12 ved formindsket tryk til dannelse af det ønskede produkt, der omkrystalliseres. Smp.: 204-206°C.
DK 171599 B1
O
17
Ved at substituere de egnede syrechlorider i fremgangsmåden ifølge eksempel 1 og ved at omsætte det fremkomne thiosemicarbazid i overensstemmelse med fremgangsmåderne ifølge eksemplerne 1, 7, 10 og 13 , fås de i tabellen an-5 førte forbindelser med formlen I.
Π
Rn-(Ar)-(CH2)m^N ^stOJqRi 1° , R2
Rn-(Ar)-(CH2)n q Ri r2 smp· iec) phenyl 0 CH3 CH3 134-136 15 phenyl 1 CH3 CB3 144-146 phenyl 2 CH3 CH3 158-160 phenyl 0 C2H5 CH3 94-99 phenyl 1 C2Hs CH3 131-133 20 phenyl 2 C2H5 CH3 141-143 4-fluorphenyl 0 CH3 H 145-146 4-fluorphenyl 0 CH3 CH3 193-195 2-fluorphenyl 0 CH3 C2H5 olie 2-fluorphenyl 0 C2H5 CH3 95-97 25 2-fluorphenyl 1 C2H5 CH3 63-67 2-fluorphenyl 2 C2H5 CH3 145-147 2-chlorphenyl 0 CH3 CH3 olie 4-chlorphenyl 0 CH3 CH3 105-107 30 4-chlorphenyl 0 CH3 C2Hs 113-115 4-methoxyphenyl 0 CH3 CB3 149-151 4-methoxyphenyl 1 CH3 CB3 168-170 4-methoxyphenyl 2 CH3 CB3 187-189 4-tOlyl 0 CH3 CB3 140-142 35 4-tolyl 1 CH3 CB3 161-163 4-tolyl 2 CB3 CB3 170-172
Claims (5)
1. Anvendelse af en 3-aryl-5-alkylthio**4H-l, 2,4-tria-zol med formlen π Rn-(Ar)-(CH2}ni N^S(0)qRi R2 10 i hvilken Ar betyder phenyl, naphthyl eller en monocyclisk hetero-aryldel, der er valgt blandt thienyl, pyrrolyl og N-(Ci.g-alkyl)pyrrolyl, 15 betyder C^.g-alkyl, R2 betyder hydrogen eller C^.g-alkyl, R betyder C1_6-alkyl, C^g-alkoxy, hydroxy, halogen eller trifluormethyl, og n betyder 0, 1 eller 2, eller Rn-(Ar) betyder methylen- 20 dioxyphenyl, og hver af m og q betyder 0, 1 eller 2, eller et farmaceutisk acceptabelt salt heraf til fremstilling af et lægemiddel til muskelafslappende, spasmolytisk, an-tikonvulsiv eller anxiolytisk brug.
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar i forbindelsen er phenyl.
3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar i forbindelsen er phenyl, og at m er 0.
4. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet 30 ved, at n betyder 0 eller 1, m betyder 0, R betyder halogen, og Ri og R2 betyder uafhængigt af hinanden methyl eller ethyl.
5. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at DK 171599 B1 q betyder O.
6. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at q betyder 1.
7. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at q betyder 2.
8. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er valgt blandt 4-methyl-3-phenyl-5-me-10 thylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol, 4-methyl-3-phenyl-5-ethylsul-fonyl-4H-l,2,4-triazol, 5-ethylthio-3-(2-fluorphenyl)-4-me-thyl-4H-l,2,4-triazol, 3-(2-fluorphenyl)-4-methy1-5-methyl-sulfonyl-4H-l,2,4-triazol og 4-methyl-3-phenyl-5-ethylsul-finyl-4H-l,2,4-triazol. 15 9. 3-Aryl-5-alkylthio-4H-l,2,4-triazol med formlen π Rn-(Ar)-(CH2)ni K^S(0)qRi
20 R2 i hvilken Ar betyder phenyl, naphthyl eller en monocyclisk hetero- aryldel, der er valgt blandt thienyl, pyrrolyl og 25 N-(C^.g-alkyl)pyrrolyl, R^ betyder C^.g-alkyl, R2 betyder hydrogen eller c1_6-alkyl, R betyder C^.g-alkyl, C^g-alkoxy, hydroxy, halogen eller trifluormethyl, og 30. betyder 0, 1 eller 2, eller Rn-(Ar) betyder methylen- dioxyphenyl; og m og q betyder hver 0, 1 eller 2, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, med det forbehold, at når Rn-(Ar)-CH2)m betyder 4-chlorphenyl, q er 0, 35 og Rj er methyl, ethyl eller n-butyl, kan R2 ikke være ethyl; og når Rn-(Ar)-(CH2)m betyder 4-chlorphenyl, q er 2, og Rx DK 171599 B1 er methyl, kan R2 ikke være ethyl, til anvendelse som et lægemiddel.
10. Forbindelse til anvendelse ifølge krav 9, kendetegnet ved, at Ar er phenyl.
11. Forbindelse til anvendelse ifølge krav 9, ken detegnet ved, at Ar er phenyl, og at m er 0.
12. Forbindelse til anvendelse ifølge krav 9, kendetegnet ved, at n er 0 eller 1, m er 0, R er halogen, og R1 og R2 er hver for sig methyl eller ethyl.
13. Forbindelse til anvendelse ifølge krav 9, ken detegnet ved, at q er 0.
14. Forbindelse til anvendelse ifølge krav 9, kendetegnet ved, at q er 1.
15. Forbindelse til anvendelse ifølge krav 9, k e n - 15 detegnet ved, at q er 2.
16. Forbindelse til anvendelse ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den er 4-methyl-3-phenyl-5-methyl-sulfonyl-4H-l,2,4-triazol, 4-methyl-3-phenyl-5-ethylsul-fonyl-4H-l,2,4-triazol, 5-ethylthio-3-(2-fluorphenyl)-4- 20 -methyl-4H-l,2,4-triazol, 3-(2-fluorphenyl)-4-methyl-5-me-thylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol eller 4-methyl-3-phenyl-5--ethylsulfinyl-4H-l,2,4-triazol. 17. 3-Aryl-5-alkylsulfinyl-4H-l,2,4-triazol med formlen
25 N-N Å Jk S Rn~(Ar )-(CH2)m N s_Rl jj *2 30. hvilken Ar er phenyl, naphthyl eller en heterocyclisk del valgt blandt thienyl, pyrrolyl og N-(C^.g alkylJpyrrolyl, R1 er Ci_g-alkyl, R2 er hydrogen eller C^.g-alkyl, R er Ci_6-alkyl, C^.g-alkoxy, hydroxy, halogen eller 35 trifluormethyl, og n er 0, 1 eller 2, eller Rn-(Ar)- er methylendioxyphenyl, og DK 171599 B1 m er O, 1 eller 2, samt et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 18. 3-Aryl-5-alkylsulfonyl-4H-l,2,4-triazol med formlen
5 N-N I II r2 o 10 i hvilken Ar er phenyl, naphthyl eller en heterocyclisk del valgt blandt thienyl, pyrrolyl og N-(C1_g-alkyl)pyrrolyl, Ri er (^.g-alkyl, R2 er hydrogen eller C^.g-alkyl, 15. er C]__g-alkyl, C^.g-alkoxy, hydroxy, halogen eller trifluormethyl, og n er 0, 1 eller 2, eller Rn-(Ar)-er methylendioxyphenyl, og m er 0, 1 eller 2, samt et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, 20 med det forbehold, at når Rn-(Ar) - (CH2)m betyder 4-chlorphenyl, og Rq_ er methyl, ethyl, n-propyl eller n-butyl, kan R2 ikke være ethyl; og når Rn-(Ar)-(CH2)m betyder 2-ethoxyphenyl, og R^ er methyl eller ethyl, kan R2 ikke være hydrogen eller ethyl. 25 19. Forbindelse ifølge krav 17 eller 18, kende - tegnet ved, at Ar er phenyl.
20. Forbindelse ifølge krav 19, kendetegnet ved, at m er 0.
21. Forbindelse ifølge krav 17 eller 18, kende -30 tegnet ved, at n er 0 eller 1, m er 0, R er halogen, og Ri og R2 er hver for sig methyl eller ethyl.
22. Forbindelse ifølge krav 17, kendetegnet ved, at den er 4-methyl-3-phenyl-5-ethylsulfinyl-4H--1,2,4-triazol.
23. Forbindelse ifølge krav 17, kendeteg net ved, at den er 3-(2-thienyl)-4-methyl-5-methylsul- DK 171599 B1 finyl-4H-l;2,4-triazol.
24. Forbindelse ifølge krav 18, kendeteg net ved, at den er 4-methyl-3-phenyl-5-methylsulfonyl-4H--1,2,4-triazol.
25. Forbindelse ifølge krav 18, kendeteg net ved, at den er 3-(2-fluorphenyl)-4-roethyl-5-methyl-sulfonyl-4H-l,2,4-triazol.
26. Forbindelse ifølge krav 18, kendeteg net ved, at den er 4-methyl-3-phenyl-5-ethylsulfonyl-4H- 10 -1,2,4-triazol.
27. Forbindelse ifølge krav 18, kendeteg net ved, at den er 3-(2-thienyl)-4-methyl-5-methylsul-fonyl-4H-l,2,4-triazol.
28. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 15 ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 9-27 i blanding med et farmaceutisk acceptabelt bærestof.
29. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 17 og 19-23, kendete g- 20 net ved, at man omsætter den tilsvarende thioether med formlen N-N Λ jL Rn“ ( Ar ) ~ ( CH2 ) m S~Ri 25 1 R2 i hvilken Ar, Rj, R2, R, m og n har de ovenfor angivne betydninger, med ca. ét molært ækvivalent af et persyre-oxi-30 dationsmiddel ved en temperatur på fra 0*C til stuetemperatur i et opløsningsmiddel, der ikke er følsomt over for oxidation.
30. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 18-21 og 24-27, kendete g- 35 net ved, at man omsætter den tilsvarende thioether med formlen DK 171599 B1 N-N Λ iL Rn~ (Ar ) “ (CH2) 1* n S-Rj
5 I R2 i hvilken Ar, Rlf R2, R, ro og n har de ovenfor angivne betydninger, med ca. to molære ækvivalenter af et persyre-oxi-10 dationsmiddel ved en temperatur på fra 0‘C til stuetemperatur i et opløsningsmiddel, der ikke er følsomt over for oxidation. 15
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US706387A | 1987-01-27 | 1987-01-27 | |
US706387 | 1987-01-27 | ||
US12619187 | 1987-12-04 | ||
US07/126,191 US4900743A (en) | 1987-01-27 | 1987-12-04 | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK35488D0 DK35488D0 (da) | 1988-01-26 |
DK35488A DK35488A (da) | 1988-07-28 |
DK171599B1 true DK171599B1 (da) | 1997-02-17 |
Family
ID=26676435
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK035488A DK171599B1 (da) | 1987-01-27 | 1988-01-26 | 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-thiazoler, samt fremstilling og anvendelse deraf |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4900743A (da) |
EP (1) | EP0276793B1 (da) |
JP (1) | JP2537651B2 (da) |
KR (1) | KR960007166B1 (da) |
CN (1) | CN1023480C (da) |
AR (1) | AR244682A1 (da) |
AU (1) | AU601013B2 (da) |
CA (1) | CA1312605C (da) |
DE (1) | DE3881712T2 (da) |
DK (1) | DK171599B1 (da) |
ES (1) | ES2058144T3 (da) |
FI (1) | FI91526C (da) |
HU (1) | HU205747B (da) |
IE (1) | IE61188B1 (da) |
IL (1) | IL85185A (da) |
NO (1) | NO166642C (da) |
NZ (1) | NZ223260A (da) |
PH (1) | PH24513A (da) |
PT (1) | PT86623B (da) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2948189A (en) * | 1987-12-31 | 1989-08-01 | Smithkline Beckman Corporation | 4-aralkyl-5-substituted-1,2,4-triazole-5-thiols |
AU644500B2 (en) * | 1990-12-20 | 1993-12-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-aryl-5-alkylthio-4h-1,2,4-triazoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma |
DE4339412A1 (de) * | 1993-11-18 | 1995-05-24 | Bayer Ag | Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Triazolinonen |
AR032653A1 (es) * | 2001-02-09 | 2003-11-19 | Telik Inc | Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos. |
CN1736381B (zh) * | 2005-08-11 | 2010-09-08 | 沈阳药科大学 | 吗啉甲基萘满酮用于制备平滑肌解痉剂的用途 |
MX2011005981A (es) * | 2008-12-12 | 2011-06-27 | Astrazeneca Ab | Nuevo proceso para preparar 4-[4-metil-5-(alquiltio c1-10/aril c5-10-alquilto c1-6)-4h-1,2,4-triazol-3-il]piridinas. |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU193891B (en) * | 1984-02-07 | 1987-12-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of new derivatives of 1,2,4-triasole |
-
1987
- 1987-12-04 US US07/126,191 patent/US4900743A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-01-21 CA CA000557078A patent/CA1312605C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-21 NZ NZ223260A patent/NZ223260A/en unknown
- 1988-01-22 AU AU10728/88A patent/AU601013B2/en not_active Ceased
- 1988-01-22 FI FI880282A patent/FI91526C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 AR AR88309910A patent/AR244682A1/es active
- 1988-01-25 ES ES88101023T patent/ES2058144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-25 EP EP88101023A patent/EP0276793B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-01-25 HU HU88280D patent/HU205747B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 IL IL8518588A patent/IL85185A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 DE DE88101023T patent/DE3881712T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 DK DK035488A patent/DK171599B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 CN CN88100346A patent/CN1023480C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-26 NO NO880337A patent/NO166642C/no unknown
- 1988-01-26 IE IE19188A patent/IE61188B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 KR KR1019880000562A patent/KR960007166B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-26 PT PT86623A patent/PT86623B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-27 JP JP63014787A patent/JP2537651B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-01-27 PH PH36413A patent/PH24513A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT86623A (pt) | 1988-02-01 |
ES2058144T3 (es) | 1994-11-01 |
AU601013B2 (en) | 1990-08-30 |
JPS63201176A (ja) | 1988-08-19 |
DE3881712D1 (de) | 1993-07-22 |
KR880008999A (ko) | 1988-09-13 |
FI880282A (fi) | 1988-07-28 |
AU1072888A (en) | 1988-07-28 |
JP2537651B2 (ja) | 1996-09-25 |
NO880337L (no) | 1988-07-28 |
NO880337D0 (no) | 1988-01-26 |
PT86623B (pt) | 1993-01-29 |
DK35488A (da) | 1988-07-28 |
PH24513A (en) | 1990-07-18 |
CN88100346A (zh) | 1988-11-02 |
HU205747B (en) | 1992-06-29 |
KR960007166B1 (ko) | 1996-05-29 |
AR244682A1 (es) | 1993-11-30 |
IL85185A (en) | 1996-03-31 |
US4900743A (en) | 1990-02-13 |
CA1312605C (en) | 1993-01-12 |
EP0276793A2 (en) | 1988-08-03 |
NO166642C (no) | 1991-08-21 |
FI880282A0 (fi) | 1988-01-22 |
NZ223260A (en) | 1991-07-26 |
DE3881712T2 (de) | 1993-12-23 |
NO166642B (no) | 1991-05-13 |
DK35488D0 (da) | 1988-01-26 |
FI91526C (fi) | 1994-07-11 |
CN1023480C (zh) | 1994-01-12 |
EP0276793A3 (en) | 1988-09-21 |
HUT47257A (en) | 1989-02-28 |
IL85185A0 (en) | 1988-07-31 |
FI91526B (fi) | 1994-03-31 |
IE61188B1 (en) | 1994-10-19 |
EP0276793B1 (en) | 1993-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3308131A (en) | Tertiary carbamyl triazoles | |
FI96859C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
NZ245226A (en) | Diazole or triazole substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives and antifungal compositions | |
US20110269960A1 (en) | Triazole derivative | |
DK171599B1 (da) | 3-Aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-thiazoler, samt fremstilling og anvendelse deraf | |
HU191895B (en) | Process for producing 2-guanidino-4-imidazolyl-thiazoles | |
AU2471792A (en) | Novel 4-oxocyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents | |
NO780059L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser og preparater inneholdende disse | |
KR19980703644A (ko) | 트리아졸 항진균제 | |
KR100192647B1 (ko) | 3-아릴-5-알킬티오-4h-1,2,4,-트리아졸을 함유하는 척추 손상으로 인한 반사이상항진 치료용의 약제학적 조성물 | |
US4981863A (en) | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles | |
DK164785B (da) | 5-aryl-2,4-dialkyl-3h-1,2,4-triazol-3-thioner, deres fremstilling og deres anvendelse til fremstilling af antipedressive midler | |
US5143933A (en) | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles | |
US5260450A (en) | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazoles | |
US5158968A (en) | 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-traizoles for treatment of hyperreflexia due to spinal trauma | |
CZ283323B6 (cs) | Cyklické urethany použitelné jako antiarytmická a antifibrilační činidla a farmaceutické přípravky, které je obsahují | |
DK155283B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(beta-(r-thio)-phenethyl)-imidazoler eller syreadditionssalte deraf | |
DK171234B1 (da) | 5-Heterocyclyl-2,4-dialkyl-3H-1,2,4-triazol-3-thiazol-3-thioner samt farmaceutisk acceptable salte deraf | |
RU2116304C1 (ru) | Производные азола, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
US4332805A (en) | Decahydroquinolinol derivatives and methods of treating cardiac arrythmias or inducing local anaesthesia with them | |
US5856350A (en) | 3-phenyl-1,4-dialkyl-1,2,4-triazolium salts and their use as antidepressants | |
HU214585B (hu) | Eljárás hatóanyagként 3-fenil-1,2,4-triazol-származékokat tartalmazó izomlazító, görcsoldó és szorongásgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására | |
PT94653A (pt) | Processo para a preparacao de novos compostos heterociclicos contendo azoto e enxofre e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos | |
JPH02501742A (ja) | 複素環化合物 | |
JPS63201175A (ja) | 5‐アリール‐2,4‐ジアルキル‐3h‐1,2,4‐トリアゾール‐3‐チオン類の製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |