JPH02501742A

JPH02501742A - 複素環化合物

Info

Publication number: JPH02501742A
Application number: JP63508550A
Authority: JP
Inventors: コーテス，ウイリアム・ジョン; クルース，ローレンス・アイバン
Original assignee: スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド
Priority date: 1987-10-24
Filing date: 1988-10-21
Publication date: 1990-06-14
Also published as: PT88841B; DK313789A; EP0314400A1; GB8724962D0; DK313789D0; ZA887929B; WO1989003832A1; AU2604588A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】複素環化合物本発明は複素環化合物、さらに詳しくはチアジアジノン環を二環ｇｌ造の一部として有する化合物に関する。さらに、本発明はそれらを製造するための製法、それらの治療剤としての使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明の化合物はホスホシュステラーゼタイプｍ抑制剤であり、かかる抑制が有利であると考えられる疾患と戦うの！＝有用である。かくして、本発明の化合物は陽性筋変力作用剤および血管拡張剤であり、従って心血管病、特にうっ血性心疾患と戦うのに価値がある。加えて、本発明の化合物は血小板凝集を抑制し、従って抗血栓効果を有する。さらに、本発明の化合物は気管支拡張剤であり、従りて、喘息および気管支炎のごとき慢性閉塞性肺疾患と戦うのに有用である。また、本発明の化合物は抗不整脈剤であり、従って心臓不整脈と戦うのＩ；有用である。本発明の化合物の主な有用性は、うっ血性心疾患の治療、該化合物が非常ｌ；望ましい活性特徴を有する治療におる。

従って、不発明は、式（１）：［式中、Ｒ′は水素またはメチル；ｎは１１およびＲ１が水素である場合、ｎは２にもなり得る；Ｒ”、Ｒ”およびＲ′は独立して水素、Ｃｌ−４アルキルまたはヒドロキシ（Ｃｌ−、）アルキル、ただし、Ｒ’％　Ｒ”およびＲ４すべてが水素ではない］で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供するものであるわ過当には％Ｒ’は水素である。適当にはＲ１はメチルである。

Ｒ”、Ｒ’およびＲ’についてのＣＩ−４アルキルの例はメチノ呟ユチル、プロピルおよびブチルである。Ｒ２、Ｒ３およびＲ１についてのヒドロキシ（Ｃ＋− ，）アルキルの例はヒドロキシメチル、および２−ヒドロキシエチルである。

好ましい態様において、ｎは１であり、かくして、ジヒドロインデノチアジアジノン環系を形成する。別の態様において、ｎは２でアリ、かくして、ジヒドロナフトチアジアジノン環系を形成する。

本発明の特別の化合物はニア−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）　−９，９ａ−ジヒドロインデノ　［１，２−ｅｌ　Ｎ、３．４］　チアジアジン−２（３Ｈ）−オン、７−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデノ　［１，２−ｅＥ　［１，３，４１チアジアジン−２（３Ｈ）−オン、７−（２−エチル−４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ− ジヒドロインデノ　Ｅｌ、２−ｅＥ　［１，３，４］　チアジアジン−２（３）（）−オン、７−　（２，４−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−９゜９ａ−ジヒドロインデノ　［１，２−ｅＥ　１１，３．４１チアジアジン−２（３Ｈ）−オン、および７−（４−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデノ　［１，２−ｅＥ　［１，３，４］　チアジアジン−２（３Ｈ） −オン、およびその医薬上計容される塩を包含する。

本発明は式（１）の化合物のすべての互変異性体およびそのすべての光学異性体形を含む。

式（１）の化合物は有機または無機酸いずれかとの医薬上許容される付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、メタンスルホン酸、ＴｉＬｖｌ、マレイン酸、フマール酸、コハクｉ、ｅ酸、シュウ酸、酒石酸および乳酸とで形成した塩を形成することができる。

式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトを包含かる哺乳動物の治療に使用するには、通常、それを医薬組成物とじて標準的な製剤化法！ニし！二がって処方する。

式（］）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、例えばバッカル投与により、記載しｌ；病気の治療に標準的な方法で投与できる。好ましくは、式（１）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩は非経口投与する。

経口投与またはバッカル投与した場合に活性である式（１）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩はシロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジとして処方できる。シロップ処方は、一般に、液体担体、例えばフレーバー剤まｌ；は着色剤を含むニタノール、グリセリンまｌ；は水中の該化合物の懸濁液まｊ；は溶液よりなる。組成物を錠剤の剤形とする場合、固体処方物を調製するのに通常使用されるいずれの医薬担体を用いることもできる。かかる担体の例はステアリン酸マグネシウム、スターチ、ラクトースおよびスクロースを包含する０組成物をカプセル剤の剤形とする場合、いずれの通常のカプセル化、例えばハードゼラチンカプセル殻中の前記担体の使用も適当である。組成物をソフトゼラチン殻カブてル斧；の斉］形とする場合、分肚液または懸濁液ｆｃ調製するのｌ：通常用いられるいずれの医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまた１＝泊も考えられ、それらはソフトゼラチンカプセル殻中に一体化する。

典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油を含有していてもよい滅菌した水性もしくは非水性担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液よりなる。

典型的な生薬処方物は、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植物性ワックスもしくは脂肪と共に、このようにして投与した場合に活性である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩よりなる。

典型的な経皮処方物は通常の水性もくしは非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟膏、ローションまＩ；はペーストよりなるか、あるいは医薬プラスター、パッチまたは膜の剤形とする。

吸入用の典型的な組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき通常のプロペラントを用いるエアロゾルの剤形で投与できる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態とする。

好ましくは、組成物は単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、あらかじめ充填したシリンジ、錠剤、カプセル剤または計量エアロゾル投与量とする。

経口投与用の各投与単位は、適当には、遊離塩基として計算し！二式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の０．０１ｍｇ／ｋｇないし３ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇないし１゜５ｍｇ／ｋｇ含有し、非経口用各投与単位は０．００１ｒｎｇ／ｋｇないし１ｍｇ／ｋｇを含有する。

経口投与についての１日の投与法は、適当には、遊離塩基として計算した式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の約０゜０１ｍｇ／ｋｇないし１２ｍｇ／ｋｇである。非経口投与についての１日の投与法は、適当には、遊離塩基として計算した式（１）の化合物まｔ；はその医薬上許容される塩の約０．００１ｍｇ／ｋｇないし４ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇないし１＝ｔｇ／ｋｇである。十分に心臓の拍出量を増加させるには、活性成分を、必要に応じ、例えば１日に１ないし８回、あるいは注入ｌ：よって投与できる。本発明の組成物は陽性筋変力作用活性および血管拡張活性を有し、これらの活性のいずれかまたは双方を有する化合物によって治療できる心血管病の治療に有用である。かかる病気の１つがうつ血性心疾患である。化合物は、それらの選択的作用の観点より、例えばそれらのチトクロームＰ４５０酵素系の弱い抑制によって特に有用である。まＩ；、本発明の化合物は気管支拡張剤であり、慢性閉塞性肺疾患、例えば喘息および気管支炎において有用である。また、本発明の組成物は抗不整脈剤であり、心臓不整脈を治療し防止するのに有用である。かかる疾患は経口投与、経直腸投与、非経口投与、または吸入によって治療することができる。吸入による投与については、用量はバルブによって制御され、便宜には、必要ｌこ応じ、広大に対しては式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を０゜５−５．０ｒｎｇの範囲で投与する。

本発明の化合物は他の医薬活性化合物と共に共投与できる。例えば組み合わせて、同時ｔ：または順次に投与できる。便宜ｌこは、不発明の化合物および他の活性化合物もしく１２化合物類は医薬組成物に処方される。式（１）の化合物と共に医薬組成物Ｌ：包含できる化合物の例は血管拡張剤、例えばヒドララジン、アンギオテンシン変換酵素抑制剤、例えばカプトグリル、抗−狭心症剤、例えばイソソルバイト硝酸塩、グリセリル三硝酸塩およびペンタエリスリトール四硝酸塩、抗−不整脈剤、例えばキニジン、プロ力インアミドおよびリグノカイン、強心配糖体、例えばジゴキシンおよびジギトキシン、カルシウム拮抗剤、例えばベラパミルおよびニフエジピン、チアジドのような利尿剤および類縁化合物、例えばベンドロフルアジド、クロロチアジド、クロロサリドン、ヒドロクロロチアジド、および他の利尿剤、例えばフルセミドおよびトリアムテレン、および鎮静剤、例えばニトラゼパム、フルラゼパムおよびジアゼパムである。

もう１つの態様において、本発明は、ａ）Ｒ’が水素である式（１）の化合物を調製するために、式（２）：［式中、Ｒ１は水素、Ｒ５は基（Ａ）：またはその前駆体、Ｒａはハロゲン、および０％Ｒ２、Ｒ’およびＲ６は前記で定義したに同じ］で示される化合物をＲａがＣ＋−＋アルキルである式（３）コＲ’　ＯＣＳ　Ｎ　ＨＮ　Ｈｘ　（３）の化合物と反応させ；あるいは酸の存在下で、［式中、Ｒ１は水素またはメチルであってＲａおよびｎは前記で定義したに同じ、およびＲ８は所望により保護されていてよいアミノを意味する］で示される化合物を環化させ：次いで、その後、要すれば：ｉ）基Ｒ５を前記で定義したに同じ基（Ａ）に変換し、ｉ）いずれの保護基も除去し、１ｉｉ）医薬上許容される塩を形成することを特徴とする式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法を提供するものである。

適当には、式（２）および（３）の化合物の反応は有機溶媒、例えばエタノールのごときＣ１−１アルカノール中、またはアセトニトリル中で行う。反応は、便宜には、高温で、例えば還流条件下で行う。適当には、Ｒ６はブロモまたはクロロ、好ましくはブロモである。適当にはＲ７はメチルである。

適当には、式（４）の化合物の環化は水性無機酸、例えば塩酸、または水性無機酸を含有する有機溶媒、例えば塩酸と混合したジメチルホルムアミドまたはエタノールのごときＣ、、アルカノール中で行う。該環化は、便宜には、高温で、例えば６０℃ないし】４０°Ｃ１好ましくは便宜には還流温度で行う。

該環化はＲａがアミノである式（４）の化合物について、または式（４）の化合物の保護変形物、例えば酸に不安定な保護基、例えばインプロピリデンまたはベンジリデン、すなわちＲ１が−Ｎ−Ｃ（ｃＨｉ）ｚまたは−Ｎ　−ＣＨＣ＊　Ｈｓのものによるヒドラジン機能について保護されにものについて行うことができる。

前記で定義したＩ：同じ基（Ａ）への前駆体であるＲ５の例はＲ５がハロゲン基、好ましくはフルオロである場合であり、これは溶媒の不存在においてまたは所望によりアルカリ金属炭酸塩のごとき塩基ＯＷｅ下でもよいジメチルスルホキ７ド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−ノチルーピロリドンのごとき有機溶媒中、高温で、式（５）：［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記で定義したに同じ］の化合物と反応させることができる。

式（１）の化合物の医薬上許宰される塩は常法Ｉこより調製アき、例えば酸付加塩は式（１）の化合物をＣ１−、アルカノール中で適当な酸で処理することによって調製できるか、あるいはそれらはイオン交換樹脂を用いて遊離塩基から１接に調製するかまたは異なる酸付加塩を経て所望の塩を形成することによって調製できる。

式（４）の化合物は、便宜ｌ；は、Ｒ１が水素またはメチルであってＲ５、Ｒ６およびｎが前記で定義したに同じである式（２）の化合物を式（６）：　ρ％− ６Ｓ−ＮＨＲ８（６）〔式中　Ｂａは前記で定義したに同じ、およびＭＯは対イオン、例えｊコク１づワムも−＜＝ナトリフムのごときアルカリ金属イ万ンま１：はアンモニフムイオン］の化合物と反応させることによって調製できる。

適当には、式（２）および（６）の化合物の反応はＣ１−４アルカノール、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルのごとき有機溶媒中で行う。該反応は、便宜！；は、極端ではない温度、例えば−１０℃と８０゛Ｃの間、好ましくは０ ℃と３０℃の間で行う。

式（４）の化合物は単離する必要はないが、前記したごとく酸の存在下でそのまま環化させることができる。

式（４）の保護された化合物を調製するのを所望するならば、式（６）の化合物を保護形に、例えばインプロピリデンとすることができる。別法として、式（４）の化合物は、所望するならば、式（２）および（６）の化合物の反応の後に保護することもできる。

式（２）の化合物は、便宜には、式（７）：［式中　Ｒ１は水素またはメチルであってＲ６およびｎは前記で定義したに同じ］の化合物をハロゲン化することによって調製できる。適当には、Ｒ６がブロモである化合物を調製するには、臭素溶液を含む塩素化有機溶媒、例えばクロロホルム中で反応を行う。該反応は、便宜には、＝２０℃と６０℃間、好ましくは０℃ と３０℃間のごとき極端でない温度で行う。好ましくは、Ｒ’が前記で定義したに同じである基（Ａ）であってＲ６がブロモである化合物を調製するには、−２０℃と８０℃間、好ましくは３０℃と７０℃間のごとき極端でない温度で臭素および臭化水素の酢酸中溶液中で反応を行う。

Ｒ５が基（Ａ　）である式（７）の化合物は、式（１）の化合物の調製について前記し！このと同様に、式（５）の化合物との反応によって、Ｒ５がフルオロのごとき基（Ａ　）への前駆体である式（７）の化合物から調製できる。

Ｒ５がフルオロである式（７）の化合物は公知であるか、または欧州特許出願− Ａ−１４５２３６号から常法によって調製できる。

以下の生物学テストおよび寅施例は本発明を説明するためのもの神経節遮断薬（ペンピジン）８よびプロプラノロールであらかじめ処理した麻酔イ・コｌ；おいて、寅施例の化合物は静脈内投与した場合に左心室ｄｐ／ｄｔ最大値（これは左心室収縮性の指標である）の持続した増加を引き起こす。左心室ｄｐ／ｄｔ最大値を５０％だけ増加させる用量はＥＤ、。で与えられる。

欧州特許出！！ＩＡ−２４７７２４号に記載されている方法ｊ：従い、ｌｐＭｃ、ＡＭＰおよびＱ、１ｘｌＣｓｏないし１ｏＯｘｌｃ、。の抑制剤濃度範囲における（オ・コ心臓ホモジネートから得た）ＰＤＥ　（タイプｍ＞ｍ素のインキュベーションによってＩＣ，。値（酵素活性の５０％抑制に要する抑制剤の濃度）を得た。

７−（ＬＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９３−ジヒドロインデノ　Ｎ、２ −ｅｌ　［１，３，４１−チアジアジン−２（３Ｈ）二炙ヱａ）５−フルオロ−１−インダノン（１５ｇ）およびイミダゾール（３０ｇ）の攪拌溶融体を窒素下、１６０−１７０℃で２時間加熱しＩ；。該溶融体を約８０ ℃まで放冷し、次いでそれを熱酢酸エチル（５００ｒ＝ｆｆ）でユ浸し、濾過した温浸物を冷即し、水で洗浄し、希塩酸で炬出した。抽出物をジクロロメタンで洗浄し、次し−で炭酸カリウムで処理してｐＨ８として粗製生成物８−７８ｇを得た。水から再結晶して固体６．３４　ｇ、融点１４７．５−１４９℃を得、これをトルエンから再結晶して５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−インダノン、融点１４ｇ−１５０°Ｃ１を収率７８％で得た。

ｂ）７０°Ｃにて、５’−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−インダノン（２ｇ）の臭化水素を含有する酢Ｅｉｌ（２０ｍｇ）（酢酸中の４５％ｗ　／　ｖ溶液の１．８２ｍｇ）中攪拌溶液に臭素（０，５４ｍＱ）を滴下した。３０分後、溶液を冷水（１００ｍ１２）に加え、炭酸カリウムを添加してｐ　Ｈ５１：　しつつ該溶液を水浴中で冷却した。

水性溶液をガムからデカンテーションし、ジクロロメタン（６０ｍｆｆ）で抽出し、ガムと金しｔ；抽出物および得られた溶液を食塩水で洗浄し、ｖｊｔ酸ナトリウム上で乾燥し、室温にて減圧下で蒸発させて容積１０１０−２Ｏとした。この溶液は２−ブロモ−５−（ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−インダノンを含有していた。

前記溶液ｌ；、カリウムチオカルバザー）　（１−９５ｇ）、Ｒ酸水素カリウム（１ｇ）および乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍ（りを添加した。

残存するジクロロメタンを３０℃、減圧下でロータリエバポレーターでの蒸発によって除去し、ＤＭＦ中の懸濁液が残り、これを３０℃にてさらに１時間攪拌した。次いで、水（８０ｍ４）、続いて濃塩酸を添加してｐＨ２とした。溶液を水蒸気浴で５分間加熱し、次いで冷却し、炭酸水゛素カリウムを添加してＰＨ７− ８として粗製生成物１．９３ｇ、融点２２０℃分解、を得た。水性エタノールからの再結晶により、純粋な表記化合物１．１ｇを得た。融点２３５−２３７℃、分解寅施例１７−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデノ　［１，２−ｅｌ　［１，３，４］　チアジアジン−２−（３Ｈ）−オン記載１ａと同様にして、２−メチル−イミダゾール（１３，１ｇ）と５−フルオロ−１−インダノン（６ｇ）の反応によす、トルエンからの再結晶の後１：５− （２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−インダノン１．９２ｇ、融点１７２−１７．３°Ｃを得た。

５−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−］−インダノン（１，８ｇ）を記［１ｂと同様にして表記化合物１．２２ｇ、融点〉２２０℃に変換した（水性ｎ−プロパツールから再結晶）。δ（ＤＭＳ○−ｄａ）：　２．３　（３Ｈ，ｓ）；　３．０５．３．６７　（２Ｈ。

２ｘｄｄ）、４．６９　（ＩＨｌｄｄ）、６．９４．７．３４　（２Ｈ。

２Ｍ５）、７．５　（ＩＨ，ｄ）、７．５７　（ＩＨ，ｓ）、７．８　（ＩＨ，ｄ）、１１．７　（ＩＨ，ｓ）寅施例２７−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデノ　［］、２−ｅ］　［１，３，４］チアジアジン−２−（３Ｈ）−オン記載１ａと同様にして、４−メチル−イミダゾール（１３，１ｇ）と５−フルオロ−１−インダノン（６ｇ）の反応により、トルエンからの再結晶の後に５−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−インダノン１．６７ｇ、融点１３８−１４０“Ｃを得た。

５−（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−１−インダノン（１，５７ｇ）を記載１ｂと同様にして表記化合物１．２２ｇ、融点〉２２０℃に変換した（水性ｎ−プロパツールから再結、！ｌＩり。

δ　（Ｄへ４５０−ｄｉ）　：　２−２　（３Ｈ，ｓ）　、３．０４、　３．６５　（２Ｈ，２ｘｄｄ）、４．６７　（ＩＨ，ｄａ）、７．６−７．８　（４Ｈ１ｍ）、８．５４　（ｌＨ，ｓ）、１１．７　（ＩＨ，ｓ）実施例３記載１の手順においてイミダゾールの代わりに、ａ）２−エチル−４−メチルイミダゾール、ｂ）２．４−ジメチルイミダゾール、ｃ）４−ヒドロキシメチルイミダゾールで置き換えて、ａ）７−　（２−エチル−４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデノ　［ｌ、２−ｅｌ　【１．３．４］チアジアジ”／−２（３Ｈ）−オン、ａ　（ＤＭＳＯ−ｄｌ）：　１．１４（３Ｈ，ｔ）、２．１２、（３Ｈ，ｓ）、２．６２　（２Ｈ，ｑ）、３．０３．３．６８　（２Ｈ１２ｘｄｄ）、４．７　（ＩＨ，ｄｄ）、７．０　（ｌ）］、ｓ）、７．４２　（ＩＨ，ｄ）、７．５２　（ＩＨ，ｓ）、７．８２　（ＩＨ，ｄ）、ｌ　１．７　（１８％　ｓ）；ｂ）７−　（２，４−ジメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル） −９，９ａ−ジヒドロインデノ　［１，２−ｅｌ　［１，３，４３チアシフ’；ン−２（３Ｈ）　ｆン、８　（ＤＭＳＯ−ｄｉ）：　２．０９、（３Ｈ，ｓ）、２．２８　（３Ｈ，ｓ）、３．ｏ２．３．６８　（２Ｈ，２ｘｄｄ）、Ｊ、６９　（１）１．　ｄｄ）、７．０２　ＣＪＨ，Ｓ）、７．４６　（ＩＨ，ｄ）、７．５２　（ＩＨ，ｓ）、７．７８　（ＩＨ，ｄ）、１２．６８　（ＩＨ，ｓ）；ｃ）７−　（４−ヒドロキシメチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデ／　Ｎ、２−ｅｌ　Ｎ、３．４〕チアジアジン−２（３Ｈ） −オンを得る。

実施例４実施例３０表記化合物（Ｊ）、０２　ｇ）を卯熱しながらボリニチレングリフール３００（２５ｍＱ）に溶解することによって非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を注射用に水で（１００ｍΩまで）希釈する、ヨーロッパ薬局方。次いで、溶液を０゜２２ミクロンのメンブランフィルタ−を通して濾過することによって滅菌し、滅菌容器中にシールする。

ポリエチレングリコール３００中に実施例３の化合物（０，０４ｇ）を含有する組成物を同様ｌ；シて調製する。

実施例５７−（２−メチル−ＩＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ− ジヒドロインデノ　［１，２−ｅｌ［１，３，４］チアジアジン− ２（３Ｈ）−ｔ＞　０．５　３．０　７．１４２％Ｗ　／　Ｗ大豆油中の大豆レシチン　９０．４５　８８．２　８４．４１水素化植物性シヨートニングおよび蜜ろう　９．０５　８．８　８．４５を合することｌ：よって経口投与用医薬組成物をｌｉ製する０次いで、該処方物を個々のソフトゼラチンカプセルに充填する。

国際調査報告１際調査報告ＧＢε８００９１１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中、Ｒ１は水素またはメチル；ｎは１、およびＲ１が水素である場合、ｎは２にもなり得る；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して水素、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル、ただし、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４すべてが水素ではない〕で示される化合物およびその医薬上許容される塩。
２．ｎが１である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．Ｒ１が水素である訴求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
４．７−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−２（３Ｈ）−オン、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｅ］［ｌ，３，４］チアジアジン−２（３Ｈ）−オン、７−（２−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ− ジヒドロインデノ［１，２−ｅ］［１，３．４］チアジアジン−２（３Ｈ）−オン、７−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｅ］［１，３，４〕チアジアジン−２（３Ｈ）−オン、または７−（４−ヒドロキシメチル−ｌＨ−イミダゾール−１−イル）−９，９ａ−ジヒドロインデノ［１，２−ｅ］［１，３，４］チアジアジン−２（３Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩である請求の範囲第１項記載の化合物。
５．請求の範囲第１項ないし第４項いずれか１つに記載の化合物および医薬上許容される担体よりなることを特徴とする医薬組成物。
６．ａ）Ｒ１が水素である式（１）の化合物を調製するために、式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２）［式中、Ｒ１は水素、Ｒ５は基（Ａ）：▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ）またはその前駆体、Ｒ６はハロゲン、およびｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求の範囲第１項で定義したに同じ］で示される化合物をＲ７がＣ１−４アルキルである式（３）：Ｒ７ＯＣＳＮＨＮＨ２（３）の化合物と反応させ；あるいは酸の存在下で、ｂ）式（４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４）［式中、Ｒ１は水素またはメチルであってＲ５およびｎは前記で定義したに同じ、およびＲ８は所望により保護されていてよいアミノを意味する］で示される化合物を環化させ；次いで、その後、要すれば：ｉ）基Ｒ５を前記で定義したに同じ基（Ａ）に変換し、ｉｉ）いずれの保護基も除去し、ｉｉｉ）医薬上許容される塩を形成することを特徴とする請求の範囲第１項記載の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩の製法。
７．式（２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（２）［式中、Ｒ１は水素またはメチル、およびＲ５、Ｒ６およびｎは請求の範囲第６項で定義したに同じ］の化合物を式（６）：Ｍ■■ーＣＳ−ＮＨＲ８（６）［式中、Ｒ８は所望により保護されていてよいアミノであってＭ■は対イオンを意味する］の化合物と反応させることによって式（４）の化合物を調製する請求の範囲第６項記載の製法。
８．医薬品に用いる請求の範囲第１項ないし第４項いずれか１つに記載の化合物。
９．式（４）： ▲数式、化学式、表等があります▼（４）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求の範囲第１項で定義したに同じ、およびＲ８は所望により保護されていてよいアミノを意味する］で示される化合物。
１０．請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩のうっ血性心疾患の治療用医薬品の製造における使用。