PT88841B

PT88841B - Processo para a preparacao de derivados tiadiazinona, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT88841B
Application number: PT88841A
Authority: PT
Inventors: Lawrence Ivan Kruse; William John Coates
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1987-10-24
Filing date: 1988-10-24
Publication date: 1993-01-29
Also published as: JPH02501742A; DK313789A; EP0314400A1; GB8724962D0; DK313789D0; ZA887929B; WO1989003832A1; AU2604588A

Description

MEMORIA DESCRITIVA

presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos heterocíclicos e em particular aos compostos que têm um anel tiadiazinona como parte de uma estrutura tricíclica. Este invento refere-se adicionalmente ao processo de preparação das composições farmacêuticas que os contêm. Os compostos preparados de acordo com o processo deste invento são inibidores da fosfodiesterase tipo III e são úteis no combate a certos estados em que se pensa ser benéfica esta inibição. Assim, os compostos deste invento são agentes inotrópicos positivos e vasodilatadores e são por isso de valor no combate a doenças cardiovasculares, em parti, cular para a insuficiência cardíaca congestiva. Adicionalmente os compostos deste invento inibem a agregação das plaquetas, tendo por isso um efeito anti-trombótico. Além disso os compostos deste invento são broncodilatadores e por conseguinte são usados no combate de doença obstrutiva crónica dos pulmões tais como asma e bronquite. Os compostos deste invento são ainda agentes anti-arrítmicos e por isso de utilidade no combate de arritmias car diacas. A principal utilidade dos compostos preparados pelo processo deste invento é no tratamento da insuficiência cardíaca coji gestiva e para este tratamento têm um perfil de actividade muito desejável.

De acordo com o presente invento proporciona-se um processo de preparação de compostos de fórmula (l):

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e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que:

R¹ é hidrogénio ou metilo;

n é um, e quando R¹ é hidrogénio, n pode também ser dois;

3 4

R , R e R são independentemente hidrogénio, alquilo C. . ou 2 3 4 hidroxi(alquito^), desde que R , R e R não sejam todos hidrogénio.

Adequadamente R^ é hidrogénio. Adequadamente R^ ê metilo.

3 4

Exemplos de alquilo para R , R e R são: metilo, etilo, propilo e butilo. Exemplos de hidroxi(alquiloC. ,) para 234

R , R e R são: hidroximetilo e 2-hidroxietilo.

De preferência n é um,formando assim um sistema em anel de di-hidro-indenotiadiazinona. Alternativamente n ê dois_>formando assim um sistema em anel de di-hidro-naftotiadiazincna.

Compostos específicos deste invento que incluem:

7-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/”i »2-e_7Z~ í»3,4_7 tiadiazin-2(3H)-ona,

7-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~ 1,2-e_7/~ 1,3, 4_7tiadiazin-2(3H)-ona,

7-(2-etil-4-metil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/^—1,2-e_71,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona,

7-(2,4-dimetil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~ 1 ,2-e__7/~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, e

7-(4-hidroximetil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~l,2-e_71,3,4__7tiadiazin-2(3H)ona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento abrange todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula (l) e todas as suas formas isoméricas ópticas.

Os compostos de fórmula (l) podem formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, quer com ácidos orgânicos quer inorgânicos, por exemplo os formados com ácidos: clorídrico, bro mldrico, iodídrico, metanossulfónico, sulfúrico, maleico, fumárico, succinico, acético, oxálico, tartárico, cítrico e láctico.

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-5Para se usar um composto de fórmula (l) ou um seu sal fa_r maceuticamente aceitável no tratamento de mamíferos, incluindo hu manos, são normalmente elaboradas composiçães farmacêuticas de acordo com a prática farmacêutica normalizada.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmaceuticamej} te aceitáveis podem ser administrados, de modo convencional, para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, oralmente, pareji tericamente, transdermicamente, rectalmente, por administração por via bucal ou por inalação. De preferência os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administra dos parentericamente.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmaceuticame.n te aceitáveis que são activos quando tomados oralmente ou por admi, nistração por via bucal podem ser formulados como xaropes, compri midos, cápsulas e pastilhas. A formulação em xarope consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal num veícu lo líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água com um aromatizante ou agente colorante. Quando a composição está na forma de um comprimido qualquer veículo farmacêutico usado rotineiramen te para a preparação de formulaçães sólidas pode ser usado. Exem pios de tais veículos incluem estearato de magnésio, amido, lacto se e sacarose. Quando a composição está na forma de cápsula qua.1 quer encapsulação de rotina ê adequada, por exemplo usando os veí. culos acima mencionados na casca da cápsula de gelatina dura. Quando a composição tem a forma de uma cápsula de casca de gelahi na mole qualquer veículo farmacêutico usado rotineiramente na pre paração de dispersões ou suspensões é adequado, por exemplo: gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e são incorporados numa casca de cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas típicas consistem numa solução de suspensão do composto ou sal num veículo estéril, aquoso ou nãç> -aquoso, contendo opcionalmente um óleo parentericamente aceitável por exemplo: polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo.

Uma formulação de supositório típica compreende um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que ê

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-6activo quando administrado deste modo, com um agente ligante e/ou lubrificante, por exemplo: glicóis polimêricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão.

Formulações transdérmicas típicas compreendem um veículo convencional aquoso ou não-aquoso, por exemplo um creme, unguento loção ou pasta ou na forma de emplastro, penso ou membrana medicai dos.

As composições para inalação, típicas, estão na forma de solução, suspensão ou emulsão que podem ser administradas na forma de aerossol utilizando um propulsor convencional como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano.

Preferivelmente a composição encontra-se na forma de dosagem unitária, por exemplo, ampola, frasco, seringa prê-enchida, comprimido, cápsula ou dose de aerossol medida.

Cada unidade de dosagem para administração oral contêm, ad quadamente, de 0,01 mg/kg a 3 mg/kg e preferivelmente de 0,05 mg/ /kg a 1,5 mg/kg, e cada unidade de dosagem para administração parentêrica contêm adequadamente de 0,001 mg/kg a 1 mg/kg de um com posto de fórmula (l) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como a base livre.

regime de dosagem diária para administração oral é adequadamente de 0,01 mg/kg a 12 mg/kg de um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como a base livre. 0 regime de dosagem diária para administração parentêrica é adequadamente de 0,001 mg/kg a 4 mg/kg, por exemplo de 0,01 mg/ /kg a 1 mg/kg de um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como a base livre. 0 ingrediente activo pode ser administrado como requerido, por exemplo de 1 a 8 vezes por dia ou por infusão, suficiente para aumentar o débito cardíaco. As composições do presente invento têm actividade inotrópica positiva e actividade vasodilatadora e são de uso no tratamento de doenças cardiovasculares que podem ser tratadas por compostos contendo uma ou ambas destas actividades. Um de tais estados de doença é a insuficiência cardíaca congestiva. 0s com68 316

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postos são particularmente úteis em vista da sua acção selectiva, por exemplo, em virtude da sua fraca inibição dos sistemas enzimáticos do citocromo P450. Os compostos do invento são também broncodilatadores e são úteis na doença obstrutiva crónica dos pulmães, por exemplo, asma e bronquite. As composiçães deste invento são também agentes anti-arrítmicos e são úteis no tratamento e prevenção das arritmias cardíacas. Tais estados podem ser tratados por administração oral, rectal, parentérica e por inalação. Na administração por inalação, as dosagens controladas por uma válvula, são administradas como requeridas, e num adulto estão convenientemente na gama de 0,1-5,0 mg de um composto de fórmula (D ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos deste invento podem ser co-administrados com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo em combinação, concorrentemente ou sequencialmente. Convenientemente os compostos deste invento e outro composto ou compostos activos são formulados em composiçães farmacêuticas. Exemplos de compostos que podem ser incluídos em composiçães farmacêuticas com os compostos de fórmula (l) são: vasodilatadores, por exemplo hidralazina; inibidores da enzima de conversão da angiotensina, por exemplo captopril; agentes anti-anginosos, por exemplo nitrato de isosorbido, trinitrato de glicerilo e tetranitrato de penta-eritritol; agentes anti-arrítmicos, por exemplo quinidina, procaínamida e linhocaina; cardioglicósidos, por exemplo digoxina e digitoxina; antagonistas do cálcio por exemplo verapamilo e nife dipinaj diuréticos tais como tiazidas e compostos relacionados, por exemplo, bendrofluazida, clorotiazida, clorotalidona, hidro-clorotiazida; e outros diuréticos, por exemplo, frusemida, trianterenoj e sedativos, por exemplo, nitrazepam, flurazepam e dia zepam.

Noutro aspecto o presente invento fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farma ceuticamente aceitável, processo que compreende:

a) para preparar um composto de fórmula (l) em que R¹ é hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula (2):

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ou um seu percursor, R⁶ ê halo, e n, R², R⁵ e R^ são como anterior^ mente definidos, com um composto de fórmula (3):

r⁷ocsnhnh₂

em que R é alquilo ou

b) ciclizar um composto de fórmula (4):

(3) (4)

5 em que R é hidrogénio ou metilo e R e n são como anteriormente 8 definidos, e R é opcionalmente um grupo amino protegido, na presença de ácido;

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e depois se necessário:

i) converter um grupo R num grupo (A) como anteriormente definido, ii) remover qualquer grupo protector, iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

Adequadamente a reacção dos compostos de fórmula (2) e (3) ê realizada num solvente orgânico, por exemplo, um alcanoi tal como etanol ou em acetonitrilo. A reacção é convenientemente realizada a temperatura elevada por exemplo sob condiçães de refluxo. Adequadamente R⁶ é bromo ou cloro, de preferência bromo.

Adequadamente R ê metilo.

Adequadamente a ciclização de um composto de fórmula (4) é realizada num ácido inorgânico aquoso, por exemplo, ácido clorídrico ou num solvente orgânico contendo um ácido inorgânico aquoso, por exemplo, dimetilformamida ou um alcanoi tal como etanol misturado com ácido clorídrico. A ciclização é convenientemente realizada a temperatura elevada, por exemplo, de 603C a 140QC, preferivelmente por conveniência à temperatura de refluxo.

A ciclização pode ser realizada num composto de fórmula 8 (4) em que R é amino, ou numa variante protegida do composto de fórmula (4), por exemplo protegido na função hidrazina por um gru po protector lábil aos ácidos, por exemplo isopropilideno ou benzilideno i.e. R^ á -N=C(CH^)2 ou -NsCHCgH^.

Um exemplo de R como percursor de um grupo (A) como anteriormen5 te definido é quando R ê um grupo halo, de preferência fluoro, que pode reagir com um composto de fórmula (5):

H

3 4 em que R , R e R são como anteriormente definidos, a uma temperatura elevada na ausência de um solvente ou num solvente orgânico tal como dimedilsulfóxido, dimetilformamida ou N68 316

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-10-metil-pirrolidona, opeionalmente na presença de uma base tal como um carbonato de metal alcalino.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmu la (l) podem ser preparados de uma maneira convencional, por exem pio os sais de adição de ácido podem ser preparados pelo tratamen, to de compostos de fórmula (l) com o ácido apropriado num alcanol ou podem ser preparados pelo uso de uma resina de permuta iónica para formar o sal desejado directamente a partir da base livre ou por meio de um sal de adição de ácido diferente.

Os compostos de fórmula (4) podem ser convenientemente prje parados pela reacção de um composto de fórmula (2) em que R^ é hi 5 6 drogênio ou metilo e R , R e n são como anteriormente definidos, com um composto de fórmula (6):

M® ® Q-CS-NHR⁸ (6) em que R é como anteriormente definido e ê um contra-ião, por exemplo um ião de um metal alcalino tal como potássio ou sódio ou um ião amónio.

Adequadamente a reacção de compostos de fórmulas (2) e (ó) é realizada num solvente orgânico tal como um alcanol dimetilformamida ou acetonitrilo. A reacção é convenientemente reali zada a uma temperatura não extrema, por exemplo, entre -1QSC e 802C, de preferência entre D9C e 30SC.

composto de fórmula (4) não precisa ser isolado mas pode ser ciclizado in situ na presença de um ácido como anteriormente descrito.

Se se deseja preparar um composto protegido de fórmula (4) então o composto de fórmula (ó) pode estar na forma protegida, por exemplo como isopropilideno. Em alternativa o composto de fórmula (4) pode ser protegido, se desejado, depois da reacção dos com postos de fórmula (2) e (6).

Os compostos de fórmula (2) podem ser convenientemente pre, parados halogenando um composto de fórmula (7):

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5 em que R é hidrogénio ou metilo e R e n são como anteriormente 6 definidos. Adequadamente para preparar compostos em que R é bro mo, a reacção é realizada num solvente orgânico clorado, por exem pio clorofórmio com uma solução de bromo. A reacção é convenientemente realizada a temperatura não extrema por exemplo entre -208 e 608C, de preferência entre 0a e 3Q2C, Preferivelmente para pre, parar compostos em que R^J é um grupo (A) como anteriormente defi6 nido e R é bromo, a reacção é realizada numa solução de bromo e brometo de hidrogénio em ácido acético a temperatura não extrema por exemplo entre -20° e 808C, de preferência entre 302 _θ 702C.

Os compostos de fórmula (7) em que R^ ê um grupo (A) podem 5 ser preparados a partir de compostos de fórmula (7) em que R é um precursor de um grupo (A), tal como fluoro, por reacção com um composto de fórmula (5) de modo análogo ao anteriormente descrito para a preparação de compostos de fórmula (l).

Os compostos de fórmula (7) em que R ê fluoro são conheci; dos ou preparáveis de uma maneira convencional a partir da EP-A-145 236.

Os seguintes métodos de testes biológicos e exemplos servem para demonstrar este invento.

Actividade Estimulante Cardíaca In-vivo (Gatos Anestesiados)

Nos gatos anestesiados pré-tratados com um bloqueador ganglionar (pempidina) e propranolol, os compostos dos exemplos causam aumentos sustidos no dp/dt máximo do ventrículo esquerdo (isto é, um índice de contractibilidade ventricular esquerda) quando administrados intravenosamente. A dose para aumentar o dp/dt máximo ventricular esquerdo, em 50$, ê dada como ΕΟ^θ.

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Composto do Exemplo	ED_5Q Çumol/kg)
1	0,72
2	0,46
Amirona	5,6

Inibição da Fosfodiesterase (PDE) (Tipo III)

Segundo o procedimento descrito na EPA-247 724, os valores IC^g (a concentração do inibidor requerida para 50$ de inibição da actividade enzimática) foram obtidos por incubação de uma enzi, ma PDE (tipo III) (obtida a partir de homogeneizado de coração de gato ) a 1 AMPc e a uma gama de concentrações do inibidor de 0,1 x IC_5Q a 100 x IC_5Q.

Composto do Exemplo	ic₅₀ x 10’⁶M
1	0,66
2	0,41

Descrição 1

7-(lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~1,2-e_7/” 1,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

a) Um fundido sob agitação de 5-fluoTO-indanona-l (15 g) e imidazolo (30 g) foi aquecido a 160-170SC por 2 horas sob azoto.

fundido foi deixado arrefecer a cerca de 80SC, depois foi digerido com acetado de etilo quente (500 ml) e o digerido filtrado foi arrefecido, lavado com água e extraído com ácido clorídrico diluído. 0 extrato foi lavado com diclorometano, depois tratado com carbonato de potássio até pH 8 para dar um produto bruto,

8,78 g. A recristalização a partir da água deu ura sólido, 6,34 g, p.f. 147,5-149SC que foi recristalizado a partir do tolueno para dar 5-(lH-imidazol-l-il)indanona-l, p.f. 148-150SC, com uma recuperação de 78$.

b) Bromo (0,54 ml) doi adicionado gota a gota a uma solu68 316

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-13lução agitada de 5-(lH-imidazol-l-il)indanona-1 (2 g) em ácido acético (20 ml) contendo brometo de hidrogénio (l,82 ml de uma so. lução em ácido acético a 45% p/v) a 70SC. Após 30 minutos a solu. ção foi adicionada a égua fria (100 ml) e a solução foi arrefecida em gelo enquanto se adicionava carbonato de potássio atê pH 6.

A solução aquosa foi decantada de uma goma, extraída oom diclorometano (60 ml), o extrato combinado com a goma e a solução resultante foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada a pressão reduzida à temperatura ambiente até um volume de 10-20 ml. Esta solução continha 2-bromo-5-(lH-imidazol-l-il)-indanona-1.

%

A solução acima foi adicionado tiocarbazato de potássio (l,95 g), bicarbonato de potássio (l g) e dimetilformamida (DMF) seca (20 ml). 0 diclorometano residual foi removido por evaporação num evaporador rotativo sob pressão reduzida a 309C para deixar uma suspensão de DMF, que foi deixada rodar por mais uma hora.

A água (80 ml) foi depois adicionada, seguida por ácido clorídrico concentrado atê pH 2. A solução foi aquecida por 5 minutos num banho de vapor, depois arrefecida e foi adicionado bicarbonato de potássio até pH 7-8 para dar um produto bruto, 1,93 g, p.f. 220SC dec. A recristalização a partir do etanol aquoso deu o com posto do título puro, 1,1 g, p.f. 235-2379C dec.

Exemplo 1

7-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~'l >2-e_T/~l , 3,4_7 tiadiazin-2-(3H)-ona

De uma maneira similar ã Descrição 1 a) a reacção do 2-metil-imidazolo (13,1 g) com 5-fluoro-indanona-l (6 g) deu, após re cristalização a partir do tolueno, 5-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-indanona-1, 1,92 g, p.f. 172-1739C. A 5-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-indanona-1 (l,8 g) foi convertida de maneira análoga à Descrição 1 b) no composto do título, 1,22 g, p.f. > 220BC (recrista lizado a partir do n-propanol aquoso), δ (DMSO-d^) : 2,3 (3H, s)j 3,05, 3,67 (2H, 2 x dd), 4,69 (lH, dd), 6,94, 7,34 (2H, 2 x s),

7,5 (1H, d), 7,57 (1H, s), 7,8 (lH, d), 11,7 (lH, s).

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Ref: CT/ds/ll952

-14Exemplo 2

7-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~l>2-e_7Z~ í,3,4_7 tiadiazin-2-(3H)-ona

De uma maneira similar à Descrição 1 a) a reacção do 4-metilimidazolo (13,1 g) com 5-fluoro-indanona-l (6 g) deu, após recristalização a partir da água e depois tolueno, 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)indanona-l, 1,67 g, p.f. 138-140SC. A 5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-indanona—1 (1,57 g) foi convertida de maneira análoga à Descrição 1 b) no composto do título, 0,9 g, p.f. > 22Q9C φ (recristalizado a partir do n-propanol aquoso), ^(DMSO-dg) : 2,2 (3H, s), 3,04, 3,65 (2H, 2 x dd), 4,67 (lH, dd), 7,6-7,8 (4H, m), 8,54 (1H, s), 11,7 (lH, s).

Exemplo 3

Substituição por:

a) 2-etil-4-metilimidazolO,

b) 2,4-dimetilimidazolo,

c) 4-hidroximetilimidazolo no do imidazolo/procedimento da descrição 1, dá:

a) 7-(2-etil-4-metil-lH-imidazol-l-il )-9,9 a-di-hidro-ind_e no/~ 1,3,4_J/tiadiazin-2 (3H)-ona, fe(DMS0-d₆) : 1,14 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,62 (2H, q), 3,03, 3,68 (2H, 2 x dd), 4,7 (lH, dd), 7,0 (lH, s), 7,42 (lH, d), 7,52 (lH, s), 7,82 (lH, d), 11,7 (lH, s)5

b) 7-(2,4-dimetil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno27 1 »2-e_72T í, 3,4__7tiadiazin-2 (3H)-ona, &(DMSO-dg) : 2,09 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3,02, 3,63 (2H, 2 x dd),

4,69 (1H, dd), 7,02 (lH, s), 7,46 (lH, d), 7,52 (lH, s), 7,78 (lH,

d) , 11,68 (1H, s);

c) 7-(4-hidroximetil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-inde.

no2~ 1 1,3,4_/tiadiazin-2 (3H)-ona.

Exemplo 4

Uma composição farmacêutica para administração parentêrica ê preparada dissolvendo o composto do título do exemplo 3 (0,02 g)

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Ref: CT/ds/11952

-15em polietileno-glicol 300 (25 ml) por aquecimento. Esta solução é depois diluída com água para injecçóes Ph. Eur. (a 100 ml). A solução é então esterilizada por filtração através de um filtro de membrana de 0,22 micron e selada em recipientes esterilizados.

As composiçSes contendo o composto do exemplo 3 (0,04 g) em polietileno-glicol 300 são preparadas de maneira análoga.

Exemplo 5

As composiçSes farmacêuticas para administração oral são preparadas pela combinação do seguinte:

7-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~l ,2-e__/Z~ 113,4_7tiadiazin-2(3H)-ona

2% p/p 1 ecitina de soja em óleo de soja

Gorduras vegetais hidrogenadas e cera de abelha

As formulaçSes são depois tina mole individuais.

¹	$ p/p
0,5	3,0 7,14
90,45	88,2 84,41
9,05	8,8 8,45
introduzidas em	cápsulas de gela

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Ref: CT/ds/11952

Claims

1 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (1):

ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual:

R¹ é hidrogénio ou metilo;

n é um, e quando R^ ê hidrogénio, n pode também ser dois,

2 3 4

R , R e R são independentemente, hidrogénio, alquilo ^Cl-4 ^ou hidroxi(alquil , desde que R², R³ e R^ não sejam todos hidrogénio, caracterizado por compreender:

a) para a preparação de um composto de fórmula (l) em que Rl é hidrogénio, a reacção de um composto de fórmula (2):

68 316

Ref: CT/ds/ll952 (A) ou um seu percursor, R^ ê halo e n, R², R^ e R^ são como anterior^ mente definidos, com um composto de fórmula (3):

R⁷0CSNHNH₂ (3) em que R é alquilo C₁_^; ou

b) a ciclização de um composto de fórmula (4):

1 5 em que R é hidrogénio ou metilo e R e n são como anteriormente 8 definidos, e R ê um grupo amino opcionalmente protegido, na presença de um ácido; e em seguida, se necessário:

i) conversão de um grupo R^ num grupo (A) como anteriormente definido, ii) remoção de qualquer grupo protector, iii) formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser um.

3 - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte rizado por R^ ser hidrogénio.

6a 316

Ref: CT/ds/11952

-184 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ser:

7-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/”1,2-e__7“

2~1,3,4 _7tiadiazin-2(3H)-ona,

7-(4__m0til-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~l,2-e_7~

Z~l, 3,4_7tiadiazin-2 (3H)-ona,

7-(2-etil-4-metil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~ 1,2-e_71,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona,

7-(2,4-dimetil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/^—l,2-e_7/~l,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, ou

7-(4-hidroximetil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno/~1,2-e_/£ 1,3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona, ou utn seu sal farmaceuticamente aceitável.

5 - Processo para a preparação de uma composição farmacêuti ca, caracterizado por compreender a associação de um composto pre parado de acordo com qualquer uma das reivindicaçães 1 a 4 com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula (4) ser preparado pela reacção de um composto de fórmula (2):

(2)

1 5 6 em que R é hidrogénio ou metilo e R , R e n são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (6):

68 316

Ref: CT/ds/ll952

-19tra-ião.

7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por compreender a reacção de 2-bromo-5-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-l-indanona com tiocarbazato de potássio, e o tratamento subsequentemente com ácido para dar 7-(2-metil-lH-imidazol-l-il)-9, 9a-di-hidro-indeno-2~1,2-e_72~1’ 3,4_7tiadiazin-2(3H)-ona.

8 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por compreender a reacção de 2-bromo-5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-l-indanona com tiocarbazato de potássio e o tratamento subsei quentemente com ácido para dar 7-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-9,9a-di-hidro-indeno-/~ 1,2-e_7Z~ 1,3,4_J7tiadiazin-2 ( 3H)-ona.

9 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (4):

(4) em que:

12 3 4

R , R , R , R e n são definidos como na reivindicação 1 e

R ê um grupo amino opcionalmente protegido, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (2):

>8

68 316

Ref: CT/ds/11952 (2)

1 5 em que R e n são como anteriormente definidos, R é um grupo (A) como definido na reivindicação 1 e R^ ê halo, com um composto de fórmula (ó):

θ 0-CS-WHR⁸ (6) em que R ê como anteriormente definido e é um contra-ião.