KR100436254B1 - N-메틸-n[(1s)-1-페닐-2-((3s)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 - Google Patents

N-메틸-n[(1s)-1-페닐-2-((3s)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 열-안정성 형태의 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드, 상기 화합물을 상기 신규한 형태로 제조 및 단리하는 방법, 및 상기 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염들중 하나를 함유하는 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

Description

N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드
본 발명은 신규한 열-안정성 형태의 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드, 상기 신규한 형태의 화합물을 제조 및 단리하는 방법, 및 상기 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염들중 하나를 함유하는 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
이러한 구조식을 갖는 화합물, 상기 언급한 화합물 및 이들의 제조에 적합한 방법들은 독일 공개 공보 제 DE 42 15 213 A1 호에 개시되어 있다.
화합물, N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드는 독일 공개 공보 제 DE 42 15 213 A1 호에 이미 공지되어 있으며, 염증성 장 질환의 치료 약제로서 특히 매우 적합한 약학적으로 특히 활성인 화합물이다. 특히, 이 화합물은 상기 질환과 관련된 통증을 일제히 완화시키며 염증성 장 질환에 의해 발생되거나 우려되는 급성 장폐색의 경우에는 또한 현저한 부작용없이 장 운동성을 정상화시키거나 또는 다시 가동시키는데 사용할 수 있고 이러한 적응증에 효과적이다.
독일 공개 공보 제 DE 42 15 213 A1 호로부터 공지된 방법에 따라 상기 화합물을 다양한 형태로 수득하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 이용가능한 열-안정성 형태의 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드를 제조하고, 이 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법에 의해 약학 제형의 제조에 적합하고 보관상 안정한 열-안정성 생성물을 수득하는 것이다.
즉, 본 발명은 열에 안정하게 보관할 수 있는 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드, 염증성 장 질환의 치료 약제로서의 그의 용도, 및 또한 구성성분으로서 상기 화합물을 함유하고 따라서 염증성 장 질환 및 이와 관련된 질병 증상들의 효과적인 치료, 및 심한 통증, 특히 통증 과민증의 치료에 사용할 수 있는 약학 제제에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 등 질환, 화상 손상, 일광화상 및 류마티스성 질환에서 발생하는 통증 및 통증 과민증, 및 또한 이와 관련하여 발생하는 염증 반응들의 치료 약제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 수술후 통증, 통증 과민반응 및 개복 수술후에 흔히 발생하는 장폐색의 치료를 위한 상기 약제의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경피부염의 치료를 위한 약학 제형에서의 상응하는 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 열에 안정하게 보관할 수 있는 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염은 특히 우수한 진통 작용을 나타낸다. 이와 관련하여, 이 화합물은 특히 염증-관련된 통각과민증을 완화시켜줄 뿐아니라 실제적인 염증의 억제에도 효과적이어서, 광범위한 작용 범위를 갖는다.
실험들은 본 발명에 따른 화합물이 마우스 또는 래트에서의 "통증 시험"에서 활성임을 보였다(문헌[Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. 95(1957), 729-731] 참조). 상기와 같은 진통 작용은 마우스 또는 래트에서의 "꼬리-때리기 시험"(문헌[d'Amour and Smith, J. Pharmacol, Exp. Ther. 72(1941), 74-79] 참조) 및 또한 "고온판 시험"(문헌[Schmauss and Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228(1984), 1-12] 및 여기에 인용된 문헌들 참조)에서 추가로 입증될 수 있다. 특히 강력한 작용이 카라기난-유도된 통각과민증 모델의 래트에서 관찰되었다(문헌[Bartoszyk and Wild, Neuroscience Letters 101(1989), 95] 참조). 이와 관련하여, 상기 화합물은 신체적인 의존성의 없거나 단지 작은 것으로 나타났다.
추가로, 친숙한 방법들에 의해 수행된 상응하는 실험들에 의해, 현저한 소염, 이뇨, 경련억제 및 신경보호 작용들이 입증되었다. 상기 화합물은 카파-수용체에 대한 결합 반응에 대해 높은 친화성을 나타낸다.
유사한 작용 범위를 갖는 다른 화합물들과는 달리, 본 발명에 따른 화합물은진통 및 소염 작용이외에, 염증성 장 질환에 의해 발생되는 장 운동성 질환을 정상화시키는데 적합하기 때문에 염증성 장 질환의 치료를 위한 약학 제제에 사용하기에 특히 적합하다. 특히, 상기 화합물은 염증성 장 질환으로 인해 장폐색이 우려되거나 이미 발생한 경우 장 운동을 다시 진행시키기에 적합하다. 이러한 작용을 또한 수술 후 장폐색 및 이와 관련된 통증의 치료에 이용할 수 있다.
상술한 약리학적 활성으로 인해, 본 발명에 따른 화합물은 화상, 즉 열 또는 화염의 작용으로 인한 화상, 및 또한 심한 일광화상의 치료에 특히 적합함이 입증되었다. 특히, 실제적인 통증 및 통증 과민 반응이외에, 염증성 경과들은 본 발명에 따른 활성 화합물을 포함하는 적합한 약학 제제의 투여에 의해 이러한 적응증에서 추가적으로 영향을 받을 수 있다. 또한, 가장 심한 화상의 경우에 발생하는 반사적인 장폐색을 예방하거나 치료할 수 있다.
이와 관련하여, 특히 본 발명에 따른 화합물의 영향하에서 알러지성 피부 반응들이 급속히 약해지고 이와 관련된 가려움증이 급속히 수그러지는 것과 같은, 일광에 대한 알러지의 치료에 유리한 작용을 가리키는 징후를 또한 발견할 수 있었다. 상응하는 긍정적인 결과들이 또한 신경피부염의 치료에서도 밝혀졌다. 특히, 상기 활성 화합물의 작용하에서 신경 피부염과 관련된 피부의 가려움증이 가라앉고 상기 질환으로 인해 발생하는 염증 반응들이 유리한 영향을 받는다.
더욱이, 상기 활성 화합물은 류마티스성 질환 및 등 질환의 치료에 특히 효과적인 것으로 입증되었다. 이와 관련하여 상기 화합물은 상기 질환과 관련된 통증에 대해서 활성이고 류마티스성 질환에서 발생하는 염증성 경과에도 긍정적으로 영향을 주며, 따라서 환자의 일반적인 상태도 개선시키는데 기여함으로써, 특히 유리하다. 이와 관련하여, 위장관의 정상적인 운동에 불리한 영향을 받지 않음이 입증되었다. 본 발명에 개시한 모든 적응 분야에서, 약제로서 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드의 용도가 모든 종류의 제형에 특히 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명에 따른 상기 화합물의 특성에 대해 화학적 및 물리적으로 조사한 결과, 상기 화합물은 제조 및 보관에 따라, 각종 형태로 함유되는 것으로 알려졌다.
상세하게, 지금까지 4 개의 상이한 형태들이 밝혀졌는데, 이들은 서로 상당히 다르다. 유형 I은 용매화물이다. 이 형태는 또다른 결정 유형으로 쉽게 전환되는데, 전환된 결정 유형을 하기에서 유형 Ⅱ로 표시한다. 유형 I을 서서히 가열시 용매가 방출된다. 이때 X-선 회절분석, IR 분석 및 융점 데이타는 유형 Ⅱ의 데이타에 상응한다.
선행 출원 제 DE 42 15 213 A1 호에 개시된 이미 공지된 방법에 의해 제조된 화합물을 유형 Ⅱ로서 수득하며 이는 196 내지 200 ℃ 범위의 융점(또한 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 4(5), 679(1994)] 참조) 및 100 J/g의 융해열을 갖는다.
유형 Ⅲ으로 나타내는 형태는 유형 Ⅱ를 극단적인 조건, 대략 73 내지 95%의 대기 습도에서 보관하는 경우 수득된다.
유형 Ⅱ와 비교해 보면, 하기 유형 IV는 대략 220 내지 226 ℃의 융점 범위 및 대략 120 내지 128 J/g의 융해열을 갖는 것을 특징으로 하는 변형물이다.
본 발명에 따른 화합물의 보다 높은 융점과 보다 높은 융해열은 열역학적으로 안정한 결정 변형물이 존재하고, 수득된 2개의 결정 변형물인 유형 Ⅱ 및 IV가 서로 단방성(monotropic)임을 나타낸다.
이러한 형세는 추가의 관찰에 의해 확인될 수 있다. 열역학적으로 불안정한 결정 변형물(융점 196 내지 200 ℃)로부터 수득된 용융물을 210℃에서 -78 ℃로 매우 급속히 냉각시키고 -78 ℃에서 5 시간동안 보관시 열에 안정한 화합물(융점 221 내지 226 ℃)이 서서히 결정화된다.
이들 2가지 유형, 유형 Ⅱ 및 IV의 경우에, 이들은 용융 양상 뿐아니라 보관 안정성도 다르다. 유형 Ⅱ를 건조 오븐에서 170 ℃에서 보관한 후에 유형 IV로의 부분적인 전환이 확인되었다. 유형 Ⅱ의 결정 변형물의 DSC 측정(차동 주사 열량 측정) 도중 대략 200 ℃에서 융점이상으로 서서히 가열시, 대략 220 내지 226 ℃에서 용융하는 결정 유형 IV가 결정화된다. 결정 유형 IV가 또한 유형 Ⅱ의 용융물(200 ℃ 바로 위)을 갑자기 냉각시키고 실온에서 12 내지 16 시간동안 보관시 검출된다. 따라서 유형 Ⅱ는 준안정한 것으로 밝혀진 반면, 유형 IV는 열역학적으로 안정한 변형물이다. 특정한 결정화 시험에 의해, 유형 IV의 시이드(seed) 결정을 가함으로써 단지 결정 변형물 IV만이 수득되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이와 대조적으로, 유형 Ⅱ의 시이드 결정으로 시이딩시킴으로써 결정 변형물 IV가 특별히 수득된다. 추가로, 수용액중의 결정 유형 IV의 용해도는 유형 Ⅱ의 용해도보다 낮다. 이는 유형 Ⅱ의 용해도의 대략 45 내지 70%이다.
독일 공개 공보 제 DE 45 15 213 A1 호에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물을 실온에서 7 개월간 보관한 후에, 열-안정성 결정 변형물 형태의 유형 IV의 전환 개시를 측정할 수 있었다. 즉, 본 발명에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물은 다른 결정 변형물에 비해 보관시 안정하다.
용매(예: 물)의 존재하에서 제조된 화합물은 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 약학 제형에서 유형 Ⅱ의 결정 변형물과 함께 사용할때, 비교적 장기간 보관시 결정 변형물에 변화가 일어날 수 있다.
지금까지 약학 활성에 대한 선행 조사에 의해 결정 변형이 비교적 독립적인 것으로 밝혀졌으나, 가능한 변형된 생물학적 이용 효능에 기인한 차이는 배제되지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서 고체 약학 제형의 사용에 있어서 주의를 기울여야 하는데, 유형 IV의 안정한 결정 변형물을 사용하거나, 또는 유형 Ⅱ의 결정을 사용하는 경우 상기 유형 Ⅱ의 결정의 장기간 안정화를 위해 첨가제를 사용한다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 실제 반응에 의해 수득되는 조질 생성물의 후처리 방식이 결정 변형물에 영향을 줄 뿐아니라, 출발 물질들이 서로 반응하는 조건 조차도 이에 중요한 것으로 나타났다. 이 경우에 특히 반응 온도 및 용매 조건도 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.
상세하게, 결정화 유형 IV는 출발 물질 1-[(1S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-(2S)-2-메틸아미노-2-페닐에탄 및 디페닐아세틸 클로라이드의 반응을 저온, 특히 -5 내지 10 ℃, 바람직하게 0 내지 8 ℃에서 수행하는 경우 수득되는 것으로 나타났다.
더욱이, 이를 위해서 출발 물질 1-[(1S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-(2S)-2-메틸아미노-2-페닐에탄에 대한 디페닐아세틸 클로라이드의 몰비가 1:0.75 내지 1:1.65, 바람직하게 1:1.1 내지 1:1.3인 것이 바람직한 것으로 입증되었다.
출발 물질 1-[(1S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-(2S)-2-메틸아미노-2-페닐에탄 및 디페닐아세틸 클로라이드에 대한 사용된 용매의 몰비는 이 경우에 상기 출발 물질들이 용해되지만, 가능하다면 용매가 단지 약간 과잉으로 존재하도록 선택해야 한다. 테트라하이드로푸란을 용매로서 선택하는 경우, 1-[(1S)-3-하이드록시피롤리딘-1일]-(2S)-2-메틸아미노-2-페닐에탄: 디페닐아세틸 클로라이드: 용매의 몰비가 대략 (0.8 내지 1.2):(0.9 내지 1.3):(14 내지 22)인 것이 유리한 것으로 입증되었다. (0.9 내지 1.1):(1 내지 1.2):(16 내지 19)의 비가 특히 효과적인 것으로 입증되었다. 사용된 용매 1 부에 용해된 디페닐아세틸 클로라이드의 매우 느린 첨가가 특히, 즉 저온에서 유지되는 동안 유리한 것으로 입증되었다. 이 반응을 완료시키기 위해서, 동일한 온도에서 얼마간 교반을 계속하나, 가능하다면 대략 4시간을 넘지 않도록 한다. 1.5 내지 2.5 시간의 교반 주기가 최적인 것으로 나타났다.
상기 방식으로 수득된 조질 생성물을 정제하기 위해서, 상기 생성물을 적합한 용매로부터 재결정시켰다. 이와 관련하여 생성물이 고온 용매에서도 결정화되도록하는 용매의 양을 선택하는 것이 유리하다.
에탄올을 사용하는 경우, 이는 대략 생성물 1 몰에 대하여 용매 75 내지 125 몰,특히 85 내지 115 몰의 비율에서 달성된다.
재결정이 일어나는 용매의 선택에 따라서, 정제된 생성물이 짧은 냉각후에도 유형 IV의 변형물의 결정 형태로 침전된다. 에탄올을 사용하는 경우, 이는 대략 55내지 45 ℃의 온도로 냉각된 후에 일어난다. 이 경우 상기 온도를 전체 결정화 기간 동안 유지시키는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
본 발명에 따른 화합물의 경우에는, 상기 화합물이 그의 구조로 인해 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 없으며 따라서 의존적인 잠재성을 나타내지 않는 것이 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 또한, 현재까지 특허청구된 적응증에 대한 유리한 작용의 이용을 임의의 방식으로 제한하는 부작용이 없는 것으로 밝혀졌다.
따라서 본 발명에 따른 화합물 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 하나이상의 부형제 또는 보조제, 및 경우에 따라 하나이상의 추가의 활성 화합물과 함께 적합한 투여형으로 만들어서 약학 제제의 제조에 사용할 수 있다. 상기와 같이 수득된 제제를 인간의 약제 또는 수의학적 약제로서 사용할 수 있다. 적합한 부형제는 장용(예: 경구 또는 직장) 또는 비경구 투여에 적합하고 신규한 화합물과 반응하지 않는 유기 또는 무기 물질, 예를 들어 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 다른 지방산 글리세라이드, 젤라틴, 대두 레시틴, 탄수화물(예: 락토오즈 또는 전분), 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 셀룰로즈이다.
경구 투여를 위해서, 특히 정제, 코팅정제, 캡슐, 시럽, 쥬스 또는 적제가 사용된다. 특히 장용 코팅 또는 캡슐 외피를 갖는 코팅정제 및 캡슐이 바람직하다. 직장 투여를 위해 좌제가 사용되며, 비경구 투여를 위해서 액제, 바람직하게 유성 또는 수성 액제, 및 또한 현탁제, 유화제 또는 이식편(implant)이 사용된다.
본 발명에 따라 특허청구된 활성 화합물을 또한 동결건조시킬 수 있으며, 수득된 동결건조물은 예를 들어 주사제의 제조에 사용된다.
지시된 제제는 멸균되고/되거나 보존제, 안정제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충 물질, 착색제 및/또는 풍미제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 이들은 또한 하나이상의 추가의 활성 화합물, 예를 들어 하나이상의 비타민, 이뇨제 또는 소염제를 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I)은 일반적으로 특허청구된 적응증에 대해 상업적으로 입수할 수 있는 다른 공지된 제제와 유사하게 투여 단위당 약 1 내지 50 mg, 특히 5 내지 30 mg의 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 바람직하게 체중 kg당 약 0.02 내지 20 mg, 특히 0.2 내지 0.4 mg이다.
그러나, 각각의 개별적인 환자에 대한 특정 투여량은 모든 종류의 인자들, 예를 들어 연령, 체중, 일반적인 건강 상태 및 성, 식이요법, 투여시간 및 경로, 및 방출 속도, 약학적 배합물 및 치료가 적용되는 특정 질환의 중증도에 따라 변한다. 경구 투여가 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공되지만, 본 발명이 이들로 제한되지는 않는다.
하기에서 모든 온도는 ℃로 나타낸다.
비교 실시예
N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드(유형 Ⅱ)
1-[(1S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-(2S)-2-메틸아미노-2-페닐에탄 22 g을먼저 500 ㎖의 장치에 도입시키고 테트라하이드로푸란 150 ㎖에 용해시킨다. 교반하면서, 테트라하이드로푸란 150 ㎖ 및 디페닐아세틸 클로라이드 24.1 g으로 이루어진 용액을 1 시간에 걸쳐 10 내지 20 ℃에서 적가하고, 출발시 형성된 침전물은 반응이 진행됨에 따라 다시 용해된다. 반응의 종반을 향해 다시 침전물이 형성된다. 혼합물을 추가로 12시간동안 실온에서 교반한다. 이어서 약 5 ℃로 냉각시키고 침전된 생성물을 흡입하여 여과한다. 분리된 생성물을 약 100 ㎖의 테트라하이드로푸란으로 세척하고 건조시킨다. 이와 같은 방식으로, 조질 생성물 39 g을 수득한다. 이를 에탄올 250 ㎖ 및 활성탄 1 g을 사용하여 재결정시킨다.
수율: N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드 33 g(이론치의 73.2%);
융점: 196 내지 200 ℃;
융해열: 100 J/g;
pKa: 7.4;
20 ℃에서의 물에 대한 용해도: 1.16 g/100 ㎖; 및
20 ℃에서의 메탄올에 대한 용해도: 6.31 g/100 ㎖.
실시예 1
N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드(유형 IV)
디페닐아세틸 클로라이드 10.5 g 및 테트라하이드로푸란 17 ㎖로 이루어진용액을 교반하면서 75 분에 걸쳐, 1-[(1S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-(2S)-2-메틸아미노-2-페닐에탄 9 g 및 테트라하이드로푸란 40 ㎖로 이루어진, 0 내지 8 ℃로 냉각시킨 반응 용액에 서서히 적가한다. 이어서 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 120 분간 교반한다. 이 과정에서 침전물로서 침적된 반응 생성물을 흡입하여 여과하고 건조시켰다. 이러한 방식으로 조 생성물 17 g을 수득하고, 이를 에탄올 180 ㎖로부터 재결정시킨다. 이 재결정 과정 동안, 제조된 생성물이 50 ℃에서 안정한 결정 유형 IV로서 침적된다.
수율: N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드 13 g(이론치의 70.6%);
융점: 220 내지 225 ℃;
융해열: 124 J/g;
pKa: 7.4;
20 ℃에서의 물에 대한 용해도: 0.76 g/100 ㎖; 및
20 ℃에서의 메탄올에 대한 용해도: 4.26 g/100 ㎖.
하기 실시예들은 약학 제제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사용 바이알
활성 화합물(I) 100 g 및 인산 수소 이나트륨 5 g의 용액을 2N 염산을 사용하여 2 차 증류수 3 ℓ중에서 pH 6.5로 조절하고, 멸균여과하고, 주사용 바이알에 충전시키고, 멸균 조건하에서 동결건조시키고 무균적으로 밀봉한다. 각각의 주사용바이알은 활성 화합물 5 mg을 함유한다.
실시예 B: 좌제
활성 화합물 (I) 20 g, 대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g의 혼합물을 융해시키고, 금형에 붓고 냉각시킨다. 각각의 좌제는 활성 화합물 20 mg을 함유한다.
실시예 C: 액제
2차 증류수 940 ㎖중의 활성 화합물 (I) 1 g, NaH2PO4ㆍ2H2O 9.38 g, Na2HPO4ㆍ12H2O 28.48 g 및 벤즈알코늄 클로라이드 0.1 g으로부터 액제를 제조한다. 상기 액제를 pH 6.8로 조절하고, 1 ℓ를 만들고 조사에 의해 살균한다.
실시예 D: 연고
활성 화합물 (I) 500 mg을 무균 조건하에서 바셀린 99.5 g과 혼합한다.
실시예 E: 정제
활성 화합물 1 kg, 락토오즈 4 kg, 감자 전분 1.2 kg, 활석 0.2 kg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 kg의 혼합물을 통상적인 방식으로 압착시켜 각각의 정제가 활성 화합물 10 mg을 함유하도록 하는 방식으로 정제를 제조한다.
실시예 F: 코팅정제
실시예 E와 유사하게, 정제를 압착시키고 이어서 통상적인 방식으로 수크로즈, 감자 전분, 활석, 트라가칸트 및 착색제의 코팅제로 코팅시킨다.
실시예 G: 캡슐
활성 화합물 2 kg을 각각의 캡슐이 20 mg의 활성 화합물을 함유하도록 통상적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.
실시예 H: 앰풀
2차 증류수 60 ℓ중의 활성 화합물 1 kg 용액을 멸균 여과하고, 앰풀에 충전시키고, 멸균 조건하에서 동결건조시키고 무균적으로 밀봉한다. 각각의 앰풀은 10 mg의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명은 열-안정성 형태의 신규한 화합물, 그의 제조 방법 및 약제로서의 용도를 제공한다.

Claims (3)

  1. -5 내지 10 ℃의 온도를 유지하면서 용매중에 용해된 디페닐아세틸 클로라이드를 동일한 용매중에 용해된 1-[(1S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-(2S)-2-메틸아미노-2-페닐에탄에 서서히 첨가함으로써 서로 반응시키는 단계 및 용매로부터 수득된 조질 생성물을 재결정시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는, 열-안정성 결정 변형물 형태의 N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드.
  2. 제 1 항에 있어서,
    220 내지 225 ℃의 융점을 갖는 화합물.
  3. a) 1-[(1S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-(2S)-2-메틸아미노-2-페닐에탄 및 디페닐아세틸 클로라이드를 -5 내지 10 ℃에서,
    b) 상기 온도를 유지시키면서 용매중에 용해된 디페닐아세틸 클로라이드를 동일한 용매중에 용해된 1-[(1S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]-(2S)-2-메틸아미노-2-페닐에탄에 서서히 첨가함으로써 서로 반응시키고,
    c) 상기 반응에 이어서 고온 용매로부터 수득된 조질 생성물을 재결정시킴을 특징으로 하는,
    N-메틸-N-[(1S)-1-페닐-2-((3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸]-2,2-디페닐아세트아미드 하이드로클로라이드의 제조 방법.
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