JPS63162681A - 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、血圧降下剤及びその製法 - Google Patents
1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、血圧降下剤及びその製法Info
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- JPS63162681A JPS63162681A JP61311568A JP31156886A JPS63162681A JP S63162681 A JPS63162681 A JP S63162681A JP 61311568 A JP61311568 A JP 61311568A JP 31156886 A JP31156886 A JP 31156886A JP S63162681 A JPS63162681 A JP S63162681A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、新規な1,5−ベンゾチアゼピン誘導体及び
その製法並びに、この化合物の血圧降下剤としての応用
に関する。
その製法並びに、この化合物の血圧降下剤としての応用
に関する。
(従来技術)
本出願人は、先に一連の新規1,5−ベンゾチアゼピン
簿導体とその製法並びに、その化合物の血圧降下剤とし
ての用途に関する発明を特開昭59−104371とし
てσa示している。
簿導体とその製法並びに、その化合物の血圧降下剤とし
ての用途に関する発明を特開昭59−104371とし
てσa示している。
(発明の構成)
本発明は、上記公Unに係る化合物と化学構造を異にす
る新規1.5−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法並
びに該誘導体を有効成分として含有する新規血圧降下剤
を提供することを目的とする。
る新規1.5−ベンゾチアゼピン誘導体及びその製法並
びに該誘導体を有効成分として含有する新規血圧降下剤
を提供することを目的とする。
本発明に係る化合物は、一般式(工);[但し、上式中
、R4、R8、R1は各々、水素基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ニトロ基、アミ7基、又はハロゲン
基を表わし、Xは0又はSを表わす。以下同じ。] で示されるN−置換2.3.4.5−テトラヒドロ−1
,5−ベンゾチアゼピン誘導体又は、該誘導体の医薬上
許容きれる酸付加塩である。
、R4、R8、R1は各々、水素基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ニトロ基、アミ7基、又はハロゲン
基を表わし、Xは0又はSを表わす。以下同じ。] で示されるN−置換2.3.4.5−テトラヒドロ−1
,5−ベンゾチアゼピン誘導体又は、該誘導体の医薬上
許容きれる酸付加塩である。
一般式(I)において、置換基R3、R8、R1の低級
アルキル基とは、炭素数が5個以下の直鎖苦しくは分岐
枝を有するアルキル基を意味する。
アルキル基とは、炭素数が5個以下の直鎖苦しくは分岐
枝を有するアルキル基を意味する。
一般式<1)に屈する化合物のうち、主たるものを以下
に掲げる。
に掲げる。
(1)5− [3−(2−(2,6−シメトキシフエノ
キシ)エチルアミノ)プロピ才二ルコ−2,3,4,5
−テトラハイドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマー
ル酸塩 (2)5− [3−(2−(3,4,5−トリメトキシ
フェノキシ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フ
マール酸塩 (3)5− [3−(2−(2,6−ジイツブロピルフ
エノキシ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマ
ール酸塩 (4)5−[3−(2−(2,6−シメチルフエノキシ
)エチルアミノ)プロピオニル]−2.3,4.5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩 (5)5−[3−(2−(4−ニトロフェニルチオ)エ
チルアミノ)プロピ才二ルコ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(6
)5− [3−(2−(3−アミノフェノキシ)エテル
アミノ)プロピオニル] −2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ヨンゾチアゼビン・フマール酸塩(7)
5− [3−(2−(3−ニトロフェノキシ)エチルア
ミン)プロピオニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(8)5−
[3−(2−(4−メトキシフェノキシ)エチルアミノ
)プロピオニル] −2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(9)5−
[3−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチルア
ミノ)プロピオニル]−2.3,4.5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩 〈10ン5− [3−(2−(4−メチルフェノキシ)
エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(
11)5−[3−(2−(3−メチルフェノキシ)エチ
ルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(12
)5−[3−(2−(2,4,6−ドリメチルフエノキ
シ)エチルアミノ)ブロピオニルコ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸
塩 (13)5−[3−(2−(2,4−ジクロルフェノキ
シ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸
塩 (14)5− [3−(2−(2−ニトロフェノキシ)
エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(
15)5− [3−(2−(2−アミノフェノキシ)エ
チルアミノンプロピ才二ル]−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(1
6)5− [3−(2−(4−ニトロフェノキシ)エテ
ルアミノ)プロピオニル]−2.3,4.5−テトラヒ
トcy−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(1
7)5− [3−(2−(2,6−シメチルフエニルチ
オ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸
塩 (18)5− [3−(2−(3−メチルフェニルチオ
)エチルアミノ)プロピオニル] −2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸
塩上記(1)、(2)、・・・、(18)の化合物は、
以下において、化合物1、化合物2、・・・、化合物1
8として引用される。
キシ)エチルアミノ)プロピ才二ルコ−2,3,4,5
−テトラハイドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマー
ル酸塩 (2)5− [3−(2−(3,4,5−トリメトキシ
フェノキシ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フ
マール酸塩 (3)5− [3−(2−(2,6−ジイツブロピルフ
エノキシ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマ
ール酸塩 (4)5−[3−(2−(2,6−シメチルフエノキシ
)エチルアミノ)プロピオニル]−2.3,4.5−テ
トラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩 (5)5−[3−(2−(4−ニトロフェニルチオ)エ
チルアミノ)プロピ才二ルコ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(6
)5− [3−(2−(3−アミノフェノキシ)エテル
アミノ)プロピオニル] −2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ヨンゾチアゼビン・フマール酸塩(7)
5− [3−(2−(3−ニトロフェノキシ)エチルア
ミン)プロピオニル]−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(8)5−
[3−(2−(4−メトキシフェノキシ)エチルアミノ
)プロピオニル] −2,3,4,5−テトラヒドロ−
1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(9)5−
[3−(2−(2,4−ジクロロフェノキシ)エチルア
ミノ)プロピオニル]−2.3,4.5−テトラヒドロ
−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩 〈10ン5− [3−(2−(4−メチルフェノキシ)
エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(
11)5−[3−(2−(3−メチルフェノキシ)エチ
ルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(12
)5−[3−(2−(2,4,6−ドリメチルフエノキ
シ)エチルアミノ)ブロピオニルコ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸
塩 (13)5−[3−(2−(2,4−ジクロルフェノキ
シ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸
塩 (14)5− [3−(2−(2−ニトロフェノキシ)
エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(
15)5− [3−(2−(2−アミノフェノキシ)エ
チルアミノンプロピ才二ル]−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(1
6)5− [3−(2−(4−ニトロフェノキシ)エテ
ルアミノ)プロピオニル]−2.3,4.5−テトラヒ
トcy−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(1
7)5− [3−(2−(2,6−シメチルフエニルチ
オ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸
塩 (18)5− [3−(2−(3−メチルフェニルチオ
)エチルアミノ)プロピオニル] −2,3,4,5−
テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸
塩上記(1)、(2)、・・・、(18)の化合物は、
以下において、化合物1、化合物2、・・・、化合物1
8として引用される。
一般式(I)で示きれる本願化合物は、例えば次の方法
により製造することができる。
により製造することができる。
一般式(■):
0−C−(CH2)a −A
■
[但し、式中、Aはアミ7基、又はハロゲン基を表わす
。以下同じ、] で示される化合物に、 に3 [但し、式中、X、、R,、R1、R8は前記に同じ。
。以下同じ、] で示される化合物に、 に3 [但し、式中、X、、R,、R1、R8は前記に同じ。
Bは一般式(I)においてAがアミン基のとき、ハロゲ
ン基又はp−トルエンスルホニル基を、又、Aがハロゲ
ン基のとき、アミノ基を表わす。]で示きれる化合物を
反応きせることにより、目的とする一般式(I)で示さ
れるN−置換2.3.4.5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン誘導体を得ることができる。
ン基又はp−トルエンスルホニル基を、又、Aがハロゲ
ン基のとき、アミノ基を表わす。]で示きれる化合物を
反応きせることにより、目的とする一般式(I)で示さ
れるN−置換2.3.4.5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン誘導体を得ることができる。
即ち、一般式(I[)において、Aがアミノ基の場合は
、例えば下式により、 (Ia) (厘コ)又、一般式(I
I)において、Aがハロゲン基の場合、例えば下式によ
り、 口1)R3 m一般式(I) 夫々、目的化合物たる一般式(I)の化合物に導かれる
。
、例えば下式により、 (Ia) (厘コ)又、一般式(I
I)において、Aがハロゲン基の場合、例えば下式によ
り、 口1)R3 m一般式(I) 夫々、目的化合物たる一般式(I)の化合物に導かれる
。
上記一般式(I[)の化合物と一般式(III)の化合
物との反応は、ベンゼン、トルエンなどのように、上記
反応に関与しない不活性溶媒中でトリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、ピリジンのような有機塩基や、水酸
化カリウム、次酸カリウム、ソジウムエチラートのよう
な金属アルカリの存在下において行なうか、或いは、式
(I[a)又は式(II[c)で示されるアミンを過剰
(例えば2当量)に用いて行なう。
物との反応は、ベンゼン、トルエンなどのように、上記
反応に関与しない不活性溶媒中でトリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、ピリジンのような有機塩基や、水酸
化カリウム、次酸カリウム、ソジウムエチラートのよう
な金属アルカリの存在下において行なうか、或いは、式
(I[a)又は式(II[c)で示されるアミンを過剰
(例えば2当量)に用いて行なう。
一般式(If)の化合物は、 H,J、Federse
l等(1’etra−hedron Letters
212429p、、 1980)の方法で得られた2、
3.4.5−テトラヒドロベンジブアゼピンに、一般式
(■): CIC0CH* A ・・・(IV)[但し、A
は前記に同じ。] で示される化合物を反応させることにより、得られる。
l等(1’etra−hedron Letters
212429p、、 1980)の方法で得られた2、
3.4.5−テトラヒドロベンジブアゼピンに、一般式
(■): CIC0CH* A ・・・(IV)[但し、A
は前記に同じ。] で示される化合物を反応させることにより、得られる。
又、一般式(III)の化合物は、次のようにして得る
ことができる。即ち、一般式(I[)の化合物のうち、 (i)Bがハロゲン基としてC1をとる場合の化合物(
IIIa)は、下式にようにして得られる。
ことができる。即ち、一般式(I[)の化合物のうち、 (i)Bがハロゲン基としてC1をとる場合の化合物(
IIIa)は、下式にようにして得られる。
(I工)R1
(i)Bがp−トルエンスルホニル基の場合の化合物(
I[Ib)は、 (厘b) 上記の経路により得られる。
I[Ib)は、 (厘b) 上記の経路により得られる。
(i)Bがアミノ基の場合の化合物(I[c)は、上記
(I[Ia)又は(I[b)の化合物をフタルイミドカ
リウム塩と反応させ、その反応生成物をヒドラジンで分
解することにより得られる。
(I[Ia)又は(I[b)の化合物をフタルイミドカ
リウム塩と反応させ、その反応生成物をヒドラジンで分
解することにより得られる。
(厘C)
このようにして得られた本願化合物は、後記薬理試験か
ら明らかなように血管拡張作用を有し、血圧降下剤とし
て有用である。一般式(I)の化合物は、そのまま遊離
塩基の形か、又は、塩酸、硫酸等の無機塩や、フマール
酸、こはく酸、乳酸などの有機塩と常法により反応させ
て得られる医薬上許容される無毒性の酸付加塩の形で、
薬剤として使用される。
ら明らかなように血管拡張作用を有し、血圧降下剤とし
て有用である。一般式(I)の化合物は、そのまま遊離
塩基の形か、又は、塩酸、硫酸等の無機塩や、フマール
酸、こはく酸、乳酸などの有機塩と常法により反応させ
て得られる医薬上許容される無毒性の酸付加塩の形で、
薬剤として使用される。
本願化合物を血圧降下剤として用いる場合、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、シロップ剤等の剤層で経口的に投与で
き、又、直接直腸への投与や、注射剤等の形で非経口投
与が可能である。投与量は患者の症状、年齢、体重等に
より異なるが、例えば、成人1日あたり100〜150
mgを3回程度に分けて投与することにより、所期の治
療効果が得られるものと期待される。
セル剤、顆粒剤、シロップ剤等の剤層で経口的に投与で
き、又、直接直腸への投与や、注射剤等の形で非経口投
与が可能である。投与量は患者の症状、年齢、体重等に
より異なるが、例えば、成人1日あたり100〜150
mgを3回程度に分けて投与することにより、所期の治
療効果が得られるものと期待される。
以下、薬理試験例及び製造実施例を掲げる。
[試験例1]
(カルシウム拮抗作用)
モルモット盲腸紐のCa−収縮に対する作用を、フェラ
リー等(Arch、Intenn、Pharmacod
yn、 174e223〜318(1968))の方
法に従い、モルモットを層殺後盲腸紐を摘出し、(a+
+−フリーのに′″−Ringer液で満たされたオル
ガンバス中に約30分出るし、その後Ca−を累積的に
加えて、(a ′″4′に対する用量−作用曲線を得る
0次に被験薬を3分前に処理し、同様の操作により、被
験薬存在下の用量−作用曲線を求め、二つの用量作用曲
線よりFA、を求め、被験薬の作用の強さの指標とした
。結果を表1に示す。
リー等(Arch、Intenn、Pharmacod
yn、 174e223〜318(1968))の方
法に従い、モルモットを層殺後盲腸紐を摘出し、(a+
+−フリーのに′″−Ringer液で満たされたオル
ガンバス中に約30分出るし、その後Ca−を累積的に
加えて、(a ′″4′に対する用量−作用曲線を得る
0次に被験薬を3分前に処理し、同様の操作により、被
験薬存在下の用量−作用曲線を求め、二つの用量作用曲
線よりFA、を求め、被験薬の作用の強さの指標とした
。結果を表1に示す。
(PAR値:反応を2倍高用量に移動させる拮抗剤の濃
度の対数値) [試験例2] (冠血管拡張作用) 冠血管拡張作用を、ランゲンドルフの方法(Pfuge
rs、 Arch、 Ges、 Physiol、 6
1 、291 、 (1895>)に従い、モルモット
心臓を摘出し、その冠血流量を2分間隔で測定し、被験
薬物による冠血流増加作用を求めた。結果を表2に示す
。
度の対数値) [試験例2] (冠血管拡張作用) 冠血管拡張作用を、ランゲンドルフの方法(Pfuge
rs、 Arch、 Ges、 Physiol、 6
1 、291 、 (1895>)に従い、モルモット
心臓を摘出し、その冠血流量を2分間隔で測定し、被験
薬物による冠血流増加作用を求めた。結果を表2に示す
。
[試験例3]
(血圧降下作用)
曽我部(1)らの方法に準じて、麻酔下ラットを用い、
降圧作用を検討した。雄性Wistcr系ラット(20
0〜300g)をウレタン麻酔(1、2g/kg、 i
、 v、 )で背位に固定し、血圧は大腿動脈より圧ト
ランスデユーサ−(日本光TLRT−5)を用いて、同
時に測定した。
降圧作用を検討した。雄性Wistcr系ラット(20
0〜300g)をウレタン麻酔(1、2g/kg、 i
、 v、 )で背位に固定し、血圧は大腿動脈より圧ト
ランスデユーサ−(日本光TLRT−5)を用いて、同
時に測定した。
被験薬は生理食塩水に溶かし、大腿静脈より投与(0,
1mL/体重100g)L、た、薬効評価はMBP+s
値(被験薬物が平均血圧を15mmHg降下きせる用E
k mg/kg。
1mL/体重100g)L、た、薬効評価はMBP+s
値(被験薬物が平均血圧を15mmHg降下きせる用E
k mg/kg。
i、v、)を比較することにより行なった。結果を表3
に示す。
に示す。
ロア曽我部傅文“実験高血圧症入門” 9.227(集
光堂)1968 [参考例コ 2−(2,6−シメトキシフエノキシ)エチルアミンの
合成 (υ2,6−シメトキシフエノキシエタノール2、゛6
−シメトキシフエノール6.0gと、エチレンカーボネ
ート6.8A、炭酸カリ5.4gを、トルエン40m1
中に加え、17時間加熱還流を行ない、冷後トルエン居
をとり水洗、脱水(Na*SOa )後、溶媒を留去す
る。目的物7.77g(黄色油状物)を得る。
光堂)1968 [参考例コ 2−(2,6−シメトキシフエノキシ)エチルアミンの
合成 (υ2,6−シメトキシフエノキシエタノール2、゛6
−シメトキシフエノール6.0gと、エチレンカーボネ
ート6.8A、炭酸カリ5.4gを、トルエン40m1
中に加え、17時間加熱還流を行ない、冷後トルエン居
をとり水洗、脱水(Na*SOa )後、溶媒を留去す
る。目的物7.77g(黄色油状物)を得る。
M、 S、 (rn/c)19B(M” >、 139
(B、 P、 )(2)2.6−シメトキシフエノキシ
エチルクロライド2.6−シメトキシフエノキシエタノ
ール7.77gをピリジン30mj2に加えた後、水冷
下で攪拌時にチオニルクロリド4.7gを滴下する。2
0分攪拌後、沸騰水浴上で2時間加熱攪拌をする。冷後
、反応液を減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出し
、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル
)を行ない、精製する。 1.82gの目的物を得る。
(B、 P、 )(2)2.6−シメトキシフエノキシ
エチルクロライド2.6−シメトキシフエノキシエタノ
ール7.77gをピリジン30mj2に加えた後、水冷
下で攪拌時にチオニルクロリド4.7gを滴下する。2
0分攪拌後、沸騰水浴上で2時間加熱攪拌をする。冷後
、反応液を減圧留去し、残留物をクロロホルムで抽出し
、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル
)を行ない、精製する。 1.82gの目的物を得る。
M、 S、 (m/c)217(M”+1 )、 15
3(B、 P、 )(3)2 (2,6−シメトキシ
フエノキシ)エチルアミン上記(りの化合物1.82g
とフタルイミド1.7gを、ジメチルホルムアミド25
m1に加えて、9時間加熱(100°C)攪拌する。冷
後、生じた不溶物を濾過を行ない、残留物はジメチルホ
ルムアミドで洗う。
3(B、 P、 )(3)2 (2,6−シメトキシ
フエノキシ)エチルアミン上記(りの化合物1.82g
とフタルイミド1.7gを、ジメチルホルムアミド25
m1に加えて、9時間加熱(100°C)攪拌する。冷
後、生じた不溶物を濾過を行ない、残留物はジメチルホ
ルムアミドで洗う。
濾液と洗液を合わせ、溶媒を留去する。残留物をクロロ
ホルムに溶かし、飽和食塩水で洗った後、脱水(Na
* So −) シて、溶媒を留去する。残留物にエー
テルを加えると、白色結晶(1,6g)を得る。得られ
た1−(2,6−シメトキシフエノキシエチル)フタル
イミド1.6gをエタノール30m2に溶かし、ヒドラ
ジンヒトラード0.49gを加え、1時間加熱還流する
。冷後、反応液を−a過し、不溶物を除き、濾液は濃縮
する。残留物に5z塩酸を加え抽出する。
ホルムに溶かし、飽和食塩水で洗った後、脱水(Na
* So −) シて、溶媒を留去する。残留物にエー
テルを加えると、白色結晶(1,6g)を得る。得られ
た1−(2,6−シメトキシフエノキシエチル)フタル
イミド1.6gをエタノール30m2に溶かし、ヒドラ
ジンヒトラード0.49gを加え、1時間加熱還流する
。冷後、反応液を−a過し、不溶物を除き、濾液は濃縮
する。残留物に5z塩酸を加え抽出する。
塩酸抽出液は炭酸カリでアルカリ性とした後、クロロボ
ルムで抽出する。クロロホルム抽出液は、脱水(NQ、
5O−)後、溶媒を留去する。目的物1.0gを得る。
ルムで抽出する。クロロホルム抽出液は、脱水(NQ、
5O−)後、溶媒を留去する。目的物1.0gを得る。
M、S、(m/c)196(M”−1)、154(B、
P、)[実施例1] 5− [3−(2−(2,6−シメトキシフエノキシ)
エチルアミン)プロピオニル]−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(
化合物■) (1)5− [3−(2−(2,6−シメトキシフエノ
キシ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 2−(2,6−ジメトギシフエノキシ)エチルアミン0
、44gと5−(3−クロルプロピオニル)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン0.
2827;をトルエン20m1に加え、20時間加熱還
流を行なう。
P、)[実施例1] 5− [3−(2−(2,6−シメトキシフエノキシ)
エチルアミン)プロピオニル]−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(
化合物■) (1)5− [3−(2−(2,6−シメトキシフエノ
キシ)エチルアミノ)プロピオニル]−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン 2−(2,6−ジメトギシフエノキシ)エチルアミン0
、44gと5−(3−クロルプロピオニル)−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン0.
2827;をトルエン20m1に加え、20時間加熱還
流を行なう。
冷後、沈殿物をMi、過して除き、濾液を濃縮する。
IA留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製する(溶出液CHCl3二M00H=10:1)。
精製する(溶出液CHCl3二M00H=10:1)。
目的物0、3agを得る。
1、 R,(cm−’ )3430.2950.285
0.1650.1610.1500.14901450
.1420.1300.1260(クツマール酸塩 上記(1)で得られた化合物をフマール酸と反応させ、
目的化合物を得る。
0.1650.1610.1500.14901450
.1420.1300.1260(クツマール酸塩 上記(1)で得られた化合物をフマール酸と反応させ、
目的化合物を得る。
融点115〜117℃
1、 R,(cm−’ )3450.2950. L7
10.1650.1610.1500.1480145
0、1420.1300.1260.1170実施例1
と同様にして次の表4の化合物を得た。
10.1650.1610.1500.1480145
0、1420.1300.1260.1170実施例1
と同様にして次の表4の化合物を得た。
[実施例2]
5−13− (2−(z、a−ジメチルフェノキシ)エ
チルアミノ)−プロピオニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(化
合物4)(1)2.6−シメチルフエノキシエチルトシ
レート2.6−シメチルフエノキシエタノールo、sg
をビ’)シン1.0mlに加え、氷冷子でバラトルエン
スルホニルクロライド0.63gを加えた後、室温で1
.5時間攪拌を行なう。反応後、溶媒を留去し、残留物
をクロロホルムに溶かし、水洗後、飽和食塩水で洗う。
チルアミノ)−プロピオニル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(化
合物4)(1)2.6−シメチルフエノキシエチルトシ
レート2.6−シメチルフエノキシエタノールo、sg
をビ’)シン1.0mlに加え、氷冷子でバラトルエン
スルホニルクロライド0.63gを加えた後、室温で1
.5時間攪拌を行なう。反応後、溶媒を留去し、残留物
をクロロホルムに溶かし、水洗後、飽和食塩水で洗う。
脱水(Na、5O4)後、溶媒を留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホ
ルム)を用いて精製する。油状の目的物0、50gを得
る。
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホ
ルム)を用いて精製する。油状の目的物0、50gを得
る。
1、 R,(cm−’ >2940.1600.148
0.1400.1370.1270.12101180
、1100.10g0.1030.930.830.7
80M、 S、 (m/c)320(M” >、 19
9(B、 P、 )■5− [3−(2−(2,6−ジ
メチルフェノキシ)エチルアミノ)−プロピオニ、ルー
2.3.4.5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン・フマール酸塩(化合物4)(1)で得た化合物0
.5gと5−(3−アミノプロピオニル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン0.4
05gをトルエン20m lに溶かし、さらに水酸化ナ
トリウム0.07gを加え、7.5時間加熱還流を行な
う。反応後水洗し、飽和食塩水で洗った後、脱水<Na
*so<)後、溶媒を留去する。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(溶出剤:クロロホルム)を行ない、精製する
。得られた油状物質(0,273g>をフマール酸塩と
し、白色結晶の目的物0.244gを得た。融点238
〜241℃。
0.1400.1370.1270.12101180
、1100.10g0.1030.930.830.7
80M、 S、 (m/c)320(M” >、 19
9(B、 P、 )■5− [3−(2−(2,6−ジ
メチルフェノキシ)エチルアミノ)−プロピオニ、ルー
2.3.4.5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼ
ピン・フマール酸塩(化合物4)(1)で得た化合物0
.5gと5−(3−アミノプロピオニル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン0.4
05gをトルエン20m lに溶かし、さらに水酸化ナ
トリウム0.07gを加え、7.5時間加熱還流を行な
う。反応後水洗し、飽和食塩水で洗った後、脱水<Na
*so<)後、溶媒を留去する。シリカゲルクロマトグ
ラフィー(溶出剤:クロロホルム)を行ない、精製する
。得られた油状物質(0,273g>をフマール酸塩と
し、白色結晶の目的物0.244gを得た。融点238
〜241℃。
1、 R,(cm−’ >3450.2950.170
5.1650.1580.1470.14401280
、1260.1200.1160.770.640M、
S、 (m/e)383(M”−1−フマール酸)、
249(B、P、)実施例2と同様にして、表5の化合
物を得る。
5.1650.1580.1470.14401280
、1260.1200.1160.770.640M、
S、 (m/e)383(M”−1−フマール酸)、
249(B、P、)実施例2と同様にして、表5の化合
物を得る。
裏5
[実施例3]
5− [3−(2−(2−二1−ロフエノキシ)エチル
アミン)プロピオニル]−2,3,4,5−テ1−ラヒ
ドロー1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(化合
物14)2−ニル1−フェノキシエチルクロライド0.
26g。
アミン)プロピオニル]−2,3,4,5−テ1−ラヒ
ドロー1,5−ベンゾチアゼピン・フマール酸塩(化合
物14)2−ニル1−フェノキシエチルクロライド0.
26g。
5−<3−アミノ−プロピオニル)−1,5−ベンゾチ
アゼピン0.355gと炭酸カリ0.210gをトルエ
ン15mj2に加え、16時間加熱還流を行なう。反応
後、実施例(1)と同様にして、目的物0.184gを
得た。
アゼピン0.355gと炭酸カリ0.210gをトルエ
ン15mj2に加え、16時間加熱還流を行なう。反応
後、実施例(1)と同様にして、目的物0.184gを
得た。
融点178〜180℃
1、 R,(cm−’ )3450.3000.280
0.1690.1650.1610.15801510
、1470.1430.1410.1360.1280
.12501160.1020.970.780.75
0M、 S、 (m/e)402(M”+1−フマール
酸)、 56(B、 P、 )実施例3と同様にして表
6の化合物を得た。
0.1690.1650.1610.15801510
、1470.1430.1410.1360.1280
.12501160.1020.970.780.75
0M、 S、 (m/e)402(M”+1−フマール
酸)、 56(B、 P、 )実施例3と同様にして表
6の化合物を得た。
Claims (3)
- (1)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R_1、R_2、R_3は各々、水素基、低級
アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、又は
ハロゲン基を、XはO又はSを、夫々表わす。]で示さ
れるN−置換2,3,4,5−テトラヒドロ−1,5−
ベンゾチアゼピン誘導体又は、該誘導体の医薬上許容さ
れる酸付加塩。 - (2)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R_1、R_2、R_3は各々、水素基、低級
アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ
基、又はハロゲン基を、XはO又はSを、夫々表わす。 ] で示されるN−置換2,3,4,5−テトラヒドロ−1
,5−ベンゾチアゼピン誘導体又は、該誘導体の医薬上
許容される酸付加塩を有効成分として含有する血圧降下
剤。 - (3)一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [但し、式中、Aはアミノ基又はハロゲン基を表わす。 ] で示される2,3,4,5−テトラヒドロベンゾチアゼ
ピンに、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、R_1、R_2、R_3は各々、水素基、低級
アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、又は
ハロゲン基を、XはO又はSを、夫々表わす。又、Bは
、前記Aがアミノ基の場合、ハロゲン基又はp−トルエ
ンスルホニル基を、Aがハロゲン基の場合、アミノ基を
、夫々表わす。] で示される化合物を反応させることを特徴とする、一般
式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [但し、式中、R_1、R_2、R_3及びXは、前記
に同じ]で示されるN−置換2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の製造方法。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61311568A JPS63162681A (ja) | 1986-12-25 | 1986-12-25 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、血圧降下剤及びその製法 |
GB8711421A GB2199321B (en) | 1986-12-25 | 1987-05-14 | Antihypertensive 1, 5-benzothiazepine derivatives |
DE19873720892 DE3720892A1 (de) | 1986-12-25 | 1987-06-24 | 1,5-benzothiazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende mittel |
US07/070,414 US4780462A (en) | 1986-12-25 | 1987-07-07 | Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives and compositions thereof |
FR878712753A FR2609031B1 (fr) | 1986-12-25 | 1987-09-15 | Derives de la 1,5-benzothiazepine anti-hypertensifs, compositions les contenant et procede de preparation de ces derives |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61311568A JPS63162681A (ja) | 1986-12-25 | 1986-12-25 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、血圧降下剤及びその製法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63162681A true JPS63162681A (ja) | 1988-07-06 |
Family
ID=18018799
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61311568A Pending JPS63162681A (ja) | 1986-12-25 | 1986-12-25 | 1,5−ベンゾチアゼピン誘導体、血圧降下剤及びその製法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4780462A (ja) |
JP (1) | JPS63162681A (ja) |
DE (1) | DE3720892A1 (ja) |
FR (1) | FR2609031B1 (ja) |
GB (1) | GB2199321B (ja) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5129454A (ja) * | 1974-09-05 | 1976-03-12 | Sumitomo Chemical Co | Shinkinaaminoarukiruanirinjudotai no seiho |
US4584292A (en) * | 1984-10-19 | 1986-04-22 | Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. | Antihypertensive 1,5-benzothiazepine derivatives and compositions thereof |
-
1986
- 1986-12-25 JP JP61311568A patent/JPS63162681A/ja active Pending
-
1987
- 1987-05-14 GB GB8711421A patent/GB2199321B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-24 DE DE19873720892 patent/DE3720892A1/de not_active Withdrawn
- 1987-07-07 US US07/070,414 patent/US4780462A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-15 FR FR878712753A patent/FR2609031B1/fr not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8711421D0 (en) | 1987-06-17 |
GB2199321A (en) | 1988-07-06 |
DE3720892A1 (de) | 1988-07-07 |
FR2609031A1 (fr) | 1988-07-01 |
GB2199321B (en) | 1990-11-14 |
US4780462A (en) | 1988-10-25 |
FR2609031B1 (fr) | 1991-04-12 |
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