RO116088B1 - Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica - Google Patents
Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica Download PDFInfo
- Publication number
- RO116088B1 RO116088B1 RO94-01400A RO9401400A RO116088B1 RO 116088 B1 RO116088 B1 RO 116088B1 RO 9401400 A RO9401400 A RO 9401400A RO 116088 B1 RO116088 B1 RO 116088B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzazepine
- chloro
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- -1 2,3-dihydro-5-iodo-benzofuran-5-yl Chemical group 0.000 claims description 24
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 claims description 18
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 3h-3-benzazepine Chemical compound C1=CNC=CC2=CC=CC=C21 YGLDQFWPUCURIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPYKXHZFPGPRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound CC1CNCCC2=CC=CC=C12 ZRPYKXHZFPGPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMOFEPAJXIWKI-UHFFFAOYSA-N 7-(8-chloro-7-methoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-5-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C=1C(N)=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 JOMOFEPAJXIWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMVRXPBCSTNKE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC2=C1OCC2 SKMVRXPBCSTNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXCVLZYJYHQAPE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C=1C=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 CXCVLZYJYHQAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Inventia se refera la derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, la procedeul de obtinere a acestora si la o compozitie farmaceutica. Derivatii conform inventiei se utilizeaza in tratamentul anumitor tulburari ale sistemului nervos central, cum ar fi psihoze, depresii, tulburari ale somnului, la dischinezii, la boala Parkinson etc.
Description
Invenția se referă la derivați de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină, la un procedeu de obținere a acestora și la o compoziție farmaceutică care-i conține, derivați utilizați în tratamentul anumitor tulburări sau dereglări ale sistemului nervos central, ca, de exemplu, psihoze, nevralgii, depresii, tulburări ale somnului, precum insomniile, 5 ca și pentru dischinezii, boala Parkinson sau dureri cauzate de loviri.
Se cunosc în literatura de specialitate cercetări intense cu privire la benzazepine. Proprietățile farmacologice ale benzazepinelor depind, în mare măsură, de substituenți. Sunt cunoscute multe benzazepine substituite care prezintă acțiune neuroleptică, antiagresivă, antiParkinson și vasculară.
io Se cunoaște din brevetul european EP 0200455, Novo Industri A/S, un derivat al 2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepinei care are un sistem de inele (nuclee) heterociclice sau heterociclice orto-condensate în poziția 5. Se relevă faptul că acești compuși au acțiune antipsihotică și antidepresivă.
S-a constatat că o grupă de compuși ai (2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-2,3,4,515 tetrahidro-1 Η-3-benzazepinei substituiți în poziția 5' sau 6' sau disubstituiți în poziția 5', 6' prezintă o puternică acțiune antidopaminergică, prin care se fac utili în aplicații psihofarmaceutice.
Problema pe care o rezolvă invenția este de a stabili derivații de benzazepină, procedeul de obținere a acestora și o compoziție conținând cantitatea de substanță 20 activă eficientă terapeutic, cu acțiune antidopaminergică orală, mult mai puternică în comparație cu compușii cunoscuți.
Derivații conform invenției înlătură dezavantajele existente la alți ' ' ’Ί prin aceea că sunt derivați de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină cu structura corespunzătoare formulei generale (I):
în care R1 reprezintă un atom de CI sau de Br, R3 și R4 reprezintă, în mod independent, un atom de hidrogen, de halogen sau o grupă CF3, CN sau NH2 și săruri de 35 adiție ale acestora cu acizii, acceptabile farmaceutic, cu condiția ca R3 și R4 să nu fie atomi de hidrogen în același timp.
Acești derivați sunt reprezentați de: (+)8-clor-5(2,3-dihidro-5-iod-benzofuran-5-il]-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepină,
0 (+)8-clor-5(5,6-diclor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepină, (+)8-clor-5(5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepină,
8-clor-5(5-nitro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro4 5 1 Η-3-benzazepină sau de
8-clor-5(5-amino-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepină.
RO 116088 Bl
Procedeul de obținere a derivaților de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină, conform invenției, se realizează prin halogenare și constă în aceea că se supune halogenării un compus având structura corespunzătoare formulei generale (II): 50
în care R1 este cel definit anterior, R2 reprezintă o grupă O-alchil sau o grupă 0CO-alchil C^, rezultând un compus cu structura corespunzătoare formulei generale
(III] în care R1 și R2 sunt definiți anterior, R3 reprezintă un atom de halogen sau de hidrogen, R4 reprezintă un atom de halogen, și se supune dezacilării sau dezalchilării. 7 0
Tot un procedeu de obținere a derivaților de 2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină, conform invenției, se realizează prin nitrare, și constă în aceea că se supune nitrării un compus având structura corespunzătoare formulei generale (II):
în care R1 și R2 sunt definiți anterior, rezultând un compus având structura corespunzătoare formulei (III):
(III) în care R3 reprezintă un atom de hidrogen și R4 reprezintă o grupa N02, care se supune dezacilării sau dezalchilării.
RO 116088 Bl
Un alt procedeu de obținere a derivaților de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină, conform invenției, se realizează prin reducere sau hidrogenare catalitică, și constă în aceea că se supune reducerii sau hidrogenării catalitice un compus având structura corespunzătoare formulei generale (IV):
în care R1 este definit anterior, R2 reprezintă o grupă O-alchil sau o grupă O-COalchil C14 și R3 reprezintă un atom de hidrogen, rezultând un compus cu structura corespunzătoare formulei generale (III):
în care R1,R2 și R3 sunt definiți anterior și R4 reprezintă o grupă NH2, care se supune dezacilării sau dezalchilării.
Compoziția farmaceutică cu conținut de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină, conform invenției, constă în aceea că este constituită dintr-un derivat de benzazepină definit anterior sau dintr-o sare de adiție a acestuia cu un acid, în cantitate eficientă terapeutic, și un agent purtător sau un diluant, acceptabil farmaceutic.
Compoziția farmaceutică, conform invenției, se administrează oral pentru tratamentul tulburărilor sistemului nervos central în cantități de 0,1 ...100 mg substanță activă.
Avantajul derivaților, conform invenției, constă într-o sferă de acțiune mai largă decât a compușilor cunoscuți, precum și posibilitatea administrării acestora sub forme: orală, parenterală și subcutanat.
Derivații având formula (I) se pot prezenta ca un amestec de enantiomeri din care se pot separa enantiomerii individuali puri. Această separare se poate realiza avantajos prin cristalizare fracționată din diverși solvenți, a sărurilor compușilor cu formula (I) având activitate optică cu acizii sau prin alte metode cunoscute din literatura de specialitate, cum ar fi, cromatografia pe coloană cu lumină polarizată. Din acest motiv, invenția include toți izomerii, dacă se separă, sau amestecuri ale acestora.
Variantele de realizare cele mai valoroase, conform invenției, în special sărurile de adiție ale derivatului banzazepinei având formula (I) cu acizii, sunt netoxice și acceptabile farmaceutic. Astfel de săruri cuprind pe acelea care sunt derivate de la acizii anorganici sau organici, cum ar fi, acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul
RO 116088 Bl sulfuric, acidul fosforic, acidul metansulfonic, acidul acetic, acidul lactic, acidul maleic, 140 acidul ftalic și acidul tartric.
Aceste săruri se pot prepara prin metodele cunoscute de specialiștii în domeniu sau din literatura de specialitate.
Invenția se referă, de asemenea, la compuși având formula (I), în care R3 sau
R4 reprezintă un izotop radioactiv al iodului sau al bromului, cum ar fi, izotopii utilizați 145 clinic 122l, 123l, 125l,1311, 77Br, 8aBr?l76Br. S-a constatat că acești compuși se pot utiliza ca agenți de imagine în Tomografia estimată (calculată] prin admisia unui singur foton (SPECT) sau în Tomografia prin emisia de pozitroni (PET).
în plus, invenția pune la dispoziție compoziții farmaceutice care conțin compușii conform prezentei invenții. Se preferă ca formularea de dozaj să conțină substanță 150 activă în domeniul de la 0,1 mg până la aproximativ 1000 mg, care se administrează oral. Dozajul specific pentru acțiune antipsihotică trebuie să fie cuprins între circa 0,5 până la 10 mg/kg pe zi; împărțit în 2 sau 3 doze, administrate oral.
Derivații conform invenției se pot prepara prin mai multe procedee. Aceste procedee cuprind următoarele etape: 155
a] halogenarea unui compus cu formula (II):
160 în care R1 este definit ca mai înainte și R2 reprezintă o grupă O-alchil sau o grupă O-CO-alchil C14 pentru a forma un compus cu formula generală (III): 165
în care R1 și R2 sunt definiți ca mai înainte, R3 reprezintă un atom de halogen sau de hidrogen și dezacilarea sau dezalchilarea compusului cu formula (III] pentru a forma un compus cu formula (I), în care R1, R3 și R4 sunt definiți ca mai înainte; 175
b) nitrarea unui compus cu formula (II):
185
RO 116088 Bl așa cum este definit la aliniatul a), pentru a forma un compus cu formula generală (III):
în care R1 și R2 sunt definiți ca la aliniatul a), R3 reprezintă un atom de hidrogen și R4 reprezintă o grupă N02 și dezacilarea sau dezalchilarea compusului cu formula (III), pentru a forma un compus cu formula (I), în care R1, R3 și R4 sunt definiți ca mai înainte sau
c) reducerea sau hidrogenarea catalitică a unui compus cu formula (IV):
în care R1 este definit ca mai înainte, R2 reprezintă o grupă O-alchil Cq^ sau o grupă O-CO-alchil și R3 reprezintă un atom de hidrogen, pentru a forma un compus cu formula (III):
(iii) în care R1, R2 și R3 sunt definiți ca mai înainte și R4 reprezintă o grupă NH2 și dezacilarea sau dezalchilarea compusului cu formula (III) pentru a forma un compus cu formula (l), în care R1, R3 și R4 sunt definiți ca mai înainte.
Materiile prime utilizate pentru sinteza compușilor cu formula (I) sunt cele cunoscute, ca, de exemplu, din brevetul EP 0200455.
Derivații conform invenției se utilizează datorită activității lor farmacologice . în special, derivații conform invenției sunt eficienți în analizele (probele) de diagnostic pentru acțiunea antipsihotică. Astfel, compușii cu formula (I) s-au testat pentru legarea lor la receptorul de dopamină Dq din homogenatul (amestecul rezultat după distrugerea țesuturilor, de obicei prin centrifugare) de mușchi striat de șobolan, utilizând metoda descrisă în Life Science voi.37, pag. 1971/1985, P.Andersen și col. și rezultatele obținute se dau în tabelul I.IC50 este indicat pentru testul derivaților pe receptorul de dopamină Dq.
RO 116088 Bl
Tabelul I
| Compus testat | IC50 (nM) Receptor Dopamină Dq |
| Exemplul nr. 1 | 0.7 |
| Exemplul nr.3 | 0.9 |
Activitatea antidopaminergică orală ridicată menționată mai înainte a derivaților conform prezentei invenții, în comparație cu a compușilor cunoscuți fără substituenți revendicați în pozițiile 5' sau 6' (EP 200455), se poate demonstra prin calcularea raportului dintre capacitatea orală de a inhiba comportarea stereotipă la șoarece, 24o după care urmează metilfenidarea (de exemplu, Acta Pharmacol. toxicol. 31,1972,488) și inhibarea legăturii 3H-SCH 23390 “in vitro” (măsură a antagonismului receptorului DJ. Rezultă raporturile prezentate în tabelul II.
Tabelul II
| Compus testat | Indicele de adm.orală mg/kg IC50SCH 23390 legătură |
| Exemplul nr. 1 | 4 |
| Exemplul nr.3 | 1.6 |
| Exemplul nr.5 din EP 200455 | 23 |
Un derivat conform invenției, împreună cu un adjuvant, vehiculant sau diluant 250 convențional și, dacă se dorește, sub forma unor săruri de adiție a acestuia cu acizii, acceptabile farmaceutic, se pot condiționa sub forma unor compoziții și unități de dozaj a acestora și în aceste forme pot fi utilizate ca solide, cum ar fi, tablete sau capsule umplute cu acest compus sau sub formă de lichide, cum ar fi, soluțiile, suspensiile, emulsiile, concentratele (esențele) sau capsulele umplute cu acestea, 255 toate pentru utilizare pe cale orală, sub formă de supozitoare pentru administrare pe cale rectală sau sub formă de soluții injectabile sterile pentru utilizare parenterală (care cuprinde și utilizarea subcutaneu). Astfel de compoziții farmaceutice și forme de unități de dozaj ale acestora pot conține ingredienți convenționali în proporții cunoscute, cu sau fără compuși sau principii active; astfel de forme de unități de dozaj 2 60 pot conține orice cantitate adecvată și eficace pentru calmarea durerilor sistemului nervos central dintr-un ingredient corespunzător cu dozajul zilnic stabilit pentru a fi utilizat. Forme de unități de dozaj reprezentative sunt tabletele care conțin 0,1...1 OOO mg de ingredient activ sau mai precis 0,5...10 mg per tabletă.
Derivații conform prezentei invenții pot fi utilizați în acest fel pentru formularea 2 65 unor preparate farmaceutice, ca, de exemplu, pentru administrare orală sau parenterală la mamifere, inclusiv la oameni, în conformitate cu metodele cunoscute pentru preparare în laboratoarele farmaciilor (farmacologie galenică).
Excipienții convenționali sunt, de asemenea, substanțe vehiculante anorganice sau organice, acceptabile farmaceutic și adecvate pentru utilizare parenterală sau 27.?
orală, care să nu dea reacții adverse cu substanța activă.
Exemple de astfel de vehiculanți sunt apa, soluțiile de ser fiziologic, alcoolii, polietilenglicolii, uleiul de ricin polihidroxietoxilat, siropul, uleiul de arahide, uleiul de
RO 116088 Bl măsline, gelatina, lactoza, anhidritul, sucroza, agar-agarul, pectina, guma arabică, amiloza, stearatul de magneziu, talcul, acidul silicic, acidul stearic, acizii grași ai monogliceridelor și digliceridelor, esterii acizilor grași cu pentaeritritolul, hidroximetilceluloza și polivinilpirolidona.
Preparatele farmaceutice pot fi sterilizate și amestecate, dacă se dorește, cu agenți auxiliari, cum ar fi lubrifianții (unsorile), conservanții, stabilizatorii, agenții de umectare, emulgatorii, sare care influențează presiunea osmotică, substanțe tampon (mențin constantă valoarea pH-ului] și de pigmentare (colorare] și altele asemenea, care nu dau reacții dăunătoare cu substanța activă dizolvată în ulei de ricin polihidroxietoxilat.
Formele de unități de dozaj sunt convenabile sub formă de fiole.
Pentru administrare orală sunt adecvate, în special, tabletele, drajeurile sau capsulele care au talc și/sau un suport de bicarbonat sau de liant sau altul asemenea, suportul preferat fiind lactoza și/sau amidonul de cereale și/sau amidonul de cartofi. Siropul, concentratul și/sau altele asemenea se pot folosi când se poate utiliza un agent de îndulcire. în general, în majoritatea cazurilor, compușii conform invenției se prescriu sub formă de unități de dozaj, care conțin 0,05...100 mg din vehiculantul acceptabil farmaceutic, pentru unitatea de dozaj.
Un model de tabletă, care se poate prepara prin tehnicile cunoscute de tabletare, conține substanțele precizate în tabelul III.
Tabelul III
| Substanță activă | 1,0 mg |
| Lactoză | 67,8 mg Ph.Eur. |
| Avicel(R1 | 31,4 mg |
| Amberlit(RIIRP 88 | 1,0 mg |
| Stearați de magneziu | 0,25 mg Ph.Eur. |
Se dau, în continuare, șase exemple de realizare a invenției, în care se prezintă, în detaliu, obținerea derivaților de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină.
Exemplul 1. Se obține (+)8-clor-5(5-brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il]-7-hidroxi-3metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina astfel:
a) Se dizolvă 1,0 g (2,9 mmoli] (+)8-clor-5-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il]-7-metoxi-
3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină în 10 ml acid acetic. Se pornește agitarea soluției și se adaugă 0,20 ml (4,0 mmoli] brom în 5 ml acid acetic pe o perioadă de 2 h. Amestecul rezultat se agită peste noapte, la temperatura camerei. Se formează un precipitat. Se filtrează produsul solid alb și se spală cu dietil-eter.
Rezultă 1,1 g (75%) de bromhidrat de (+]8-clor-5(5-brom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il]-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină, ca pulbere cristalină albă.
Deplasările chimice 1H în spectrul RMN 200 MHz, în ppm, ale bazei libere cu
CDCI3 ca solvent, TMS ca standard intern sunt următoarele: [δ, ppm);2,42 (s,3H);
2,40-2,55 (m, 1H); 2,95 (m, 5H); 3,28 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,43 (d, 1H); 4,58 (t, 2H); 6,38 (s, 1H), 6,98 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,26 (d, 1H).
RO 116088 Bl
b] Se dizolvă 3,9 g (9,2 mmoli) (+)8-clor-5(549rom-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină în 50 ml diclormetan. Soluția obținută se răcește pe o baie cu gheață. Se pornește agitarea soluției și se adaugă o soluție 10% vol.de BBr3în diclormetan (14 ml; 14,8 mmoli). Amestecul de reacție 320 se agită timp de 2 h și apoi se încălzește până la temperatura camerei. Peste acest amestec se adaugă metanol și se concentrează la presiune redusă. Se adaugă 50 ml metanol și amestecul se refluxează timp de 2 h și apoi se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul rezultat se concentrează pînă la un ulei uscat. Se adaugă 15 ml metanol și sub agitare 0,5 M NaOH în timp ce începe precipitarea. 325 Amestecul format se agită timp de o oră, apoi se răcește pe o baie de gheață. Se filtrează produsul solid maro și se spală cu apă.
Rezultă 3,2 g (85%) derivat sub formă de pulbere cristalină slab maronie.
Deplasările chimice ale 1H în spectrul RMM 200 MHz, în ppm, ale bazei libere cu CDCI3 ca solvent, TMS ca standard intern sunt următoarele: [δ, ppm); 2,25 (t, 330
1H); 2,35 (s, 3H); 2,90 (m, 5H); 3,22 (t, 2H); 4,35 (d, 1H); 4,51 (t, 2H); 6,30 (s, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,22 (d,1H).
Exemplul 2. Se obține (+)8-clor-5(2,3-dihidro-5-iod-benzofuran-7-il)-7-hidroxi-3metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepina astfel:
a) 4,2 g (16,3 mmoli) iod și 10,3 g (49 mmoli] soluție 32% acid peracetic se 335 amestecă prin agitare în 50 ml acid acetic timp de 15 min, la temperatura camerei.
Peste amestecul rezultat, se adaugă 5,6 g (16,3 mmoli) (+)8-clor-5(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină în 50 ml acid acetic pe o perioadă de 1 h. Amestecul format se agită suplimentar încă 3 h. Amestecul de reacție se tratează cu tiosulfat de sodiu și se evaporă la presiune redusă până la un 34 0 produs solid maro. Se adaugă diclormetan și faza organică separată se spală cu apă, soluție apoasă de hidroxid de sodiu, apă și apoi se usucă pe sulfat de magneziu. Extractul separat se filtrează și se concentrează până la un produs solid maro. Produsul brut rezultat se purifică pe o coloană cromatografică de silicagel: CH2CI2-MeOH.
Rezultă: 4,8 g (63%) de (+)8-clor-5-(2,3-dihidro-5-iod-benzofuran-7-il)-7-metoxi- 34 5 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină sub forma unei pulberi cristaline slab maronie.
Deplasările chimice ale 1H în spectrul RMN 200 MHz, în ppm, ale bazei libere, cu CDCIg ca solvent, TMS ca standard intern sunt următoarele: [δ, ppm): 2,32 (m, 1H); 2,36 (s, 3H); 2,92 (m, 5H); 3,22 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,37 (dd, 1H); 4,52 350 (t, 2H); 6,35 (S, 1H); 7,13 (s larg, 2H); 7,42 (d, 1H).
b) Se dizolvă 300 mg (0,65 mmoli) de (+)8-clor-5(2,3-dihidro-5-iod-benzofuran7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină în 15 ml diclormetan. Se pornește agitarea soluției și se adaugă o soluție 10% BBr3 în 2,0 ml (2,1 mmoli) diclormetan, 2,0 ml pe o perioadă de timp de 1 h. Amestecul format se mai agită la 355 temperatura camerei, timp suplimentar de 15 min. Amestecul rezultat se diluează cu ml metanol și se concentrează la presiune redusă. Se adaugă 20 ml metanol și sub agitare 0,5 M soluție de NaOH până la pH = 7. Amestecul de reacție se agită timp de 1 h și se adaugă apă până când începe precipitarea. Se separă produsul solid prin filtrare și se spală cu apă. 360
Rezultă: 207 mg (70%) de derivat de benzazepină, sub forma unei pulberi cristaline slab maronie.
RO 116088 Bl
Deplasările chimice ale 1H în spectrul RMN 200 MHz, în ppm, ale bazei libere cu CDCI3 ca solvent, TMS ca standard intern sunt următoarele: [δ, ppm]: 2,28 (T,
1H); 2,38 (s, 3H); 2,90 (m, 5H); 3,22 (t, 2H); 4,37 (d, 1H); 4,52 (t, 2H); 6,30 (s,
1H); 7,10 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (d, 1H).
Exemplul 3. Se obține (+)8-clor-5(5,6-diclor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7hidroxi-S-metil^.SAS-tetrahidro-l Η-3-benzazepină astfel:
Se dizolvă 1,65 g (0,005 moli) de (+)8-clor-5-(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină în 2,5 ml anhidridă acetică și se lasă la temperatura camerei timp de 1h. Soluția limpede formataă se concentrează sub vacuum și se repetă striparea cu acid acetic glacial. După aceea, reziduul rămas se redizolvă în 10 ml acid acetic și 7,2 ml (0,0055 moli] dintr-o soluție 0,77 molară de clor în acid acetic glacial se adaugă treptat, sub agitarea soluției, la temperatura camerei. După 1 h se mai adaugă încă 7,1 ml (0,0055 moli] de soluție de clor. Amestecul de reacție se agită din nou încă 1 h. Apoi se adaugă 20 ml etanol și 1 ml HCI concentrat și amestecul de reacție se refluxează, timp de 1 h. După răcire, soluția se diluează cu 20 ml etanol și se ajustează pH-ul cu atenție, prin adăugarea unei soluții 10% Na2C03.
Produsul brut format precipită spontan și se separă prin filtrare. După purificare pe o coloană cromatografică (faza staționară • C18 silica; eluent: sulfat de amoniu/acetonitril 70:30; pH - 3,3] rezultă pur, având punctul de topire P.t. = 224 ... 225°C.
Deplasările chimice ale 1H în spectrul RMN în CDCI3 [δ, ppm]:2,23 (t, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,73 (dd, 1H); 2,80-3,37 (m, 6H); 4,57 (t, 2H); 4,93 (d, 1H); 6,17 (s larg, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,25 (s, 2H).
Exemplul 4. Se obține (+)8-clar-5(5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină astfel:
Sinteza și prelucrarea urmează, în principal, modul descris la exemplul 3, cu singura diferență că se utilizează un echivalent de clor de 1,1 pentru clorurare.
Produsul brut se purifică prin cromatografie și rezultă baza liberă sub forma unei pulberi cristaline, având punctul de topire P.t.= 182 ... 186°C.
Deplasările chimice ale 1H în spectrul RMN în CDCI3 [δ, ppm]: 2,40 (s, 3H); 2,30-3,20 (m, 8H); 3,90 (dd, 1H); 4,15 (t, 2H); 5,96 (s, 1H); 6,40 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,70 (d, 1H).
Exemplul 5. Se obține 8-clor-5(5-nitro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină astfel:
a) Se dizolvă 1,50 g (0,00385 moli) 8-clor-5(2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină în 20 ml acid acetic. Se adaugă 2,80 g (0,016 moli) azotat de cupru trihidrat și amestecul format se agită, la temperatura camerei, timp de 18 h. Se evaporă solventul sub vacuum, iar reziduul rămas se tratează cu o soluție apoasă de amoniu și se extrage cu diclormetan. Soluția rezultată se spală cu apă și cu soluție apoasă de sare de bucătărie, se concentrează sub vacuum și reziduul rămas se redizolvă în eter. Se îndepărtează impuritățile insolubile prin filtrare și se obține 8-clor-5-(5-nitro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-metoxi3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină sub formă de clorhidrat, prin adăugarea unui exces de soluție de acid clorhidric în eter și colectarea precipitatului prin filtrare. Produsul final, sub forma unor cristale albe, are punctul de topire P.t. = 251 ... 254°C.
RO 116088 Bl
Deplasările chimice ale 1H în spectrul RMN în CDCI3 [δ, ppm]: 2,37 (s, 3H); 410
2,40 - 3,25 (m, 6H); 3,34 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,45 (d, 1H); 4,73 (t, 2H); 6,36 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,03 (d, 1H).
b) Se dizolvă 0,220 g (0,00052 moli] 8-clor-5-(5-nitro-2,3-dihidrobenzofuran-7il]-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapină, sub formă de clorhidrat, în 10 ml diclormetan uscat și se răcește pe o baie cu gheață. Se pornește agitarea 415 soluției și se adaugă 5 ml dintr-o soluție 1 molar de triclorură de bor în hexan. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească până la temperatura camerei și se agită timp de 4,5 h. După aceea, soluția rezultată se răcește pe o baie cu gheață și se hidrolizează prin adăugarea cu atenție a 15 ml metanol. Clorhidratul derivatului cristalin format se separă prin filtrare și se usucă. Se obține o pulbere cristalină slab 420 colorată în roz, având punctul de topire P.t.= 270°C, după descompunere.
Deplasările chimice ale 1H în spectrul RMN în CDCI [δ, ppm]: 2,80 (d, 3H); 2,85-3,85 (m, 8H); 4,75 (t, 2H); 4,90 (d, 1H); 6,22 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 9,95 (s, 1H); 11,30 (s larg. 1H).
Exemplul 6. Se obține 8-clor-5(5-amino-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3- 425 metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină astfel:
a) Un amestec format din 2,50 g (0,011 moli] sulfură de sodiu și 0,60 g (0,011 moli) clorură de amoniu în 10 ml n-propanol se agită și se încălzește până la temperatura de reflux, după care se adaugă, în picături, o soluție având 0,44 g (0,0011 moli) 8-clor-5(5-nitro-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5- 430 tetrahidro-1 Η-3-benzazepină și se continuă refluxarea timp de 16 h. Se îndepărtează solventul sub vacuum și reziduul rămas se redizolvă în diclormetan. Soluția rezultată se spală cu o soluție 0,1 N NaOH, apă și soluție apoasă de sare de bucătărie (clorură de sodiu). Prin evaporare rezultă 8-clor-5(5-amino-2,3-dihidrobenzofuran-7-il]-7-metoxi3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină sub formă de spumă. 4 35
Deplasările chimice ale 1H în spectrul RMN în CDCI3 [δ, ppm): 2,37 (s, 3H + m, 1H); 2,75 - 3,30 (m 7H); 3,35 (s larg, 2H); 3,68 (s, 3G); 4,33 (t, 1H); 4.46 (t, 2H); 6,21 (d, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,53 (d, 1H); 7,12 (s, 1H).
b) Peste o soluție având 200 mg (0,00056 moli) de produs de la etapa a), răcită cu gheață, sub agitare, se adaugă 2,8 ml (0,0056 moli] dintr-o soluție 2M de 440 triclorură de bor în 10 ml diclormetan. Amestecul de reacție se agită, timp de 8 h, la temperatura camerei și apoi se concentrează sub vacuum. Reziduul rămas se redizolvă în eter, se spală cu o soluție saturată de NaHC03, apă și o soluție apoasă de clorură de sodiu și se usucă pe NaaS04. După precipitare cu o soluție de HCI în eter rezultă derivatul sub formă de clorhidrat, având punctul de topire P.t. = 241 ... 44 5
244°C.
Deplasările chimice ale 1H în spectrul RMN în d6-DMS0 [δ, ppm): 2,80 (s, 3H);
3,00 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,35 - 3,67 (m, 4H); 4,60 (t, 2H); 4,77 (d, 1H); 6,23 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 10,00 (s, 1H); 10,25 (s, larg 2H);
10,00 (s, 1H).
50
RO 116088 Bl
1. Derivați de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină cu structura corespunzătoare formulei generale (I):
Claims (6)
- caracterizați prin aceea că, R1 reprezintă un atom de Cl sau de Br, R3 și R4 reprezintă, în mod independent, un atom de hidrogen, de halogen sau o grupă CF3, CN sau NH2 și săruri de adiție ale acestora cu acizii, acceptabile farmaceutic, cu condiția ca R3 și R4 să nu fie atomi de hidrogen în același timp.
- 2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați de:(+)8-clor-5(2,3-dihidro-5-iod-benzofuran-5-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepină, (+)8-clor-5(5,6-diclor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-1 Η-3-benzazepină, (+)8-clor-5(5-clor-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepină,8-clor-5(5-nitro-2,3-dihidrobenzof uran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepină sau de 8-clor-5(5-amino-2,3-dihidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro1 Η-3-benzazepină.
- 3. Procedeu de obținere a derivaților de 2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepină definiți la revendicarea 1, prin halogenare, caracterizat prin aceea că se supune halogenării un compus având structura corespunzătoare formulei generale (II):în care R1 este cel definit în revendicarea 1, R2 reprezintă o grupă O-alchil sau o grupă O-CO-alchil C^, rezultând un compus cu structura corespunzătoare formulei generale (III):RO 116088 Bl în care R1 și R2 sunt definiți în revendicarea 1, R3 reprezintă un atom de halogen sau de hidrogen, R4 reprezintă un atom de halogen și se supune dezacilării sau dezalchilării. 500
- 4.Procedeu de obținere a derivaților de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină definiți la revendicarea 1, prin nitrare, caracterizat prin aceea că se supune nitrării un compus având structura corespunzătoare formulei generale (II):505510 în care R1 și R2 sunt definiți în revendicarea 1, rezultând un compus având structura corespunzătoare formulei (III):515R4 reprezintă o grupă NQ2, care se în care R3 reprezintă un atom de hidrogen și supune dezacilării sau dezalchilării.
- 5. Procedeu de obținere a derivaților de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină, definiți la revendicarea 1, prin reducere sau hidrogenare catalitică, caracterizat prin aceea că se supune reducerii sau hidrogenării catalitice un compus având structura corespunzătoare formulei generale (IV):520525 în care R1 este definit ca în revendicarea 1, R2 reprezintă o grupă ϋ-alchil sau o grupă O-CO-alchil C14 și R3 reprezintă un atom de hidrogen, rezultând un compus cu structura corespunzătoare formulei generale (III):535W - CH3O540RO 116088 Bl în care R1, R2 și R3 sunt definiți în revendicarea 1 și R4 reprezintă o grupă NH2, care 545 se supune dezacilării sau dezalchilării.
- 6. Compoziție farmaceutică cu conținut de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepină, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-un derivat de benzazepină definit în revendicarea 1 sau dintr-o sare de adiție a acestuia cu un acid, în cantitate eficientă terapeutic, și un agent purtător sau un diluant, acceptabili farmaceutic.550 7. Compoziție farmaceutică conform revendicării 6, caracterizată prin aceea că se administrează oral, pentru tratamentul tulburărilor sistemului nervos central, în cantități de 0,1... 100 mg substanță activă.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK92233A DK23392D0 (da) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling |
| PCT/DK1993/000041 WO1993017012A1 (en) | 1992-02-24 | 1993-02-05 | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO116088B1 true RO116088B1 (ro) | 2000-10-30 |
Family
ID=8091236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO94-01400A RO116088B1 (ro) | 1992-02-24 | 1993-02-05 | Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0628039B1 (ro) |
| JP (1) | JPH07504172A (ro) |
| KR (1) | KR100255739B1 (ro) |
| AT (1) | ATE152450T1 (ro) |
| AU (1) | AU667878B2 (ro) |
| BG (1) | BG62208B1 (ro) |
| CA (1) | CA2130678C (ro) |
| CZ (1) | CZ288626B6 (ro) |
| DE (1) | DE69310353T2 (ro) |
| DK (2) | DK23392D0 (ro) |
| ES (1) | ES2102019T3 (ro) |
| FI (1) | FI113770B (ro) |
| GR (1) | GR3023896T3 (ro) |
| HU (1) | HU221314B1 (ro) |
| IL (1) | IL104657A (ro) |
| NO (1) | NO310193B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ249465A (ro) |
| RO (1) | RO116088B1 (ro) |
| RU (1) | RU2114839C1 (ro) |
| SK (1) | SK281390B6 (ro) |
| UA (1) | UA34451C2 (ro) |
| WO (1) | WO1993017012A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA931099B (ro) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09510222A (ja) * | 1994-03-16 | 1997-10-14 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピン化合物の酸付加塩 |
| WO1997010239A1 (en) * | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Novo Nordisk A/S | Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds |
| GB0130576D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Cenes Ltd | Dopamine D1 receptor agonist pro-drug compounds & derivatives |
| ATE441417T1 (de) * | 2002-12-20 | 2009-09-15 | Glaxo Group Ltd | Benzoädüazepinderivate für die behandlung von neurologischen krankheiten |
| DK2912019T3 (da) | 2012-10-25 | 2021-05-25 | Tetra Discovery Partners Llc | Heteroarylhæmmere af pde4 |
| US20150086480A1 (en) * | 2013-09-26 | 2015-03-26 | Tetra Discovery Partners, LLC | Heteroaryl inhibitors of pde4 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
| DK325188D0 (da) * | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Novo Industri As | Hidtil ukendte benzazepinderivater |
| DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
-
1992
- 1992-02-24 DK DK92233A patent/DK23392D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-02-05 WO PCT/DK1993/000041 patent/WO1993017012A1/en not_active Ceased
- 1993-02-05 UA UA94085741A patent/UA34451C2/uk unknown
- 1993-02-05 AT AT93905215T patent/ATE152450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 DK DK93905215.5T patent/DK0628039T3/da active
- 1993-02-05 EP EP93905215A patent/EP0628039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 RU RU94040719A patent/RU2114839C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 ES ES93905215T patent/ES2102019T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 SK SK1000-94A patent/SK281390B6/sk unknown
- 1993-02-05 CA CA002130678A patent/CA2130678C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-05 KR KR1019940702944A patent/KR100255739B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-05 CZ CZ19941988A patent/CZ288626B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 NZ NZ249465A patent/NZ249465A/en unknown
- 1993-02-05 RO RO94-01400A patent/RO116088B1/ro unknown
- 1993-02-05 DE DE69310353T patent/DE69310353T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-05 HU HU9402434A patent/HU221314B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 AU AU36265/93A patent/AU667878B2/en not_active Ceased
- 1993-02-05 JP JP5514460A patent/JPH07504172A/ja active Pending
- 1993-02-09 IL IL10465793A patent/IL104657A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-17 ZA ZA931099A patent/ZA931099B/xx unknown
-
1994
- 1994-08-22 BG BG98993A patent/BG62208B1/bg unknown
- 1994-08-23 FI FI943875A patent/FI113770B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 NO NO19943123A patent/NO310193B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-26 GR GR970401543T patent/GR3023896T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE4243287A1 (de) | N-Substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung | |
| FR2524467A1 (fr) | Polymethylene-imines disubstituees, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0527081B1 (fr) | Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2008157658A1 (en) | Deuterium-enriched montelukast | |
| US4977175A (en) | 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives as 5HT3 -antagonists | |
| RO116088B1 (ro) | Derivati de 2, 3, 4, 5-tetrahidro-1h-3-benzazepina, procedeu de obtinere a acestora si compozitie farmaceutica | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| IL90533A (en) | 5-phenyl-8-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3- benzazepine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| CN113087713A (zh) | 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途 | |
| PT703915E (pt) | Xamoneline tartrato | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy | |
| JPH02115178A (ja) | 新規な２，３―ジヒドロ―３―アリールアルキルアミノアルキル―４ｈ―１，３―ベンゾキサジン―４―オンの誘導体、その製法、および治療に有用な医薬品 | |
| AU761122B2 (en) | Aryl-(4-flouro-4-((2-pyridin-2-yl-ethylamino)-methyl)- piperidin-1-yl)-methanone derivatives as 5-HT1 receptor antagonists | |
| US5470850A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| SE446181B (sv) | Substituerad kinazolin samt forfarande for dess framstellning | |
| RO111269B1 (ro) | Derivati de 1,5-benzotiazepinona, procedee pentru prepararea acestora si compozitii farmaceutice care ii contin | |
| JPH05201978A (ja) | Ｎ−（４，７−ジメトキシ−２−インダニル）−１−（フェニルカルボニル）−ｎ−プロピル−４−ピペリジンメタンアミン誘導体、その製造法および医薬への応用 | |
| RU2033414C1 (ru) | Производные 4,5,6,7-тетрагидробензимидазола | |
| JPH03197463A (ja) | 新規ベンズアゼピン | |
| EP0346744A1 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JPS6183172A (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬 | |
| JPS61167691A (ja) | スピロ‐ジオキソラン、‐ジチオランおよび‐オキソチオラン | |
| JP2004537556A (ja) | 抗精神病活性を有する２−（アミノメチル）−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］ナフタレニル誘導体 | |
| FR2761065A1 (fr) | Derives de n-(arginyle)benzenesulfonamide, leur preparation et leur application en therapeutique |