BG98993A

BG98993A - 2,3,4,5-тетрахидро-1н-бензазепини, метод за получаване, приложението им и на техните фармацевтичноприемливи киселинни присъединителни соли

Info

Publication number: BG98993A
Application number: BG98993A
Authority: BG
Inventors: Christian Foged; Rolf Hohlweg; Erik Nielsen
Original assignee: Cenes Limited
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1994-08-22
Publication date: 1995-05-31
Also published as: DE69310353T2; ZA931099B; UA34451C2; ATE152450T1; KR100255739B1; RU94040719A; AU3626593A; SK100094A3; DE69310353D1; GR3023896T3; DK23392D0; RU2114839C1; HU9402434D0; DK0628039T3; NO310193B1; IL104657A0; HUT71127A; NO943123D0; BG62208B1; KR950700286A

Abstract

Изобретението се отнася до 2,3,4,5-тетрахидро-1н-3-бензазепини с обща формула в която значениятана заместителите са посочени в описанието. Съединенията могат да намерят приложение при лечение на някои смущения в централната нервна система. Създаден е метод за получаване на съединенията.

Description

Изобретението ое отнася до ш»ви 2,3,4^-тетрахмдро-ХН-3беизазеши и тяии фармацевтичто приемлива киселинни присъединителни ооли» до метод аа получаването хм* до фармацевтични състави които ги съдържат к до приложението хм аа лечение хе някой смущения в централната нервна оистема като например психози, болка, депресия, смущения в съня, дискинезии, Паркххоонова болест, удар.

През последното десетилетие са провеждани интензивни фар* макологичм изследвания в областта на бензааепините. Фармакологичните свойства иа беизазешшите зависят до голяма степен от заместителите. Различни заместени бекзазешши е известно да • · • · • · • · ·· ·· · · ······· • · ···· · · ········ ·· ·· ·· ·

- 2 проявяват невролептичен, анти-агресивен, анти-Паркинсонов и васкуларен ефект.

В Европейски патент te 0 200 455 ( novo Iaduetri A/s)Wr

5-тетрвхидро-1Н-3*банзазвпини са описани * които имат в 5-та по* зиция орто-кондензирана хетероциклена пръстенна състема. За тези съединения ое претендира да притежават антидсихотичен и антидепресивен ефект.

Сега бе наперено* че групата 5** или 6••заместени или 5·,6*-дизаместени (2,3-дихидробензофуран-7-ил)-2,3,4^-тет1Шхидро-1Н-3-бензазепинови съединения проявява силен антидопаминергичен ефект* поради което те намират психофармацевтично приложение.

Изненадващо, съединенията съгласно изобретението проявяват неочаквано висока антидопаминергична активност при приемане през устата, в сравнение с известните съединения.

Изобретението ое отнася др 2,3,4^-тетрахидро-1Н-3-бензазепики с обща формула Is

(I) в която I¹ означава хлор или бром|

1> инезависимо един от друг означават водород* ха логен, трифлуоронтл* циано, иитро или амино група и т фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли* при , · · · ·· ·· ······· • · · · · · · · ········ ·· · · ·· · • 3 условие, че I⁵ ι & не могат да бъдат едновременно водород· Специфични съединения с формула (I) eat (+) 8-хлоро-5-(5-бромо-2,3-дахидробеиз(^уран-7-ил)-7-хидрокои-З-метил-2,3 ,4 &·* етрахидро-1Н-3-бензазепин , (♦) 8-хлоро-5-(2,3-дихидро-5-йодо-бензофуран-7-ил)-7-хид* рокси-З-метил-2,3»4 ^-тетрахидро-1Н-3-бензазепин5 (+) 8-хлоро-5-(5,6-дахлоро-2 ,3-дихмдробензофуран-7-ил)-7хидрокси-З-метил-2 ,3,4 ,5-тетрахидро-ХН-З-бензазепин, (+) 8-хлоро-5-(5-хлоро-2,3-дихидробензо4уран-7-ил)-7-хидрокси-З-метил-2 ,3 £ ,5-тетрахидро-1Н-3-бенза8епин ,

8-хаоро-5-( 5-нитро-2 ,3-дахидробензофуран-7-ил)-7-хидракси-З-метвд-2 «3 «4 ^-тетрахидро-1Н-3-беизазепин,

8-хлоро-5-(5-амино-2,3-дихидробекзофуран-?-ил)-7-хидроксиЗ-метил-2,3,4 ,5—тетрахидро—ΙΗ—3—бензазепин·

Съединенията е формула X могат да бвдат като смес на енантиомери, който могат да се разделят на отделните чисти енантиомери. Това разделяне моме удобно да се осъществя чрез фракционна кристализация от различни разтворители на солите на съединенията с формула X с оптичноактивни киселини или чрез други известни в литературата методи, например чрез хирална колонна хроматография· Поради това» настоящето изобретение обхваща всички нзомерн, бяло разделени или смеси от тях·

Настоящето изобретение ое отнася също така и до нитоксичните, фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли иа бензазепините с формула X· Такива соли са получените от неорганични и органични киселини като хлороводородна, бромоводородна, сярна, фосфорна, метансулфонова, оцетна, млечна, ябълчсна, фталова и винена киселини·

Тези соли се получават по методи известни на специалисти• · • · • · · · · · · · ········ ·· ·· ·· ·

- 4 те, работен» в областта.

Изобретението ое отнася също така а до съединения о формула I* в която lisa 1* е радиоактивен ивотоп на йод ияа бром» като кланично използваните изотопи ^X22It ⁱ²⁵It ^X3IIt ^Вг, ⁸²Вг в ^?8Вг. Намерено бе, че тези съединения могат да ое използват като шагиниращи средства в Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) «π» B FoBOron Emission Tomography (PET).

Изобретението ое отнася също така а до фармацевтична състави съдържащи съединенията от изобретението. Дозиращите формулировки ое предпочита да съдържат активното вещество в количество от порядъка на 0.1 мг до около 1000 мг при прием през устата. Типичната дозировка за антипсихотичен ефект ще варира меаду около 0.5 да 10 мг/кг дневно разделено на 2 или 3 дави· приложени орално»

Съединенията от настоящето изобретение могат да ое подучат по различни методи. Тези методи ое състоят в:

а) халогекиране на съединение е формула IX

(II) в която I¹ има значенията алкил или О-СО-С^алкид, посочени по-горе· I² означава 0*Сзд за да ое образува съединение с обща формула III • · • · • · • ·· • · · · · · · •· • ··

(III) в която I¹ it 1² имат значенията посочени по-гора» & означава халоген или водород» 1* означава халоген» и деацилиране или деалкилиране на съединението е формула III за да се образува съединение е формула I» в която В¹» 2³ и имат значенията посочени по-горе»

о) мигриране на съединение с формула II

(И) в конто значенията на заместителите са дадени в а)» за да ое образува съединение е обща формула ДП» • · • · · · · · • · · · · ········ ·· ··

I¹

CHj (in) която В¹ и имат значенията посочени в a), 1⁵ ознвчава водород н озиачавв -1Ю₂, и деацилираие т деалкилиране на съединението е формула Ш за да се образува съединение с формула I, в която ί, ί 1имат значенията посочени по-горе или

о) редуциране или каталитичио хиориране иа съединение с формула IV (IV)

Οχ ^1Юг в която В¹ има значенията посочени по-горе, В² означава О-С^алии или О-СО-С^алкил и В³ е водород» ^в оьединеиие е форцулв III • · • · • ·

(Ш) в която I¹, « I⁵ имат значенията посочени по-горе и I* означава ⁸ Двацилиране яли деалкилкране за съединението е формула Ш за да аа образува съединение е формула I, в която 1*· I⁵ ι 2* иа? значенията посочен по-горе.

Изходните продукти използвани при оинтезата на съединенията о формула X са известни, например от Европейски патент te ЕР 0 200 455.

Съединенията от изобретението могат да намерят приложение поради фармакологичната км активност· по-специално та са акт* ни в опити овждетелствуващи аа антипоихотичен афект» Така· ом* диненията с формула 1 са капитани за свързващата им способност към допамив ъ _χ рецептора в хомогенати от стриатум на плъх като се използва цтода описан в ьш science, гои 37. р. 1971 (1985)

р.Andersen et рваудцаяие са дадени на таблица 1. ХС₅₀ е афинитета на изпитваните съединения към допамин χ рецептора»

ТАБЛИЦА X изпитвано съединение

ICgQ (нк) допамин | рецептор пример He X пример L® 5

0.7

0.9

По-рано споменатата виоока орална антидопамкнергична ак* • · • ·

• · · · · · · • · тивност на съединенията от настоящето изобретение в сравнение о известните съединения* без 5*-заместените иди 6*-8аместеките от ЕР 200 455_t можа да ое покаже чрез изчисляване ва съотновението *А оаоообшюма ш, олея приемане преа уста, да инхийжрм отервотипиок поведение ва шипка след мвпкфепдая (Aeta rtameol. Toxlool. 31, 1972, 488) инхибираивто на *Н-₃СН 25390 вршам ив витро (измерване ва '^-рецепторния антагонизъм). При това се получават следните съотношения!

Изпитвано съединение индекс ва орално мг/кг

1С₅₀ ..СН 25390 свързване пример te X4 пример й 31.6 пример 1 5 09 & 200 45523

Съединенията от изобретението, които при желание могат да бъдат под формата на фармацевтично приемливи тяхни киоелинни присъединителни соли, могат да ое прилагат като фармацевтични състави, заедно о обичайните добавки, носители или разредители· Тези фармацевтични остави могат да бъдат твърди* като таблетки иди капсули, или да са течни* като разтвори, суспензии* емулсии* елексири или капсули напълнени о течност* всички те за приемане през устата, да са под формата на супозитории за рехтално приложение или да са под формата на стерилни инжекционни разтвори за парентералио (включително подкожно) приложение. Фармацевтичните състави могат да съдържат обичайните съставки в обичайните съотношения, е или без прибавяне на други активни съединения, и количеството на активното вещество е съобразено оъо заболяването на централната нервна система и ефективната доза* • · • · ·· ·· ·· ······· • · ···· · · ········ ·· ·· ·· ·

- 9 която се предвижда да се използва дневно· Подходящи количества аа единична доза могат да бъдат таблетки съдържащи 0.1 до 1000 мг от активното вещество или по-опециално от 0.5 до 10 мг за таблетка·

Така* съединенията от изобретението могат да ое използват за формулиране на фармацевтични препарати, примерно за орално и парентерако приложение при бозайници» включително хора, в съответствие с обичайните методи на галенжчната практика·

Обичайни пълнители оа фармацевтично приемливите еранични или неорганични носители* подходящи за парентералио или орално приложение, които ме взаимодействат неблагоприятно о активното съединение·

Примери на такива носители оа вода» солени разтвори» алкохоли, полиетнленгликоли, полихждрокоиетоксилирано каоторово маело» сироп» фъстъчено масло» маслинено масло, желатин, лактоза, бяла глина» захароза» агар» пектин» акациа, амилоза, магнезиев стеарат, талк» салицилова киселина» стеаринова киселина» моноглицериди на мастни киселини и диглицериди, естери на пентаери» трол мастната киселина» хадроксиметилцелулоза в поливинилпиролидон.

Фармацевтичните препарати могат да ое стерилизират и ври желание да ве омесят с допълнителни средства като смазващи вещества» стабилизатори, умокрящи вещества» ецулгиради средства» вол за повлияване на осмотичиото налягане, буфери и/кли оцветители» както и други, които не взаимодойотвуват неблагоприятно с активното вещество.

За варентерално приложение, особено подходящи са инжекционни разтвори или суспензии, за предпочитане водни разтвори» в които активното съединение е разтворено в полихидроксилирано

IO касторово масло.

Лмцулите са удобна дозираща формулировка.

За приемана праз устата, особено подходящи са таблетките» дражетата или капсулите съдържащи талк и/или карбохидриран носител, свързващо вещество или подобно, като носителя ое предпочита да е лактоза п/т царевично и/или картофако нишесте. Котето може дв ое използва подслаждащо свъзващо вещества, подходящо е прилагането на сиропи» елексири и други подобни· Най-общо, съединенията от изобретението се разпределят в единични дозиращи форми съдържащи от 0.05 до 100 мг за доза във фармацевтично приемлив носител.

Типична таблетка» която може да се приготви по обичайната техника ва таблетиpane,съдържа!

активно вещество лактоза авицел амберлит IIP 88 магнезиев отеарет

1.0 мг

67.8 мг

31.4 МГ

Х«0 мг

0·25 МГ

Следващите примери кострнрат получаването на новите съединения от изобретението:

ПРИМЕР I (♦) 8-Хлоро-5-( 5-бромо-2,3-дахидробензофуран-7-ил)-7хидрокс»-3-метии-2,3,4 »5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин

а) (+) 8-Хлоро-5-(2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-метокаи-

5-метил-2,3^»5-твтрахидро-1Н-3-бен8азепкн (1*0 г» 2.9 ммола) се разтварят в оцетна киселина (10 мл)· Към разтвора при бъркане ое прибавя бром (0.20 мл» 4.0 ммола) в оцетна киселина (5 мл) в продължение на 2 часа· Сместа се бърка една нощ при стайна температура· Образува се утайка· • ·

- II • · ··· · ·«· ·· ·· ·· ···*··· • · · · · · • ·· ·· · · ·

Бялата утайка ое отфилтрува и ое промива о диетилов етер· Добив

1.1 г (75 %) от (♦) 8-хлоро-5-(5-бромо-2,3-дихидробевзофуран-7кл)-7-метакои-3-мвтил-2,3,4 ^-тетрахидро-Ш-ЗнИнзазеши хидро бромид под формата на бял кристален прах*

ЯМР 200 ^Н-химически измествания в ррм ва свободната база*

С0С1₃ като разтворител* като вътрешен стандарт* / у рра/| 2.42 (в, ЗН), 2*40

2.55 (a, 1Н), 2.95 (a* 5Н),

3*28 (t* 23), 3.70 (а* ЗН). 4.43 (d, 111}* 4.58 (t, 2H), 8.38 (в*

IB), 6.98 (d, 1H), 7*18 (a. 1H), 7.26 (d, 1H).

6) (+) 8-Хлсро-5-(5-бромо-2,3-дихадробеизофурен-7-ил)-7 метокси-3-меткл-2,3,4_>5-твтрахидро-1Н-3-бен8азбшт (3.9 г, 9.2 ммола) се разтварят в дихлорметан (50 мл)· Разтвори се охлажда е ледена баня. Към разтвора, при бъркане, ое прибавя разтвор на 10 обем* % ЗВг^ в дихлорметан (14 мл, 14.8 ммола). Реакционната смес се бърка в продължение на 2 часа и олед това ое нагрява до стайна температура* Към сместа ое прибавя метанол и се концентрира при намалено налягане· Прибавят ое 50 мл метанол н оместа ое кипи 2 часа и след това ое бърка при стайна температура едва нощ. Сместа ое концентрира до гъото масло* Прибавят се 15 мл метанол и при бъркане се прибавя 0*5 М НаОН докато започне отделянето на утайка. Сместа ое бърка един час и след това се охлажда в ледена баня* Кафявата твърде фаза ое отфилтрува и ое про мива с вода*

Добиват ое 3*2 г (85 %) от съединението от заглавието като кристален, бледокафяв прах*

ЯМР 200 MB _g ^Хп-химически измествания в ррм не свободната база* _CDC1^ като разтворител, _og като вътрешен стандарт.

/ i/ppa/t 2.25 (t, 1Н). 2.35 С», ЗН). 2.90 (a. 5Н), 3.22 ^г' <

IIPOSP 2 (+) 8-Хлоро-5-( 2 ,3-датадро-5-йодо-бензофуран-7-ил)-7хидрокси-З-метил-2_t3 ,4 ,5—т етрахидро-ХН-З-бензазепин

а) 4од (4.2 r, 16.3 имала) и 32 >ae пероцетна киселина (10.3 мл, 45 шола) ое бъркат в оцетна киселина (50 мл) в продължение ва 15 минути ври стайна температура. Кш сместа ,s продължение на I час , ое прибавя (+) 8-хлсро-5-(2,3-дахлорбенаоФуран-7-ил)-7*метокси-3-метил-^ ,3 ^-тетрахидро-НЬЗ-бензазепиа (5.6 г, 16.3 ммола) в оцетна киселина (50 мл). Сместа се бърка допълнителна още 3 часа, прибавя се натриев тиосулфат з go изпарява под намалено налягане до кафява твърда маса. Прибавя ое дихлорметан и органичната фаза ое нришза е вода, е воден разтвор на натриева основа и отново с вода и след това ое суши над безводен магнезиев сулфат. Екстрактът се филтрува и се кон* цевтржра до кафява твърда маса. Продуктътъ се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел. Елуент дихлорометан - меТШ10Л.

Доби» 4,8 г (63 $) не (+) 8~хпоро£-(2,3-дикидро-б-йодобензофуран-7-ил)~7-^токси-3-метил-2 ,3,4,5-тстрехмдро-ХН-Збензазепин като кристален, светлокафяв прах,

ЯМР 200 MHz ^Хн«химичеоки размествания в ррм на свободната база. светнато разтворител, tms като вътрешен стандарт.

¢^, ppm)t 2.28 (t, 1Н), 2.38 (s, ЗН), 2.90 (a, 5H), 3.22 (t, 2H), 4.37 «, 1H), 4.52 (t, 2H), 6,30 (в, 1H), 7.Ю (в, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.40 (d, 1H).

• · • · · · · · · «· * · • · ·· · · · · ··« ···· • · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ·· ·

- 15 ПРИМЕР 5 (+) 8-Хлоро-5-(5,6-дмхлоро-2,3-дихмдробензсфурая-7-«л)-7хидроксн-З-метил-2 ,3,4 ,5^етрахидро*1й*3*бензавенин

1.65 г (0.005 мода) (+) 8-хлоро-5-(2,3-дихидробензофуран7-ил)-7-хидрокс»-3-метнл-2 ,3 ,4 ^-тетрахидро-1Н-3-бензазепин ое разтварят в 2.5 мл оцетен анхидрид и се оставят при стайна температура един чао, бистрият разтвор се концентрира под вакуум и след прибавяна на ледена оцетна киселина ое отдестилирва. Остатъкът се разтваря отново в десет мл оцетна киселина и бавно, при бъркане, към него се прибавят 7.2 мл (0.0055 мола) 0.77 мсларен разтвор на хлор в ледена оцетна киселина при стайна температура. След I часа, при бъркане отново се прибавят 7.1 мл от хлорния разтвор· Реакционната смес отново ое бърка 1 час· След това се прибавят 20 мл етанол и 1 мл концентрирана хлороводорода киселина и сместа се кипи един час· След охлаждане, разтворът се разрежда с 20 мл етанол и се наглася на рй 8 чрез внимателно прибавяне иа 10 %-ен разтвор на натриев карбонат·

Суровият продукт спонтанно ое утаява и се отфилтрува. След колонно хрометографиране (стационарна фаза* С IB силициев двуокис; елуент амониев сулфат/ацетонитрил 70 ι 30; pH 3.3) се получава съединението от заглавието в чист вид. Т.т. 224 - 225 °C· ¹H-HMR (CDClj) / ^, ppa/i 2.23 (t, 1Н), 2.40 (а, ЗН), 2.73 (dd, 1Н), 2.80 - Д37 (а, 6Н), 4.57 (t, 2Н), 4.93 (<U 1Н), 6.17 ( аирок a, 1Н), 7.07 (a, 1Н), 1JK (a, 2Н).

ПРИМЕР 4 (t) б-Хлоро-5-(5-хяоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7хидроксм-З-метил-2,3,4 Л*тотрахидро-1В-3-бензазепин • ·

- u Схнтезата в по-нататъшната разработка следва метода описан в пример 3 с единствената разлика, че се използва 1.1 еквивалента хлор при хлорираната.

Суровият продукт co прочиства чрез хроматографирада както @ описано по-гора и се получава свободната база под формата на кристален прах е т.т. 182 - 186° С.

¹Н-МК (ст₃) / Л РР®/ 2.40 (е, ЗН). 2.30 - 3.20 (Ш. 8Н)* 3.90 (dd* 1Н)» 4.15 (t. 2Н). 5.96 (е, 1Н). 6.40 (d. 1Н>» 6.65 (s. 1Н>» 6.70 (d, 1H).

ПЖМЕР 5

8-Хлоро-5-( 5-нитро-2 ,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-З-метил-2,3,4»5-тетрахидро-1Н-3-0ензазепин

а) 1.50 г (0.00386 мола) 8-хлоро-5*(2 »3-дахидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-ХН-З-бензазепин ое разтварят в 20 мл оцетна киселина. Прибавят ое 2.80 г (0.0X16 мола) меден нитрат трихидрат и сместа ое бърка 18 часа при стайна температура. Разтворителят ое изпарява под вакуум» остатъкът ое третира о воден амоняк и ое екстрахира с дихлорометан. Разтворът ое промива о вода и със оолев разтвор» концентрира ое под вакуум и остатъкът се разтваря в етер. Неразтворените частички ое отстраняват чрез филтруване и се получава 8—сторо—5-Д5—нитро—2,3-дахидробвнзофурйц-7-нл)*7-метокои-3-метил-2,3,4»5-тетрахидро-ХН->-бензазецин като хидрохлорид чрез прибавяне на хашиш от разтвор на НС1 в етер и отделяха на утайката чрез филтруване. Получават ое бяли кристали е т.т. 251 - 254° С.

- та база в ^н-лмкна овободнаувпсхз *·ρρ»/ι 2.37 (·» ЗН)» 2.40 3.25 <а» 6Н). 3.34 (*» 2Н>» ЗЛО (е» ЗН)» 4.45 (d. 1Н)» 4ЛЗ • · *

* Й· -. ·: φ

- IS (t, 2Η). 6.36 (·, 1Н), 7.20 (в. ΙΗ). 7.86 (d. 1H). 8.03 (d. 1H).

b) 0.220 r (0.00052 мола) 8-хлоро«5-(5-нитро-2,3-дихидробензофуран-7-о)-7«метокси-3-мбтил-2,5,4,5-тетрахидро-1Н-3бснзазепин хидрохлорид се разтварят в 10 мл сух дихлорометан и се охлаждат в ледена баня. Към разтвора, при бъркане, ое прибавят 5 мл I моларен разтвор на боров трмоорид в хекоен. Реакционната смее се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 4.5 часа· След това разтворът се охлажда в ледена баня и ое хидролизира чрез внимателно прибавяне на 15 мл метанол. Образуваният кристален хидрохлорид на съединението от заглавието се отфилтрува и се суши. Получават ое леко розови кристали с т.т. 265 - 270° С (с разлагане).

H-KMR (dg-MSO) /0% рра/t 2.80 (d. ЗН). 2.85 - 3.85 (ж< ai). 4.75 (t. 2H). 4.90 (d, 1H), 6.22 (в, ΙΗ), 7.27 (в, 1Н), £.02 (d, 1β). 8.25 (d. 1H)_t 9.95 (в. ΙΗ). 11.30 ( opOKi , ΙΗ). ПРИМЕР 6

8-Хлоро-5-(5^мицб-2,5-дихлдробензофуран~?-ил)-7~хидреком-З-метжл-2 .3,4 ^-тет₽ахидро-1Н-3-бензаасаик

а) Смес от 2.50 г (0.011 мола натрие» сулфид и 0.60 г (0.011 мола) амониев хлорид в 10 мл н-лрспанол ое загряват до температурата на кипене и на капки се прибавя разтвор на 0.44 г (0.0011 мола) 8-хлоро-5-(5-нитро-2_>3*да2идробев80фу₽вн-7-ил)7-метокси-5-метид-2,3,4^-тетрахидро-1Н-3-бвизазеиин като таенето продължава 16 чаоа. Разтворителят ое отстранява под вакуум и остатъка ое разтваря в дшорометая. Разтворът ое промива с 0.1 М МаОН, с вода и със оолев разтвор. След изпаряване ое получава 8-хлоро-5Ч 5-амино-2 ^дихидробевзофурак-7-ил)-7-ме··»· · ··· • ·

-Хбтокои-3^т^₁3₁4_Ф5^етрахидро*1Н-5-бензаз©иив като шуплеста маса» ¹НЧМН (СОС1₃) /У_е ррм/1 2.37 (в* ЗН t м. 1Н)» 2.75 - 3.30 («» 7Н). 3.35 ( широк e_t 2Н), 3.68 (е, ЗН). 4.33 (t, 1ll)_t 4.46 (t. 2H)_t 6.21 (4. TH)» 6.43 (β. ΙΗ), 6.53 (d. 1Η). 7.12 (в, 1H).

b) 2.8 мл (0.0056 мола) 2 M разтвор ва боров трихлорид в дихлорометан се прибавя при бъркане към охладен с лед разтвор ва 200 мг (0.00056 мола) от продукта получен в етап а) в 10 мл дихлорметан. Реакционната онес се бърка 8 часа при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер, промива се о наситен разтвор на натриев бикарбонат, о вода и със солов разтвор и се суши над натриев сулфат. При прибавяне an етерен разтвор на НСХ се получава съединението от заглавието като хидрохлорид о т.т. 24Х * 244° 0.

Ъмта (4_б-Ш30) /(7, рри/ι 2.80 (в. ЗН). 3.00 (а. 2Н).

3.31 Ct» 2Н), 3.35 - 3.67 (·. 4Н), 4.60 (t_t 2H)_t 4.77 (4_t 2Н), 6.23 Св» 1H)> 6.98 (®. ΙΗ). 7.26 (в. 1а)_ф 7.33 (e. 1H)_t 10.00 (в. lH)t 10.25 ( аирок в, 2Н). 10.00 (в. 1Н).

• · • ·

Claims

Патентш· претенции

Ι·
2,3,4 ^-Тетрахидро-1Н-3-бензазепини с обща формула I в конто 1^х означава хлор или бром;

I³ и I** независимо един от друг означават водород· халоген· трифлуорАетил· циани· иитро или амино група и тяхии фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли» при условие че I³ и не могат да бъдат едновременно водород· 2* Съединения съгласно претенция 1> при които 2^Х означава хлор·
3« Съединение съгласно претенция 1 което е (<-)*8-хдоро*

5-(5-бромо-2 •3-дих4дробвнзофуран-7*ил)-7-хлдрокси-3-иетил2,3|4•З-тетрахидро-ХН-З-бензазелиа· (+)-8-хл оро-5 (2,3-дихлдро*5-йодо-бе нзофу ран-7-ил) -7хидро кси-З-метил-2 »3_t4 р-тетрахадро-ХН-З-бзнзазепин· (+) 8-хлоро-5(5 _t6-4axaopo-2,3-далдробснзофуран-7-ид)-7хидакои-З-метил-2₁3,4 •З-тетрахидро-Ш-З-бензазапин· (+) 8-хлоро-5(5-хлоро-2 •3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-З-метил-2,3,4 ^-тетрехидро-ХН-З-бекеазепин·

3-хлсро-5(5-нй1ро~2_|3-дихадебензсфураЕ:-7--лл)-7-хидрокси-З-метил-2 >3,4,5-тетрахидро-1Н-3*бензазеплн или • « · · · · · · ·*«* • · · · ·· · ' * « · ·· ·· ·· · · * ·*“·· • · · · · · ·* ···· ···· ·· ·· ·· *

- г ·

8-хлоро-5(5-амино-2,5-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-5-метил-2,3 ^-тетрахидро-1Н-3-бензазепяв·
4« Фармацезтичсп състав съдържащ съединение съгласно претенции ст I до 3 или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол и фармацевтично приемлив носител или разредител.
5. Фармацевтичен състав подходящ при лечението на забелязания на централната нервна система оъдъркащ съединение съгласно претенции I до 3, заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител,
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4 или 5, който е във форма иа дозиращи единици за приемане през устата и съдържа от 0.1 до 100 мг от активното съединение·
7« Използване на съединение съгласно претенции от I до 3 за получаване на фармацевтичен състав за лечение на забелязания свързали с централната нервна система.
8· Метод за лечение на забелязания на централната нервна система при хора нуждаещи се от такова лечение, характеризиращ не с това, че на лицето се дазг. количество от съединение съгласно претенции 1 до 5, което е ефективно за облекчаване страданието от такова заболяване.

8. Метод за лечение на заболяване иа централната нервна система при субекти нуждаещи се ст такова лечение, състоящ се в прилагане към субекта на съединение съгласно претенции от I до 3, в количество ефективно за облекчаване на текове страдание, под формата иа фармацевтична състав, в който се оадържа съединението, заедно с фармацевтично приемлив носител или рее• 3 · родител.

··· ♦ · ···
10« Метод за получавано иа съединение съгласно претенция I, характеризиращ сс с това, че

а) съединение с формула XI (И) —сн₅ в «сято В? има значенията посочени по-горе и К² сатана

О-Ст^алкил или О-СО-С^алкил co халогеянра за да се получи съединение с обща формула III 'W в която i¹ 11² имат значенията посочени по-горе, В? означава халоген иди водород, означава халоген, и даацидиранв или деалкилираие ма съединение е формула Ш за да се образува оъодинекие е формула X» з която В¹, В³ и иьат значенията по* сочени по-горе* • · · * · ········ ·· ·· * 4 о) нитриране не съединение с формуле XI в която значенията не заместителите са дадени в а)> аа да се образува съединение е обща фотлула Ш,

т / ⁴ Г W сн₃ A z)s лч / ч И⁵ ! 0 (Ш) ί ί \ i /,·· /' / / / ч.^ /

в която 2½ имат значенията ноооченн в a), 2⁵ означава водород и /' означава -11¾ ^м деадилиране лл.. деадтярано на съе· динениото с формула Ш за да ое образува съадинзние с формула I_f в която ΐ\ I³ а / имат значенията посочени по-горе или

с) редуциране или каталитично хидаране на съединение с формула IV

\\ '^<ζ М - -сн₅ \\ / _ / ,·· ··,.,· (IV) «2 - >\ У * / НО- 11 X в която 1г им» значенията посочени по-горе, I² означава

или 0-С0-С_мелк1ог и I³ означава водород» в съединени© е формула Ш в която ί, I² ι имат значенията посочени по-горе и означава ·ΝΗ₂ и деацадиране или деалкилиране иа съединението о формула Ш за да ое образува съединение с формула X» в която Н² м имат значенията посочени по-горе.