HU221314B1 - 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzodiazepines and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzodiazepines and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HU221314B1
HU221314B1 HU9402434A HU9402434A HU221314B1 HU 221314 B1 HU221314 B1 HU 221314B1 HU 9402434 A HU9402434 A HU 9402434A HU 9402434 A HU9402434 A HU 9402434A HU 221314 B1 HU221314 B1 HU 221314B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
tetrahydro
formula
chloro
benzazepine
Prior art date
Application number
HU9402434A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402434D0 (en
HUT71127A (en
Inventor
Christian Foged
Rolf Hohlweg
Erik Bardrum Nielsen
Original Assignee
Cenes Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cenes Ltd filed Critical Cenes Ltd
Publication of HU9402434D0 publication Critical patent/HU9402434D0/hu
Publication of HUT71127A publication Critical patent/HUT71127A/hu
Publication of HU221314B1 publication Critical patent/HU221314B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

A központi idegrendszeri betegségek kezelésére alkalmas 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinek és gyógyászati szempontból alkalmazhatósavaddíciós sóik. A vegyületek az (I) általános képletteljellemezhetők, ahol R1 jelentése klór- vagy brómatom; R3 és R4jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF3, CN,NO2 vagy NH2 képletű csoport, azzal a kikötéssel hogy R3 és R4jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom. ŕ

Description

A találmány tárgya új 2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepinek, gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik, eljárás az említett vegyületek előállítására, az említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, és felhasználásuk bizonyos központi idegrendszeri betegségek - például pszichózis, fájdalom, depresszió, alvási zavarok, mozgászavarok, Parkinsonkór, szélhűdés - kezelésére.
Az elmúlt évtizedben erőteljes farmakológiai kutatómunka folyt a benzazepinekre irányulóan. A benzazepinek farmakológiai tulajdonságait nagymértékben a szubsztituenseik határozzák meg. A különféle módon helyettesített benzazepinek neuroleptikus, agresszivitásellenes, Parkinson-kór elleni és véredényre kifejtett hatása ismert.
A 0 200 455 számú európai szabadalom (Novo Industri A/S) az 5-ös helyen heterociklusos vagy ortokondenzált heterociklusos csoporttal szubsztituált
2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepineket ír le. Ezeket a vegyületeket antipszichotikus és antidepresszív hatással rendelkező hatóanyagként jellemzik.
Úgy találtuk, hogy az 5’-ös vagy 6’-os helyen szubsztituált vagy az 5’-ös és 6’-os helyen diszubsztituált (2,3-dihidro-benzofúrán-7-il)-2,3,4,5-tetrahidroΙΗ-3-benzazepin vegyületek erős antidopaminerg hatással rendelkeznek, ami lehetőséget nyújt arra, hogy ezek a vegyületek pszichofarmakológiai alkalmazást nyerjenek.
Meglepő módon a találmány szerinti vegyületek orális antidopaminerg-aktivitása nem várt módon erős az ismert vegyületekkel való összehasonlításnál.
A találmány tárgya tehát az (I) általános képletű ahol
R1 jelentése klór- vagy brómatom;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF3, CN, NO2 vagy NH2 képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom 2.3.4.5- tetrahidro-lH-3-benzazepinek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik.
Jellegzetes (I) általános képletű vegyület a:
( + )-8-klór-5-(5-bróm-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (+)-8-klór-5-(2,3-dihidro-5-jód-benzofurán-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (+)-8-klór-5-(5,6-diklór-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)7- hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (+)-8-klór-5-(5-klór-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin,
8- klór-5-(5-nitro-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 8-klór-5-(5-amino-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin.
Az (I) általános képletű vegyületek megjelenhetnek enantiomerek keverékeként, melyek a tiszta enantiomerekre rezolválhatók szét. A rezolválás kedvező módon elvégezhető az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív savakkal képzett sóinak különböző oldószerekből történő frakcionált kristályosításával vagy más ismert módszerrel, például optikailag aktív adszorbensen végzett oszlopkromatografálással. Ezek szerint a találmány kiterjed valamennyi izomerre, akár rezolvált állapotban vannak, akár keverék alakjában.
A találmány különösen értékes megjelenési formái az (I) általános képletű benzazepinek nemtoxikus, gyógyászati szempontból alkalmazható sói. Ezek a sók szervetlen vagy szerves savakkal képezhetők, mint amilyenek a hidrokloridok, hidrobromidok, kénsavval, foszforsavval, metánszulfonsawal, ecetsavval, tejsavval, maleinsavval, ftálsawal vagy borkősavval képezett sók. Ezek a sók a szakemberek előtt ismert módon előállíthatok.
A találmány magában foglalja azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R3 és R4 jelentése radioaktív jód- vagy brómatom, vagyis a klinikai célra használt izotóp: 1221, 123I, l25I, l31I,77Br és 76Br. Ezek a vegyületek jelzett ágensek a Single Photon Emission Computed topográfiával (SPECT) és a Positron Emission topográfiával (PÉT).
A találmány további tárgya azok a gyógyszerkészítmények, melyek találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Az orális adagolásra dozírozott készítmény előnyösen 0,1-1000 mg hatóanyagot tartalmaz. Orális adagolásnál az antipszichotikus hatáshoz tipikus dózis napi 0,5-10 mg/kg, 2 vagy 3 adagba elosztva.
A találmány szerinti vegyületek különféle módon állíthatók elő. Az előállítás során
a) a (II) általános képletű - ahol R1 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és R2 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy alkil-CO-O- általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos - vegyületet halogénezzük, a (III) általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; R3 jelentése halogénatom vagy hidrogénatom; R4 jelentése halogénatom - vegyületet nyerve, és a (III) általános képletű vegyületet deacilezzük vagy dealkilezzük, az (I) általános képletű vegyülethez jutva, ahol R1, R3 és R4 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; vagy
b) a (II) általános képletű - az a) pontban meghatározott - vegyületet nitráljuk, a (III) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R1 és R2 azonos az a) pontnál tett meghatározásokkal; R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése —NO2 képletű csoport, majd a (III) általános képletű vegyületet deacilezve vagy dealkilezve kapjuk az (I) általános képletű vegyületet, ahol R>, R3 és R4 azonos a fentebb tett meghatározásokkal; vagy
c) a (IV) általános képletű vegyületet - ahol R1 jelentése azonos alkoxicsoport vagy alkil-COO- általános képletű csoport, ahol az alkilcsoport 1-4 szénatomos és R3 jelentése hidrogénatom - katalitikusán hidrogénezzük (III) általános képletű vegyületté, ahol R1, R2 és R3 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és R4 jelentése -NH2 képletű csoport, majd a (III) általános képletű vegyületet deacilezzük vagy dealkilezzük, az (I) általános képletű vegyületet nyerve, ahol R1, R3 és R4 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasznált kiindulási anyagok ismertek például az EP 0 200 455 számú európai szabadalomból.
HU 221 314 Bl
A farmakológiai aktivitásukból következőleg a találmány szerinti vegyületek adott célra felhasználhatók. Nevezetesen a találmány szerinti vegyületek aktívak az olyan vizsgálatoknál, ami antipszichotikus hatást feltételez. így az (I) általános képletű vegyületeket megvizsgáltuk dopamin D, receptoron való megkötődésük szempontjából. A kísérlethez P. Andersen és munkatársai módszere [Life Science, 37: 1971 (1985)] szerint patkány striatum homogenizátumot használtunk és az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. Az IC50-érték a vizsgálati vegyületnek a dopamin Dj receptorhoz való affinitását jellemzi.
I. táblázat
Vizsgálati IC50(nM)
vegyület dopamin Dj receptoron
1. példa vegyülete 0,7
3. példa vegyülete 0,9
A találmány szerinti vegyületek az 5’-ös vagy 6’-os helyen nem szubsztituált ismert vegyületekhez (EP 200455) viszonyított magas orális antidopaminerg-aktivitását kifejezhetjük, ha kiszámítjuk az egér metil-fenidát-kezelést [például Acta Pharmacol. Toxicol., 488 (1972)] követő sztereotip viselkedésének orális gátolhatósága és a 3H-SCH 23390 in vitro kötődésének gátlása (D, receptorantagonizmus mértéke) közötti arányt. Az alábbi hányadosokat kaptuk.
Vizsgálati orális mg/kg
vegyület index/IC50 SCH 23390 kötés
1. példa vegyülete 4
3. példa vegyülete 1,6
az ÉPP 200 455 5. példájá- 23
nak vegyülete
A találmány szerinti vegyület - ha szükséges gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóként - gyógyászati szempontból alkalmazható hatásjavító segédanyaggal, vivőanyaggal vagy hígítóval gyógyszerkészítménnyé feldolgozható és dozírozható. A készítmény lehet szilárd - például tabletta vagy kapszulatöltelék vagy folyékony - például oldat, szuszpenzió, emulzió, elixír vagy ezekkel töltött kapszula; mindezek orális alkalmazáshoz. Rektális alkalmazáshoz a készítményt kúpként alkalmazzuk, parenterális bevitelhez (ideértve a szubkután bevitelt) steril injektálható oldatot használunk. Ezek a gyógyszerkészítmények és dozírozott formájuk a megfelelő alkotórészeket megfelelő arányban tartalmazzák és tartalmazhatnak még további aktív vegyületeket vagy más alkotórészeket is. Az egységnyi dózis a központi idegrendszerre gyógyítólag ható mennyiségű aktív alkotórészt tartalmaz arányosan az alkalmazandó tervezett napi adaggal. A 0,1-1000 mg, előnyösen 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta alkalmas dózisegységet példáz.
A találmány szerinti vegyületek ismert módon feldolgozhatok gyógyszerkészítménnyé, ami az emberbe vagy emlősbe, például orális vagy parenterális úton bevihető.
A szokásos adalék anyagok azok a gyógyászati szempontból alkalmazható szerves vagy szervetlen hordozók, melyek alkalmasak a szájon át történő vagy a parenterális bevitelre és nem reagálnak kedvezőtlenül a hatóanyaggal.
Ilyen hordozóanyag lehet a víz, sóoldat, alkohol, polietilénglikol, polihidroxi-etoxilált hódolaj, szirup, foldimogyoró-olaj, pálmaolaj, zselatin, laktóz, terra alba, szacharóz, agar, pektin, akáciamézga, amilóz, magnézium-sztearát, talkum, szilíciumsav, sztearinsav, zsírsav-monoglicerid és diglicerid, pentaeritritol-zsírsavészter, hidroxi-metil-cellulóz és polivinilpirrolidon).
A gyógyszerkészítmény sterilezhető és - ha szükséges - kiegészítő komponensek - például síkosítóanyag, tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálóanyag, az ozmotikus nyomást befolyásoló sók, puffer és színezőanyag stb. adhatók hozzá, feltéve, hogy nem reagálnak kedvezőtlenül a hatóanyaggal.
Parenterális bevitelhez különösen alkalmasak az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, különösen a vizes oldatok a polihidroxilált hódolajban oldott hatóanyaggal.
Alkalmas egységnyi dózist jelenthet az ampulla.
Szájon át történő adagoláshoz különösen alkalmasak a tabletták, drazsék vagy kapszulák vivő- vagy kötőanyagként talkumot és/vagy kukoricakeményítő és/vagy burgonyakeményítő. Ha édesített vivőanyagot használunk, szirupot, elixírt vagy hasonlót készítünk. A találmány szerinti vegyületeket általában dózisonként 0,05-100 mg gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagban oszlatjuk el.
A szokásos tablettázó technikával előállított tipikus tabletta összetétele: hatóanyag 1,0 mg lactosum 67,8 mg Ph. Eur.
AvicelR 31,4 mg
AmberliteRIRP88 1,0 mg magnesii stearas 0,25 mg Ph. Eur.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa (+)-8-Klör-5-(5-bróm-2,3-dihidro-benzofurán-7il)-7-hidroxi-3-metil-l,2,3,4-tetrahidro-lH-3-benzazepin
a) 1,0 g (82,9 mmol) (+)-8-klór-5-(2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint feloldunk 10 ml ecetsavban. A kevertetett oldathoz 2 óra alatt 5 ml ecetsavban hozzáadunk 0,20 ml (4,0 mmol) brómot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A fehér csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk.
1,1 g (75%) (+)-8-klór-5-(5-bróm-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH3-benzazepin-hidrobromidot kapunk fehér kristályos por alakjában.
HU 221 314 Β1
A szabad bázis 200 MHz-en felvett NMR-spektruma:
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13), δ, ppm:
2,42 (s, 3H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,95 (m, 5H), 3,28 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,43 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (d, 1H). b) 3,9 g (9,2 mmol) (+)-8-klór-5-(5-bróm-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidroΙΗ-3-benzazepint feloldunk 50 ml diklór-metánban. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, a kevert oldathoz hozzáadunk 14 ml 10 térf.%-os bór-tribromid diklór-metános oldatot (14,8 mmol). A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyet metanolhoz adjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 50 ml metanolt adunk a maradékhoz és az elegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. Az elegyet bepárolvas sűrű olajos terméket kapunk, melyhez 15 ml metanolt, majd kevertetés mellett 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk, amíg csapadékképződés nem indul meg. A keveréket egy órán át kevertetjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. A bama szilárd anyagot kiszűijük és vízzel mossuk. 3,2 g (85%) kívánt terméket nyerünk halványbama kristályos por alakjában.
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13), δ, ppm:
2,25 (t, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,90 (m, 5H), 3,22 (t,
2H), 4,35 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,96 (d,
1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (d, 1H).
2. példa (+)-8-Klór-5-(2,3-dihidro-5-jód-benzofurán-7-il)-7hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin
a) 4,2 g (16,3 mmol) jódot és 10,3 ml 32%-os perecetsavat (49 mmol) 50 ml ecetsavban kevertetünk szobahőmérsékleten 15 percen át. 1 óra alatt 50 ml ecetsavban 5,6 g (16,3 mmol) (+)-8-klór-5-(2,3-dihidro-benzofürán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint adunk a reakcióelegyhez és további három órán át kevertetjük. Az elegyet nátrium-tioszulfáttal reagáltatjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva bama szilárd anyagot nyerünk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, a szerves fázist vízzel, nátrium-hidroxid vizes oldattal, ismét vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az extraktumot szüljük és a szűrletet bepárolva bama szilárd terméket kapunk, amit szilikagéloszlopon tisztítunk. Az eluens: diklór-metán/metanol.
4,8 g (63%) (+)-8-klór-5-(2,3-dihidro-5-jód-benzofurán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3benzazepint kapunk halványbama, kristályos por alakjában.
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13), δ, ppm:
2,32 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,92 (m, 5H), 3,22 (t,
2H), 3,70 (s, 3H), 4,37 (dd, 1H), 4,52 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,13 (széles s, 2H), 7,42 (d, 1H).
b) 300 mg (0,65 mmol) (+)-8-klór-5-(2,3-dihidro-5jód-benzofurán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint feloldunk 15 ml diklór-metánban. A kevertetett oldathoz 1 óra alatt hozzáadunk 2,0 ml 10%-os bór-tribromid (2,1 mmol) diklór-metános oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 15 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk 25 ml metanolt és csökkentett nyomáson bepároljuk. 20 ml metanolt adunk a maradékhoz, és kevertetés mellett az oldat kémhatását 0,5M nátrium-hidroxid-oldattal pH=7 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük és vizet adunk hozzá, amíg a csapadékkiválás meg nem indul. A szilárd anyagot kiszűrjük és vízzel mossuk.
207 mg (70%) kívánt vegyületet nyerünk halványbama kristályos por alakjában.
'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13), δ, ppm:
2,28 (t, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,90 (m, 5H), 3,22 (t,
2H), 4,37 (d, 1H), 4,52 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,10 (s,
1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
3. példa (+)-8-Klór-5-(5,6-diklór-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)7-hidroxi~3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin
1,65 g (0,005 mól) (+)-8-klór-5-(2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH3-benzazepint feloldunk 2,5 ml ecetsavanhidridben és az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni 1 órán át. A tiszta oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és ismételten bepároljuk jégecetből. A maradékot 10 ml ecetsavban oldjuk, és 7,2 ml 0,77M (0,0055 mól) jégecetes klóroldatot adunk lassan a szobahőmérsékleten kevertetett oldathoz. Egy óra elteltével újabb 7,1 ml klóroldatot adunk a reakcióelegyhez, egy órán át erőteljesen kevertetjük, majd 20 ml etanolt és 1 ml tömény sósavat adunk hozzá. Egy órás visszafolyató hűtő alatt történő forralás után az elegyet lehűtjük, 20 ml etanollal meghígítjuk, és a kémhatását 10%-os nátrium-karbonát-oldat óvatos hozzáadásával pH=8 értékre állítjuk be.
A nyerstermék kicsapódik, szűréssel összegyűjthető. C-18 fordított fázisú oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként ammónium-szulfát/acetonitril, 70:30 elegyet használva (pH=3,3).
Olvadáspont: 224-225 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm:
2,23 (t, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,80-3,37 (m, 6H), 4,57 (t, 2H), 4,93 (d, 1H), 6,17 (széles s,
1H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (s, 2H).
4. példa (+)-8-Klór-5-(5-klór-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin
A szintézis és a feldolgozás lényegében a 3. példában leírtak szerint történik azzal az egyetlen különbséggel, hogy a klórozáshoz 1,1 ekvivalens klórt használunk.
A nyersterméket a fentiek szerint kromatografálással tisztítva szabad bázist kapunk kristályos por alakjában.
Olvadáspont: 182-186 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13), δ, ppm:
2,40 (s, 3H), 2,30-3,20 (m, 8H), 3,90 (dd, 1H),
4,15 (t, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (s, 1H),
6,70 (d, 1H).
HU 221 314 Bl
5. példa
8-Klór-5-(5-nitro-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-ΙΗ-3-benzazepin
a) 1,50 g (0,00386 mól) 8-klór-5-(2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint feloldunk 20 ml ecetsavban. Az oldathoz hozzáadunk 2,80 g (0,0116 mól) réz-nitrát-trihidrátot és szobahőmérsékleten kevertetünk 18 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a bepárlási maradékot vizes ammóniával kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot dietil-éterben oldjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a 8-klór-5-(5-nitro-2,3-dihidro-benzofürán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepint hidrokloridként kapjuk meg, ha feleslegben dietil-éteres sósavat adunk az oldathoz és a csapadékot kiszűrjük. Fehér kristályos anyag alakjában nyerjük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 251-254 °C.
'H-NMR-spektrum (CDC13), ppm (szabad bázis):
2,37 (s, 3H), 2,40-3,25 (m, 6H), 3,34 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,45 (d, 1H), 4,73 (t, 2H), 6,36 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,03 (d, 1H).
b) 0,220 g (0,00052 mól) 8-klór-5-(5-nitro-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidroΙΗ-3-benzazepin-hidrokloridot 10 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és jeges fürdőben lehűtünk. A kevertetett oldathoz hozzáadunk 5 ml 1M bór-triklorid hexános oldatot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 4,5 órán át kevertetjük. Az elegyet jeges fürdőben lehűtjük és óvatosan 15 ml metanolt adunk hozzá. A kívánt vegyület hidrokloridjának kristályait szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. Halvány rózsaszín kristályos port nyerünk.
Olvadáspont: 265-270 °C (bomlik).
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6), δ, ppm:
2,80 (d, 3H), 2,85-3,85 (m, 8H), 4,75 (t, 2H), 4,90 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,30 (széles s, 1H).
6. példa
8-Klór-5-(5-amino-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin a) 2,50 g (0,011 mól) nátrium-szulfid és 0,60 g (0,011 mól) ammónium-klorid 10 ml n-propanolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 0,44 g (0,0011 mól) 8-klór-5-(5-nitro-2,3-dihidro-benzofürán7-il)-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin oldatát adjuk cseppenként a reakcióelegyhez, majd a forralást 16 órán át folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Bepárláskor 8-klór-5-(5-amino2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-metoxi-3-metil-2,3,4,5tetrahidro-lH-3-benzazepint kapunk hab alakjában. Ή-NMR (CDC13), δ, ppm:
2,37 (s, 3H + m, 1H), 2,75-3,30 (m, 7H), 3,35 (széles s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,33 (t, 1H), 4,46 (t, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,53 (d, 1H), 7,12 (s, 1H).
b) 2,8 ml (0,0056 mól) 2M bór-triklorid diklór-metános oldatot adunk 200 mg (0,00056 mól) az a) pont szerint nyert vegyület 10 ml diklór-metánban készült jéghideg, kevertetett oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük 8 órán át, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietiléterben oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát telített oldatával, vízzel és sóoldattal mossuk az oldatot, nátriumszulfát felett szárítjuk. A kívánt vegyületet hidroklorid alakjában dietil-éteres sósavoldat hozzáadásával csapjuk ki.
Olvadáspont: 241-244 °C.
Ή-NMR (DMSO-d6), δ, ppm:
2,80 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,35-3,67 (m, 4H), 4,60 (t, 2H), 4,77 (d, 1H), 6,23 (s, 1H),
6,98 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 10,00 (s,
1H), 10,25 (széles s, 2H), 10,00 (s, 1H).

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. 2,3,4,5-Tetrahidro-lH-3-benzazepinek és gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóik az (I) általános képlettel jellemezve, ahol
    R1 jelentése klór- vagy brómatom;
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, CF3, CN, NO2 vagy NH2 képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy R3 és R4 jelentése egyidejűleg nem lehet hidrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése klóratom.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti ( + )-8-klór-5-(5-bróm-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (+)-8-klór-5-(2,3-dihidro-5-jód-benzofurán-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, (+)-8-klór-5-(5,6-diklór-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)7- hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 Η-3-benzazepin, (+)-8-klór-5-(5-klór-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin,
    8- klór-5-(5-nitro-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, 8-klór-5-(5-amino-2,3-dihidro-benzofurán-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az
    1-3. igénypontok szerinti vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóját és gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagot vagy hígítót tartalmaz.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti központi idegrendszeri betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyaggal vagy hígítóval együtt.
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a készítmény 0,1 -100 mg hatóanyagot tartalmazó, szájon át adagolható dózisegységek alakjában van.
  7. 7. Az 1-3. igénypont szerinti vegyület felhasználása központi idegrendszeri megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    HU 221 314 Bl
  8. 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a (II) általános képletű - ahol R1 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, R2 jelentése O-alkilvagy O-CO-alkil általános képletű csoportok, mely csoportokban az alkilcsoport 1 -4 szénatomos - vegyületet halogénezzük a (III) általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, és R3 jelentése halogénatom vagy hidrogénatom és R4 jelentése halogénatom - vegyületet nyerve, majd a 10 (III) általános képletű vegyületet deacilezzük vagy dealkilezzük, az (I) általános képletű - ahol R1, R3 és R4 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - vegyülethez jutva; vagy
    b) az a) pontban meghatározott (II) általános képletű ve- 15 gyületet nitráljuk a (III) általános képletű - ahol R1 és R2 jelentése azonos az a) pontban tett meghatározásokkal,
    R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése -NO2 képletű csoport - vegyületet nyerve, majd a (III) általános képletű vegyületet deacilezzük vagy dealkilezzük, az (I) általános képletű - ahol R1, R3 és R4 jelentése azonos a fen5 tebb tett meghatározásokkal - vegyülethez jutva; vagy c) a (IV) általános képletű - ahol R1 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, R3 jelentése O-alkilvagy O-CO-alkil általános képletű csoport, mely csoportokban az alkilcsoportok 1-4 szénatomosak - R3 jelentése hidrogénatom - vegyületet redukáljuk vagy katalitikusán hidrogénezzük, a (III) általános képletű ahol R1, R2 és R3 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és R4 jelentése -NH2 képletű csoport vegyületet nyerve, majd a (III) általános képletű vegyületet deacilezzük vagy dealkilezzük, az (I) általános képletű - ahol R1, R3 és R4 jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - vegyülethez jutva.
HU9402434A 1992-02-24 1993-02-05 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzodiazepines and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation HU221314B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK92233A DK23392D0 (da) 1992-02-24 1992-02-24 Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling
PCT/DK1993/000041 WO1993017012A1 (en) 1992-02-24 1993-02-05 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402434D0 HU9402434D0 (en) 1994-10-28
HUT71127A HUT71127A (en) 1995-11-28
HU221314B1 true HU221314B1 (en) 2002-09-28

Family

ID=8091236

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402434A HU221314B1 (en) 1992-02-24 1993-02-05 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzodiazepines and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0628039B1 (hu)
JP (1) JPH07504172A (hu)
KR (1) KR100255739B1 (hu)
AT (1) ATE152450T1 (hu)
AU (1) AU667878B2 (hu)
BG (1) BG62208B1 (hu)
CA (1) CA2130678C (hu)
CZ (1) CZ288626B6 (hu)
DE (1) DE69310353T2 (hu)
DK (2) DK23392D0 (hu)
ES (1) ES2102019T3 (hu)
FI (1) FI113770B (hu)
GR (1) GR3023896T3 (hu)
HU (1) HU221314B1 (hu)
IL (1) IL104657A (hu)
NO (1) NO310193B1 (hu)
NZ (1) NZ249465A (hu)
RO (1) RO116088B1 (hu)
RU (1) RU2114839C1 (hu)
SK (1) SK281390B6 (hu)
UA (1) UA34451C2 (hu)
WO (1) WO1993017012A1 (hu)
ZA (1) ZA931099B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1945495A (en) * 1994-03-16 1995-10-03 Novo Nordisk A/S Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds
EP0850237A1 (en) * 1995-09-15 1998-07-01 Novo Nordisk A/S Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds
GB0130576D0 (en) * 2001-12-20 2002-02-06 Cenes Ltd Dopamine D1 receptor agonist pro-drug compounds & derivatives
MX368959B (es) 2012-10-25 2019-10-23 Tetra Discovery Partners Llc Inhibidores heteroarilo de pde4.
US20150086480A1 (en) * 2013-09-26 2015-03-26 Tetra Discovery Partners, LLC Heteroaryl inhibitors of pde4

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK180485D0 (da) * 1985-04-22 1985-04-23 Novo Industri As Nitrogenholdige forbindelser
DK325188D0 (da) * 1988-06-15 1988-06-15 Novo Industri As Hidtil ukendte benzazepinderivater
DK67489D0 (da) * 1989-02-14 1989-02-14 Novo Industri As Nye benzazepinderivater

Also Published As

Publication number Publication date
KR100255739B1 (ko) 2000-05-01
NZ249465A (en) 1996-02-27
EP0628039A1 (en) 1994-12-14
IL104657A0 (en) 1993-06-10
EP0628039B1 (en) 1997-05-02
FI943875A0 (fi) 1994-08-23
CZ288626B6 (cs) 2001-08-15
CZ198894A3 (en) 1995-10-18
FI943875A (fi) 1994-08-23
NO310193B1 (no) 2001-06-05
DK0628039T3 (da) 1997-12-08
CA2130678A1 (en) 1993-08-25
CA2130678C (en) 2004-04-20
ATE152450T1 (de) 1997-05-15
RU2114839C1 (ru) 1998-07-10
UA34451C2 (uk) 2001-03-15
HU9402434D0 (en) 1994-10-28
IL104657A (en) 1999-11-30
DK23392D0 (da) 1992-02-24
BG98993A (bg) 1995-05-31
DE69310353D1 (de) 1997-06-05
ZA931099B (en) 1994-08-17
DE69310353T2 (de) 1997-10-02
ES2102019T3 (es) 1997-07-16
FI113770B (fi) 2004-06-15
KR950700286A (ko) 1995-01-16
JPH07504172A (ja) 1995-05-11
BG62208B1 (bg) 1999-05-31
SK100094A3 (en) 1995-04-12
RO116088B1 (ro) 2000-10-30
NO943123D0 (no) 1994-08-24
WO1993017012A1 (en) 1993-09-02
AU667878B2 (en) 1996-04-18
NO943123L (no) 1994-08-24
GR3023896T3 (en) 1997-09-30
SK281390B6 (sk) 2001-03-12
HUT71127A (en) 1995-11-28
AU3626593A (en) 1993-09-13
RU94040719A (ru) 1996-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
CA2428039C (en) Serotonergic agents
SK282476B6 (sk) Derivát benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
EA006237B1 (ru) Производные аминоалкилбензоилбензофурана, способ их получения и содержащие их композиции
JP2674199B2 (ja) 二環式アミン化合物およびその製造法
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE69418321T2 (de) Tricyclische benzodiazepine, ihr verwendung und herstellung
HU200761B (en) Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU221314B1 (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzodiazepines and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
US5010074A (en) Novel benzazepine derivatives
US5470850A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
JP2002537288A (ja) ドーパミンｄ１受容体アゴニスト化合物
CA2126719A1 (en) Piperidines and piperazines
FI94956B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten 7-metoksimetyylioksi-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinien valmistamiseksi
KR100226328B1 (ko) 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐
JPH069622A (ja) ２−アルコキシキノキサリン誘導体、その製造法およびその用途
US6486164B2 (en) 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
JP2024519334A (ja) 三環式誘導体化合物の結晶形及びその製造方法並びにそれを含む薬学的組成物
JPH05331065A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤
JPH05239037A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤
DK157925B (da) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
JPH0565278A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体、強心剤及びその製法

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: CENES LIMITED, GB

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee