SK281390B6

SK281390B6 - 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepíny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok a použitie

Info

Publication number: SK281390B6
Application number: SK1000-94A
Authority: SK
Inventors: Christian Foged; Rolf Hohlweg; Erik Bardrum Nielsen
Original assignee: Cenes Limited
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1993-02-05
Publication date: 2001-03-12
Also published as: DE69310353T2; ZA931099B; UA34451C2; ATE152450T1; KR100255739B1; RU94040719A; AU3626593A; SK100094A3; DE69310353D1; GR3023896T3; DK23392D0; RU2114839C1; HU9402434D0; DK0628039T3; NO310193B1; IL104657A0; HUT71127A; BG98993A; NO943123D0; BG62208B1

Abstract

2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzazepíny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je Cl alebo Br; R3 a R4 sú nezávisle vodík, halogén, CF3, CN, NO2 alebo NH2, pričom R3 a R4 nemôžu byť súčasne atómom vodíka, a ich farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinami, ktoré sú vhodné na psychofarmaceutické, najmä antipsychotické použitie; spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok obsahujúci ako účinnú zložku uvedené 2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepíny spolu.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka 2,3,4,5-tetrahydro-lH-benzazepínov, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia pri liečbe niektorých porúch centrálneho nervového systému, napríklad psychóz, bolestí, depresie, porúch spánku, diskinézií, Parkinsonovej choroby, mŕtvice.

Doterajší stav techniky

V poslednom desaťročí prebieha intenzívny farmakologický výskum benzazepínov. Farmakologické vlastnosti benzazepínov závisia v značnom rozsahu od substituentov. Sú známe rôzne substituované benzazepíny majúce neuroleptické, antiagresívne, anti-Parkinsonovské a svalové účinky.

V európskom patente číslo 0 200 455 (Novo Industri A/S) sú opísané 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepíny majúce heterocyklický alebo orto-prepojený heterocyklický kruhový systém v pozícii 5. Pri týchto zlúčeninách je nárokované, že majú antipsychotické a antidepresívne účinky.

Teraz sa našlo, že skupina 5¹- alebo 6'-substituovaných alebo 5',6'-disubstituovaných (2 3-dihydrobenzfurán-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepínových zlúčenín má silné antidopaminergické účinky, ktoré ich činia vhodnými na psychofarmaceutické použitie.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú prekvapivo nečakane vysokú orálnu antidopaminergickú aktivitu v porovnaní so známymi zlúčeninami.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu sú poskytované 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepíny všeobecného vzorca (I)

kde R¹ je Cl alebo Br;

R³ a R⁴ sú nezávisle vodík, halogén, CF₃, CN, NO₂ alebo NH₂ a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, s tou výhradou, že R³ a R⁴ nemôžu byť vodík oba súčasne.

Konkrétne zlúčeniny vzorca (I) sú: (+)8-chlór-5-(5-bróm-2,3-dihydrobenzofiirán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín, (+)8-chlór-5-(2,3-dihydro-5-jód-benzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín, (+)8-chlór-5-(5,6-dichlór-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-bcnzazepín, (+)8-chlór-5-(5-chlór-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín, (+)8-chlór-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3 -benzazepín, (+)8-chlór-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofúrán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť predstavované zmesou enatiomérov, ktorá môže byť rozdelená na jednotlivé čisté enatioméry. Toto rozdelenie sa dá pohodlne vykonať frakčnou kryštalizáciou solí zlúčenín vzorca (I) s opticky aktív nymi kyselinami z rôznych rozpúšťadiel alebo inými spôsobmi známymi z literatúry, napr. chirálnou kolónovou chromatografiou. Preto tento vynález obsahuje všetky izoméry, či už rozdelené alebo ich zmesi.

Zvlášť cenné uskutočnenie tohto vynálezu sú netoxické, farmaceutický prijateľné adičné soli benzazepínov vzorca (I) s kyselinami. Tieto soli zahrnujú soli anorganických a organických kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, metánsulfónová, octová, mliečna, maleínová, fialová a vínna.

Tieto soli môžu byť pripravené spôsobmi známymi odborníkom zbehlým v odbore.

Vynález sa týka tiež zlúčenín vzorca (I), kde R³ alebo R⁴ je rádioaktívny izotop jódu alebo brómu, ako sú klinicky používané izotopy 122_b 123,, 125i, ⁷⁷Br, ^8ZBr a ⁷⁶Br. Tieto zlúčeniny boli zistené ako užitočné zobrazujúce činidlá na tomografiu s emisiou jednotlivých fotónov (SPECT) alebo na pozitrónovú emisnú tomografiu (PET).

Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prostriedky obsahujúce zlúčeniny podľa vynálezu. Dávkovaný prípravok výhodne obsahuje aktívnu zlúčeninu v rozsahu 0,1 mg do asi 1000 mg na orálne dávkovanie. Typické dávkovanie na antipsychotické účinky by malo byť medzi 0,5 až 10 mg/kg denne, rozdelené na 2 alebo 3 dávky podávané orálne.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené radom spôsobov. Tieto spôsoby zahrnujú:

a) halogenáciu zlúčenín vzorca (II)

kde R¹ je definovaný a R² je O-C_b4-alkyl alebo O-CO-C_t_₄alkyl, za tvorby zlúčenín všeobecného vzorca (III)

(ΙΙΙ)| kde R¹ a R² sú definované, R³ je halogén alebo H, R⁴ je halogén, a deacyláciu alebo dealkyláciu zlúčeniny vzorca (III) za tvorby zlúčeniny vzorca (1), kde R¹, R³ a R⁴ sú definované,

b) nitráciu zlúčeniny vzorca (II)

ako je definovaná v a) za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (III)

(Hl) i kde R¹ a R² sú definované ako v a), R³ je H a R⁴ je -NO₂, a deacyláciou alebo dealkyláciou zlúčeniny vzorca (III) za tvorby zlúčeniny vzorca (I), kde R¹, R³ a R⁴ sú definované, alebo

c) redukciu alebo katalytickú hydrogenáciu zlúčeniny vzorca (IV),

(IV), kde R¹ je definovaný, R² je O-C^-alkyl alebo O-CO-Cj.4 alkyl a R³ je H, na zlúčeninu vzorca (III),

kde R¹, R² a R³ sú definované, R⁴ je -NH₂, a deacyláciu alebo dealkyláciu zlúčeniny vzorca (III) za tvorby zlúčeniny vzorca (1), kde R¹, R³ a R⁴ sú definované.

Východiskové materiály použité pri syntéze zlúčenín vzorca (I) sú známe napr. z európskeho patentu číslo EP 0.200.455.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné vďaka svojej farmakologickej aktivite. Osobitne sú zlúčeniny podľa vynálezu aktívne v testoch predpovedajúcich antipsychotické účinky. Takto boli zlúčeniny vzorca (I) testované na ich väzbu k D| dopamínovému receptoru v homogenátoch z potkanieho striata s použitím opísanej metódy (Life Sciences, zv. 37, str. 1971 (1985), P. Andersen at al.) a výsledky sú zrejmé z tabuľky I. IC₅₀ je afinita testovaných zlúčenín k D| dopamínovému receptoru.

Tabuľka I

Testovaná z lúčenina	IC₅₀ (nM) dopamínový receptor
Príklad čis. 1	0,7
Príklad ôís. 2	0,9

Skôr zmienená vysoká orálna antidopaminergická aktivita zlúčenín podľa vynálezu v porovnaní so známymi zlúčeninami bez nárokovaných 5'-substituentov alebo 6'-substituentov (EP 200.455) môže byť ukázaná výpočtom pomeru medzi orálnou schopnosťou inhibovať stereotypné správanie myší po metylfenidátu (napr. Acta. Pharmacol. Toxicol. 31, 1972, 488) a inhibíciou väzby ³H-SCH 233390 in vitro (mierou antagonizmu Dj dopamínového receptoru). Výpočet poskytol nasledujúce pomery:

Testovaná zlúčenina	Index orálnej mg/kg / IC₅₀ väzby SCH 23390
Príklad čis. 1	4
Príklad čis. 3	1,6
Príklad čís. 5 v EP 200.455	23

Zlúčeniny podľa vynálezu, spolu s konvenčným adjuvans, nosičom alebo riedidlom, a keď je to žiaduce, tiež vo forme ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, môžu byť prevedené do formy farmaceutických prostriedkov a ich jednotkových dávok a v tejto forme môžu byť používané v pevnom stave ako tablety alebo plnené kapsuly, alebo v tekutom stave, ako roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry alebo kapsuly nimi plnené, všetko na orálne použitie, vo forme čapíkov na rektálne podávanie, alebo vo forme sterilných injekčných roztokov na parenterálne použitie vrátane podkožného. Takéto farmaceutické prostriedky a ich jednotkové dávky môžu obsahovať konvenčné zložky v konvenčných pomeroch, s ďalšími aktívnymi zložkami či princípmi alebo bez nich, a takéto jednotkové dávkové formy akékoľvek účinné množstvo odstraňujúce poruchy centrálneho nervového systému primerané zamýšľanému dávkovému rozsahu pri používaní. Tablety obsahujúce 0,1 - 1000 mg aktívnej zložky alebo konkrétnejšie 0,5 - 10 mg na tabletu, sú takto vhodnými reprezentatívnymi jednotkovými dávkovacími formami.

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda byť v súlade s metódami galenickej farmácie použité na prípravu farmaceutických prostriedkov, napr. na orálne a parenterálne podávanie cicavcom vrátane ľudí.

Konvenčné excipienty sú farmaceutický prijateľné organické a anorganické nosičové látky vhodné na parenterálne alebo orálne použitie, ktoré nereagujú škodlivo s aktívnou zlúčeninou.

Príklady takýchto nosičov sú voda, roztoky solí, alkoholy, polyhydroxyetoxylovaný ricínový olej, sirup, arašidový olej, olivový olej, želatína, laktóza, biela hlinka, sacharóza, agar, pektín, akácia, amylóza, stearát horečnatý', mastenec, kyselina kremičitá, kyselina steárová, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselín, estery pentanitroerytritolu a mastných kyselín, hydroxymetylcelulóza a polyvinylpyrolidón.

Farmaceutické prostriedky môžu byť sterilizované, a keď je to žiaduce, miešané s prídavnými činidlami, ako lubrikantmi, stabilizátormi, zvlhčovačmi, emulgátormi, soľami na ovplyvnenie osmotického tlaku, puframi a farbiacimi látkami atp., ktoré nereagujú škodlivo s aktívnou zlúčeni nou.

Na parenterálne použitie sú osobitne vhodné injekčné roztoky alebo suspenzie, prednostne vodné roztoky s aktívnou zlúčeninou rozpustenou v polyhydroxylovanom ricínovom oleji. Vhodnými formami jednotkových dávok sú ampuly.

Na orálne podávanie sú osobitne vhodné tablety, dražé alebo kapsuly majúce mastencový alebo cukrový nosič alebo viazač atp.; nosič je prednostne laktóza alebo kukuričný škrob alebo zemiakový škrob. Sirup, elixír ap. sa môžu použiť, keď sa dá používať sladený základ. Všeobecne, pokiaľ ide o širšie rozsahy, zlúčeniny podľa vynálezu sú dávané v jednotkových dávkových formách obsahujúcich 0,05 - 100 mg na jednotkovú dávku vo farmaceutický prijateľnom nosiči.

Typická tableta, ktorá môže byť pripravená konvenčnou tabletovacou technikou, obsahuje:

1,0 mg

67,8 mg Ph. Eur.

31,4 mg

1,0 mg

0,25 mg Ph.Eur.

Aktívna zlúčenina

Laktóza

Avicel^R

Amberlit” IRP 88

Stearát horečnatý

Nasledujúce príklady objasňujú prípravu nových zlúčenín podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad I (+) 8-Chlór-5-(5-bróm-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín

a) (+) 8-Chlór-5-(2,3-dihydrobenzoťurán-7-yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín (1,0 g, 2,9 mmol) bol rozpustený v kyseline octovej (10 ml). K miešanému roztoku bol pridaný bróm (0,20 ml, 4,0 mmol) v kyseline octovej (5 ml) v priebehu 2 hodín. Zmes bola miešaná pri izbovej teplote cez noc. Vytvorila sa zrazenina. Biely pevný podiel bol odfiltrovaný a premytý dictylctcrom.

Výťažok 1,1 g (75 %) (+) 8-chlór-5-(5-bróm-2 3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3-,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepínu HBr ako bieleho kryštalického prášku.

NMR 200 MHz 'H-chemické posuny v ppm voľnej bázy. CDC13 ako rozpúšťadlo, TMS ako vnútorný štandard, [ô, ppm]: 2,42 (s, 3H), 2,40 - 2,55 (m, 1H), 2,95 (m, 5H), 3,28 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,43 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (d, 1H).

b) (+) 8-Chlór-5-(5-bróm-2,3-dihydrobenzoíurán-7-yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín (3,9 g, 9,2 mmol) bol rozpustený v dichlórmetáne (50 ml). Roztok bol chladený v ľadovom kúpeli. K miešanému roztoku bol pridaný 10 % (obj.) BBr₃ v dichlórmetáne (14 ml, 14,8 mmol). Reakčná zmes bola miešaná 2 hod. a potom zohriata na izbovú teplotu. Ku zmesi bol pridaný metanol a zmes bola zahustené pri zníženom tlaku. Bol pridaný metanol (50 ml) a zmes bola refluxovaná 2 hod. a potom miešaná pri izbovej teplote cez noc. Zmes bola zahustená na hustý olej. Bol pridaný metanol (15 ml) a za miešania bol pridávaný NaOH (0,5 M) pokiaľ nezačalo zrážanie. Zmes bola miešaná počas jednej hodiny a potom ochladená v ľadovom kúpeli. Hnedý pevný podiel bol odfiltrovaný a premytý vodou.

Výťažok 3,2 g (85 %) titulnej zlúčeniny ako kryštalického nahnedlého prášku.

NMR 200 MHz 'H-chemické posuny v ppm voľnej bázy. CDC1₃ ako rozpúšťadlo, TMS ako vnútorný štandard. [Ó, ppm]: 2,25 (t, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,90 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (s, lH),7,22(d, 1H).

Príklad 2 (+) 8-Chlór-5-(2,3-dihydro-5-jód-benzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín

a) Jód (4,2 g, 16,3 mmol) a 32 %-ná kyselina peroctová (10,3 ml, 49 mmol) boli miešané v kyseline octovej (50 ml) po 15 min. pri izbovej teplote. (+) 8-Chlór-5-(2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín (5,6 g, 16,3 mmol) v kyseline octovej (50 ml) bol pridaný k tejto zmesi v priebehu 1 hod. Zmes bola miešaná ďalšie 3 hod. Na zmes sa pôsobilo tiosíranom sodným a potom bola odparená za zníženého tlaku na hnedý pevný podiel. Bol pridaný dichlórmetán a organická fáza bola premytá vodou, vodným NaOH, vodou a potom vysušená nad bezvodým síranom horečnatým. Extrakt bol sfiltrovaný a zahustený na hnedý pevný podiel. Produkt bol vyčistený kolónovou chromatografiou (silikagél: CH₂C1₂-MeOH).

Výťažok 4,8 g (63 %) (+) 8-chlór-5-(2 3-dihydro5-jód-benzoíurán-7-yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepínu ako kryštalického nahnedlého prášku.

NMR 200 MHz 'H-chemické posuny v ppm voľnej bázy. CDC1₃ ako rozpúšťadlo, TMS ako vnútorný štandard, [δ, ppm]: 2,31 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,92 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,37 (dd, 1H), 4,52 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,13 (široký s, 2H), 7,42 (d, 1H).

b) (+) 8-Chlór-5-(2 3-di-hydro-5-jód-bcnzofurán-7-yl)-7-tnetoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín (300 mg, 0,65 mmol) bol rozpustený v dichlórmetáne (15 ml). K miešanému roztoku bol pridaný 10 % BBr₃ v dichlórmetáne (2,0 ml, 2,1 mmol) v priebehu 1 hod. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas ďalších 15 min. Zmes bola zriedená metanolom (25 ml) a zahustená pri zníženom tlaku. Bol pridaný metanol (20 ml) a za miešania bol pridávaný NaOH (0,5 M) do dosiahnutia pH 7. Zmes bola miešaná počas jednej hodiny a voda bola pridávaná pokiaľ nezačalo zrážanie. Pevný podiel bol odfiltrovaný a premytý vodou.

Výťažok 207 mg (70 %) titulnej zlúčeniny ako kryštalického nahnedlého prášku.

NMR 200 MHz 'H-chemické posuny v ppm voľnej bázy. CDC1₃ ako rozpúšťadlo, TMS ako vnútorný štandard. [Ô, ppm]: 2,28 (t, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,90 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,52 (t, 211), 6,30 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).

Príklad 3 (+) 8-Chlór-5-(5,6-dichlór-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín

1,65 g (0,005 mol) (+) 8-chlór-5-(2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepínu bolo rozpustených v 2,5 ml acetánhydridu a ponechaných pri izbovej teplote 1 hod. Číry roztok bol zahusťovaný vo vákuu a opakovane zmývaný ľadovou kyselinou octovou. Potom bol zvyšok rozpustený v 10 ml kyseliny octovej a 7,2 ml (0,0055 mol) 0,77 molámeho roztoku chlóru v ľadovej kyseline octovej bolo pomaly pridaných k roztoku pri izbovej teplote. Po 1 hod. sa pridalo ďalších 7,1 ml roztoku chlóru. Reakčná zmes sa opäť miešala 1 hod. Potom sa pridalo 20 ml etanolu a 1 ml koncentrovanej HC1 a zmes sa refluxovala 1 hod. Po schladení bol roztok zriedený 20 ml etanolu a nastavený na pH 8 opatrným pridávaním 10 %-ného roztoku Na₂CO₃.

Surový produkt sa spontánne zrážal a bol zobraný filtráciou. KoIónová chromatografia (stacionárna fáza: C18 silika; eluent: síran ammónny/acetonitril 70:30; pH 3,3) poskytla čistú titulnú zlúčeninu. B. t.: 224 - 225 °C. Ή-NMR v CDClj [δ, ppm]: 2,23 (t, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,80 - 3,37 (m, 6H), 4,57 (t, 2H), 4,93 (d, 1H), 6,17 (široký s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (s, 2H).

Príklad 4 (+) 8-Chlór-5-(5-chlór-2,3-dihydrobenzoíurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín

Syntéza a spracovanie sa v podstate riadili metódou opísanou v príklade 3, s tou jedinou odchýlkou, že sa na chloráciu použilo 1,1 ekvivalentu chlóru.

Surový produkt bol čistený chromatograficky, ako je opísané, a poskytol voľnú bázu ako kryštalický prášok. B. t.: 182- 186 °C.

'H-NMR v CDClj [δ, ppm]: 2,40 (s, 3H), 2,30 - 3,20 (m, 8H), 3,90 (dd, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H).

Príklad 5 8-Chlór-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tctrahydro-lH-3-benzazepín

a) 1,50 g (0,00386 mol) 8-chlór-5-(2,3-dihydrobenzoíurán-7 -yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepínu bolo rozpustených v 20 ml kyseliny octovej. Bolo pridaných 2,80 g (0,0116 mol) trihydrátu dusičnanu meďnatého a zmes bola miešaná pri izbovej teplote 18 hod. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu, na zvyšok sa pôsobilo vod4

ným čpavkom a potom bol extrahovaný dichlórmetánom. Roztok bol premytý vodu a soľným roztokom, zahustený vo vákuu a zvyšok rozpustený v éteri. Nerozpustné nečistoty boli odstránené filtráciou a 8-chlór-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzoíurán-7-yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepín bol získaný ako hydrochlorid pridaním nadbytku roztoku HCl v éteri a zachytením zrazeniny filtráciou. Biele kryštály. B. t.: 251 - 254 °C.

‘H-NMR voľné báze v CDClj [δ, ppm): 2,37 (s, 3H); 2,40

- 3,25 (m, 6H); 3,34 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,45 (d, 1H); 4,73 (t, 2H); 6,36 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,03 (d, 1H).

b) 0,220 g (0,00052 mol) 8-chlór-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín hydrochloridu bolo rozpustených v 10 ml suchého dichlórmetánu a ochladených v ľadovom kúpeli. K miešanému roztoku bolo pridaných 5 ml 1 molámeho roztoku chloridu boritého v hexánu. Reakčná zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu a bola miešaná 4,5 hod. Potom bol roztok ochladený v ľadovom kúpeli a hydrolyzovaný opatrným pridaním 15 ml metanolu. Vytvorený hydrochlorid titulnej zlúčeniny bol zobraný filtráciou a vysušený. Naružovelý kryštalický prášok. B. t.: 265 - 270 °C za rozkladu. ’H-NMR v d₆-DMSO [δ, ppm]: 2,80 (d, 3H); 2,85 - 3,85 (m, 8H); 4,75 (t, 2H); 4,90 (d, 1H); 6,22 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 9,95 (s, 1H); 11,30 (široký s, 1H).

Príklad 6

8-Chlór-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín

a) Miešaná zmes 2,50 g (0,011 mol) sulfidu sodného a 0,60 g (0,011 mol) chloridu amónneho v 10 ml propanolu bola zahriata na teplotu refluxovania, po kvapkách bol pridaný roztok 0,44 g (0,0011 mol) 8-chlór-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepínu a refluxovanie pokračovalo 16 hod. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol rozpustený v dichlórmetáne. Roztok bol premytý 0,1 M NaOH, vodou a soľným roztokom. Odparenie poskytlo 8-chlór-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-metoxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín ako penu.

‘H-NMR v CDClj [ô, ppm]: 2,37 (s, 3H + m, 1H); 2,75 -

- 3,30 (m, 7H); 3,35 (široký s, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,33 (k 1H); 4,46 (t, 2H); 6,21 (d, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,53 (d, 1H); 7,12 (s, 1H).

b) 2,8 ml (0,0056 mol) 2 M roztoku chloridu boritého v dichlórmetáne bolo pridaných k ľadovo chladnému miešanému roztoku 200 mg (0,00056 mol) produktu kroku a) v 10 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes bola miešaná 8 hod. pri izbovej teplote a potom zahustená vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v éteri, premytý nasýteným roztokom NaIICO₃, vodou a soľným roztokom a vysušený nad Na₂SO₄. Zrážanie roztokom HCl v éteri poskytlo titulnú zlúčeninu ako hydrochlorid. B. t.: 241 - 244 °C.

’H-NMR v d₆-DMSO [δ, ppm]: 2,80 (s, 3H); 3,00 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,35 - 3,67 (m, 4H); 4,60 (d, 1H); 6,23 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,33 (s, IH); 10,00 (s, 1H); 10,25 (široký s, 2H); 10,00 (s, 1H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepíny všeobecného vzorca (I) kde R¹ je Cl alebo Br;

R³ a R⁴ sú nezávisle vodík, halogén, CF₃, CN, NO₂ alebo NH₂ a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, s tou výhradou, že R³ a R⁴ nemôžu byť vodík oba súčasne.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R¹ je Cl.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (+) 8-chlór-5-(5-bróm-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín, (+) 8-chlór-5-(2,3-dihydro-5-jód-benzoíurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín, (+) 8-chlór-5-(5,6-dichlór-2,3-dihydrobenzofiirán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepín, (+) 8-chlór-5-(5-chlór-2,3-dihydrobenzofiirán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín, (+) 8-chlór-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3 -metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín, (+) 8-chlór-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofurán-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepín.
4. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa nárokov laž 3 alebo jej farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
5. Farmaceutický prostriedok vhodný na použitie pri liečbe porúch centrálneho nervového systému, v y z n čujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľanárokov 1 až 3 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom. +-
6. Farmaceutický prostriedok podľa nárokov 4 alebo 5, vyznačujúci sa tým, že má formu orálnej jednotkovej dávky obsahujúcej 0,1 až 100 mg aktívnej zlúčeniny.
7. Použitie zlúčenín podľa nárokov laž 3, vyznačujúce sa tým, že na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu s indikáciami týkajúcimi sa porúch centrálneho nervového systému.
8. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že

a) halogenáciou zlúčeniny vzorca (II) (H), kde R¹ je definovaný a R² je -O-C,.₄-alkyl alebo -O-CO-C, _₄ alkyl, za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (III) (III) , kde R¹ a R² sú definované, R³ je halogén alebo H, R⁴ je halogén, a deacyláciou alebo dealkyláciou zlúčeniny vzorca (III) za tvorby zlúčeniny vzorca (I), kde R¹, R³ a R⁴ sú definované,

b) nitráciou zlúčeniny vzorca (II) (H), ako je definovaná v a) za tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kde R¹ a R² sú definované v a), R³ je H a R⁴ je -NO₂, a deacyláciou alebo dealkyláciou zlúčeniny vzorca (III) za tvorby zlúčeniny vzorca (I), kde R¹, R³ a R⁴ sú definované, alebo

c) redukciou alebo katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny vzorca (IV), kde R¹ je definovaný, R² je-O-C_l4-alkyl alebo -O-CO-C_b4alkyl a R³ je H, na zlúčeninu vzorca (III), kde R¹, R² a R³ sú definované, R⁴ je -NH₂, a deacyláciou alebo dealkyláciou zlúčeniny vzorca (III) za tvorby zlúčeniny vzorca (I), kde R¹, R³ a R⁴ sú definované.