CZ288626B6

CZ288626B6 - 8-Substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiny, způsoby jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující a jejich použití

Info

Publication number: CZ288626B6
Application number: CZ19941988A
Authority: CZ
Inventors: Christian Foged; Rolf Hohlweg; Erik Bardrum Nielsen
Original assignee: Cenes Limited
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1993-02-05
Publication date: 2001-08-15
Also published as: CA2130678A1; DE69310353T2; DK23392D0; FI943875A0; NO943123D0; NO310193B1; KR950700286A; DE69310353D1; EP0628039B1; IL104657A; UA34451C2; GR3023896T3; JPH07504172A; HU9402434D0; CA2130678C; FI113770B; NZ249465A; AU3626593A; FI943875L; SK100094A3

Abstract

Benzazepiny obecn ho vzorce I, v n m R.sup.1.n. je chlor nebo brom a R.sup.3.n. a R.sup.4.n. jsou jednotliv vod k, halogen, CF.sub.3.n., CN, NO.sub.2.n. nebo NH.sub.2.n., s tou v²hradou, e R.sup.3.n. a R.sup.4.n. nezna sou asn vod k, a jejich farmaceuticky p°ijateln adi n soli s kyselinami, zp sob jejich p° pravy a farmaceutick² prost°edek pro l en poruch centr ln nervov soustavy, kter² jako · innou l tku obsahuje uveden² benzazepin nebo jeho farmaceuticky p°ijatelnou adi n s l s kyselinou, pop° pad ve spojen s farmaceuticky p°ijateln²m nosi em nebo °edidlem. Pou it benzazepin obecn ho vzorce I pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk pro l en poruch centr ln nervov soustavy.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 8-substituovaných 5-(2,3-dihydrobenzofúran-7-yl)-7-hydroxy-3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů, způsobů jejich přípravy, farmaceutického prostředkuje obsahujícího a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

V posledním desetiletí probíhá intenzivní farmakologický výzkum benzazepinů. Farmakologické vlastnosti benzazepinů závisí ve značném rozsahu na substituentech. Jsou známé různé substituované benzazepiny mající neuroleptické, antiagresivní, anti-Parkinsonovské a svalové účinky.

V evropském patentu EP 0 200 455 (Novo Industri A/S)jsou popsány 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3benzazepiny mající heterocyklický nebo orto-propojený heterocyklický kruhový systém v poloze 5. U těchto sloučenin se uvádí, že mají antipsychotické a antidepresivní účinky.

V EP 0 347 672 (Novo Industri A/S) se uvádějí 2,3,4,5-1 H-3-benzazepiny s účinky působícími na centrální nervovou soustavu.

V EP 0 373 247 se popisují nové 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny, které v 7-poloze mají methoxymethyloxylovou skupinu, v β-poloze vodík, halogen nebo nitroskupinu a v 5-poloze mají popřípadě substituovaný fenylový kondenzovaný kruhový systém. Tyto sloučeniny mají zajímavé vlastnosti co do účinků na centrální nervovou soustavu, tj. mají antipsychotické a antidepresivní účinky.

Bylo nyní zjištěno, že skupina 5'- nebo 6'-substituovaných nebo 5',6'-disubstituovaných (2,3-dihydrobenzofúran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinových sloučenin vykazuje silné antidopaminergní účinky, jež je činí vhodnými pro psychofarmaceutické použití.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu překvapivě vykazují nečekaně vysokou orální antidopaminergickou aktivitu ve srovnání s dosud známými takovými sloučeninami.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 8-substituované 5-(2,3-dihydrobenzofúran-7-yl)-7-hydroxy-3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny obecného vzorce I

(I).

-1CZ 288626 B6 v němž

R¹ je chlor nebo brom a

R³ a R⁴ jsou jednotlivě vodík, halogen, CF₃, CN, NO₂ nebo NH₂, s tou výhradou, že R³ a R⁴neznačí současně vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Jednu výhodnou skupinu sloučenin podle tohoto vynálezu tvoří 8-substituované 5-(2,3-dihydroio benzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepiny uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je vodík, brom, jod nebo NO2 a R⁴ je halogen, CF3, NO₂ nebo NH₂.

Druhou výhodnou skupinou jsou 8-substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy15 3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny podle vynálezu, obecného vzorce I, v němž R¹je chlor a ostatní substituenty jsou jak je shora uvedeno.

Třetí výhodnou skupinu představují 8-substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny obecného vzorce I, v němž R³ je 20 brom, jod nebo NO₂ a ostatní substituenty jsou jako shora.

Výhodnými konkrétními sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou:

(+) 8-chlor-5-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetra25 hydro-1 H-3-benzazepin, (+) 8-chlor-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-jod-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-3-benzazepin, (+) 8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl}-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin, (+) 8-chlor-5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yi)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin, (+) 8-chlor-5-(nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-3-benzazepin a (+) 8-chlor-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetra40 hydro-lH-3-benzazepin.

Předmětem vynálezu je též způsob přípravy 8-substituovaných 5-(2,3-dihydrobenzofíiran-7yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů podle vynálezu, uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je vodík nebo halogen a R⁴ je halogen. 45 Podstata způsobu podle vynálezu je v tom, že se

-2CZ 288626 B6 (II), i

a) sloučenina obecného vzorce II

v němž R¹ je jako shora a R² je O-Ci^alky 1 nebo O-CO-Ci^alkyl, halogenuje na sloučeninu obecného vzorce III

(III), v němž R¹ a R² jsou jako shora, R³ je halogen nebo vodík a R⁴ je halogen, a vzniklá halogenovaná sloučenina uvedeného obecného vzorce III se deacyluje nebo dealkyluje za vzniku 8-substituovaného 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-3-benzazepinu uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je halogen nebo vodík a R⁴ je halogen, nebo se

b) sloučenina uvedeného obecného vzorce II, v němž R¹ je chlor nebo brom a R² je O-C^alkyl nebo O-CO-C|^alkyl, nitruje na sloučeninu uvedeného obecného vzorce III v němž R¹ a R² jsou jako shora, R³ je vodík a R⁴ je NO2, a vzniklá nitrovaná sloučenina uvedeného obecného vzorce III se deacyluje nebo dealkyluje za vzniku 8-substituovaného 5-(2,3-dihydrobenzofuran7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepinu uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je vodík a R⁴ je NO2, nebo se

c) sloučenina obecného vzorce IV

(IV),

-3CZ 288626 B6 v němž R¹ je chlor nebo brom, R² je O-C|_.talkyl nebo O-CO-Ci_4alkyl a R³ je vodík, redukuje nebo katalyticky hydrogenuje na sloučeninu uvedeného obecného vzorce ΙΠ, v němž R¹, R² a R³jsou jako shora a R⁴ je NH2, a redukovaná nebo katalyticky hydrogenovaná sloučenina uvedeného obecného vzorce III se deacyluje nebo dealkyluje za vzniku 8-substituovaného 5 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je vodík a R⁴ je NH₂.

Dalším předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek pro léčení poruch centrální nervové soustavy, který jako účinnou látku obsahuje 8-substituovaný 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)10 7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin podle tohoto vynálezu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, popřípadě ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu se formuluje ve formě orální dávkové jednotky 15 obsahující 0,1 až 100 mg aktivní sloučeniny, pro antipsychotické účinky pak 0,5 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, rozděleno do 2 nebo 3 orálně podávaných dávek.

Posledním předmětem tohoto vynálezu je použití 8-substituovaných 5-(2,3-dihydrobenzofuran7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů podle vynálezu pro výrobu 20 farmaceutických prostředků pro léčení poruch centrální nervové soustavy.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou tvořit směs enantiomerů, která se může rozdělit na jednotlivé čisté enantiomery. Toto dělení lze snadno provést frakční krystalizací solí sloučenin vzorce I s opticky aktivními kyselinami z různých rozpouštědel nebo jinými postupy známými 25 z literatury, např. chirální kolonovou chromatografií.

Zvlášť cennými provedeními tohoto vynálezu jsou netoxické, farmaceuticky přijatelné adiční soli benzazepinu obecného vzorce I s anorganickými a organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, methansulfonová, octová, mléčná, malei30 nová, fialová a jiné.

Tyto soli se mohou připravovat postupy, jež jsou odborníkovi dobře známé.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu, obecného vzorce I, mohou být značeny na substituentech 35 R³ nebo R⁴ radioaktivním izotopem jodu nebo bromu, jako jsou klinicky používané izotopy ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ⁷⁷Br, ⁸²Br a ⁷⁶Br. Takovéto sloučeniny jsou užitečné jako zobrazující činidla pro tomografii s emisí jednotlivých fotonů (SPÉCT) nebo pro pozitronovou emisní tomografii (PET).

Výchozí sloučeniny používané při syntéze sloučenin podle tohoto vynálezu, obecného vzorce I, 40 jsou známé, např. z EP 0 200 455.

Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné pro svou farmakologickou aktivitu. Jsou obzvlášť aktivní v testech antipsychotické aktivity. Byly testovány na jejich vazbu k D_t dopaminovému receptorů v homogenátech z potkanního striata s použitím metody popsané v Life Sciences, 45 sv 37, str. 1971 (1985), autoři P. Andersen et al. Výsledky jsou zřejmé z tabulky I, v níž IC₅o je afinita testovaných sloučenin k Di dopaminovému receptorů.

Tabulka I

Testovaná sloučenina	IC₅₀ (nM) Di dopaminový receptor
Příklad čís. 1	0,7
Příklad čís. 2	0,9

-4CZ 288626 B6

Dříve zmíněná vysoká orální antidopaminergická aktivita sloučenin podle vynálezu ve srovnání se známými sloučeninami bez nárokovaných 5'-substituentů nebo 6'-substituentů (EP 200 455) může být ukázána výpočtem poměru mezi orální schopností inhibovat stereotypní chování myší po methylfenidátu (např. Acta. Pharmacol. Toxicol. 31, 1972, 488) a inhibicí vazby ⁵H-SCH 233390 in vitro (mírou antagonismu D! dopaminového receptorů). Výpočet poskytnul následující poměry:

Testovaná sloučenina	Index orální mg/kg/ IC₅₀ vazby SCH 23390
Příklad čís. 1	4
Příklad čís. 3	1,6
Příklad čís. 5 v EP 200 455	23

Sloučeniny podle vynálezu, spolu s konvenčním adjuvans, nosičem, nebo ředidlem, a když je to žádoucí též ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, mohou být převedeny do formy farmaceutických prostředků a jejich jednotkových dávek, a v této formě mohou být používány v pevném stavu, jako tablety nebo plněné kapsle, nebo v tekutém stavu, jako roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsle jimi plněné, vše pro orální použití, ve formě čípků pro rektální podávání, nebo ve formě sterilních injekčních roztoků pro parenterální použití, včetně podkožního. Takovéto farmaceutické prostředky a jejich jednotkové dávky mohou obsahovat konvenční složky v konvenčních poměrech, s dalšími aktivními složkami či látkami nebo bez nich, a takovéto jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoliv účinné množství odstraňující poruchy centrálního nervového systému přiměřené zamýšlenému dávkovému rozsahu při používání. Tablety obsahující 0,1- 1000 mg aktivní složky, nebo konkrétněji 0,5 - 10 mg, na tabletu jsou takto vhodnými reprezentativními jednotkovými dávkovacími formami.

Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy být v souladu s metodami galenické farmacie použity na přípravu farmaceutických prostředků, např. pro orální a parenterální podávání savcům včetně lidí.

Konvenčními excipienty jsou takové farmaceuticky přijatelné organické a anorganické nosičové látky vhodné pro parenterální nebo orální použití, které nereagují škodlivě s aktivní sloučeninou.

Příklady takovýchto nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyhydroxyethoxylovaný ricínový olej, sirup, arašídový olej, olivový olej, želatina, laktóza, bílá hlinka, sacharóza, agar, pektín, akácie, amylóza, stearát hořečnatý, talek, kyselina křemičitá, kyselina stearová, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentanitroerythritolu a mastných kyselin, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon.

Farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány, a když je to žádoucí, míchány s přídavnými činidly, jako lubrikanty, stabilizátory, zvlhčovači, emulgátory, solemi pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry a barvicími látkami atp., které nereagují škodlivě s aktivní sloučeninou.

Pro parenterální použití jsou obzvláště vhodné injekční roztoky nebo suspenze, přednostně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.

Vhodnými formami jednotkových dávek jsou ampule.

Pro orální podávání jsou obzvláště vhodné tablety, dražé nebo kapsle mající talkový nebo cukerný nosič nebo vázač atp.; nosičem je přednostně laktóza nebo kukuřičný škrob nebo bramborový škrob. Sirup, elixír a p. se mohou použít, když lze používat slazený základ. Obecně, pokud jde o širší rozsahy, sloučeniny podle vynálezu jsou podávány v jednotkových dávkových formách obsahujících 0,05 - 100 mg na jednotkovou dávku ve farmaceuticky přijatelném nosiči.

-5CZ 288626 B6

Typická tableta, jež může být připravena konvenční tabletovací technikou, obsahuje:

Aktivní sloučenina	1,0 mg
Laktóza	67,8 mg Ph. Eur.
Avicel^K	31,4 mg
Amberlit^R IRP 88	1,0 mg
Stearát hořečnatý	0,25 mg Ph. Eur.

Následující příklady objasňují přípravu nových sloučenin podle vynálezu:

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (+) 8-Chlor-5-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetra15 hydro-lH-3-benzazepin

a) (+) 8-Chlor-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH3-benzazepin (1,0 g, 2,9 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (10 ml). K míchanému roztoku byl přidán brom (0,20 ml, 4,0 mmol) v kyselině octové (5 ml) v průběhu 2 hodin. Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Vytvořila se sraženina. Bílý pevný podíl byl odfiltrován a promyt diethyletherem.

Výtěžek 1,1 g (75%) (+) 8-chlor-5-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-methoxy-3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu HBr, jako bílého krystalického prášku.

NMR 200 MHz 'H-chemické posuny v ppm volné báze. CDCI₃ jako rozpouštědlo, TMS jako vnitřní standard.

[δ, ppm]: 2,42 (s, 3H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,95 (m, 5H), 3,28 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,43 (d, 1H), 30 4,58 (t, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,26 (d, 1H).

b) (+) 8-Chlor-5-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H-3-benzazepin (3,9 g, 9,2 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (50 ml). Roztok byl chlazen v ledové lázni. K míchanému roztoku byl přidán 10% (obj.) BBr₃ v dichlormethanu (14 ml, 14,8 mmol). Reakční směs byla míchána 2 hod. a pak ohřátá na pokojovou teplotu.

Ke směsi byl přidán methanol a směs byla zahuštěna při sníženém tlaku. Byl přidán methanol (50 ml) a směs byla refluxována 2 hod. a pak míchána při pokojové teplotě přes noc. Směs byla zahuštěna na hustý olej. Byl přidán methanol (15 ml) a za míchání byl přidáván NaOH (0,5 M) dokud nezačalo srážení. Směs byla míchána po jednu hodinu a pak ochlazena v ledové lázni. 40 Hnědý pevný podíl byl odfiltrován a promyt vodou.

Výtěžek 3,2 g (85 %) titulní sloučeniny, jako krystalického nahnědlého prášku.

NMR 200 MHz ’Η-chemické posuny v ppm volné báze. CDC1₃ jako rozpouštědlo, TMS jako 45 vnitřní standard.

[δ, ppm]: 2,25 (t, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,90 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (d, 1H).

-6CZ 288626 B6

Příklad 2 (+) 8-Chlor-5-(2,3-dihydro-5-jód-benzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin

a) Jód (4,2 g, 16,3 mmol) a 32%-ní kyselina peroctová (10,3 ml, 49 mmol)byly míchány v kyselině octové (50 ml) po 15 min. při pokojové teplotě. (+) 8-Chlor-5-(2,3dihydrobenzofiiran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (5,6 g, 16,3 mmol) v kyselině octové (50 ml) byl přidán ktéto směsi v průběhu 1 hod. Směs byla míchána další 3 ho. Na směs se působilo thiosíranem sodným a pak byla odpařena za sníženého tlaku na hnědý pevný podíl. Byl přidán dichlormethan a organická fáze byla promyta vodou, vodným NaOH, vodou a pak vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Extrakt byl zfiltrován a zahuštěn na hnědý pevní podíl. Produkt byl vyčištěn kolonovou chromatografií (silikagel: CH₂C12-MeOH).

Výtěžek 4,8 g (63 %) (+) 8-Chlor-5-(2,3-dihydro-5-jód-benzofuran-7-yl)-7-methoxy-3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu jako krystalického nahnědlého prášku.

NMR 200 MHz 'H-chemické posuny v ppm volné báze. CDC1₃ jako rozpouštědlo, TMS jako vnitřní standard.

[δ, ppm]: 2,31 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,92 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,37 (dd, 1H), 4,52 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,13 (široký s, 2H), 7,42 (d, 1H).

b) (+) 8-chlor-5-(2,3-di-hydro-5-jód-benzofuran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (300 mg, 0,65 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (15 ml). K míchanému roztoku byl přidán 10% BBr₃ v dichlormethanu (2,0 ml, 2,1 mmol) v průběhu 1 hod. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dalších 15 min. Směs byla zředěna methanolem (25 ml) a zahuštěna při sníženém tlaku. Byl přidán methanol (20 ml) a za míchání byl přidáván NaOH (0,5 M) do dosažení pH 7. Směs byla míchána po jednu hodinu a voda byla přidávána dokud nezačalo srážení. Pevný podíl byl odfiltrován a promyt vodou.

Výtěžek 207 mg (70 %) titulní sloučeniny, jako krystalického nahnědlého prášku.

[δ, ppm]: 2,28 (t, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,90 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,52 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).

Příklad 3 (+) 8-Ch!or-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin

1,65 g (0,005 mol) (+) 8-chlor-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-3-benzazepinu bylo rozpuštěno v 2,5 ml acetanhydridu a ponecháno při pokojové teplotě 1 hod. Čirý roztok byl zahušťován ve vakuu a opakovaně smýván ledovou kyselinou octovou. Pak byl zbytek rozpuštěn v 10 ml kyseliny octové a 7,2 ml (0,0055 mol) 0,77 molámího roztoku chloru v ledové kyselině octové bylo pomalu přidáno k roztoku při pokojové teplotě. Po 1 hod. se přidalo dalších 7,1 ml roztoku chloru. Reakční směs se znovu míchala 1 hod. Pak se přidalo 20 ml ethanolu a 1 ml koncentrované HC1 a směs se refluxovala 1 hod. Po zchlazení byl roztok zředěn 20 ml ethanolu a nastaven na pH 8 opatrným přidáváním 10 %-ního roztoku Na₂CO₃.

-7CZ 288626 B6

Surový produkt se spontánně srážel a byl sebrán filtrací. Kolonová chromatografie (stacionární fáze: C18 silika; eluent: síran amonný / acetonitril 70:30; pH3,3) poskytla čistou titulní sloučeninu. T.t.: 224-225 °C.

'H-NMR v CDClj [δ, ppm]: 2,23 (t, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,73 (dd, 1H), 2,80-3,37 (m, 6H), 4,57 (t, 2H), 4,93 (d, 1H), 6,17 (široký s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,25 (s, 2H).

Příklad 4 (+) 8-ChIor-5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin

Syntéza a zpracování se v podstatě řídily metodou popsanou v příkladě 3, s tou jedinou 15 odchylkou, že se pro chloraci použilo 1,1 ekvivalentu chloru.

Surový produkt byl čištěn chromatograficky jak je popsáno výše a poskytnul volnou bázi jako krystalický prášek. T.t.: 182-186 °C.

'H-NMR v CDCb [δ, ppm]: 2,40 (s, 3H), 2,30-3,20 (m, 8H), 3,90 (dd, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (d, 1H).

Příklad 5

8-Chlor-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin

a) 1,50 g (0,00386 mol) 8-chlor-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl30 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu bylo rozpuštěno v 20 ml kyseliny octové. Bylo přidáno

2,80 g (0,0116 mol) trihydrátu dusičnanu měďnatého a směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu, na zbytek se působilo vodným čpavkem a pak byl extrahován dichlormethanem. Roztok byl promyt vodou a solným roztokem, zahuštěn ve vakuu a zbytek rozpuštěn v etheru. Nerozpustné nečistoty byly odstraněny filtrací a 8-chlor-5-(5-nitro35 -2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin byl získán jako hydrochlorid přidáním nadbytku roztoku HC1 v etheru a zachycením sraženiny filtrací. Bílé kiystaly. T.t.: 251-254 °C.

‘H-NMR volné báze vCDC1₃ [δ, ppm]: 2,37 (s, 3H); 2,40-3,25 (m, 6H); 3,34 (t, 2H); 3,70 40 (s, 3H); 4,45 (d, 1H); 4,73 (t, 2H); 6,36 (s, ÍH); 7,20 (s, ÍH); 7,86 (d, ÍH); 8,03 (d, ÍH).

b) 0,220 g (0,00052 mol) 8-chlor-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-methoxy-3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin hydrochloridu bylo rozpuštěno v 10 ml suchého dichlormethanu a ochlazeno v ledové lázni. K míchanému roztoku bylo přidáno 5 ml 1 molámího roztoku chloridu boritého v hexanu. Reakční směs byla nechána zahřát se na pokojovou teplotu a byla míchána 4,5 hod. Pak byl roztok ochlazen v ledové lázni a hydrolyzován opatrným přidáním 15 ml methanolu. Vytvořený hydrochlorid titulní sloučeniny byl zfiltrován a vysušen. Narůžovělý krystalický prášek. T.t.: 265-270 °C za rozkladu.

’Η-NMR v d₆-DMSO [δ, ppm]: 2,80 (d, 3H); 2,85-3,85 (m, 8H); 4,75 (t, 2H); 4,90 (d, ÍH); 6,22 (s, ÍH); 7,27 (s, ÍH); 8,02 (d, ÍH); 8,25 (d, ÍH); 9,95 (s, ÍH); 11,30 (široký s, ÍH).

-8CZ 288626 B6

Příklad 6

8-Chlor-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro1 H-3-benzazepin

a) Míchaná směs 2,50 g (0,011 mol) sulfidu sodného a 0,60 g (0,11 mol) chloridu amonného v 10 ml propanolu byla zahřáta na teplotu refluxování, po kapkách byl přidán roztok 0,44 g » (0,0011 mol) 8-chlor-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-3-benzazepinu a refluxování pokračovalo 16 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu. Roztok byl promyt 0,1 M NaOH, vodou a solným roztokem. Odpaření poskytlo 8-chlor-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7methoxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin jako pěnu.

'H-NMR v CDC1₃ [δ, ppm]: 2,37 (s, 3H + m, IH); 2,75-3,30 (m, 7H); 3,35 (široký s, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,33 (t, IH); 4,46 (t, 2H); 6,21 (d, IH); 6,43 (s, IH); 6,53 (d, IH); 7,12 (s, IH).

b) 2,8 ml (0,0056 mol) 2 M roztoku chloridu boritého v dichlormethanu bylo přidáno k ledově chladnému míchanému roztoku 200 mg (0,00056 mol) produktu kroku a) v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 8 hod. při pokojové teplotě a pak zahuštěna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v etheru, promyt nasyceným roztokem NaHCO₃, vodou a solným roztokem a vysušen nad Na₂SO₄. Srážení roztokem HCl v etheru poskytlo titulní sloučeninu jako hydrochlorid. T.t.: 241-244 °C.

'H-NMR v d₆-DMSO [δ, ppm]: 2,80 (s, 3H); 3,00 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,35 -3,67 (m, 4H);

4,60 (d, IH); 6,23 (s, IH); 7,26 (s, IH); 7,33 (s, IH); 10,00 (s, IH); 10,25 (široký s, 2H); 10,00 (s, IH).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 8-Substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny obecného vzorce I <I>, v němž

R¹ je chlor nebo brom a

R³ a R⁴ jsou jednotlivě vodík, halogen, CF₃, CN, NO₂ nebo NH₂, s tou výhradou, že R³ a R⁴neznačí současně vodík, a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.

-9CZ 288626 B6
2. 8-Substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je vodík, brom, jod nebo NO2 a R⁴ je halogen, CF3, NO₂ nebo NH₂.
3. 8-Substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny podle nároku 2, obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor a ostatní substituenty jsou jako v nároku 2.
4. 8-Substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny podle nároku 2, obecného vzorce I, v němž R³ je brom, jod neboNO₂a ostatní substituenty jsou jako v nároku 2.
5. 8-Substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny podle nároku 2, obecného vzorce I, jimiž jsou konkrétně (+) 8-chlor-5-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin a (+) 8-chlor-5-(2,3-dihydrobenzofuran-5-jod-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-3-benzazepin.
6. 8-Substituované 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiny podle nároku 1, obecného vzorce I, jimiž jsou konkrétně (+) 8-chlor-5-(5,6-dichlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin, (+) 8-chlor-5-(5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin, (+) 8-chlor-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-ΙΗ-3-benzazepin a (+) 8-chlor-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3-benzazepin.
7. Způsob přípravy 8-substituovaných 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů podle nároku 2, uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je vodík nebo halogen a R⁴ je halogen, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce II <II)

-10CZ 288626 B6 v němž R¹ je chlor nebo brom a R² je O-Ci_4alkyl nebo O-CO-Cí^alky 1, halogenuje na sloučeninu obecného vzorce III (III), v němž R¹ a R² jsou jako shora, R³ je halogen nebo vodík a R⁴ je halogen, a vzniklá halogenovaná sloučenina uvedeného obecného vzorce III se deacyluje nebo dealkyluje na substituentu R² za vzniku 8-substituovaného 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom a R³ je halogen nebo vodík a R⁴ je halogen.
8. Způsob přípravy 8-substituovaných 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinů podle nároku 1, uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je vodík a R⁴ je NO₂ nebo NH₂, vyznačující se tím, že se

i) sloučenina uvedeného obecného vzorce Π, v němž R¹ je chlor nebo brom a R² je 0-Ci_4alkyl nebo O-CO-C i^alky 1, nitruje na sloučeninu uvedeného obecného vzorce III, v němž R¹, R² a R³jsou jako shora a R⁴ je NO2, a vzniklá nitrovaná sloučenina uvedeného obecného vzorce III se deacyluje nebo dealkyluje na substituentu R² za vzniku 8-substituovaného 5-(2,3dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinu uvedeného obecného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je vodík a R⁴ je NO2, nebo se ii) sloučenina obecného vzorce IV (IV), v němž R¹ je chlor nebo brom, R² je O-Cí^alky 1 nebo O-CO-Ci^alkyl a R³ je vodík, redukuje nebo katalyticky hydrogenuje na sloučeninu uvedeného obecného vzorce III, v němž R¹, R² a R³jsou jako shora a R⁴ je NH2, a redukovaná nebo katalyticky hydrogenovaná sloučenina uvedeného obecného vzorce III se deacyluje nebo dealkyluje na substituentu R² za vzniku 8-substituovaného 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydroΙΗ-3-benzazepinu, uvedeného vzorce I, v němž R¹ je chlor nebo brom, R³ je vodík a R⁴ je NH2.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch centrální nervové soustavy, vyznačující se t í m , že jako účinnou látku obsahuje 8-substituovaný 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin podle nároku 1 nebo 6, nebo jeho

-11CZ 288626 B6 farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, popřípadě ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
10. Farmaceutický prostředek pro léčení poruch centrální nervové soustavy, vyznačující

5 se tím, že jako účinnou látku obsahuje 8-substituovaný 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7hydroxy-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin podle nároku 2, 3, 4 nebo 5, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, popřípadě ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

io
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že je ve formě orální dávkové jednotky obsahující 0,1 až 100 mg aktivní sloučeniny.
12. Použití 8-substituovaných 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-3-benzazepinů podle nároku 1 nebo 6 pro výrobu farmaceutických prostředků

15 pro léčení poruch centrální nervové soustavy.
13. Použití 8-substituovaných 5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-methyl-2,3,4,5tetrahydro-lH-3-benzazepinů podle nároku 2, 3, 4 nebo 5 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení poruch centrální nervové soustavy.