NO310193B1 - 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiner og farmasöytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, farmasöytiske preparater somomfatter disse, samt anvendelse av dem til fremstilling avpreparatene - Google Patents
2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiner og farmasöytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, farmasöytiske preparater somomfatter disse, samt anvendelse av dem til fremstilling avpreparatene Download PDFInfo
- Publication number
- NO310193B1 NO310193B1 NO19943123A NO943123A NO310193B1 NO 310193 B1 NO310193 B1 NO 310193B1 NO 19943123 A NO19943123 A NO 19943123A NO 943123 A NO943123 A NO 943123A NO 310193 B1 NO310193 B1 NO 310193B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tetrahydro
- chloro
- benzazepine
- methyl
- dihydrobenzofuran
- Prior art date
Links
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- MMKJPWSQPSHMOB-UHFFFAOYSA-N 5-(5-amino-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-8-chloro-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC(N)=CC2=C1OCC2 MMKJPWSQPSHMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DIKLCFJDIZFAOM-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-8-chloro-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical group C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC(Br)=CC2=C1OCC2 DIKLCFJDIZFAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTTCBKVHUOBDSF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3-methyl-5-(5-nitro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC2=C1OCC2 HTTCBKVHUOBDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTBPVXNRDRWQNN-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(5,6-dichloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=C(OCC2)C2=CC(Cl)=C1Cl XTBPVXNRDRWQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUYPBGOPGRRKKS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC2 BUYPBGOPGRRKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DZLBJKGFVYBUII-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(5-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC(I)=CC2=C1OCC2 DZLBJKGFVYBUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CXCVLZYJYHQAPE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C=1C=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 CXCVLZYJYHQAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001090 anti-dopaminergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 3
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 3
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- OENKGAAWYQGOQY-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-8-chloro-7-methoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C=1C(Br)=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 OENKGAAWYQGOQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEKIDMTZPRMGNA-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(5-iodo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-7-methoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C=1C(I)=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 LEKIDMTZPRMGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFWRIGWXNOQLKS-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-methoxy-3-methyl-5-(5-nitro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound C=1C([N+]([O-])=O)=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 FFWRIGWXNOQLKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTRHCHWVHABNZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical class C1NCCC2=CC=CC=C2C1C1=C(OCC2)C2=CC=C1 XJTRHCHWVHABNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPYKXHZFPGPRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound CC1CNCCC2=CC=CC=C12 ZRPYKXHZFPGPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOMOFEPAJXIWKI-UHFFFAOYSA-N 7-(8-chloro-7-methoxy-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-5-yl)-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Chemical compound C=1C(N)=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 JOMOFEPAJXIWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMVRXPBCSTNKE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-3-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1=CC=CC2=C1OCC2 SKMVRXPBCSTNKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUIJAROHCNFWDH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-methoxy-3-methyl-5-(5-nitro-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C([N+]([O-])=O)=CC=2CCOC=2C=1C1CN(C)CCC2=C1C=C(OC)C(Cl)=C2 HUIJAROHCNFWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N copper;dinitrate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O SXTLQDJHRPXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- -1 pentaerythritol fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, farmasøytiske preparater som inneholder dem, og deres anvendelse ved fremstilling av preparatene. Forbindelsene kan anvendes ved behandling av visse sykdomstilstander i sentralnervesystemet, f.eks. psykose, smerte, depresjon, søvnfor-styrrelser, dyskinesi, Parkinsons sykdom og slag.
I det siste tiåret har det funnet sted intensiv farmakologisk forskning vedrørende benzazepiner. De farmakologiske egenskapene til benzazepiner avhenger i stor ut-strekning av substituentene. Forskjellige substituerte benzazepiner som oppviser neuroleptiske, anti-aggressive, anti-Parkinsonisme- og vaskulære effekter, er kjent.
I europeisk patent nr. 0 200 455 (Novo Industri A/S)
er det beskrevet 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med et heterosyklisk eller et ortofusjonert heterosyklisk ringsystem i 5-stillingen. Disse forbindelsene kreves å ha antipsykotiske og.antidepressive effekter.
Det er nå blitt funnet at en gruppe av 5'- eller 6'-substituerte eller 5',6'-disubstituerte (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinforbindelser utviser sterk antidopaminerg effekt som gjør dem anvendbare i psykofarmasøytiske applikasj oner.
Overraskende utviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen uventet høy oral antidopaminerg aktivitet sammenlignet med kjente forbindelser.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt 2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner med den generelle formel
I
hvor
R<1> er Cl eller Br,
R<3> er et hydrogen- eller halogenatom, og
R<4> er et halogenatom, CF3, CN, N02 eller NH2,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Bestemte forbindelser med formel (I) er: (+ ) 8-klor-5- ( 5-brom-2, 3-dihydrobenzof uran-7-yl) -7-hydroksy-3-metyl-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
(+ )8-klor-5-( 2,3-dihydro-5-jod-benzofuran-7-yl )-7-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
(+ )8-klor-5-( 5, 6-diklor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroksy-3-metyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
(+ )8-klor-5-( 5-klor-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroksy-3-metyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
8-klor-5-( 5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl )-7-hydroksy-3-metyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin og
8-klor-5-( 5-amino-2,3-dihydrobenzof uran-7-yl)-7-hydroksy-3-metyl-2,3,4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
Forbindelsene med formel I kan presenteres som en blanding av enantiomerer som kan være oppløst i de individu-elle, rene enantiomerene. Denne oppløsningen kan passende ut-føres ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon fra forskjellige oppløsningsmidler, av saltene av forbindelser med formel I med optisk aktive syrer eller ved hjelp av andre fremgangsmåter som er kjent fra litteraturen, f.eks. kiral kolonnekromatografi. Denne oppfinnelsen omfatter derfor alle isomer, enten de er oppløst eller blandinger derav.
Særlig verdifulle utførelsesformer av denne oppfinnelsen er ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av benzazepiner med formel I. Slike salter omfatter de som er avledet fra uorganiske og organiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfon-syre, eddiksyre, melkesyre, maleinsyre, ftalsyre og vinsyre.
Disse saltene kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent for fagfolk innen teknikken.
Oppfinnelsen vedrører også forbindelser med formel I, hvor R3 og R<4> er en radioaktiv isotop av jod eller brom, slik som de klinisk anvendte isotoper, 122I, 12<3>I, <1>25I, 131I, 7<7>Br, <82>Br og <76>Br. Disse forbindelsene er blitt funnet anvendbare som billeddannende midler ved Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) eller ved Positron Emission Tomography
(PET).
Oppfinnelsen tilveiebringer videre farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Doseringsformuleringen vil fortrinnsvis inneholde de aktive forbindelser i området fra 0,1 mg til ca. 1 000 mg for oral dosering. Typisk dosering for antipsykotisk effekt vil variere mellom ca. 0,5 og 10 mg/kg pr. dag fordelt på 2 eller 3 doser, administrert oralt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av forskjellige fremgangsmåter. Disse fremgangsmåtene omfatter:
a) halogenerlng av en forbindelse med formel II
hvor R<1> er definert som ovenfor og R2 er 0-C1.4-alkyl eller O-CO-C^-alkyl, hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel III hvor R<1> og R2 er definert som ovenfor, R<3> er halogen eller H, R<4> er halogen, og deacylering eller dealkylering av en forbindelse med formel III, hvorved det dannes en forbindelse med formel I, hvor R<1>, R<3 >og R<4> er definert som ovenfor, b) nitrering av en forbindelse med formel II som definert under a), hvorved det dannes en forbindelse med den generelle formel III,
hvor R1 og R2 er definert som under a), R<3> er H og R<4 >er —N02, og deacylering eller dealkylering av en forbindelse med formel III, hvorved det dannes en forbindelse med formel I, hvor R<1>, R3 og R<4> er som
definert ovenfor, eller
c) reduksjon eller katalytisk hydrogenering av en for
bindelse med formel IV,
hvor R<1> er definert som ovenfor, R<2> er 0—C1.4-alkyl eller 0—CO—C1.4-alkyl og R<3> er H, til en forbindelse med formel III,
hvor R1, R<2> og R3 er definert som ovenfor og R<4> er —NH2, og deacylering eller dealkylering av forbindelsen med formel III, hvorved det dannes en forbindelse med formel I, hvor R<1>, R3 og R4 er definert som ovenfor.
Utgangsmaterialene som anvendes ved syntesen av forbindelsene ifølge formel I, er kjent f.eks. fra europeisk patent nr. EP 0 200 455.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige pga. deres farmakologiske aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er særlig aktive i analyser som er prediktive for antipsykotisk effekt. Forbindelsene med formel I ble således testet med hensyn på deres binding til dopamin D^reseptor i homogenater fra rottestriatum under anvendelse av den beskrevne metode [Life Science vol. 37, s. 1971 (1985) P. Andersen et al. ] og resultatet fremgår av tabell I. IC50 er testforbindelsers affinitet for dopamin Dj-reseptoren.
Den tidligere nevnte, høye, orale, antidopaminerge aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med kjente forbindelser uten de krevde 5'-sub-stituenter eller 6<1->substituenter (EP 200 455) kan påvises ved å beregne forholdet mellom oral evne til å inhibere stereo-typisk oppførsel hos mus etter metylfenidat (dvs. Acta Pharmacol. Toxicol. 31, 1972, 488) og inhibering av <3>H-SCH
23 390-binding in vitro (mål på Di-reseptorantagonisme). Dette ga de følgende forhold:
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan, sammen med et vanlig adjuvans, bærerstoff eller fortynningsmiddel, og om
ønsket i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, plasseres i form av farmasøytiske preparater og enhets-doseringer derav, og kan i slik form anvendes som faste stoff-er, slik som tabletter eller fylte kapsler, eller væsker, slik som oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller
kapsler fylt med slike, alt for oral bruk, i form av supposi-torier for rektal administrering eller i form av sterile, injiserbare oppløsninger for parenteral (inkludert subkutan) bruk. Slike farmasøytiske preparater og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte vanlige bestanddeler i vanlige mengdefor-hold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseringsformer kan inneholde hvilken som helst egnet, effektiv sentralnervesystemlidelse-lindrende mengde av den aktive bestanddel i overensstemmelse med det påtenkte daglige doseringsområdet som skal anvendes.
Tabletter som inneholder 0,1-1 000 mg aktiv bestanddel eller mer spesifisert 0,5-10 mg pr. tablett, er følgelig egnede representative enhetsdoseringsformer.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan således anvendes til formuleringen av farmasøytiske preparater, f.eks. for oral og parenteral administrering til pattedyr, inkludert mennesker, i overensstemmelse med vanlige metoder innen galenisk farmasi.
Vanlige eksipienser er slike farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske bærerstoffer som er egnet for parenteral eller oral applikasjon og som ikke reagerer skadelig med den aktive forbindelse.
Eksempler på slike bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, polyhydroksyetoksylert ricinusolje, sirup, peanøttolje, olivenolje, gelatin, laktose, terra alba, sukrose, agar, pektin, akasie, amylose, magnesium-stearat, talkum, kiselsyre, stearinsyre, fettsyremonoglyserid-er og -diglyserider, pentaerytritolfettsyreestere, hydroksy-metylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmasøytiske preparater kan steriliseres og om ønsket blandes med hjelpemidler, slik som smøremidler, preserveringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, buffere og/eller fargestoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med den aktive forbindelse.
For parenteral applikasjon er det særlig egnet med injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i polyhydroksylert ricinusolje.
Ampuller er bekvemme enhetsdoseringsformer.
For oral administrering er det særlig egnet med
tabletter, dragéer eller kapsler med talkum og/eller karbo-hydratbærerstoff eller bindemiddel eller lignende, idet bærer-stoffet fortrinnsvis er laktose og/eller maisstivelse og/eller potetstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes når det kan brukes en søtet bærer. Når det gjelder bredere områder, dispenseres forbindelsene ifølge oppfinnelsen generelt i enhetsdoseringsform omfattende 0,05-100 mg i en farmasøytisk akseptabel bærer pr. enhetsdosering.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, inneholder:
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av de nye forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen: Eksempel 1 (+) 8- klor- 5-( 5- brom- 2, 3- dihydrobenzofuran- 7- yl)- 7- hvdroksy- 3-metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin a) ( + )8-klor-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (1,0 g,
2,9 mmol) ble oppløst i eddiksyre (10 ml). Den omrørte opp-løsning ble tilsatt brom (0,20 ml, 4,0 mmol) i eddiksyre (5 ml) i løpet av et tidsrom på 2 t. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. En utfelling ble dannet. Det hvite faststoff ble filtrert og vasket med dietyleter.
Utbytte 1,1 g (75 %) (+)8-klor-5-(5-brom-2,3-dihydrobenzof uran-7-yl )-7-metoksy-3-metyl-2, 3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin, HBr som et hvitt, krystallinsk pulver.
NMR 200 MHz <1>H-kjemiske skift i ppm av den frie base. CDC13 som oppløsningsmiddel, TMS som intern standard.
[6, ppm]: 2,42 (s, 3 H), 2,40-2,55 (m, 1 H), 2,95 (m, 5 H), 3,28 (t, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,43 (d, 1 H), 4,58 (t, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,26 (d,
1 H).
b) ( + )8-klor-5-(5-brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(3,9 g, 9,2 mmol) ble oppløst i diklormetan (50 ml). Opp-løsningen ble avkjølt på et isbad. Til den omrørte oppløsning ble det tilsatt 10 vol% BBr3 i diklormetan (14 ml, 14,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 t, og så varmet opp til romtemperatur. Blandingen ble tilsatt metanol og konsentrert
ved redusert trykk. Metanol ble tilsatt (50 ml) og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 t, og så omrørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble konsentrert til en tykk olje. Metanol (15 ml) ble tilsatt og under omrøring ble NaOH (0,5 M) tilsatt inntil utfelling startet. Blandingen ble omrørt i én time og så avkjølt på et isbad. Det brune faststoff ble filtrert og vasket med vann.
Utbytte 3,2 g (85 %) av tittelforbindelsen som et krystallinsk, svakt brunt pulver.
NMR 200 MHz ^-kjemiske skift i ppm av den frie base. CDCI3 som oppløsningsmiddel, TMS som intern standard.
[6, ppm]: 2,25 (t, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,90 (m, 5 H), 3,22 (t, 2 H), 4,35 (d, 1 H), 4,51 (t, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,22 (d, 1 H).
Eksempel 2
( + ) 8- klor- 5-( 2, 3- dihydro- 5- iod- benzofuran- 7- yl)- 7- hvdroksy- 3-metyl- 2, 3. 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
a) Jod (4,2 g, 16,3 mmol) og 32 % pereddiksyre (10,3 ml, 49 mmol) ble omrørt i eddiksyre (50 ml) i 15 min ved
romtemperatur. ( + )8-klor-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin (5,6 g, 16,3 mmol) i eddiksyre (50 ml) ble tilsatt til blandingen i løpet av et tidsrom på 1 t. Blandingen ble omrørt i ytterligere 3 t. Blandingen ble behandlet med natriumtiosulfat og inndampet under redusert trykk til et brunt faststoff. Diklormetan ble tilsatt og den organiske fase ble vasket med vann, NaOH (vandig), vann og så tørket over vannfritt magnesium-sulfat. Ekstrakten ble filtrert og konsentrert til et brunt faststoff. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel: CH2Cl2-MeOH).
Utbytte: 4,8 g (63 %) ( + )8-klor-5-( 2,3-dihydro-5-jod-benzof uran-7-yl)-7-metoksy-3-metyl-2,3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som et krystallinsk, svakt brunt pulver.
NMR 200 MHz <1>H-kjemiske skift i ppm av den frie base. CDCI3 som oppløsningsmiddel, TMS som intern standard.
[6, ppm]: 2,32 (m, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 2,92 (m, 5 H), 3,22 (t, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,37 (dd, 1 H), 4,52 (t, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 7,13 (bred s, 2 H), 7,42 (d, 1 H).
b) (+)8-klor-5-(2,3-dihydro-5-jod-benzofuran-7-yl)-7-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin
(300 mg, 0,65 mmol) ble oppløst i diklormetan (15 ml). Til den omrørte oppløsning ble det tilsatt 10 % BBr3 i diklormetan (2,0 ml, 2,1 mmol) i løpet av et tidsrom på 1 t. Blandingen
ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 15 min. Blandingen ble fortynnet med metanol (25 ml) og konsentrert ved redusert trykk. Metanol (20 ml) ble tilsatt og under omrøring ble NaOH
(0,5 M) tilsatt inntil pH 7. Blandingen ble omrørt i én time og vann ble tilsatt inntil utfelling startet. Det faste stoff ble filtrert og vasket med vann.
Utbytte: 207 mg (70 %) av tittelforbindelsen som et krystallinsk, svakt brunt pulver.
NMR 200 MHz <1>H-kjemiske skift i ppm av den frie base. CDC13 som oppløsningsmiddel, TMS som intern standard.
[6, ppm]: 2,28 (t, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 2,90 (m, 5 H), 3,22 (t, 2 H), 4,37 (d, 1 H), 4,52 (t, 2 H), 6,30 (s, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,40 (d, 1 H).
Eksempel 3
(+) 8- klor- 5-( 5, 6- diklor- 2, 3- dihydrobenzofuran- 7- yl) - 7-hydroksv- 3- metyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
1,65 g (0,005 mol) (+)8-klor-5-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble oppløst i 2,5 ml eddiksyreanhydrid og fikk stå ved romtemperatur ilt. Den klare oppløsning ble konsentrert under vakuum og gjentatte ganger strippet med iseddik. Så ble resten på nytt oppløst i 10 ml eddiksyre og 7,2 ml (0,0055 mol) av en 0,77 molar oppløsning av klor i iseddik ble sakte tilsatt til den omrørte oppløsning ved romtemperatur. Etter 1 t ble ytterligere 7,1 ml av kloroppløsningen tilsatt. Reaksjonsblandingen ble på nytt omrørt ilt. Så ble 20 ml etanol og 1 ml konsentrert HC1 tilsatt og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling ilt. Etter avkjøling ble opp-løsningen fortynnet med 20 ml etanol og regulert til pH 8 ved forsiktig tilsetning av 10 % Na2C03-oppløsning.
Råproduktet utfeltes spontant og ble samlet opp ved filtrering. Kolonnekromatografi (stasjonær fase: C18-silika; elueringsmiddel: ammoniumsulfat/acetonitril 70:30; pH 3,3) ga den rene tittelforbindelse. Smp.: 224-225°C.
<X>H-NMR i CDCI3 [6, ppm]: 2,23 (t, 1 H), 2,40 (s,
3 H), 2,73 (dd, 1 H), 2,80-3,37 (m, 6 H), 4,57 (t, 2 H), 4,93 (d, 1 H), 6,17 (bred s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,25 (s, 2 H).
Eksempel 4
( + ) 8- klor- 5-( 5- klor- 2, 3- dihydrobenzofuran- 7- yl)- 7- hydroksy- 3-
metvl- 2. 3. 4. 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin
Syntesen og opparbeidelsen fulgte hovedsakelig frem-gangsmåten beskrevet i eksempel 3, idet den enste forskjell var at 1,1 ekvivalent klor ble brukt til kloreringen.
Råproduktet ble renset kromatografisk som beskrevet ovenfor, og ga den frie base som et krystallinsk pulver. Smp. : 182-186°C.
<1>H-NMR i CDC13 [6, ppm] 2,40 (s, 3 H), 2,30-3,20 (m,
8 H), 3,90 (dd, 1 H), 4,15 (t, 2 H), 5,96 (s, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,70 (d, 1 H). Eksempel 5 8-klor-5-( 5- nitro- 2. 3- dihydrobenzofuran- 7- yl)- 7- hydroksy- 3-metyl- 2, 3. 4. 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin a) 1,50 g (0,00386 mol) 8-klor-5-(2,3-dihydrobenzof uran-7-yl )-7-metoksy-3-metyl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble oppløst i 20 ml eddiksyre. 2,80 g (0,0116 mol) kobbernitrattrihydrat ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 t. Oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum, resten ble behandlet med vandig ammoniakk og ekstrahert med diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning, konsentrert under vakuum og resten på nytt oppløst i eter. Uoppløselige urenheter ble fjernet ved filtrering og 8-klor-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble erholdt som hydrokloridet ved å tilsette et overskudd av en HCl-opp-løsning i eter og samle opp utfellingen ved filtrering. Hvite krystaller. Smp.: 251-254°C.
<X>H-NMR av den frie base i CDC13 [6, ppm]: 2,37 (s,
3 H), 2,40-3,25 (m, 6 H), 3,34 (t, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 4,45 (d, 1 H), 4,73 (t, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H). b) 0,220 g (0,00052 mol) 8-klor-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepinhydroklorid ble oppløst i 10 ml tørt diklormetan og avkjølt i et isbad. Til den omrørte oppløsning ble 5 ml av en 1 molar oppløsning av bortriklorid i heksan tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 4,5 t. Så ble oppløsningen avkjølt i et isbad og hydrolysert ved forsiktig tilsetning av 15 ml metanol. Det dannede krystallinske hydroklorid av tittelforbindelsen ble samlet opp ved filtrering og tørket. Svakt rosa, krystallinsk pulver. Smp.: 265-270°C under dekomponering.
<1>H-NMR i d6-DMS0 [6, ppm]: 2,80 (d, 3 H), 2,85-3,85 (m, 8 H), 4,75 (t, 2 H), 4,90 (d, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 11,30 (bred s, 1 H). Eksempel 6 8- klor- 5- ( 5- amino- 2, 3- dihydrobenzofuran- 7- vl)- 7- hydroksy- 3-metvl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH- 3- benzazepin a) En omrørt blanding av 2,50 g (0,011 mol) natriumsulfid og 0,60 g (0,011 mol) ammoniumklorid i 10 ml n-propanol ble varmet opp til reflukstemperatur og en oppløsning av 0,44 g (0,0011 mol) 8-klor-5-(5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin ble dråpevis tilsatt og koking under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i 16 t. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble på nytt oppløst i diklormetan. Opp-løsningen ble vasket med 0,1 NaOH, vann og saltoppløsning. Inndamping ga 8-klor-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-metoksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin som et skum.
<1>H-NMR i CDC13 [6, ppm]: 2,37 (s, 3 H + m, 1 H), 2,75-3,30 (m, 7 H), 3,35 (bred s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 4,33 (t, 1 H), 4,46 (t, 2 H), 6,21 (d, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 7,12 (s, 1 H).
b) 2,8 ml (0,0056 mol) av en 2 M oppløsning av bortriklorid i diklormetan ble tilsatt til en iskald, omrørt
oppløsning av 200 mg (0,00056 mol) av produktet fra trinn a) i 10 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 8 t ved romtemperatur og ble så konsentrert under vakuum. Resten ble på nytt oppløst i eter, vasket med mettet NaHC03-oppløsning, vann og saltoppløsning og tørket over Na2S04. Utfelling med en oppløsning av HC1 i eter ga tittelforbindelsen som hydrokloridet. Smp.: 241-244°C.
<1>H-NMR i d6-DMS0 [6, ppm]: 2,80 (s, 3 H), 3,00 (m,
2 H), 3,31 (t, 2 H), 3,35-3,67 (m, 4 H), 4,60 (t, 2 H), 4,77
(d, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,33
(s, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 10,25 (bred s, 2 H), 10,00 (s, 1 H).
Claims (7)
1. 2, 3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepiner, karakterisert ved at de har den generelle formel I
hvorR<1> er Cl eller Br,R<3> er et hydrogen- eller halogenatom, og R<4> er et halogenatom, CF3, CN, N02 eller NH2, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelser ifølge krav 1,karakterisert ved at R<1> er Cl.
3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er
(+) -8-klor-5- (5-brom-2,3-dihydrobenzof uran-7-yl)-7-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
( + )-8-klor-5-( 2, 3-dihydro-5-jod-benzofuran-7-yl)-7-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
( +)-8-klor-5-(5, 6-diklor-2,3-dihydrobenzof uran-7-yl) - 7-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
( + ) -8-klor-5- ( 5-klor-2,3-dihydrobenzof uran-7-yl) -7-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin,
8-klor-5- ( 5-nitro-2,3-dihydrobenzof uran-7-yl) -7-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin eller
8-klor-5-(5-amino-2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroksy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin.
4. Forbindelse til bruk som terapeutikum, karakterisert ved den generelle formel (I) ifølge krav 1.
5. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge kravene 1-3 eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 5, karakterisert ved at det er i form av en oral doseringsenhet som inneholder 0,1-100 mg av den aktive forbindelse.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge kravene 1-3 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en indikasjon relatert til en sentralnervesystem!idelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK92233A DK23392D0 (da) | 1992-02-24 | 1992-02-24 | Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling |
| PCT/DK1993/000041 WO1993017012A1 (en) | 1992-02-24 | 1993-02-05 | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO943123D0 NO943123D0 (no) | 1994-08-24 |
| NO943123L NO943123L (no) | 1994-08-24 |
| NO310193B1 true NO310193B1 (no) | 2001-06-05 |
Family
ID=8091236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19943123A NO310193B1 (no) | 1992-02-24 | 1994-08-24 | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiner og farmasöytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, farmasöytiske preparater somomfatter disse, samt anvendelse av dem til fremstilling avpreparatene |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0628039B1 (no) |
| JP (1) | JPH07504172A (no) |
| KR (1) | KR100255739B1 (no) |
| AT (1) | ATE152450T1 (no) |
| AU (1) | AU667878B2 (no) |
| BG (1) | BG62208B1 (no) |
| CA (1) | CA2130678C (no) |
| CZ (1) | CZ288626B6 (no) |
| DE (1) | DE69310353T2 (no) |
| DK (2) | DK23392D0 (no) |
| ES (1) | ES2102019T3 (no) |
| FI (1) | FI113770B (no) |
| GR (1) | GR3023896T3 (no) |
| HU (1) | HU221314B1 (no) |
| IL (1) | IL104657A (no) |
| NO (1) | NO310193B1 (no) |
| NZ (1) | NZ249465A (no) |
| RO (1) | RO116088B1 (no) |
| RU (1) | RU2114839C1 (no) |
| SK (1) | SK281390B6 (no) |
| UA (1) | UA34451C2 (no) |
| WO (1) | WO1993017012A1 (no) |
| ZA (1) | ZA931099B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU1945495A (en) * | 1994-03-16 | 1995-10-03 | Novo Nordisk A/S | Acid addition salts of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine compounds |
| PL325514A1 (en) * | 1995-09-15 | 1998-08-03 | Novo Nordisk As | Addition salts formed with acids of 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinic compounds |
| GB0130576D0 (en) * | 2001-12-20 | 2002-02-06 | Cenes Ltd | Dopamine D1 receptor agonist pro-drug compounds & derivatives |
| WO2014066659A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Tetra Discovery Partners, Llc. | Heteroaryl inhibitors of pde4 |
| WO2015048407A1 (en) * | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Tetra Discovery Partners, LLC | Heteroaryl inhibitors of pde4 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK180485D0 (da) * | 1985-04-22 | 1985-04-23 | Novo Industri As | Nitrogenholdige forbindelser |
| DK325188D0 (da) * | 1988-06-15 | 1988-06-15 | Novo Industri As | Hidtil ukendte benzazepinderivater |
| DK67489D0 (da) * | 1989-02-14 | 1989-02-14 | Novo Industri As | Nye benzazepinderivater |
-
1992
- 1992-02-24 DK DK92233A patent/DK23392D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-02-05 NZ NZ249465A patent/NZ249465A/en unknown
- 1993-02-05 CZ CZ19941988A patent/CZ288626B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 SK SK1000-94A patent/SK281390B6/sk unknown
- 1993-02-05 ES ES93905215T patent/ES2102019T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 CA CA002130678A patent/CA2130678C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-05 AT AT93905215T patent/ATE152450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 JP JP5514460A patent/JPH07504172A/ja active Pending
- 1993-02-05 KR KR1019940702944A patent/KR100255739B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 HU HU9402434A patent/HU221314B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 RO RO94-01400A patent/RO116088B1/ro unknown
- 1993-02-05 EP EP93905215A patent/EP0628039B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-05 AU AU36265/93A patent/AU667878B2/en not_active Ceased
- 1993-02-05 DK DK93905215.5T patent/DK0628039T3/da active
- 1993-02-05 WO PCT/DK1993/000041 patent/WO1993017012A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-05 RU RU94040719A patent/RU2114839C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-05 UA UA94085741A patent/UA34451C2/uk unknown
- 1993-02-05 DE DE69310353T patent/DE69310353T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-09 IL IL10465793A patent/IL104657A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-02-17 ZA ZA931099A patent/ZA931099B/xx unknown
-
1994
- 1994-08-22 BG BG98993A patent/BG62208B1/bg unknown
- 1994-08-23 FI FI943875A patent/FI113770B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-08-24 NO NO19943123A patent/NO310193B1/no not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-26 GR GR970401543T patent/GR3023896T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0506532B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| SK285119B6 (sk) | Piperazínové a piperidínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
| FR2613365A1 (fr) | Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2493315A1 (fr) | Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| EP0413667B1 (de) | Halogenalkylphenyl-Alkohole, -Ketone und deren Hydrate | |
| NO310193B1 (no) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepiner og farmasöytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, farmasöytiske preparater somomfatter disse, samt anvendelse av dem til fremstilling avpreparatene | |
| HU200761B (en) | Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JPH01216994A (ja) | 医薬化合物 | |
| US5025009A (en) | Novel benzazepine derivatives | |
| US5470850A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines | |
| US4705807A (en) | Amine derivatives | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| CA1313871C (fr) | Derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH666035A5 (de) | 8-alpha-acylaminoergolene. | |
| FR2499570A1 (fr) | Nouveaux derives du b-amino-3 nor-tropane et leur procede de preparation | |
| CA2118920A1 (en) | Benzo-isoquinoline derivatives and analogs and their use in therapeutics | |
| JP4226676B2 (ja) | 非環状糖鎖を有するヌクレオシド類縁体での構造解析に有用な化合物 | |
| JPH07121924B2 (ja) | チアジアゾールグアニジン類 | |
| JPS63225370A (ja) | ピペラジン誘導体の新規な製造方法、該誘導体の製造に用いられる新規中間体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する薬剤 | |
| DK157925B (da) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| JPH0548208B2 (no) | ||
| KR20030055769A (ko) | 신규한 카테콜 벤즈아미드 유도체 및 그의 제조방법 | |
| PL166614B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergoliny | |
| KR20010072407A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |