JP4226676B2 - 非環状糖鎖を有するヌクレオシド類縁体での構造解析に有用な化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、非環状糖鎖を有するヌクレオシド類縁体での構造解析に有用な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
非環状糖鎖を有するヌクレオシド類縁体は、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル等のように、抗ウィルス作用、抗癌作用、放射線増感作用等の様々な薬理作用を有するものが多く、重要な医薬素材である。しかしながらこの様な構造をとるものは不斉炭素を有しており、光学異性体が存在するという問題があった。医薬品の研究、開発において光学異性体毎に薬効値、薬理作用、体内動態が異なることは珍しくなく、不斉炭素についてその絶対配置を決定し、薬理作用等を見極める必要があることは言うまでもないことである。
【０００３】
立体の相対配置の決定にはＮＭＲによる種々の測定で決定できるが、不斉炭素の絶対配置を決定する方法としては、２級水酸基をモッシャー法で決定する以外はエックス線の回折を利用した方法のみであった。従って、結晶化しない化合物の絶対配置は決定できないという問題があった。また、結晶が得られてもエックス線構造解析においてＲ値の差が充分でなければ、やはり立体の絶対配置の決定は不可能であった。
【０００４】
ここで、非環状糖鎖を有するヌクレオシド誘導体は一般に結晶性が悪く、立体の絶対配置の決定が必要であるにもかかわらず、結晶ができない故に立体の絶対配置が決定できない場合が多かった。加えて、結晶化しても立体の絶対配置の単一性を裏付けるＲ値の差が小さく、決定しきれない問題も存在している。とりわけ式（３）で表される放射線増感剤として有用な化合物においてこの様な傾向は著しかった。具体的には、例えば、式（３）で表される化合物の中でも特に医薬としての期待の大きい、３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールを例にとると、このもの及び水酸基をベンゾイル化したものは結晶であるが、ともにＲ値の差はほぼ０であり、立体の絶対配置の決定は不可能であり、ジアセチル体のような水酸基をアセチル化したものは油状物質であり、やはり立体の絶対配置の決定は不可能であった。
【０００５】
【化４】
【０００６】
一方、式（３）で表される化合物をハロゲン原子を有する芳香族アシル基でアシル化し、結晶を得、これをエックス線解析することにより立体の絶対配置を決定することはまだ知られていなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明は、式（３）で表される放射線増感剤に代表される複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の不斉炭素の絶対配置の決定手段を提供することを課題とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この様な状況に鑑み本発明者は鋭意検討を重ねた結果、複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の水酸基の少なくとも１個を、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基でアシル化することにより、結晶が得られることを見出した。更にこのものについてエックス線結晶構造解析を行ったところ、光学異性体間に充分なＲ値の差があることを見出し、発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、立体の絶対配置が決定し得る複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体において、当該非環状糖鎖の水酸基の少なくとも１個を、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基でアシル化してなる化合物を提供するものである。
【００１０】
さらに本発明の化合物を用いることにより、その結晶のエックス線解析から、複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の絶対配置の決定することができる。以下、本発明の実施の形態について述べる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
【００１２】
＜１＞本発明の化合物
本発明の化合物は、複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体において、当該非環状糖鎖の水酸基の少なくとも１個を、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基でアシル化してなる化合物である。
【００１３】
本発明の化合物において、複素芳香族基は特に限定されないが、具体的には例えば、２−ニトロイミダゾリル基、グアニル基、アデニル基、チミニル基、ウラシル基、シトシル基、５−ブロモビニルウラシル基、５−ブロモウラシル基、５−フルオロウラシル基等が挙げられる。ここで複素芳香族基が２−ニトロイミダゾリル基のものは放射線増感剤として有用であり、グアニル基、アデニル基、チミニル基、ウラシル基、シトシル基、５−ブロモビニルウラシル基、５−ブロモウラシル基、５−フルオロウラシル基のものは抗癌剤や抗ウィルス剤として有用である。これらの基で最も好ましいものは２−ニトロイミダゾリル基である。これは薬効が高く医薬として有用であるからである。
【００１４】
本発明の化合物において、不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖は特に限定されないが、炭素数４〜８のものが好ましく、炭素数４〜７のものがより好ましく、炭素数４〜６のものが更に好ましい。不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖として具体的には、例えば、次式（イ）、（ロ）、（ハ）で表される糖鎖等が挙げられる。これらのうち、式（イ）で表される糖鎖が特に好ましい。これは、薬効と代謝速度の観点から式（イ）で表される糖鎖が特に優れているからである。
【００１５】
【化５】
【００１６】
本発明の化合物において、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基に関して、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうち臭素原子、ヨウ素原子が好ましく挙げられる。これは本発明の効果がより顕著だからである。また、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基としては、ブロモベンゾイル基が好ましく、２−ヨウ化ベンゾイル基、３−ヨウ化ベンゾイル基、４−ヨウ化ベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基，３，５−ジブロモベンゾイル基等が例示でき、さらに３−ブロモベンゾイル基が特に好ましい。また、置換される水酸基の数は２が好ましい。これは、入手が容易であり、反応性も良く、発明の効果である立体の絶対配置の決定性にも優れているからである。この様なアシル化体への誘導は、常法に従って行えば良く、例えば、水酸基として残したい水酸基はメトキシメチル基等の保護基で保護した後、アルカリ存在下、アシルクロライド等のハロゲン化アシルを反応させ、しかる後に保護基であるメトキシメチル基等を脱保護すればよい。かくして、本発明の化合物を得ることが出来る。
【００１７】
本発明の化合物として、式（１）、式（２）で表される化合物が特に好ましい。式（１）、式（２）で表される化合物は共に式（３）で表される化合物の光学活性体について糖鎖中の水酸基２個を３−ブロモベンゾイル基でアシル化したものである。これら２化合物が特に好ましい理由として、アシル化前と比較して、結晶性の向上、及びＲ値の差の増大の点で特に優れているからである。
【００１８】
【化６】
【００１９】
【化７】
【００２０】
＜２＞本発明の化合物の絶対配置の決定への利用
本発明の化合物を利用した絶対配置の決定方法は、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基で、当該非環状糖鎖の水酸基の少なくとも１個をアシル化して、本発明の化合物の結晶を得、これをエックス線解析することを特徴とする、複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の絶対配置の決定方法である。当該アシル化体は結晶性が良く、Ｒ値の差も大きいために、容易に絶対配置の決定が為し得る。当然エックス線解析の方法は従来からの方法に準じて行えばよい。当該アシル化体の絶対配置に基づけば、アシル化前の複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の絶対配置を決定することが出来る。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明がこれらに限定を受けないことは言うまでもない。
【００２２】
参考例
式（３）で表される放射線増感剤の光学活性体の製造：
メソ−エリトリトールを原料に用いて、特開平３−２２３２５８号報に記載の方法で、１，３，４−トリアセトキシ−２−アセトキシメトキシブタン、３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−１，２，４−トリアセトキシブタンを経由して３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオール、すなわち、式（３）で表される化合物を得た。そして、このものを原料に用いて、特再平６−８１４７７８号報に記載の方法でベンゾイル化し、３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタンを得た。更に、トリベンゾイルオキシ体について、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割した。２種の光学活性体が得られ、これらは、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタンと、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタンである。光学活性体それぞれについて脱ベンゾイル化を行い、各々から、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールと、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオール、すなわち、式（３）で表される放射線増感剤の光学活性体のうちの２種を得た。
【００２３】
実施例１
（２Ｒ，３Ｓ）−１，４−ビス（３−ブロモベンゾイルオキシ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−２−ブタノール〔式（１）で表される化合物〕の製造：
参考例で得た（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールを２．１４ｇとり、ピリジン２０ｍｌを加え、完全には溶けなかったがそのまま氷水浴中で撹拌した。３−ブロモベンゾイルクロリド２．４ｍｌを滴下した。この時反応液温が一旦３０℃まで上昇した。さらに３時間撹拌し、次いで反応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル８０ｍｌとベンゼン２０ｍｌを加え、希塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出した結晶を濾取した。この粗結晶は２．４９ｇであった。さらに粗結晶をテトラヒドロフラン３０ｍｌで再結晶した。なお、実施例１における原料化合物が（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールであることは後記実施例３において決定された。
【００２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）
４．０２〜４．１７（３Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ），５．６７（１Ｈ，ｄ），５．８７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．４４〜７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８５〜７．９７（５Ｈ，ｍ），８．０２〜８．０８（２Ｈ，ｍ）
［α］D 20（Ｃ＝１，テトラヒドロフラン）＝＋１４．２°
［α］D 20（Ｃ＝１，１，４−ジオキサン）＝＋１７．５°
［α］D 20（Ｃ＝１，ＤＭＦ）＝＋１７．３°
【００２５】
実施例２
（２Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス（３−ブロモベンゾイルオキシ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−２−ブタノール〔式（２）で表される化合物〕の製造：
参考例で得た（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールを原料に用いて、実施例１と同様の操作で標題化合物を得た。なお、実施例２における原料化合物が（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールであることは後記実施例４において決定された。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）
４．０２〜４．１８（３Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ），５．６６（１Ｈ，ｄ），５．８７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．４７〜７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８４〜７．９４（５Ｈ，ｍ），８．０２〜８．０６（２Ｈ，ｍ）
［α］D 20（Ｃ＝１，１，４−ジオキサン）＝−１６．７°
【００２７】
実施例３
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールの立体の絶対配置の決定：
実施例１で製造した化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）−１，４−ビス（３−ブロモベンゾイルオキシ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−２−ブタノールについてエックス線解析を行った。解析結果を図面化したものを下記図１に示す。
【００２８】
Ｒ値の差は０．００９であった。従って、ブロモベンゾイル化された化合物の不斉炭素の絶対配置を決定することが出来た。さらに、この結果に基づき、ブロモベンゾイル化前の化合物が（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールであると決定できた。すなわち、式（３）で表される放射線増感剤の光学活性体の不斉炭素の絶対配置を決定することが出来た。
【００２９】
実施例４
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールの立体の絶対配置の決定：
実施例２で製造した化合物、すなわち、（２Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス（３−ブロモベンゾイルオキシ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−２−ブタノールについてエックス線解析を行った。解析結果を図面化したものを下記図２に示す。
【００３０】
Ｒ値の差は０．００５であった。従って、ブロモベンゾイル化された化合物の不斉炭素の絶対配置を決定することが出来た。さらに、この結果に基づき、ブロモベンゾイル化前の化合物が（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールであると決定できた。すなわち、式（３）で表される放射線増感剤の光学活性体の不斉炭素の絶対配置を決定することが出来た。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、式（３）で表される放射線増感剤に代表される複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の不斉炭素の絶対配置の決定手段を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例３のエックス線解析の結果を示す図面である。
【図２】 実施例４のエックス線解析の結果を示す図面である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、非環状糖鎖を有するヌクレオシド類縁体での構造解析に有用な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
非環状糖鎖を有するヌクレオシド類縁体は、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル等のように、抗ウィルス作用、抗癌作用、放射線増感作用等の様々な薬理作用を有するものが多く、重要な医薬素材である。しかしながらこの様な構造をとるものは不斉炭素を有しており、光学異性体が存在するという問題があった。医薬品の研究、開発において光学異性体毎に薬効値、薬理作用、体内動態が異なることは珍しくなく、不斉炭素についてその絶対配置を決定し、薬理作用等を見極める必要があることは言うまでもないことである。
【０００３】
立体の相対配置の決定にはＮＭＲによる種々の測定で決定できるが、不斉炭素の絶対配置を決定する方法としては、２級水酸基をモッシャー法で決定する以外はエックス線の回折を利用した方法のみであった。従って、結晶化しない化合物の絶対配置は決定できないという問題があった。また、結晶が得られてもエックス線構造解析においてＲ値の差が充分でなければ、やはり立体の絶対配置の決定は不可能であった。
【０００４】
ここで、非環状糖鎖を有するヌクレオシド誘導体は一般に結晶性が悪く、立体の絶対配置の決定が必要であるにもかかわらず、結晶ができない故に立体の絶対配置が決定できない場合が多かった。加えて、結晶化しても立体の絶対配置の単一性を裏付けるＲ値の差が小さく、決定しきれない問題も存在している。とりわけ式（３）で表される放射線増感剤として有用な化合物においてこの様な傾向は著しかった。具体的には、例えば、式（３）で表される化合物の中でも特に医薬としての期待の大きい、３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールを例にとると、このもの及び水酸基をベンゾイル化したものは結晶であるが、ともにＲ値の差はほぼ０であり、立体の絶対配置の決定は不可能であり、ジアセチル体のような水酸基をアセチル化したものは油状物質であり、やはり立体の絶対配置の決定は不可能であった。
【０００５】
【化４】
一方、式（３）で表される化合物をハロゲン原子を有する芳香族アシル基でアシル化し、結晶を得、これをエックス線解析することにより立体の絶対配置を決定することはまだ知られていなかった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明は、式（３）で表される放射線増感剤に代表される複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の不斉炭素の絶対配置の決定手段を提供することを課題とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
この様な状況に鑑み本発明者は鋭意検討を重ねた結果、複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の水酸基の少なくとも１個を、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基でアシル化することにより、結晶が得られることを見出した。更にこのものについてエックス線結晶構造解析を行ったところ、光学異性体間に充分なＲ値の差があることを見出し、発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち本発明は、立体の絶対配置が決定し得る複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体において、当該非環状糖鎖の水酸基の少なくとも１個を、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基でアシル化してなる化合物を提供するものである。
【００１０】
さらに本発明の化合物を用いることにより、その結晶のエックス線解析から、複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の絶対配置の決定することができる。以下、本発明の実施の形態について述べる。
【００１１】
【発明の実施の形態】
【００１２】
＜１＞本発明の化合物
本発明の化合物は、複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体において、当該非環状糖鎖の水酸基の少なくとも１個を、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基でアシル化してなる化合物である。
【００１３】
本発明の化合物において、複素芳香族基は特に限定されないが、具体的には例えば、２−ニトロイミダゾリル基、グアニル基、アデニル基、チミニル基、ウラシル基、シトシル基、５−ブロモビニルウラシル基、５−ブロモウラシル基、５−フルオロウラシル基等が挙げられる。ここで複素芳香族基が２−ニトロイミダゾリル基のものは放射線増感剤として有用であり、グアニル基、アデニル基、チミニル基、ウラシル基、シトシル基、５−ブロモビニルウラシル基、５−ブロモウラシル基、５−フルオロウラシル基のものは抗癌剤や抗ウィルス剤として有用である。これらの基で最も好ましいものは２−ニトロイミダゾリル基である。これは薬効が高く医薬として有用であるからである。
【００１４】
本発明の化合物において、不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖は特に限定されないが、炭素数４〜８のものが好ましく、炭素数４〜７のものがより好ましく、炭素数４〜６のものが更に好ましい。不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖として具体的には、例えば、次式（イ）、（ロ）、（ハ）で表される糖鎖等が挙げられる。これらのうち、式（イ）で表される糖鎖が特に好ましい。これは、薬効と代謝速度の観点から式（イ）で表される糖鎖が特に優れているからである。
【００１５】
【化５】
本発明の化合物において、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基に関して、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうち臭素原子、ヨウ素原子が好ましく挙げられる。これは本発明の効果がより顕著だからである。また、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基としては、ブロモベンゾイル基が好ましく、２−ヨウ化ベンゾイル基、３−ヨウ化ベンゾイル基、４−ヨウ化ベンゾイル基、２−ブロモベンゾイル基、３−ブロモベンゾイル基、４−ブロモベンゾイル基，３，５−ジブロモベンゾイル基等が例示でき、さらに３−ブロモベンゾイル基が特に好ましい。また、置換される水酸基の数は２が好ましい。これは、入手が容易であり、反応性も良く、発明の効果である立体の絶対配置の決定性にも優れているからである。この様なアシル化体への誘導は、常法に従って行えば良く、例えば、水酸基として残したい水酸基はメトキシメチル基等の保護基で保護した後、アルカリ存在下、アシルクロライド等のハロゲン化アシルを反応させ、しかる後に保護基であるメトキシメチル基等を脱保護すればよい。かくして、本発明の化合物を得ることが出来る。
【００１７】
本発明の化合物として、式（１）、式（２）で表される化合物が特に好ましい。式（１）、式（２）で表される化合物は共に式（３）で表される化合物の光学活性体について糖鎖中の水酸基２個を３−ブロモベンゾイル基でアシル化したものである。これら２化合物が特に好ましい理由として、アシル化前と比較して、結晶性の向上、及びＲ値の差の増大の点で特に優れているからである。
【００１８】
【化６】
【化７】
＜２＞本発明の化合物の絶対配置の決定への利用
本発明の化合物を利用した絶対配置の決定方法は、ハロゲン原子を少なくとも１個芳香環上に有する芳香族アシル基で、当該非環状糖鎖の水酸基の少なくとも１個をアシル化して、本発明の化合物の結晶を得、これをエックス線解析することを特徴とする、複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の絶対配置の決定方法である。当該アシル化体は結晶性が良く、Ｒ値の差も大きいために、容易に絶対配置の決定が為し得る。当然エックス線解析の方法は従来からの方法に準じて行えばよい。当該アシル化体の絶対配置に基づけば、アシル化前の複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の絶対配置を決定することが出来る。
【００２１】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明がこれらに限定を受けないことは言うまでもない。
【００２２】
参考例
式（３）で表される放射線増感剤の光学活性体の製造：
メソ−エリトリトールを原料に用いて、特開平３−２２３２５８号報に記載の方法で、１，３，４−トリアセトキシ−２−アセトキシメトキシブタン、３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−１，２，４−トリアセトキシブタンを経由して３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオール、すなわち、式（３）で表される化合物を得た。そして、このものを原料に用いて、特再平６−８１４７７８号報に記載の方法でベンゾイル化し、３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタンを得た。更に、トリベンゾイルオキシ体について、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにて光学分割した。２種の光学活性体が得られ、これらは、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタンと、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタンである。光学活性体それぞれについて脱ベンゾイル化を行い、各々から、（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールと、（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオール、すなわち、式（３）で表される放射線増感剤の光学活性体のうちの２種を得た。
【００２３】
実施例１
（２Ｒ，３Ｓ）−１，４−ビス（３−ブロモベンゾイルオキシ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−２−ブタノール〔式（１）で表される化合物〕の製造：
参考例で得た（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールを２．１４ｇとり、ピリジン２０ｍｌを加え、完全には溶けなかったがそのまま氷水浴中で撹拌した。３−ブロモベンゾイルクロリド２．４ｍｌを滴下した。この時反応液温が一旦３０℃まで上昇した。さらに３時間撹拌し、次いで反応液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル８０ｍｌとベンゼン２０ｍｌを加え、希塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出した結晶を濾取した。この粗結晶は２．４９ｇであった。さらに粗結晶をテトラヒドロフラン３０ｍｌで再結晶した。なお、実施例１における原料化合物が（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールであることは後記実施例３において決定された。
【００２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）
４．０２〜４．１７（３Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ），５．６７（１Ｈ，ｄ），５．８７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．４４〜７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８５〜７．９７（５Ｈ，ｍ），８．０２〜８．０８（２Ｈ，ｍ）
［α］D 20（Ｃ＝１，テトラヒドロフラン）＝＋１４．２°
［α］D 20（Ｃ＝１，１，４−ジオキサン）＝＋１７．５°
［α］D 20（Ｃ＝１，ＤＭＦ）＝＋１７．３°
【００２５】
実施例２
（２Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス（３−ブロモベンゾイルオキシ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−２−ブタノール〔式（２）で表される化合物〕の製造：
参考例で得た（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールを原料に用いて、実施例１と同様の操作で標題化合物を得た。なお、実施例２における原料化合物が（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールであることは後記実施例４において決定された。
【００２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）
４．０２〜４．１８（３Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ），５．６６（１Ｈ，ｄ），５．８７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．４７〜７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８４〜７．９４（５Ｈ，ｍ），８．０２〜８．０６（２Ｈ，ｍ）
［α］D 20（Ｃ＝１，１，４−ジオキサン）＝−１６．７°
【００２７】
実施例３
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールの立体の絶対配置の決定：
実施例１で製造した化合物、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）−１，４−ビス（３−ブロモベンゾイルオキシ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−２−ブタノールについてエックス線解析を行った。解析結果を図面化したものを下記図１に示す。
【００２８】
Ｒ値の差は０．００９であった。従って、ブロモベンゾイル化された化合物の不斉炭素の絶対配置を決定することが出来た。さらに、この結果に基づき、ブロモベンゾイル化前の化合物が（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールであると決定できた。すなわち、式（３）で表される放射線増感剤の光学活性体の不斉炭素の絶対配置を決定することが出来た。
【００２９】
実施例４
（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールの立体の絶対配置の決定：
実施例２で製造した化合物、すなわち、（２Ｓ，３Ｒ）−１，４−ビス（３−ブロモベンゾイルオキシ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ−２−ブタノールについてエックス線解析を行った。解析結果を図面化したものを下記図２に示す。
【００３０】
Ｒ値の差は０．００５であった。従って、ブロモベンゾイル化された化合物の不斉炭素の絶対配置を決定することが出来た。さらに、この結果に基づき、ブロモベンゾイル化前の化合物が（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−ニトロイミダゾール−１−イル）メトキシ］ブタン−１，２，４−トリオールであると決定できた。すなわち、式（３）で表される放射線増感剤の光学活性体の不斉炭素の絶対配置を決定することが出来た。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、式（３）で表される放射線増感剤に代表される複素芳香族基と不斉炭素を有する炭素数４以上の非環状糖鎖からなるヌクレオシド類縁体の不斉炭素の絶対配置の決定手段を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例３のエックス線解析の結果を示す図面である。
【図２】 実施例４のエックス線解析の結果を示す図面である。
Claims (1)
- 式（１）又は式（２）で表される化合物。
【化１】
式（１）
【化２】
式（２）
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| JP03225298A JP4226676B2 (ja) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | 非環状糖鎖を有するヌクレオシド類縁体での構造解析に有用な化合物 |
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|---|---|---|---|
| JP03225298A JP4226676B2 (ja) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | 非環状糖鎖を有するヌクレオシド類縁体での構造解析に有用な化合物 |
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- 1998-01-29 JP JP03225298A patent/JP4226676B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH11217374A (ja) | 1999-08-10 |
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