JPS63225370A - ピペラジン誘導体の新規な製造方法、該誘導体の製造に用いられる新規中間体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、製薬的に有効なピペラジン誘導体の新規な製
造方法、前記誘導体の製造に用いられる新規中間体及び
その製造方法、並びに前記ピペラジン誘導体を含有する
薬剤に関する。

（発明の要約） 本発明によれば、治療的に有効な公知の一般弐〇 す で示される８−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル）ブチルゴー８−アザ−１−スピロ（４
，５）デカン−７，９−ジオンの製造方法が提供される
。

一般式（Ｉ）で示される８−（４−（４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル）ブチルゴー８−アザ−ス
ピロ（４，５）デカン−７，９−ジオンが、優れた薬効
性を有していることは公知である（イギリス国特許第１
，３３２，１９４号明細書参照）。

従来、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造するため、
いくつかの方法で提案されている。

イギリス国特許第１，３３２，１９４号明細書によれば
、一般式（１）で示される化合物は、８−オキサ−スピ
ロ（４，５）デカン−７，９−ジオンを、　１−（４−
アミノブチル）−４−（２’−ピリミジニル）ピペラジ
ン　と反応させてつくるようになっている。

この反応は、ピリジン中で、反応混合液の沸騰点にて行
なわれる。目的とする一般式（１）で示される化合物は
、普通の収率をもって、粗生成物の形で得られる。

この粗生成物は、再結晶とか、真空中での分別蒸留によ
り、遊離塩基の状態で精製される。

上記最初の精製方法には、ロスの発生が大きいという問
題があり、また、真空中での分別蒸留は。

低圧状態（１３，３Ｐａ）の下で、高温（２４０〜２６
５℃）にて行なわれるため、熱的に過酷な条件が加わり
、生成物の分解が起きる。

イギリス国特許第１，３３２，１９４号明細書に記載の
別の方法によれば、８−（４−クロロブチル）−８−ア
ザ−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオンを、炭酸
ナトリウムの存在の下に、ｎ−ブタノール中で反応混合
液の沸騰点にて、３日間、Ｎ−（２−ピリミジニル）ピ
ペラジンと反応させるようになっている。

この方法は、反応時間が非常に長いため、経済的規模の
工業的生産には不適当である。それ以外に１問題は、複
雑で、しかもその時の状況判断に応じた方法を用いなけ
れば、生成物の精製を行なうことができない点である。

それ以外の問題は、８−（４−クロロブチル）−８−ア
ザ−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオンを調製す
るに際し、出発材料として用いられる１−ブロモ−４−
クロロブタンが、極めて入手困難な化合物であり、かつ
複雑な方法でしかつくることができない、という点であ
る。

更に、　イギリス国特許第１，３３２，１９４号明細書
に開示されている方法によれば、８−オキサ−スピロ（
４，５）デカン−７，９−ジオンが、最初に、８−アザ
−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオンに変換され
る。Ｎ−（２−ピリミジニル）ピペラジンおよび１−ブ
ロモ−４−クロロブタンからｌｌ製された１−（４−ク
ロロブチル）−４−（２−ピリミジニル）ピペラジンを
、８−アザ−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオン
と反応させるようになっている。

この反応は、非常に微妙ないくつかの段階からなり、か
つ極めて厳しい条件の下でしか行なわれない。このよう
にして得られた一般式（１）で示される化合物を製薬に
供するには、数回精製を行なったものに限られる。

そのほか、出発材料として使用されるｌ−ブロモ−４−
クロロブタンの入手が難しいという問題がある。

１−（４−７ミノブチル）−４−（２−ピリミジニル）
ピペラジンは、１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを
、溶媒としてｎ−ブタノールを用い、反応混合液の沸騰
点にて長時間（１６時間）にわたり、３−クロロプロピ
オニトリルと反応させることによって調製される。

このようにして得られた中間生成物は、結晶化による精
製を行なわなければならない（収率７０％）。

中間のニトリルは、加圧しながら、触媒を用いて水素化
される。収率は、約７０％である（イギリス国特許第１
，３３２，１９４号明細書参照）。

ハンガリー国特許第１８７，９９９号明細書には、別の
方法が開示されている。

一般式（１）で示される化合物の調製は、次のようにな
っている。

最初に、１−（４−クロロブチル）−４−（２−ピリミ
ジニル）ピペラジンから、一般式 で示されるスピロ第四アンモニウムピペラジン誘導体を
調製し、それを５強塩基の存在の下に、８−アザ−スピ
ロ（４，５）デカン−７，９−ジオンと反応させる。

この反応には、幾多の問題がある。収率が低いこと１合
成が多段階反応からなっていること、更に、得られる不
純物の混入した生成物の精製に手間がかかることである
。

スイス国特許第６４７，５１８号明細書によれば、最初
に、８−アザ−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオ
ンを、１．４−ジブロモブタンと反応させ、このように
して得られた４−ブロモブチル誘導体を、ピペラジンと
反応させる。このようにして得られた生成物を、２−ク
ロロピリミジンと反応させる。この反応の目的は、１４
Ｃ同位体で識別される化合物をつくることであり、従っ
て、単に理論的に重要であるというだけである。

スペイン国特許第５３６．２８６号明細書によれば、８
−アザ−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオンを、
４−クロロブチルアルデヒドと反応させ、このようにし
て得られた生成物を、還元条件の下で、Ｎ−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジンと反応させるようになっている。

この反応は、机上論的では通用しても、工業生産的には
不適当である。

本発明の目的は、上で述べたような従来の方法に係る問
題を克服し、かつ一般式（１）で示される化合物を、容
易に入手しうる出発材料を用いて工業的に有利に製造し
うる方法を提供することである。更に１本発明の目的は
、一般式（１）で示される目的化合物を、高収率で、し
かも高純度にて生成しうる方法を提供することである。

本発明によれば、一般式（１）で示される８−（４−（
４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブチル
〕−８−アザ−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオ
ン、および製薬的に使用しうるその酸付加塩の製造方法
が提供される。

この方法は、一般式（ＩＩ） す （式中、Ａは、−Ｃ＝Ｃ−または−〇〇＝ＣＨ−を表わ
す、）で示される化合物を水素化する段階と、必要に応
じ、このようにして得られた一般式（１）で示される化
合・物を、製薬的に使用しうるその酸付加塩の酸付加塩
に変換する段階とからなっている。

本発明による方法の一実施例によれば、一般式〇 す で示される化合物を水素化する。反応は、金属触媒の存
在の下に、水素を用いて行なわれる。触媒として、パラ
ジウムまたはラネーニッケルを用いるのが好ましい。木
炭キャリヤーに付加されたパラジウム触媒の存在の下に
、水素化を行なうのが特に望ましい。

一般式（ＩＩＡ）で示される化合物の水素化は、不活性
有機溶媒中で行なわれる。反応溶媒として、低級脂肪族
アルコール、特に、メタノールまたはエタノールを用い
るのが好ましい。水素化は、常温常圧の下で行なうのが
好ましい。

一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法により、
反応混合物から分離される。濾過により触媒を取り除き
、次に、濾液を蒸発させる。この触媒は、特別処理せず
に、次の水素化工程に再導入することができる。

このようにして得られた一般式（Ｉ）で示される化合物
は、純度が高く、特に精製を必要とせず製薬的に使用し
うる。

本発明による方法の別の実施例によれば、一般式 で示される化合物が還元される０反応は、触媒水素添加
法により行なわれる。金属触媒として、パラジウムを使
用するのが好ましい０反応は、不活性有機溶媒中で行な
われる６反応溶媒として、低級脂肪族アルコール、特に
、メタノールまたはエタノールを用いるのが好ましい。

一般式（ＩＩＢ）で示される化合物の水素化は、常温常
圧の下で行なうのが好ましい。

このようにして得られた一般式（Ｉ）で示される化合物
は、公知の方法により、その酸付加塩に変換される。製
薬的に適切なあらゆる無機酸（例えば、塩酸、臭化水素
、硫酸、硝酸など）、または有機機（例えば、マレイン
酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク醜など
）が使用される。

出発材料である一般式（ＩＩ）で示される化合物は、新
規なものである。

本発明によれば、一般式（ＩＩ）（式中、Ａは、−Ｃ＝
Ｃ−１または−ＣＨ＝　Ｃ１１−を表わす。）で示され
る新規化合物が提供される。

この新規化合物は、一般式（ｍＡ）で示される８−［４
−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−
ブドー２−イン−イルゴー８−アザ−スピロ（４，５）
デカン−７，９−ジオンであり、一般式（Ｉ［Ｂ）で示
される８−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル）ブテン−２−イル〕−８−アザ−スピロ（
４，５）デカン−７，９−ジオンである。

一般式（Ｉｌ）で示され両化合物は、治療的に有効な公
知の一般式（１）で示される化合物を調製するのに好適
な中間体であり、また、それ自体でも優れた薬学特性を
有している。

本発明によれば、有効成分として、一般式（ＩＩ）（式
中、Ａは、前と同じ意味を有する。）で示される化合物
、または製薬的に使用しうるその酸付加塩と、適当な不
活性キャリヤーとを含む薬剤が提供される。

本発明による薬剤は、製薬工業において用いられている
公知の方法により調製することができ。

かつ従来の農薬的キャリヤー、および補助剤を含有する
。

本発明によれば、一般式（ＩＩ）（式中、Ａは、−Ｃミ
Ｃ−１または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす。）で示される化
合物、およびそれらの酸付加塩を製造する方法が提供さ
れる。

この製造方法は、 （ａ）一般式 で示されるプロピン誘導体を、一般式 で示されるアミンとともにマンニッヒ縮合させ、一般式
（Ｉ［Ａ）で示される化合物を調製するか。

（ｂ）一般式（ＩＩＩ）で示されるプロピン誘導体を。

一般式 ％式％（） （式中、Ｒは、０１〜４のアルキル基を、　）ｌ１ｇは
、塩素、沃素、または臭素を表わす、） で示されるハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させ
、このようにして得られた一般式（式中、Ｈｌｇは、前
と同じ意味を有する。）で示される化合物を、少なくと
も１モル当量のトリオキシメチレン若しくはホルムアル
デヒドと反応させ、次に、一般式 で示される置換アミノアルコールを、一般式（式中、Ｘ
は、反応性エステル基を表わす。）で示される反応性エ
ステルに変換し、このようにして得られた一般式（ＶＩ
Ｉ）で示される化合物を、一般式（ＩＶ）で示されるピ
ペラジン誘導体と反応させて、一般式（ＩＩＡ）で示さ
れる化合物を調製するか。

（ｃ）一般式（ＩＩＡ）で示される化合物に部分水素付
加を行ない、一般式（Ｉ［Ｂ）で示される化合物を調製
し、必要に応じ、このようにして得られた一般式（ＩＩ
）で示される化合物を、その酸付加塩に変換するか、あ
るいは酸付加塩から塩基を分離させる段階からなってい
る。

方法（ａ）によれば、一般式（ＩＩＡ）で示される化合
物は、一般式（ＩＩＩ）で示されるプロピン誘導体を。

一般式（ＩＩＶ）で示されるアミンと共にマンニッヒ縮
合させることによって調製される。

マンニッヒ縮合は、公知の方法により行なわれる（カル
ヴイン・エイ（ｃａｌｖｉｎ　Ａ、）、　　ビューラー
（Ｂｕｓｈｉｅｒ）　、　ドナルド・イー・ピアソン（
Ｄｏｎａｌｄ　Ｅ。

Ｐｅａｒｓｏｎ）：有機合成通覧（Ｓｕｒｖｓｙ　ｏｆ
　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）　（米国、１９
７０年）第１巻、４６５ページ）。

ホルムアルデヒドを、バラホルムアルデヒドの形で用い
ることが好ましい０反応は、加熱状態。

特に反応混合物の沸騰点にて行なうことが好ましい０反
応は、不活性有機溶媒中で行なわれる。

反応溶媒として、エーテル（例えば、ジエチルエーテル
、ジオキサン、またはテトラヒドロフラン）を用いるの
が好ましい０反応混合物からの一般式（ＩＩＡ）で示さ
れる化合物の分離は、公知の方法（例えば、適当な有機
溶媒による抽出）により。

行なうことができる。

方法（ｂ）において、第１段階として、一般式（ＩＩＩ
）で示されるプロピン誘導体を、一般式（Ｖ）（式中、
Ｒは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖
のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソブチル基など）を表わす、）で示されるハ
ロゲン化アルキルマグネシウムを反応させる。

一般式（Ｖ）で示される化合物として、沃化メチルマグ
ネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネ
シウム、沃化エチルマグネシウム。

塩化エチルマグネシウム、または臭化エチルマグネシウ
ムを用いるのが好ましい。

一般式（ｍ）および（Ｖ）で示される化合物の反応は、
加熱しながら、無水エーテル中で行なうのが好ましい。

このようにして得られた一般式（ＶＩ）で示される化合
物を、好ましくは分離させず、少なくとも１モル当量の
トリオキシメチレンまたはバラホルムアルデヒドと反応
させる。気体状ホルムアルデヒドを用いるのが好ましい
。トリオキシメチレンまたはホルムアルデヒドは、一般
式（ＶＩ）で示される化合物１ｍｏｌに対し、１〜１　
、１ｍｏｌ、より好ましくは１．０〜１．０５ｍｏｌの
量で用いられる。

反応は、加熱しながら行なうのが好ましい。一般式（Ｖ
ＩＩ）で示される化合物は、エーテル溶液を蒸発させる
ことによって分離される。

このようにして得られた一般式（■）で示される化合物
は、公知の方法により、一般式（ＶＩＩ）で示されるエ
ステルに変換される。式中のＸは、ハロゲン（例えば、
塩素、臭素または沃素）、アルキルスルホニルオキシ基
（例えば、メタンスルホニルオキシ基）、またはアリー
ルスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオ
キシ基、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ基、Ｐ−
トルエンスルホニルオキシ基など）を表わす。

一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリドと反応させるのが好ましい。反応は、
僅かに加熱しながら室温で行なわれる。

このようにして得られた一般式（ＶＩＩ）で示される化
合物を、分離しないか、若し１くは分離後に、好ましく
は、分離せず直接に、一般式（ＩＶ）で示されるピペラ
ジン誘導体と反応させる。反応は、それ自体公知の要領
で行なわれる。反応は、不活性有機溶媒中で行なうのが
好ましい１反応溶媒として、例えば、芳香族炭化水素（
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）が用いら
れる。反応は、加熱しながら行なうのが好ましく、特に
、反応混合物の沸騰点にて行なうのが好ましい。

このようにして得られた一般式（ＩＩＡ）で示される化
合物は、公知の方法により　（例えば、反応混合物を蒸
発させることにより）、分離される。

方法（ｃ）によれば、一般式（ＩＩＢ）で示される化合
物は、一般式（ＩＩＡ）で示される化合物に部分水素付
加を行なうことによってａｍされる。還元は、好ましく
は、被毒金属触媒の存在の下に、触媒水素化法により行
なわれる。キノリン、炭酸カルシウム、または酢酸鉛に
より被毒されたパラジウム触媒を用いるのが好ましい６
キノリンにより被毒された触媒を用いるのが特に好まし
い（Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈ、　Ｃｏ１１．　３巻、６２９ページ（１９
５５年）参照）。

部分水素付加は、常温常圧の下で行なうのが好ましい。

反応は、不活性有機溶媒の存在の下に行なうのが好まし
い。反応溶媒として、低級脂肪族アルコール（例えば、
メタノールまたはエタノール）を用いる。

このようにして得られた一般式（ＩＩＢ）で示される化
合物は、公知の方法により（例えば、触媒を濾過し、濾
液を蒸発させることによ１月、分離される。

一般式（ＩＩ）で示される化合物は、公知の方法により
、その酸付加塩に変換される。塩をつくるため、製薬的
に使用しうる無機若しくは有機の酸が用いられる０例え
ば、塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、マレイン酸、フマル
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸などである。塩
の生成は、一般式（ＩＩ）で示される遊離塩基を、不活
性有機溶媒中で、対応する等モル量の酸と反応させるこ
とにより、有利に行なわれる。

一般式（ＩＩ）で示される化合物は、適当な塩基との処
理による公知の方法で、該化合物の酸付加塩から分離さ
れる。

上記の反応において、出発材料として使用される一般式
（ＩＩＩ）で示される８−アザ−スピロ（４，５）デカ
ン−７，９−ジオン−８−プロプ−２−インは、周知の
化合物である。

本発明によれば、一般式（ＩＩＩ）で示される８−アザ
−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオン−８−プロ
プ−２−インを製造する方法が提供される。

この方法は、一般式 で示される８−アザ−スピロ（４，５）デカン−７，９
−ジオンを、酸結合剤の存在の下に、不活性溶媒中で、
一般式 ％式％（） （式中、Ｈａｌは、臭素、塩素、または沃素を表わす。

） で示されるハロゲン化プロパルギルと反応させる段階か
らなっている。

８−オキサ−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオン
、　およびプロパルギルアミンからなる混合物を加熱し
、１５時間沸騰させ、希薄反応混合液の蒸発を行ない、
かつ真空蒸留により残分を精製して、一般式（ＩＩｆ）
で示される８−アザ−スピロ（４，５）デカン−７，９
−ジオン−８−プロプ−２−インをｒＡ製する方法は、
公知である（ヤオーグア・ウー（Ｙａｏ−ＧｕａすＵ）
等、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（Ｊ
、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｗ、）１２、８７６〜８８１ペー
ジ（１９６９年）参照）。一般式（ＩＩＩ）で示される
化合物は、７６％の収率で得られる。

上記の方法を工業的規模で実施していくには、決定的な
いくつかの問題がある。反応時間が非常に長く（１５時
間）、使用温度が高い（１１５℃以上）こと。特別大き
い反応槽を用いることも望ましくない。溶媒として使用
されるピリジンの処理５回収。

並びに除去に問題があるとともに、環境汚染という深刻
な危険をはらんでいる。それ以外に、出発材料として使
用されるプロパルギルアミンが、高価でしかも入手困難
な物質であるという欠点をかかえている。

本発明の目的は、従来の方法における上述の問題点を解
消し、かつ一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を、工場
生産規模で、有利にしかも経済的に製造しうる方法を提
供することである。

この方法は、一般式（Ｘ）で示される８−アザ−スピロ
（４，５）デカン−７，９−ジオンを、一般式（Ｘ［）
で示されるハロゲン化プロパルギルと反応させると忽ち
、一般式（ＤＩ）で示される化合物が、良好な収率で、
しかも簡単な手順により高純度で得られるという認識に
基づいている。

一般式（Ｘ［）で示される化合物として、臭化プロパル
ギルを用いるのが好ましい。

一般式（Ｘ）および（ＸＩ）で示される出発材料は、等
モル量で使用されるが、一般式（Ｘ［）で示されるハロ
ゲン化プロパルギルの方が、１０〜２０モル％程度過剰
に加えられる。

反応は、あらゆる適切な不活性有機溶媒中で行なわれる
。成分と反応を起こさず、しかも反応を逆方向に生じさ
せない有機溶媒ならすべて、反応溶媒として使用できる
。反応溶媒として好適なものは、エーテル（例えば、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど）、エステル（例え
ば、酢酸エチル）、ニトリル（例えば、アセトニトリル
）、ケトン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケト
ン）、またはそれらの混合物である。

反応は、酸結合剤の存在の下に行なおれる。そのために
、アルカリ炭酸塩（特に、炭酸ナトリウムまたは炭酸カ
リウム）を用いるのが好ましいが、その他の無機塩基、
例えば、アルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸カル
シウム）、アルカリ炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナト
リウムまたは炭酸水素カリウム）、アルカリ水素化物（
例えば。

水素化ナトリウム）、更にはアルカリアミド（例えば、
ナトリウムアミドなど）も使用できる。また、第三有機
塩基（例えば、トリエチルアミンのようなトリアルキル
アミン）も、酸結合剤として使用できる。

反応温度は、広い温度範囲が適用される。通常、４５〜
１１０℃で行なわれるが、好ましくは、５５〜ｉｏ。

℃である。反応温度は、使用される溶媒による。

反応は、速やかに行なわれ５反応時間は、２．３時間で
ある。

反応混合物は、非常に簡単な方法で処理できる。

つまり、反応混合物を冷却し、濾過若しくは遠心分離に
よって、不溶性物質（アルカリ炭酸塩、アルカリ水素化
物）を取り除き、濾液を蒸発させることにより可能であ
る。従って、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物が、高
純度の形で得られ、精製を全く行なわず、それを次の反
応に直接使用できる。

分析的純度を有する生成物試料は、真空による分別蒸留
によって得られる。

以上述べた本発明による方法の利点を要約すると、次の
通りである。

・反応に長時間を要しない。

・１００℃を超えない温度で、反応を行なうことができ
る。

・ピリジンを使用しないため、この溶媒の回収や除去に
伴なう問題が一層される。

・プロセスが、環境に対しより一層望ましくなる。

・プロセスが、工場生産規模で容易に実施可能である。

・装置の特定利用に有利性がある。

・収率が非常に高い。

・一般式（ＩＩＩ）で示される目的化合物が、高純度の
形で得られ、かつ、何ら精製することなく、直接次の反
応に使用できる。

（実施例） 以下、本発明による方法を、好適実施例に基づき詳ｍに
説明する。ただし、本発明は、この実施例に制約される
ものではない。

１５０ｍ１２のエタノール中３８．１．５　ｇ　（０，
１＋ｍｏｌ）の８−１：４−（４−（２−ピリミジニル
）−１−ピペラジニル）ブドー２−インーイル〕−８−
アザ−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオンを含む
溶液に、１ｇのパラジウム／木炭触媒を加えた。そこで
、水素の消費が停止する（２当量の水素、約５．Ｑ）ま
で、常圧の下で室温にて激しく撹拌しながら、混合物の
水素化を行なった。

濾過により、触媒を除去した。この触媒は、直接次の水
素化に用いることが可能である。濾液を真空中で蒸発さ
せた。このようにして、目的とする３６．８５ｇの化合
物を得た。収率９５．６％、融点二〇１〜９９℃（従来
技術において開示されている融点は。

９０〜９８℃である。）。

示性式Ｃｚ１Ｈ３１ＮｓＯ□（３８５，５２）に対する
分析計算値：Ｃ％＝６５．４３、Ｈ％＝８．１１、Ｎ％
４１８．１７実験値：０％、６５．０１、Ｈ％＝８．Ｏ
Ｏ，Ｈ％＝１８．１５上記の塩基を、エタノールにおけ
る等モル量の塩化水素と反応させ、塩酸塩に変換した。

この塩酸塩の融点は、２００〜２０２℃であった（従来
技術において開示されている融点は、２０１．５〜２０
２．５℃である。

示性式Ｃ，１）１，１ＣＩＮ、０．−ＨＣＩ（４２１，
９８）　ｉ、一対する分析 計算値：Ｃ％＝５９゜７７、Ｈ％＝７．６５、Ｈ％＝４
．３、Ｃ１−％＝８．４０ 実験値＝Ｃ％＝５９．５１．　Ｈ％＝７．５０．Ｈ％＝
４．２６、Ｃ１−％＝８．３７ 去Ｊ１鯉２ 一ジオン ２０．５ｇ（０，１ｍｏｌ）の８−アザ−スピロ（４，
５）デカン−７゜９−ジオン−８−プロブ−２−イン、
２５ｍｕのジオキサン、１７．２ｇ（０，１，０５ｍｏ
ｌ）の１−（２−ピリミジニル）ピペラジン、３．６ｇ
のバラホルムアルデヒド、および０．２ｇの酢酸第二銅
を、撹拌装置及び還流冷却器を備えた２５０ｍＱ丸底フ
ラスコに入れた。反応混合物を加熱し、３時間沸騰させ
てから、室温に冷却した後、水に注ぎ込み、次に、１回
につき５０ｍ１２のベンゼンを用い、３回抽出を行なっ
た。

活性炭を用い、合わせたベンゼン溶液から不純物を取り
除き、熱水浴上で蒸発させた。このようにして、３３．
９５ｇの目的化合物が得られた。

収率８９％、融点（ｍ、ρ、）　：　７８〜８０℃（ベ
トロールエーテル）。

示性式Ｃ１Ｈ２□Ｎ、Ｏ□（３８１，４９）に対する分
析計算値＝Ｃ％＝６６．１２、Ｈ％＝７．１３．　Ｈ％
＝１８．３６実験値二Ｃ％＝６６．０２、Ｈ％＝７．２
２、Ｈ％＝１８．３０上≦二仁と２−リづヨ乙１ノ」Ｃ
戸！−リゾカン−７−吐ジオン １５．６ｇ（０，１１ｍｏｌ）の沃化メチルと、１７０
ｍＱの無水エーテルにおける２、６８ｇ（０，１１グラ
ム原子）のマグネシウムとからグリニヤール化合物を調
整し、次に、２０．５ｇ（０，１ＩＩｏｌ）の８−アザ
−スピロ（４，５）デカン−７，９−ジオン−８−プロ
プ−２−イン、および５０＋ａｌｌの無水エーテルから
なる溶液を、激しく撹拌しながら滴加した。

反応混合液を加熱し、メタンガスの発生がなくなるまで
、沸騰させてから、３　ｇ（０，１ｍｏｌ）のトリオキ
シメチレン（または、０．１ｍｏｌの気体状無水ホルム
アルデヒド）を加えた。反応混合液を加熱し、更に４時
間沸騰させた後、それを、ｔｏｇの塩化アンモニウム、
および３５ｏ＋ｕの氷冷水からなる溶液中に注ぎ込んだ
。

エーテル溶液を分離し、無水硫酸マグネシウムを用いて
脱水し、次に蒸発させた。

精製を行なわず、油状残分（２２，８ｇ、９６％）を。

３．９ｇ（０，１ｍｏｌ）のナトリウムアミド、および
１０ｍ１ｉの無水ベンゼンからなる懸濁液と混合し、次
に、アンモニアガスの発生が止まってから、室温にて、
１９ｇ（０，１ｍｏｌ）のρ−トルエンスルホニルクロ
リドを加えた。加え終ったところで、反応混合物を室温
にて数時間撹拌し、それから、４０ｍｍの水、　４０ｍ
ｍの飽和重炭酸ナトリウム、および４０ｒｍＱの水を用
いて順次洗浄を行なった後、無水硫酸マグネシウムで脱
水した。

ベンゼン溶液に、１７．２ｇ（０，１０５＋ｇｏｌ）の
１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを加え、　その反
応混合物を加熱し、数時間沸騰させた０反応混合物を、
重炭酸ナトリウム溶液、および水により洗浄してから、
ベンゼン溶液を真空中にて蒸発させた。残分を、ベトロ
ールエーテルに溶解し、結晶を濾過した。

このようにして、　２３．６５ｇの白色結晶状の目的化
合物を得た。収率６２％、　ｗ＋、ｐ、　：　７８〜７
９℃。　−示性式Ｃ，，）ｌ、、Ｎ、０．　（３８１，
４９）に対する分析計算値＝Ｃ％＝６６．１２．　Ｈ％
＝７．１３、Ｎ％＝　１８．３６実験値＝Ｃ％＝　６５
．８５、Ｈ％＝７．０２、Ｎ％＝１８．１０−　式Ｉ［
Ｂでスされる　Ａ　の　整 去１１」− ８−４−４−２−ピリミジニル−１−ピリミジニルブオ
之 ３８、１５ｇ（０，１＋ｍｏｌ）の８−　（４−（４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）ブドー２−
インーイル〕−８−アザ−スピロ（４，５）デカン−７
，９−ジオン、　１５０ｎ＋Ｑのエタノール。

１ｇのパラジウム／木炭触媒、および１ｍＭの「キノリ
ンＳ」不活性化剤を、水素化用装置に秤取した。

理論的水素量（１モル当量）が消費されるまで、室温に
て、反応混合物の水素化を行なった。触媒を濾過し、濾
液を蒸発させた。

このようにして、３７．２ｇの目的化合物が得られた。

収率９７％。

示性式Ｃ２□Ｈａ　＊　Ｎ、　０２　（３８３、ｓ）に
対する分析計算値二Ｃ％＝６５．７７、Ｈ％＝７．６２
、Ｎ％＝１８．２６実験値：Ｃ％＝＝６５．１８、Ｈ％
＝７．４７、Ｎ％＝１８．１５ブー２−イン １６７．２ｇ（１，Ｏｍｏｌ）の８−アザ−スピロ（４
，５）デカン−７゜９−ジオン、１３０．８６ｇ（１，
１ｍｏｌ）の臭化プロパルギル、１３８．２ｇ（１，Ｏ
ｍｏｌ）の炭酸カリウム、　および２５０＋ａＱのアセ
トニトリルからなる混合物を、撹拌装置、滴下漏斗、お
よび還流冷却器を備えた丸底フラスコに入れた。

反応混合物を加熱し、撹拌しながら数時間沸騰させた後
、室温に冷却し、濾過を行ない、溶媒を除去した。この
ようにして、１７８．６ｇの目的化合物が得られた。

収率８７％、沸点（ｂ、ｐ、）　：　１５０’Ｃ１５３
，３１Ｐａ、無色の粘着性オイル。

示性式Ｃ，，Ｈ，ｓＮＯ，（２０５，２６）に対する分
析計算値＝Ｃ％＝７０．２２、Ｈ％＝７．３６、Ｎ％＝
６．８２実験値：０％、＝７１．１０．　ｊ（％＝７．
４２、Ｎ％＝６．８０炎度轟旦 炭酸カリウムの代わりに、１０５．９ｇ（１，Ｏｍｏｌ
）ノ炭酸ナトリウムを用いた以外、実施例５と同じ要領
で行なった。

このようにして、実施例５に記載の化合物１６２．２ｇ
を得た。収率７９％、　ｂ、ｐ、　？　１５０℃１５３
．３１　Ｐａ。

ス】１１ム アセトニトリルの代わりに、２５０■Ｑのテトラヒドロ
フランを用いた以外、実施例５と同じ要領で行なった。

このよう１こして、実施例５に記載の化合物１４９．８
４ｇを得た。収率７３％、ｂ、ｐ、：１５０℃１５３．
３＋、　ｐａ。

失庭涯旦 アセトニトリルの代わりに、　　２４０＋Ｒのジオキサ
ンを用いた以外、実施例５と同じ要領が行なった。

このようにして、実施例５に記載の化合物１７０．４ｇ
を得た。収率８３％、　ｂ、ｐ、：１５０℃１５３．３
２　Ｐａ。

失ム鼻主 アセトニトリルの代わりに、３２０＋＊ｕの酢酸エチル
を用いた以外、実施例５と同じ要領で行なった。

このようにして、実施例５に記載の化合物１４５．７ｇ
を得た。収率７１％−ｂ、Ｐ、：１５０℃１５３．３２
　Ｐａ。

失五涯到 アセトニトリルの代わりに、　　２９０ｍＭのアセトン
を用いた以外、実施例５と同じ要領で行なった。

このようにして、実施例５に記載の化合物］、５３．９
５ｇを得た。収率７５％、ｂ、Ｐ、：１５０℃１５３．
３２　Ｐａ。

１１医旦 アセトニトリルの代わりに、２５０■Ｑのメチルエチル
ケトンを用いた以外、実施例５と同じ要領で行なった。

このようにして、実施例５に記載の化合物１７８．６ｇ
を得た。収率８７％、ｂ、ｐ、：ｉｓｏ℃１５３，３２
　Ｐａ。

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される８−〔４−（４−（２−ピリミジニル）−１
   −ピペラジニル）ブチル〕−８−アザ−スピロ（４．５
   ）デカン−７，９−ジオン（ピペラジン誘導体）、およ
   び製薬的に使用しうるその酸付加塩の製造方法において
   、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ａは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わ
   す。）で示される化合物を水素化し、必要に応じ、この
   ようにして得られた一般式（ I ）で示される化合物を
   、製薬的に使用しうるその酸付加塩に変換する段階を含
   むことを特徴とするピペラジン誘導体、および製薬的に
   使用しうるその酸付加塩の製造方法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ） で示される化合物を水素化する段階を含むことを特徴と
   する請求項（１）記載のピペラジン誘導体、および製薬
   的に使用しうるその酸付加塩の製造方法。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＢ） で示される化合物を水素化する段階を含むことを特徴と
   する請求項（１）記載のピペラジン誘導体、および製薬
   的に使用しうるその酸付加塩の製造方法。
4. （４）金属触媒の存在の下に、一般式（IIＡ）で示され
   る化合物を水素化する段階を含むことを特徴とする請求
   項（１）または（２）記載のピペラジン誘導体、および
   製薬的に使用しうるその酸付加塩の製造方法。
5. （５）パラジウム触媒、またはラネーニッケル触媒を用
   いることを特徴とする請求項（４）記載のピペラジン誘
   導体、および製薬的に使用しうるその酸付加塩の製造方
   法。
6. （６）常温常圧の下で、水素化を行なうことを特徴とす
   る請求項（５）記載のピペラジン誘導体、および製薬的
   に使用しうるその酸付加塩の製造方法。
7. （７）不活性有機溶媒の存在の下で、水素化を行なうこ
   とを特徴とする請求項（６）記載のピペラジン誘導体、
   および製薬的に使用しうるその酸付加塩の製造方法。
8. （８）不活性有機溶媒として、低級脂肪族アルコール、
   好ましくはメタノールまたはエタノールを用いることを
   特徴とする請求項（７）記載のピペラジン誘導体、およ
   び製薬的に使用しうるその酸付加塩の製造方法。
9. （９）金属触媒の存在の下で、一般式（IIＢ）で示され
   る化合物を水素化する段階を含むことを特徴とする請求
   項（１）または（３）記載のピペラジン誘導体、および
   製薬的に使用しうるその酸付加塩の製造方法。
10. （１０）パラジウム触媒を用いることを特徴とする請求
    項（９）記載のピペラジン誘導体、および製薬的に使用
    しうるその酸付加塩の製造方法。
11. （１１）請求項（１）の一般式（II）（式中、Ａは、−
    Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす。）で示される
    化合物、およびその酸付加塩。
12. （１２）請求項（２）の一般式（IIＡ）で示される化合
    物、およびその酸付加塩。
13. （１３）請求項（３）の一般式（IIＢ）で示される化合
    物、およびその酸付加塩。
14. （１４）請求項（１）の一般式（II）（式中、Ａは、−
    Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わす。）で示される
    化合物、およびその酸付加塩の製造方法において、（ａ
    ）請求項（２）の一般式（IIＡ）で示される化合物を製
    造するべく、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示されるプロピン誘導体を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で示されるアミンとともにマンニッヒ縮合させるか、 （ｂ）請求項（２）の一般式（IIＡ）で示される化合物
    を製造するべく、前記一般式（III）で示されるプロピ
    ン誘導体を、一般式 Ｒ−Ｍｇ−Ｈｌｇ（Ｖ） （式中、Ｒは、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基を表わし、
    かつＨｌｇは、塩素、沃素または臭素である。）で示さ
    れるハロゲン化アルキルマグネシウムと反応させ、この
    ようにして得られた一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｈｌｇは、前と同じ意味を有する。）で示され
    る化合物を、少なくとも１モル当量のトリオキシメチレ
    ン若しくはホルムアルデヒドと反応させ、次に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で示される置換アミノアルコールを、一般式▲数式、化
    学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｘは、反応性エステル基を表わす。）で示され
    る反応性エステルに変換し、このようにして得られた一
    般式（VIII）で示される化合物を、一般式（IV）で示さ
    れるピペラジン誘導体と反応させるか、 （ｃ）請求項（３）の一般式（IIＢ）で示される化合物
    を製造するべく、請求項（２）の一般式（IIＡ）で示さ
    れる化合物に、部分水素付加を行い、かつ、必要に応じ
    、このようにして得られた請求項（２）の一般式（II）
    で示される化合物を、その酸付加塩に変換するか、また
    は酸付加塩から塩基を分離させることを特徴とする請求
    項（２）の一般式（II）で示される化合物、およびその
    酸付加塩の製造方法。
15. （１５）パラホルムアルデヒドを用いて、マンニッヒ縮
    合を行なうことを特徴とする請求項（１４）の（ａ）記
    載の一般式（II）で示される化合物、およびその酸付加
    塩の製造方法。
16. （１６）加熱状態、好ましくは、反応混合液の沸騰点に
    て反応させることを特徴とする請求項（１５）記載の一
    般式（II）で示される化合物、およびその酸付加塩の製
    造方法。
17. （１７）不活性有機溶媒、好ましくはエーテル、より好
    ましくはジオキサン中で反応させることを特徴とする請
    求項（１４）の（ａ）、（１５）および（１６）のいず
    れかに記載の一般式（II）で示される化合物、およびそ
    の酸付加塩の製造方法。
18. （１８）請求項（１４）の一般式（Ｖ）で示されるハロ
    ゲン化アルキルマグネシウムとして、沃化メチルマグネ
    シウム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシ
    ウム、沃化エチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウ
    ム、または臭化エチルマグネシウムを用いることを特徴
    とする請求項（１４）の（ｂ）記載の一般式（II）で示
    される化合物、およびその酸付加塩の製造方法。
19. （１９）加熱しながら、請求項（１４）の一般式（III
    ）および（Ｖ）で示される化合物の反応を、エーテル溶
    媒中で行なうことを特徴とする請求項（１８）記載の一
    般式（II）で示される化合物、およびその酸付加塩の製
    造方法。
20. （２０）加熱しながら、請求項（１４）の一般式（VI）
    で示される化合物を、トリオキシメチレンまたは気体状
    ホルムアルデヒドと反応させることを特徴とする請求項
    （１４）の（ｂ）記載の一般式（II）で示される化合物
    、およびその酸付加塩の製造方法。
21. （２１）トリオキシメチレンまたはホルムアルデヒドを
    、請求項（１４）の一般式（VI）で示される化合物１ｍ
    ｏｌに対し、１〜１．１ｍｏｌ、好ましくは１〜１．０
    ５ｍｏｌの量で用いることを特徴とする請求項（２０）
    記載の一般式（II）で示される化合物、およびその酸付
    加塩の製造方法。
22. （２２）請求項（１４）の一般式（VII）で示される化
    合物を、一般式（VIII）（式中、Ｘは、ハロゲン、アル
    キルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオ
    キシ基を表わす。）で示されるエステルに変換する段階
    を含むことを特徴とする請求項（１４）の（ｂ）記載の
    一般式（II）で示される化合物、およびその酸付加塩の
    製造方法。
23. （２３）請求項（１４）の一般式（VIII）（式中、Ｘは
    、塩素、臭素、沃素、メシルオキシ基、フェニルスルホ
    ニルオキシ基、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ基
    、またはトシルオキシ基を表わす。）で示されるエステ
    ルを調製する段階を含むことを特徴とする請求項（２２
    ）記載の一般式（II）で示される化合物、およびその酸
    付加塩の製造方法。
24. （２４）請求項（１４）の一般式（VII）で示される化
    合物を、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させる
    ことを特徴とする請求項（２２）または（２３）記載の
    一般式（II）で示される化合物、およびその酸付加塩の
    製造方法。
25. （２５）請求項（１４）の一般式（VII）で示される化
    合物を、加熱しながら、不活性有機溶媒、好ましくは芳
    香族炭化水素、特にベンゼン、トルエンまたはキシレン
    中で、請求項（１４）の一般式（IV）で示されるピペラ
    ジン誘導体と反応させることを特徴とする請求項（１４
    ）の（ｂ）記載の一般式（II）で示される化合物、およ
    びその酸付加塩の製造方法。
26. （２６）被毒触媒の下で、請求項（２）の一般式（IIＡ
    ）で示される化合物に水素を付加させ、請求項（３）の
    一般式（IIＢ）で示される化合物を生成させることを特
    徴とする請求項（１４）の（ｃ）記載の一般式（II）で
    示される化合物、およびその酸付加塩の製造方法。
27. （２７）キノリン、炭酸カルシウム、または酢酸鉛によ
    り被毒されたパラジウム触媒を用いることを特徴とする
    請求項（２６）記載の一般式（II）で示される化合物、
    およびその酸付加塩の製造方法。
28. （２８）常温常圧の下で、部分水素付加を行なうことを
    特徴とする請求項（２６）または（２７）記載の一般式
    （II）で示される化合物、およびその酸付加塩の製造方
    法。
29. （２９）溶媒としての低級脂肪族アルコール、好ましく
    は、メタノール若しくはエタノール中で、部分水素付加
    を行なうことを特徴とする請求項（２６）または（２７
    ）記載の一般式（II）で示される化合物、およびその酸
    付加塩の製造方法。
30. （３０）有効成分として、請求項（１）の一般式（II）
    （式中、Ａは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わ
    す。）で示される化合物、または製薬的に使用しうるそ
    の酸付加塩を含み、更に適当な製薬的不活性キャリヤー
    を混合してなることを特徴とする薬剤。
31. （３１）不活性溶媒中で、しかも酸結合剤の存在の下に
    、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） で示される８−アザ−スピロ（４．５）デカン−７，９
    −ジオンを、一般式 Ｈａｌ−ＣＨ＿２−Ｃ≡ＣＨ　（Ｘ I ） （式中、Ｈａｌは、臭素、塩素、または沃素を表わす。 ） で示されるハロゲン化プロパルギルと反応させることを
    特徴とする請求項（１４）記載の一般式（III）で示さ
    れる８−アザ−スピロ（４．５）デカン−７，９−ジオ
    ン−８−プロプ−２−インの製造方法。
32. （３２）請求項（３１）の一般式（Ｘ I ）で示される
    化合物として、臭化プロパギルを用いることを特徴とす
    る請求項（３１）記載の一般式（III）で示される化合
    物の製造方法。
33. （３３）不活性溶媒として、エーテル、エステル、ニト
    リル、またはケトンを用いることを特徴とする請求項（
    ３１）または（３２）記載の一般式（III）で示される
    化合物の製造方法。
34. （３４）不活性有機溶媒として、テトラヒドロフラン、
    ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、
    またはメチルエチルケトンを用いることを特徴とする請
    求項（３３）記載の一般式（III）で示される化合物の
    製造方法。
35. （３５）酸結合剤として、アルカリ金属の炭酸塩、好ま
    しくは、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムを用いるこ
    とを特徴とする請求項（３１）乃至（３４）のいずれか
    に記載の一般式（III）で示される化合物の製造方法。