SU305647A1 - Способ получения (s) ( + ) n,n'-эtилен- ?яс- - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  (S) ( + ) N,N-этилен-бас- (2-амипо-бутан-1ола ).

(S) ( + ) N,N-этилен-бас- (2-амино-бутап-1ол )  вл етс  действующим противотуберкулезным лекарственным средством.

(S) ( + ) N,N-этилен-б«с- (2-амино-бутан-1ол ) изготовл ют до сих пор реакцией обмена или 2-амино-бутан-1-ола с этилен-1,2-дигалогепидом , или 2-галоген-бутан-1-ола с этилен1 ,2-диамином, или реакцией обмена бутан-2он-1-ола с этилен-1,2-диамином при восстанавливающих услови х.

М,М-этилен-бис- (2-амино-бутан-1 -ол) содержит два асимметрических атома углерода. При синтезе получают поэтому два стереоизомера: мезо-форму и рацемат.

Так как только одна из энантиоморфных форм рацемата обладает ценными свойствами , то получение ее нредставл ет собой главную проблему синтеза.

Разделение стереоизмерных форм после последней стадии синтеза  вл етс  сложной стадией .

Кроме того, при реакции обмена первичных аминов с галогенными соединени ми всегда протекают нежелательные побочные реакции.

При осуществлении предложенного способа весьма просто разделить продукт на желаемую стерическую конфигурацию и предотвратить образование побочных продуктов, которые возникают при реакци х конденсации с первичными аминами.

Способ получени  оптически чистого (S) (-г) N,N-этилeн-бuc-(2-aмипo-бyтaн-I-oлa) состоит в том, что провод т синтез, употребл   2-(а-фенил-этил)-амино-бутан-1-ол или 2-(афенил-этил )-аминомасл ную кислоту или сложный алкиловый эфир последней как промежуточный нродукт. При этом оптически активный а-фенпл-эти.л-остаток позвол ет провести простое разделение продукта на желаемую стерическую конфигурацию и служит также как защитна  группа дл  предотвращени  побочных реакций при дальнейших реакци х обмена аминогруппы, например с этилен-1,2дигалогенпдом . Способ получени  оптически чистого (S) ( + ) Н,-этилен-б«с-(2-амино-бутан-1-ола ) состоит также и в том, что указанный остаток отщепл ют оп ть путем гидрогенолиза в последней стадии синтеза.

Итак (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино -масл ную кислоту или функциональное производное кислоты последней можно а)сперва восстановить в (S) (-))-(aфепил-этил )-амине -бутан-1-ол и затем подвергнуть реакции обмена с этилеп-1,2-дигалогенидом или этилеп-1,2-гликоль-дисульфопатом в (S) ( + ) Ы,М-этилен-бас 2 {(5)-(а-фенил-этил ) -амино}-бутан-1-ол или б)сперва подвергнуть реакции обмена с этилен-1,2-днгалогенидом или этилен-1,2-гликоль-дисульфонатом , получа  N,N-этилeн6uc- {S ) (-) 2{(а-фепил-этил)-амино} -масл ную кислоту или функциональное производное кнслоты последней и затем восстановить в (S) (-f)) N,N-этилeн-быc 2{(S)-a-фeнилэтил )-aминo}-бyтaн-l-oл, после этого подвергнуть полученный (S) ( + ) М,Ы-этиленбис- 2 {(S)- (а-фенил-этил) -амино }-бутан-1ол гидрогенолитическому расщеплению. Предпочтительиый способ состоит в том,что (S) (-) 2(5)-а-фенил-этил)-амино -бутан-1ол конденсируют при температуре между 75 и 200°С с этилен-1,2-дигалогенидом в (S) (-f) N,N-этилeн-б«c 2{(S)-а-фенил-этил)- амино}бутан-1-ол . (S) ( + ) N,N-этилен-6wc 2{(S)-(а-фенилэтил )-амино}-бутан-1-ол гидрогенилизируют в конечной стадии синтеза с водородом в момент выделени  или каталитически возбужденным водородом, причем отщепл ютс  афенил-этил-защитные группы и образуетс  оптически чистый (S) ( + ) К,Х-этилеи-б«с (2-амино-бутан-1-ол). При м е р. 1. Амид (S) ( -) 2(8)-а-фенил-этил)-амино -масл ной кислоты Смесь из 40 г {0,24 моль) амида (R) (S)-2броммасл ной кислоты и 146 г (1,2 моль) (S) (-)-а-фенил-этил-амина в 280 мл воды держат 7 час при перемешивании при 65-70°С. После охлаледени  прибавл ют 200 мл 40%-ного натрового щелока. Реакционный продукт, а также избыточный (S) (-) а-фенил-этил-амин экстрагируют исчериывающим образом с метиленхлоридом. После выпаривани  метиленхлорида отгон ют (S) (-) а-фенил-этил-амин при 12 мм рт. ст. Выход 102 г (87%) а-фенил-этил-амина; т. кип. 75-82°С. Остаток дистилл ции держат один час под вакуумом при 60-90°С с тем, чтобы удалить остаточные летучие составные части. После этого придают 8 мл 4 н. этанольной сол ной кислоты к остатку и дают раствору выкристаллизовыватьс  за ночь в- холодильнике . Затем отфильтровывают на нутче, промывают ацетоном и простым эфиром. Маточный щелок оставл ют сто ть. Выход: 20,5 г (70%) гидрохлорида амида (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино -масл ной кислоты, который плавитс  после однократной перекристаллизации при 210°С. 5 Анализ: вычислен по CipHiRNgO-nCl Определение стерической структуры. 9,7 г гидрохлорида амида (S) (-) 2(S) (а-фенил-этил)-амино -.масл ной кислоты гидрируют в водном этаноле в присутствии 5 г 10%-ного Pd/C-катализатора, иричем отщепл етс  ос-фенил-этил-остаток и переходит в этилбензол. Реакционный раствор, содержащий амид (S)2-амино-масл ной кислоты и этилбензол, вынаривают досуха. Остаток ноглощают в 20 мл 3,5 н. сол ной кислоты и кип т т его 3 час с обратным холодильником дл  омылени  амидной группы. Затем выпаривают досуха. Остаток выпаривани , состо щий из гидрохлорида (S) 2-амино-масл ной кислоты, поглощают в воде и дают его в ионообменную колонну, содержащую 70 г сильно кислой катионообменной смолы. Элюируют 2 н. раствором гидроокиси аммони  и промывают водой. Выпаривают элюат. Поглощают остаток в 12 мл воды, имеющей температуру 50°С. Прибавлением 70 мл этанола осаждают (S)-2-амино-масл ную кислоту. Осаждение повтор ют. Выход: 2,9 г; т. пл. 310°С (разл.); а + 20.29° (с 5% в 6 н. сол ной кислоте). Т. пл. 303°С (разл); а -f20,50°C (с 5% в 6 н. сол ной кислоте). Итак определена структура гидрохлорида амида (S) (-) 2- (5)-(а-фенил-этил)-амино масл ной кислоты. Из маточного щелока, полученного при кристаллизации амида (S) (-) 2-(8)-(а-фенил-этил )-амино -масл ной кислоты, можно изолировать амид (R) (-) 2(S)-(а-фенилэтил )-амино -масл ной кислоты как кислый оксалат (22,6 г). Т. пл. (после перекристаллизации из этанола ) 200°С (разл.); -21,1° (с 2% в воде). После превращени  в гидрохлорид устанавливают следующие данные: т. нл. 204°С; aJo - 23,68° (С 5% в 1 н. сол ной кислоте ). 2. (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино масл на  кислота. 91,6 г (0,377 моль) гидрохлорида амида (S) (-) 2(S)- (а-фенил-этил) -амино -масл ной кислоты кин т т 3 час в 200 мл 3,5 н. раствора сол ной кислоты с обратным холодильником; после этого раствор выпаривают. Остаток поглощают в 600 мл воды и, прибавл   40%-цую сол ную кислоту, довод т его до величины рП 5.

(S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино -масл на  кислота выкристаллизовываетс . Затем отфильтровывают на нутче, иромывают водо11 и сушат.

Выход: 66,8 г (88,5%); т. пл. 266°С (разл.).

-37,66° (с 5% в 1 н. сол ной кислоте.

Анализ: вычислен ио Ci2Hi7NO2.

3. Сложный метиловый эфир (S) (-) 2 (5)-(сс-фенил-этил)-амино -масл ной кислоты .

В суспензию 30 г (S) (-) 2(8)-(а-фенилэтил )-амино -масл ной кислоты в 450 мл метанола внускают в течение 2 час при перемешивании сухой хлористоводородный газ. Затем кип т т 3 час с обратным холодильником. Эту операцию (введение хлористоводородного газа и кип чение с обратным холодильником) повтор ют два раза.

Отгон ют метанол. Остаток поглощают в 150 мл холодной, как лед, воды и подш,елачивают его при О-3°С, прибавл   25 мл концентрированного холодного, как лед, натрового ш,елока. Освободившеес  основание сложного эфира экстрагируют сейчас же простым этиловым эфиром. Экстракт промывают небольшим количеством холодной воды, сушат и выпаривают. Прибавлением 30 мл 6,5 н. метанольной сол ной кислоты получают гидрохлорид.

Выход: 32,1 г (86%) гидрохлорида сложного метилового эфира (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил )-амино -масл ной кислоты; т. пл. 179- 180°С, эквивалентный вес 258/выч. 257,76).

48,4°С (с 5% в 1 н. сол ной кислоте).

Анализ: вычислен по CuHioNOs-HCl

4. (S) (-) 2(8)-(а-фенил-этил)-амино бутан-1-ол .

53,7 г (0,208 моль) гидрохлорида сложного метилового эфира (S) (-) 2(5)-(а-фенилэтил )-амино -масл ной кислоты раствор ют в 60 мл холодной, как лед, воды и при О-3°С. подн,елачивают смесь холоднылг, как лед, концентрированным натровым шелоком. Освободившеес  основание сложного эфира экстрагир ют ceii4ac же простым этиловым эфиром . Экстракт сушат и выпариванием освобождают его от растворител . Оставшеес  основание сложного эфира раствор ют в 140 мл абсолютного сухого простого этилового эфира и, хорошо охлажда  и перемешива  смесь, капают ее в течение 45 мин в суспензию 14,8 г (0,39 моль) алюмогидрида лити  в 200 м-л простого эфира. Перемешивают еш,е 1-2 час, затем прибавл ют в течение 2 час 35 мл этилацетата к реакционному раствору, чтобы разрушить избыточный алюмогидрид лити .

Реакционный раствор отфильтровывают на нутче, нромывают остаток на нутче и выпаривают фильтрат.

Остаток выпаривани  дистиллируют в высоком вакууме.

Выход:31,2 г (77,9%) (S) (-) 2(S)-(aфенил-этил )-амино -бутан-1-ол) т. кип. 88- 89°С/0,01 мм рт. ст.; а - 55,98° (с 2%

в метаполе).

Эквивалентный вес 194,8 (выч. 193,15).

Гидрохлорид: т. пл. 190-192°С; -28,23°С (с 2% в метаноле).

Анализ: вычислен по C 2Hi jNO-HCl

30

5. (S) ( + ) К1,Х1-этилен-быс 2{(5)-(а-фенилэтил )-амино}-бутан-1-ол.

Смесь из 38,6 г (0,2 моль) (S) (-) 2(S) (а-фенил-этил)-амино -бутан-1-ола и 3,8 г

(0,02 моль) 1,2-дибромэтана нагревают в заплавленной тугоплавкой трубке в течение 3 час до 150°С.

После охлаждени  поглошают пастообразную реакционную массу в 100 мл простого

этилового эфира и 40 м.л воды и прибавлением 20%-него натрового гцелока сильно подш ,елачивают ее. Раздел ют эфирную фазу. Водную фазу экстрагируют простым эфиром. Соединенные эфирные растворы сушат над

твердой гидроокисью кали .

После отгонки простого эфира отгои ют избыточный (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)амино -бутан-1-ол в вакууме. Таким образом нолучают обратно 30 г этого исходного материала (т. кип. 93-95°С/0,05 м.м рт. ст.).

Остаток перегонки поглощают в 20 мл этанола , фильтруют раствор и вливают его в 10 мл 4 н. этанольной сол ной кислоты. Полученный раствор гидрохлорида выпаривают

досуха. Остаток промывают простым эфиром.

Получают таким образом 7,5 г (76%) дигидрохлорида ( + )-N,N-этилeн-б«c- 2{(S) (а-фенил-этил)-амино}-бутан-1-ола с т. пл.

85--95°С. Эквивалентный вес 239 (выч. 7 Анализ: вычислен по CpjHdnNaOo-21101 6. (S) ( + ) МЛ -этилен-бис-(2-амино-бутан-1-ол ).-:4 Раствор 4,85 г (0,01 моль) дигидрохлорида (S) ( + ) N,N-этилен-быс- 2 {(S)- (а-фекилэтил )-амино}-бутан-1-ола в 70 мл 70%-ного водного метанола гидрируют в присутствии 2 г 10%-ного Pd/C-катализатора. После поглощени  теоретически необходимого количества водорода отфильтровывают и промывают катализатор. Фильтрат выпаривают под вакуумом досуха . Остаток поглощают в этаноле и к нему прибавл ют этанольную сол ную кислоту. Полученный продукт-(S) ( + )N,N-aTnлен-б«с- (2-амино-бутан -1- ол) -дигидрохлорид -перекристаллизовывают из абсолютного этанола. Выход 2,1 (76%); т. пл. 200,5-202°С; эквивалентный вес 139,8 (выч. 138,62); +5,5°С (с 5% в воде). Анализ: вычислен по CioH2.iN2O2-2nCl 7. (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)-амино бутан-1-ол . (Восстановление сложного метилового эфира (S) (-) 2 (S)-(а-фенил-этил)-амипо -масл ной кислоты с боргидридом натри ). 25,7 г (0,1 моль) гидрохлорида сложного метилового эфира (S) (-) 2(5)-(а-фенилэтил )-амино -масл ной кислоты раствор ют в 150 мл воды и подщелачивают эквивалентным количеством концентрированного натрового щелока. Освободившеес  основание сложного эфира экстрагируют метиленхлоридом (60+2 X Х40 мл). Сущат экстракт и выпариванием освобождают его от растворител . Основание сложного эфира (остаток от выпаривани ) раствор ют в 100 мл простого диметил-диэтиленгликолевого эфира, а затем прибавл ют 7,4 г (0,02 моль) боргидрида натри  (NaBH4). К полученной таким образом суспензии прибавл ют при перемешивании по порци м раствор 9 г (0,067 моль) безводного хлорида алюмини  () в 55 мл простого диметил-диэтиленгликолевого эфира. Начинаетс  экзетермическа  реакци  и бурное выделение газа. Прибавление раствора хлорида алюмини  провод т так, что температура находитс  между 40 и 50°С без охлаждени  извне. Реакционную смесь перемешивают затем еще один час при комнатной температуре, после этого 15 мин - в вод ной бане. После охлаждени  размешивают реакционную смесь осторожно в 850 мл воды, содержащей 50 мл концентрированного натрового щелока. Реакционный продукт и употребленный растворитель экстрагируют метиленхлоридом (100 + 3x60 мл). Экстракт отгон ют фракци ми . Полученный (S) (-) 2(5)-(а-фенил-этил)амино -бутан-1-ол кипит при 2 мм рт. ст. и 111 114°С. Выход: 15,1 г (78% от теории); 56,5°С (с 2% в метаноле). Предмет изобретени  1. Способ получени  (S) (-f) Ы,М-этилепбис- (2-амино-бутан-1-ола), отличающийс  тем, что, с целью усовершенствовани  техно.тогии процесса, амид (R) (5)-2-броммасл ной кислоты подвергают взаимодействию с (S) (-)-афенил-этиламином при температуре пе выше 100°С и полученную при этом (S) (-) 2(S) (а-фенил-этил) -амино -масл нную кислоту носледовательно обрабатывают спиртом, например метиловым, гидридом металла, например алюмогидридом лити , 1,2-дибромэтаном при 75-200°С и выдел ют целевой продукт путем гидрогенолиза. 2. Способ по п. I, отличающийс  тем, что процесс ведут при 65-70°С.