JPH11240869A - ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法 - Google Patents
ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法Info
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- JPH11240869A JPH11240869A JP34204598A JP34204598A JPH11240869A JP H11240869 A JPH11240869 A JP H11240869A JP 34204598 A JP34204598 A JP 34204598A JP 34204598 A JP34204598 A JP 34204598A JP H11240869 A JPH11240869 A JP H11240869A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】抗うつ剤として有用なパロキセチン等の医薬に
有用な中間体であるピペリジン誘導体を効率よく製造す
る方法、並びに該ピペリジン誘導体の製造中間体として
有用なラクタムカルボン酸誘導体を効率よく製造する方
法を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 （Ｒ1 は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表される
ラクタムカルボン酸誘導体及びその製造法、並びにラク
タムカルボン酸誘導体を還元することを特徴とする式
（III)： 【化２】
有用な中間体であるピペリジン誘導体を効率よく製造す
る方法、並びに該ピペリジン誘導体の製造中間体として
有用なラクタムカルボン酸誘導体を効率よく製造する方
法を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 （Ｒ1 は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表される
ラクタムカルボン酸誘導体及びその製造法、並びにラク
タムカルボン酸誘導体を還元することを特徴とする式
（III)： 【化２】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ラクタムカルボン
酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリ
ジン誘導体の製法に関する。さらに詳しくは、抗うつ剤
として有用なパロキセチンなどの医薬に有用な中間体で
あるピペリジン誘導体の製法、該ピペリジン誘導体の製
造中間体として有用なラクタムカルボン酸誘導体および
その製法に関する。
酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリ
ジン誘導体の製法に関する。さらに詳しくは、抗うつ剤
として有用なパロキセチンなどの医薬に有用な中間体で
あるピペリジン誘導体の製法、該ピペリジン誘導体の製
造中間体として有用なラクタムカルボン酸誘導体および
その製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】パロキセチンは、抗うつ剤として有用な
化合物であり、従来、例えば特開平７−１３８２２８号
公報および特公昭５９−４６２１６号公報に記載の製法
によって製造されている。
化合物であり、従来、例えば特開平７−１３８２２８号
公報および特公昭５９−４６２１６号公報に記載の製法
によって製造されている。
【０００３】しかしながら、これらの製法では、出発物
質としてアミドマロン酸エステル誘導体が用いられてい
るが、該アミドマロン酸エステル誘導体は市販されてい
ないため、その入手が困難であり、しかもその保護基で
あるＮ−メチル基を脱保護するに際して、一旦、Ｎ−メ
チル基をカーバメート基とした後に加水分解しなければ
ならないという煩雑な操作を必要とするため、生産性に
劣るという欠点がある。
質としてアミドマロン酸エステル誘導体が用いられてい
るが、該アミドマロン酸エステル誘導体は市販されてい
ないため、その入手が困難であり、しかもその保護基で
あるＮ−メチル基を脱保護するに際して、一旦、Ｎ−メ
チル基をカーバメート基とした後に加水分解しなければ
ならないという煩雑な操作を必要とするため、生産性に
劣るという欠点がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、抗うつ剤として有用な
パロキセチンなどの医薬に有用な中間体であるピペリジ
ン誘導体を効率よく製造しうる方法、ならびに該ピペリ
ジン誘導体の製造中間体として有用なラクタムカルボン
酸誘導体を効率よく製造しうる方法を提供することを目
的とする。
術に鑑みてなされたものであり、抗うつ剤として有用な
パロキセチンなどの医薬に有用な中間体であるピペリジ
ン誘導体を効率よく製造しうる方法、ならびに該ピペリ
ジン誘導体の製造中間体として有用なラクタムカルボン
酸誘導体を効率よく製造しうる方法を提供することを目
的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は、
〔１〕 一般式（Ｉ）：
〔１〕 一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化６】
【０００７】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜５のアルキル基
を示す）で表わされるラクタムカルボン酸誘導体、
〔２〕 （±）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチルお
よび（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）
−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルからな
る群より選ばれた少なくとも１種である前記〔１〕記載
のラクタムカルボン酸誘導体、〔３〕 一般式(II)：
を示す）で表わされるラクタムカルボン酸誘導体、
〔２〕 （±）−トランス−４−（４−フルオロフェニ
ル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチルお
よび（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）
−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルからな
る群より選ばれた少なくとも１種である前記〔１〕記載
のラクタムカルボン酸誘導体、〔３〕 一般式(II)：
【０００８】
【化７】
【０００９】（式中、Ｒ2 は炭素数１〜５のアルキル基
を示す）で表わされる４−シアノ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルを
還元することを特徴とする一般式（Ｉ）：
を示す）で表わされる４−シアノ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルを
還元することを特徴とする一般式（Ｉ）：
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜５のアルキル基
を示す）で表わされるラクタムカルボン酸誘導体の製
法、ならびに〔４〕 一般式（Ｉ）：
を示す）で表わされるラクタムカルボン酸誘導体の製
法、ならびに〔４〕 一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜５のアルキル基
を示す）で表わされるラクタムカルボン酸誘導体を還元
することを特徴とする式（III)：
を示す）で表わされるラクタムカルボン酸誘導体を還元
することを特徴とする式（III)：
【００１４】
【化１０】
【００１５】で表わされるピペリジン誘導体の製法に関
する。
する。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明のラクタムカルボン酸誘導
体は、前記したように、一般式（Ｉ）：
体は、前記したように、一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化１１】
【００１８】（式中、Ｒ1 は炭素数１〜５のアルキル基
を示す）で表わされる。
を示す）で表わされる。
【００１９】一般式（Ｉ）において、Ｒ1 は炭素数１〜
５のアルキル基である。かかるアルキル基の具体例とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などの炭
素数１〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基があげ
られる。これらのアルキル基の中では、メチル基および
エチル基は、本発明において好ましい基である。
５のアルキル基である。かかるアルキル基の具体例とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ
−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などの炭
素数１〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基があげ
られる。これらのアルキル基の中では、メチル基および
エチル基は、本発明において好ましい基である。
【００２０】一般式（Ｉ）で表わされるラクタムカルボ
ン酸誘導体の具体例としては、例えば、（±）−トラン
ス−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−
ピペリジンカルボン酸メチル、（±）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチル、（±）−トランス−４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボ
ン酸プロピル、（±）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸イ
ソプロピル、（±）−トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸ブチ
ルなどのトランス体があげられる。
ン酸誘導体の具体例としては、例えば、（±）−トラン
ス−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−
ピペリジンカルボン酸メチル、（±）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピペリジ
ンカルボン酸エチル、（±）−トランス−４−（４−フ
ルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボ
ン酸プロピル、（±）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸イ
ソプロピル、（±）−トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸ブチ
ルなどのトランス体があげられる。
【００２１】前記ラクタムカルボン酸誘導体の中では、
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−２
−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチルおよび
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−２
−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルからなる群
から選ばれた少なくとも１種は、本発明において特に好
ましいものである。
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−２
−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチルおよび
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−２
−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチルからなる群
から選ばれた少なくとも１種は、本発明において特に好
ましいものである。
【００２２】一般式（Ｉ）で表わされるラクタムカルボ
ン酸誘導体は、一般式(II)：
ン酸誘導体は、一般式(II)：
【００２３】
【化１２】
【００２４】（式中、Ｒ2 は炭素数１〜５のアルキル基
を示す）で表わされる４−シアノ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルを
還元することによって製造することができる。
を示す）で表わされる４−シアノ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルを
還元することによって製造することができる。
【００２５】一般式(II)で表わされる４−シアノ−３−
（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカルボニル
酪酸エステルは、塩基の存在下で、４−フルオロ桂皮ニ
トリルにマロン酸ジエステルを付加することによって容
易に得ることができる。また、前記４−フルオロ桂皮ニ
トリルは、塩基の存在下で、４−フルオロベンズアルデ
ヒドとシアノ酢酸またはアセトニトリルとを反応させる
ことによって容易に得ることができる。
（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカルボニル
酪酸エステルは、塩基の存在下で、４−フルオロ桂皮ニ
トリルにマロン酸ジエステルを付加することによって容
易に得ることができる。また、前記４−フルオロ桂皮ニ
トリルは、塩基の存在下で、４−フルオロベンズアルデ
ヒドとシアノ酢酸またはアセトニトリルとを反応させる
ことによって容易に得ることができる。
【００２６】一般式(II)において、Ｒ2 は炭素数１〜５
のアルキル基である。かかるアルキル基の具体例として
は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などの炭素
数１〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基があげら
れる。
のアルキル基である。かかるアルキル基の具体例として
は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などの炭素
数１〜５の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基があげら
れる。
【００２７】一般式(II)で表わされる４−シアノ−３−
（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカルボニル
酪酸エステルの具体例としては、例えば、４−シアノ−
３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニ
ル酪酸メチル、４−シアノ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−エトキシカルボニル酪酸エチル、４−シアノ
−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロポキシカル
ボニル酪酸プロピル、４−シアノ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロポキシカルボニル酪酸イソプ
ロピル、４−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−
２−ブトキシカルボニル酪酸ブチルなどがあげられる。
（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカルボニル
酪酸エステルの具体例としては、例えば、４−シアノ−
３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニ
ル酪酸メチル、４−シアノ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−エトキシカルボニル酪酸エチル、４−シアノ
−３−（４−フルオロフェニル）−２−プロポキシカル
ボニル酪酸プロピル、４−シアノ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−イソプロポキシカルボニル酪酸イソプ
ロピル、４−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−
２−ブトキシカルボニル酪酸ブチルなどがあげられる。
【００２８】一般式(II)で表わされる４−シアノ−３−
（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカルボニル
酪酸エステルの還元の際の条件には、特に限定がない
が、本発明においては、前記還元を接触還元によって行
なうことが好ましい。
（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカルボニル
酪酸エステルの還元の際の条件には、特に限定がない
が、本発明においては、前記還元を接触還元によって行
なうことが好ましい。
【００２９】４−シアノ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルを接触還
元する場合、例えば、シアノ基を接触還元してアミノメ
チル基とする通常の接触還元条件を採用することができ
る。
ル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルを接触還
元する場合、例えば、シアノ基を接触還元してアミノメ
チル基とする通常の接触還元条件を採用することができ
る。
【００３０】すなわち、触媒として、例えば、ラネーコ
バルト、ラネーニッケル、パラジウム炭素、白金炭素な
どに代表される還元触媒を用いることができる。かかる
触媒の量は、特に限定がないが、通常、４−シアノ−３
−（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカルボニ
ル酪酸エステル１重量部に対して０．０１〜０．３容量
部、好ましくは０．０５〜０．１容量部程度であること
が望ましい。
バルト、ラネーニッケル、パラジウム炭素、白金炭素な
どに代表される還元触媒を用いることができる。かかる
触媒の量は、特に限定がないが、通常、４−シアノ−３
−（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカルボニ
ル酪酸エステル１重量部に対して０．０１〜０．３容量
部、好ましくは０．０５〜０．１容量部程度であること
が望ましい。
【００３１】また、溶媒として、通常用いられている溶
媒、例えば、トルエンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチ
ルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール
系溶媒、それらの混合溶媒などを用いることができる。
かかる溶媒の量は、特に限定がないが、通常、反応収率
および経済性の観点から、４−シアノ−３−（４−フル
オロフェニル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステ
ルの５〜２０重量倍程度であることが好ましい。
媒、例えば、トルエンなどの炭化水素系溶媒、酢酸エチ
ルなどのエステル系溶媒、メタノールなどのアルコール
系溶媒、それらの混合溶媒などを用いることができる。
かかる溶媒の量は、特に限定がないが、通常、反応収率
および経済性の観点から、４−シアノ−３−（４−フル
オロフェニル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステ
ルの５〜２０重量倍程度であることが好ましい。
【００３２】接触還元させる際の温度は、通常、常温か
ら１５０℃の範囲であればよい。また、接触還元させる
際の水素ガス圧は、例えば、０．５〜１５０ｋｇｆ／ｃ
ｍ2の範囲であればよい。
ら１５０℃の範囲であればよい。また、接触還元させる
際の水素ガス圧は、例えば、０．５〜１５０ｋｇｆ／ｃ
ｍ2の範囲であればよい。
【００３３】４−シアノ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルの接触還
元は、溶媒中に該４−シアノ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルを一括
で仕込んで行なってもよく、また溶媒中に該４−シアノ
−３−（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカル
ボニル酪酸エステルを圧入しながら行なってもよい。な
お、還元の終了は、例えば、水素ガスの吸収の終了を確
認することによって行なうことができる。また、還元に
要する時間は、反応温度などによって異なるので一概に
は決定することができないが、通常、０．５〜１０時間
程度である。
ル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルの接触還
元は、溶媒中に該４−シアノ−３−（４−フルオロフェ
ニル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルを一括
で仕込んで行なってもよく、また溶媒中に該４−シアノ
−３−（４−フルオロフェニル）−２−アルコキシカル
ボニル酪酸エステルを圧入しながら行なってもよい。な
お、還元の終了は、例えば、水素ガスの吸収の終了を確
認することによって行なうことができる。また、還元に
要する時間は、反応温度などによって異なるので一概に
は決定することができないが、通常、０．５〜１０時間
程度である。
【００３４】かくして得られる一般式（Ｉ）で表わされ
るラクタムカルボン酸誘導体は、前記したように、抗う
つ剤として有用なパロキセチンなどの医薬に有用な中間
体であるピペリジン誘導体の製造中間体として好適に使
用しうるものである。
るラクタムカルボン酸誘導体は、前記したように、抗う
つ剤として有用なパロキセチンなどの医薬に有用な中間
体であるピペリジン誘導体の製造中間体として好適に使
用しうるものである。
【００３５】次に、一般式（Ｉ）で表わされるラクタム
カルボン酸誘導体を還元することにより、式(III) ：
カルボン酸誘導体を還元することにより、式(III) ：
【００３６】
【化１３】
【００３７】で表わされるピペリジン誘導体が得られ
る。
る。
【００３８】一般式（Ｉ）で表わされるラクタムカルボ
ン酸誘導体を還元する際の条件には、特に限定がない
が、本発明においては、例えば、前記還元を水素化金属
化合物を用いて行なうことができる。かかる水素化金属
化合物としては、例えば、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニ
ウムなどがあげられる。かかる水素化金属化合物の量
は、通常、前記ラクタムカルボン酸誘導体１モルに対し
て、２〜６モル程度、好ましくは３〜４モル程度である
ことが望ましい。
ン酸誘導体を還元する際の条件には、特に限定がない
が、本発明においては、例えば、前記還元を水素化金属
化合物を用いて行なうことができる。かかる水素化金属
化合物としては、例えば、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニ
ウムなどがあげられる。かかる水素化金属化合物の量
は、通常、前記ラクタムカルボン酸誘導体１モルに対し
て、２〜６モル程度、好ましくは３〜４モル程度である
ことが望ましい。
【００３９】ラクタムカルボン酸誘導体を還元する際の
還元条件には、特に限定がない。本発明においては、例
えば、一般に、エステルを還元して１級アルコールを製
造する際の通常の還元条件を採用することができる。
還元条件には、特に限定がない。本発明においては、例
えば、一般に、エステルを還元して１級アルコールを製
造する際の通常の還元条件を採用することができる。
【００４０】すなわち、還元を行なう際に使用しうる溶
媒として、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル
系溶媒、該エーテル系溶媒とトルエンなどの炭化水素系
溶媒との混合溶媒などがあげられる。かかる溶媒の量
は、特に限定がないが、通常、反応収率および経済性の
観点から、ラクタムカルボン酸誘導体の５〜１０重量倍
程度であることが好ましい。
媒として、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル
系溶媒、該エーテル系溶媒とトルエンなどの炭化水素系
溶媒との混合溶媒などがあげられる。かかる溶媒の量
は、特に限定がないが、通常、反応収率および経済性の
観点から、ラクタムカルボン酸誘導体の５〜１０重量倍
程度であることが好ましい。
【００４１】還元させる際の温度は、通常、常温から１
００℃の範囲であればよい。
００℃の範囲であればよい。
【００４２】ラクタムカルボン酸誘導体の還元は、前記
溶媒中に、水素化金属化合物を添加したのち、かかる溶
媒中にラクタムカルボン酸誘導体を滴下しながら行なう
ことができる。
溶媒中に、水素化金属化合物を添加したのち、かかる溶
媒中にラクタムカルボン酸誘導体を滴下しながら行なう
ことができる。
【００４３】ラクタムカルボン酸誘導体を還元させる際
の雰囲気は、通常、例えば、窒素ガス、アルゴンガスな
どの不活性ガス雰囲気で行なうことが好ましい。
の雰囲気は、通常、例えば、窒素ガス、アルゴンガスな
どの不活性ガス雰囲気で行なうことが好ましい。
【００４４】また、還元に要する時間は、反応温度など
によって異なるので一概には決定することができない
が、通常、０．５〜１０時間程度である。
によって異なるので一概には決定することができない
が、通常、０．５〜１０時間程度である。
【００４５】かくして、ラクタムカルボン酸誘導体を還
元することにより、式(III) で表わされるピペリジン誘
導体が得られる。
元することにより、式(III) で表わされるピペリジン誘
導体が得られる。
【００４６】式(III) で表わされるピペリジン誘導体
〔４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジン〕は、前記したように、例えば、抗うつ剤
として有用なパロキセチンなどの医薬に有用な中間体と
して好適に使用しうるものである。
〔４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジン〕は、前記したように、例えば、抗うつ剤
として有用なパロキセチンなどの医薬に有用な中間体と
して好適に使用しうるものである。
【００４７】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００４８】実施例１ 温度計および留出管を取り付けた５００ｍｌの四つ口フ
ラスコに、トルエン１００ｍｌ、４−フルオロベンズア
ルデヒド６８．３ｇ（０．５５モル）、シアノ酢酸５
０．１ｇ（０．５８モル）、ピリジン５５ｍｌおよび酢
酸アンモニウム１．５ｇを仕込み、混合した。
ラスコに、トルエン１００ｍｌ、４−フルオロベンズア
ルデヒド６８．３ｇ（０．５５モル）、シアノ酢酸５
０．１ｇ（０．５８モル）、ピリジン５５ｍｌおよび酢
酸アンモニウム１．５ｇを仕込み、混合した。
【００４９】次に、得られた混合物を加熱したところ、
加熱温度が１００℃付近から共沸により水がトルエンと
ともに留出し始めた。理論量の水が留出し終わるまでさ
らに加熱し、１１０〜１２０℃で６時間攪拌を続けた。
加熱温度が１００℃付近から共沸により水がトルエンと
ともに留出し始めた。理論量の水が留出し終わるまでさ
らに加熱し、１１０〜１２０℃で６時間攪拌を続けた。
【００５０】得られた反応液を室温まで冷却した後、１
０％塩酸水２８０ｍｌ中に注ぎ、分液の後、水層を除去
した。トルエン層は、５％重層水１００ｍｌで２回洗浄
し、次いで水１００ｍｌおよび飽和食塩水１００ｍｌで
それぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで減圧下でトルエンを留去して
トルエン溶液を濃縮した。
０％塩酸水２８０ｍｌ中に注ぎ、分液の後、水層を除去
した。トルエン層は、５％重層水１００ｍｌで２回洗浄
し、次いで水１００ｍｌおよび飽和食塩水１００ｍｌで
それぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ
ータリーエバポレーターで減圧下でトルエンを留去して
トルエン溶液を濃縮した。
【００５１】濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製すると、微黄白色結晶として４−フル
オロ桂皮ニトリル６５．９ｇが得られた。収率は４−フ
ルオロベンズアルデヒドに対して８１．４％であった。
フィーにより精製すると、微黄白色結晶として４−フル
オロ桂皮ニトリル６５．９ｇが得られた。収率は４−フ
ルオロベンズアルデヒドに対して８１．４％であった。
【００５２】なお、得られた化合物が４−フルオロ桂皮
ニトリルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
ニトリルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
【００５３】融点：６１．６〜６２．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３０６８、２２１３、１
６２５、１６０４、１５１１、１２４３、１１６４、９
７１、８０７
６２５、１６０４、１５１１、１２４３、１１６４、９
７１、８０７
【００５４】実施例２ 温度計および還流器を取り付けた５００ｍｌの四つ口フ
ラスコに、窒素ガス雰囲気下でトルエン１５０ｍｌ、ア
セトニトリル１２３．２ｇ（３．０モル）、粉末ナトリ
ウムメチラート１７．８ｇ（０．３３モル）および４−
フルオロベンズアルデヒド３７．２ｇ（０．３０モル）
を仕込み、１０〜２０℃で２４時間攪拌した。反応マス
を１０％塩酸水４２５ｇ中に注ぎ、これにトルエン１０
０ｍｌを加えて十分に攪拌させた後、静置分液した。上
層のトルエン層をとり、これを２％重層水１００ｇ、次
いで飽和食塩水５０ｇでそれぞれ洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで減圧
下に溶媒を除去してトルエン層を濃縮した。
ラスコに、窒素ガス雰囲気下でトルエン１５０ｍｌ、ア
セトニトリル１２３．２ｇ（３．０モル）、粉末ナトリ
ウムメチラート１７．８ｇ（０．３３モル）および４−
フルオロベンズアルデヒド３７．２ｇ（０．３０モル）
を仕込み、１０〜２０℃で２４時間攪拌した。反応マス
を１０％塩酸水４２５ｇ中に注ぎ、これにトルエン１０
０ｍｌを加えて十分に攪拌させた後、静置分液した。上
層のトルエン層をとり、これを２％重層水１００ｇ、次
いで飽和食塩水５０ｇでそれぞれ洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターで減圧
下に溶媒を除去してトルエン層を濃縮した。
【００５５】次に、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製したところ、白色結晶
として４−フルオロ桂皮ニトリル１５．７ｇが得られ
た。収率は４−フルオロベンズアルデヒドに対して４
２．７％であった。
ムクロマトグラフィーにより精製したところ、白色結晶
として４−フルオロ桂皮ニトリル１５．７ｇが得られ
た。収率は４−フルオロベンズアルデヒドに対して４
２．７％であった。
【００５６】なお、得られた化合物が４−フルオロ桂皮
ニトリルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
ニトリルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
【００５７】融点：６１．６〜６２．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３０６８、２２１３、１
６２５、１６０４、１５１１、１２４３、１１６４、９
７１、８０７
６２５、１６０４、１５１１、１２４３、１１６４、９
７１、８０７
【００５８】実施例３ 温度計、還流器および滴下ロートを取り付けた１００ｍ
ｌの四つ口フラスコに、トルエン２４ｍｌ、メタノール
１２ｍｌ、実施例１で得られた４−フルオロ桂皮ニトリ
ル４．７ｇ（３１．９ミリモル）、ナトリウムメチラー
ト１．９ｇ（３５．２ミリモル）およびマロン酸ジメチ
ル５．５ｇ（４１．７ミリモル）を仕込み、混合した。
ｌの四つ口フラスコに、トルエン２４ｍｌ、メタノール
１２ｍｌ、実施例１で得られた４−フルオロ桂皮ニトリ
ル４．７ｇ（３１．９ミリモル）、ナトリウムメチラー
ト１．９ｇ（３５．２ミリモル）およびマロン酸ジメチ
ル５．５ｇ（４１．７ミリモル）を仕込み、混合した。
【００５９】次に、得られた混合物を加熱し、６４〜６
７℃で５時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィーで原
料の消失を確認することにより、反応の終了を確認し
た。
７℃で５時間攪拌し、高速液体クロマトグラフィーで原
料の消失を確認することにより、反応の終了を確認し
た。
【００６０】次に、反応終了液をトルエン２４ｍｌと５
％塩酸水３５ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌した後、静
置し、分液し、水層を除去した。有機層は、飽和重層水
３０ｍｌで２回洗浄し、次いで水３０ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレ
ーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮した。
％塩酸水３５ｍｌとの混合液中に注ぎ、攪拌した後、静
置し、分液し、水層を除去した。有機層は、飽和重層水
３０ｍｌで２回洗浄し、次いで水３０ｍｌで洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレ
ーターで減圧下で溶媒を除去して有機層を濃縮した。
【００６１】次に、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると、４−シアノ−
３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニ
ル酪酸メチル４．７ｇが油状物として得られた。４−シ
アノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカ
ルボニル酪酸メチルの収率は、４−フルオロ桂皮ニトリ
ルに対して５２％であった。
ムクロマトグラフィーにより精製すると、４−シアノ−
３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニ
ル酪酸メチル４．７ｇが油状物として得られた。４−シ
アノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカ
ルボニル酪酸メチルの収率は、４−フルオロ桂皮ニトリ
ルに対して５２％であった。
【００６２】なお、得られた化合物が４−シアノ−３−
（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル酪
酸メチルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル酪
酸メチルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
【００６３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：２９５７、
２２４９、１７３７、１５１２、１４３６、１２２８、
１１６３、８３８
２２４９、１７３７、１５１２、１４３６、１２２８、
１１６３、８３８
【００６４】実施例４ ５００ｍｌ容のオートクレーブに、トルエン６０ｍｌ、
メタノール１５ｍｌおよびラネーコバルト０．５ｍｌを
仕込み、圧力１５〜１７ｋｇｆ／ｃｍ2 、反応温度９０
〜１００℃で密閉した。これに水素ガスを添加しなが
ら、実施例３で得られた４−シアノ−３−（４−フルオ
ロフェニル）−２−メトキシカルボニル酪酸メチル４．
７ｇ（１６．８ミリモル）のトルエン６０ｍｌ／メタノ
ール１５ｍｌ混合溶液を３時間かけて圧入した。同圧力
および同温度で２時間攪拌した後、３０〜４０℃まで冷
却した。
メタノール１５ｍｌおよびラネーコバルト０．５ｍｌを
仕込み、圧力１５〜１７ｋｇｆ／ｃｍ2 、反応温度９０
〜１００℃で密閉した。これに水素ガスを添加しなが
ら、実施例３で得られた４−シアノ−３−（４−フルオ
ロフェニル）−２−メトキシカルボニル酪酸メチル４．
７ｇ（１６．８ミリモル）のトルエン６０ｍｌ／メタノ
ール１５ｍｌ混合溶液を３時間かけて圧入した。同圧力
および同温度で２時間攪拌した後、３０〜４０℃まで冷
却した。
【００６５】次に、圧力を常圧まで戻し、反応液を濾過
して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで
減圧下でトルエンおよびメタノールを留去して反応液を
濃縮すると、（±）−トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチ
ルの結晶２．８ｇが得られた。収率は、４−シアノ−３
−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル
酪酸メチルに対して６５．４％であった。
して触媒を除去し、濾液をロータリーエバポレーターで
減圧下でトルエンおよびメタノールを留去して反応液を
濃縮すると、（±）−トランス−４−（４−フルオロフ
ェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メチ
ルの結晶２．８ｇが得られた。収率は、４−シアノ−３
−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル
酪酸メチルに対して６５．４％であった。
【００６６】なお、得られた化合物が（±）−トランス
−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピ
ペリジンカルボン酸メチルであることは、以下の物性を
有することから確認された。
−４−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピ
ペリジンカルボン酸メチルであることは、以下の物性を
有することから確認された。
【００６７】融点：１６１．１〜１６１．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３１９８、３０７８、１
７４５、１６７０、１５１２、１３４４、１２２７、１
１６１、８３５
７４５、１６７０、１５１２、１３４４、１２２７、１
１６１、８３５
【００６８】実施例５ 温度計および還流器を取り付けた２００ｍｌの四つ口フ
ラスコに、窒素ガス雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン
８０ｍｌおよび水素化アルミニウムリチウム０．９１ｇ
（２４ミリモル）を仕込み、スラリー液とした。これ
に、実施例４で得られた（±）−トランス−４−（４−
フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカル
ボン酸メチル２．０ｇ（８ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌに懸濁した液を２０〜３０℃で滴下した。
滴下終了後、３０〜４０℃で１時間攪拌した後、０〜１
０℃まで冷却し、これに２８％苛性ソーダ水２０ｍｌを
滴下し、粘性の高い下層と上層の有機層をデカントで分
離した。さらに下層にテトラヒドロフラン４０ｍｌを加
えて有機物を抽出し、これを前記有機層と合わせ、ロー
タリーエバポレーターで溶媒を濃縮し、（±）−トラン
ス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメ
チルピペリジン１．２７ｇを得た。このものは結晶化し
た。
ラスコに、窒素ガス雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン
８０ｍｌおよび水素化アルミニウムリチウム０．９１ｇ
（２４ミリモル）を仕込み、スラリー液とした。これ
に、実施例４で得られた（±）−トランス−４−（４−
フルオロフェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカル
ボン酸メチル２．０ｇ（８ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン２０ｍｌに懸濁した液を２０〜３０℃で滴下した。
滴下終了後、３０〜４０℃で１時間攪拌した後、０〜１
０℃まで冷却し、これに２８％苛性ソーダ水２０ｍｌを
滴下し、粘性の高い下層と上層の有機層をデカントで分
離した。さらに下層にテトラヒドロフラン４０ｍｌを加
えて有機物を抽出し、これを前記有機層と合わせ、ロー
タリーエバポレーターで溶媒を濃縮し、（±）−トラン
ス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメ
チルピペリジン１．２７ｇを得た。このものは結晶化し
た。
【００６９】なお、得られた化合物が（±）−トランス
−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジンであることは、以下の物性を有することか
ら確認された。
−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジンであることは、以下の物性を有することか
ら確認された。
【００７０】融点：１２２．７〜１２３．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３２７７、１５０９、１
４３６、１２８５、１２２３、１０２５、８３３
４３６、１２８５、１２２３、１０２５、８３３
【００７１】実施例６ 温度計および還流器を取り付けた１リットル容の四つ口
フラスコに、ｐ−フルオロベンズアルデヒド１０５．４
ｇ（０．８５モル）、シアノ酢酸７５．７１ｇ（０．８
９モル）、ピリジン９６ｍｌ、酢酸アンモニウム３．０
ｇおよびキシレン１８０ｍｌを仕込み、混合した。
フラスコに、ｐ−フルオロベンズアルデヒド１０５．４
ｇ（０．８５モル）、シアノ酢酸７５．７１ｇ（０．８
９モル）、ピリジン９６ｍｌ、酢酸アンモニウム３．０
ｇおよびキシレン１８０ｍｌを仕込み、混合した。
【００７２】次に、得られた混合物を１３０〜１３２℃
の温度で、生成した水を共沸により除去しながら８時間
還流させた。該混合物を２０〜３０℃に冷却した後、該
混合物を１０％塩酸水中に注ぎ、有機層と水層とに分液
した後、水層を除去した。有機層を水１００ｍｌおよび
飽和食塩水１００ｍｌでそれぞれ洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒
を留去し、４−フルオロ桂皮ニトリルのシス体とトラン
ス体の混合物９２．６ｇを得た。この化合物は、５ｍｍ
Ｈｇの減圧下で９８〜１００℃の沸点を有していた。
の温度で、生成した水を共沸により除去しながら８時間
還流させた。該混合物を２０〜３０℃に冷却した後、該
混合物を１０％塩酸水中に注ぎ、有機層と水層とに分液
した後、水層を除去した。有機層を水１００ｍｌおよび
飽和食塩水１００ｍｌでそれぞれ洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで溶媒
を留去し、４−フルオロ桂皮ニトリルのシス体とトラン
ス体の混合物９２．６ｇを得た。この化合物は、５ｍｍ
Ｈｇの減圧下で９８〜１００℃の沸点を有していた。
【００７３】なお、得られた化合物が４−フルオロ桂皮
ニトリルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
ニトリルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
【００７４】（トランス体） 融点：６９．５〜７０．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：２２１３、１６２６、１
６０５、１５１１、１４１６、１３０６、１２４３、１
１６５、９７２、９３６、８６２、８４５、８０７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：５．８１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．１１（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．５Ｈｚ）、７．４６（ｍ，２Ｈ） （シス体）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
〔シス体およびトランス体の混合物中、シス／トランス
＝１／２〕：５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ）、７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、７．８２（ｍ，２
Ｈ）
６０５、１５１１、１４１６、１３０６、１２４３、１
１６５、９７２、９３６、８６２、８４５、８０７1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：５．８１
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、７．１１（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６．５Ｈｚ）、７．４６（ｍ，２Ｈ） （シス体）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）
〔シス体およびトランス体の混合物中、シス／トランス
＝１／２〕：５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈ
ｚ）、７．１１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４
６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、７．８２（ｍ，２
Ｈ）
【００７５】実施例７ 温度計および還流器を取り付けた１リットル容の四つ口
フラスコに、実施例６で得られた４−フルオロ桂皮ニト
リルのシス体とトランス体の混合物２０．０ｇ（０．１
３６モル）をジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶解さ
せて得られた混合溶液を仕込んだ。得られた混合物に、
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２３．０ｇ（０．２０５モ
ル）およびマロン酸ジメチル３５．９ｇ（０．２７２モ
ル）を１０〜２０℃で添加した。得られた混合物を同温
度で２４時間保ち、次いで５０〜６０℃に加熱した。得
られた反応混合物を２％塩酸水４００ｍｌに注ぎ、有機
層と水層とに分離した。有機層を取り出し、水で洗浄
し、次いで飽和食塩水で洗浄した。洗浄した有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター
で減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に、メタノー
ルと水の混合物〔メタノール／水（重量比）＝２／１〕
２００ｍｌを添加し、４−シアノ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−メトキシカルボニル酪酸メチル３０．
４４ｇを得た。４−フルオロ桂皮ニトリルのシス体とト
ランス体の混合物に対する収率は、８０．２％であっ
た。
フラスコに、実施例６で得られた４−フルオロ桂皮ニト
リルのシス体とトランス体の混合物２０．０ｇ（０．１
３６モル）をジメチルホルムアミド２００ｍｌに溶解さ
せて得られた混合溶液を仕込んだ。得られた混合物に、
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム２３．０ｇ（０．２０５モ
ル）およびマロン酸ジメチル３５．９ｇ（０．２７２モ
ル）を１０〜２０℃で添加した。得られた混合物を同温
度で２４時間保ち、次いで５０〜６０℃に加熱した。得
られた反応混合物を２％塩酸水４００ｍｌに注ぎ、有機
層と水層とに分離した。有機層を取り出し、水で洗浄
し、次いで飽和食塩水で洗浄した。洗浄した有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーター
で減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に、メタノー
ルと水の混合物〔メタノール／水（重量比）＝２／１〕
２００ｍｌを添加し、４−シアノ−３−（４−フルオロ
フェニル）−２−メトキシカルボニル酪酸メチル３０．
４４ｇを得た。４−フルオロ桂皮ニトリルのシス体とト
ランス体の混合物に対する収率は、８０．２％であっ
た。
【００７６】なお、得られた化合物が４−シアノ−３−
（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル酪
酸メチルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル酪
酸メチルであることは、以下の物性を有することから確
認された。
【００７７】融点：６６〜６８℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：２２４９、１７３７、１
６０６、１５１３、１４３６、１２２８、１１６４、１
１０５、１０４２、１０１５、８３９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）２．８５
（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．
９０（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．９７
（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１０．２Ｈｚ）、３．４７−３．６６（ｍ，２
Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）、７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ）
６０６、１５１３、１４３６、１２２８、１１６４、１
１０５、１０４２、１０１５、８３９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）２．８５
（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．
９０（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．９７
（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ，１０．２Ｈｚ）、３．４７−３．６６（ｍ，２
Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）、７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ）
【００７８】実施例８ ５００ｍｌ容のオートクレーブ内を水素ガス置換した
後、該オートクレーブ内に、メタノール１５０ｍｌおよ
びラネーコバルト４ｍｌを仕込み、圧力１５〜１８ａｔ
ｍで密閉した。その後、オートクレーブ内に、メタノー
ル５０ｍｌに実施例７で得られた４−シアノ−３−（４
−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル酪酸メ
チルを溶解させて得られた混合溶液を９０〜１００℃で
５時間かけて供給した。該反応混合物をさらに２時間、
前記した水素添加条件下に保った。該反応混合物を触媒
を濾過により除去し、溶媒を一部留去した。その残渣を
徐々に冷却し、次いで濾過し、（±）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピ
ペリジン−２−オンの結晶１５．１２ｇを得た。（±）
−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メト
キシカルボニルピペリジン−２−オンの収率は、４−シ
アノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカ
ルボニル酪酸メチルに対して８４％であった。
後、該オートクレーブ内に、メタノール１５０ｍｌおよ
びラネーコバルト４ｍｌを仕込み、圧力１５〜１８ａｔ
ｍで密閉した。その後、オートクレーブ内に、メタノー
ル５０ｍｌに実施例７で得られた４−シアノ−３−（４
−フルオロフェニル）−２−メトキシカルボニル酪酸メ
チルを溶解させて得られた混合溶液を９０〜１００℃で
５時間かけて供給した。該反応混合物をさらに２時間、
前記した水素添加条件下に保った。該反応混合物を触媒
を濾過により除去し、溶媒を一部留去した。その残渣を
徐々に冷却し、次いで濾過し、（±）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニルピ
ペリジン−２−オンの結晶１５．１２ｇを得た。（±）
−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メト
キシカルボニルピペリジン−２−オンの収率は、４−シ
アノ−３−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシカ
ルボニル酪酸メチルに対して８４％であった。
【００７９】なお、得られた化合物が（±）−トランス
−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボ
ニルピペリジン−２−オンであることは、以下の物性を
有することから確認された。
−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボ
ニルピペリジン−２−オンであることは、以下の物性を
有することから確認された。
【００８０】融点：１５７．０〜１５８．７℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：１７４６、１６７０、１
６０５、１５１２、１４９３、１３４４、１３０８、１
２２７、１２１１、１１６１、１１２３、１０２７、８
３４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：１．５６−
１．８６（ｍ，３Ｈ）、２．３６−２．７１（ｍ，５
Ｈ）、３．０７−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３２−
３．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ，２
Ｈ）、７．１２−７．１（ｍ，２Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）１．９０−
２．１０（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．５８（ｍ，４
Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）、７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）
６０５、１５１２、１４９３、１３４４、１３０８、１
２２７、１２１１、１１６１、１１２３、１０２７、８
３４1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：１．５６−
１．８６（ｍ，３Ｈ）、２．３６−２．７１（ｍ，５
Ｈ）、３．０７−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３２−
３．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９４−７．００（ｍ，２
Ｈ）、７．１２−７．１（ｍ，２Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）１．９０−
２．１０（ｍ，２Ｈ）、３．３５−３．５８（ｍ，４
Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ）、７．１０−７．２０（ｍ，２Ｈ）
【００８１】実施例９ 温度計および還流器を取り付けた１０００ｍｌの四つ口
フラスコに、実施例８で得られた（±）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル
ピペリジン−２−オンの結晶１０ｇ（０．０４モル）
を、水素化アルミニウムリチウム６．０４ｇ（０．１６
モル）を添加したテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に仕
込んだ。該混合物を６４〜６６℃の温度で１時間加熱し
て還流し、その後、０℃に冷却した。得られた反応混合
物に、２５〜３５℃の温度で１０％水酸化ナトリウム水
溶液１４０ｍｌを添加し、有機層と水層とに分離した。
上層の有機層を分離し、下層をテトラヒドロフラン５０
ｍｌで抽出した。該有機層とテトラヒドロフラン抽出物
とを合わせ、得られた混合物を濾過し、不溶分を除去し
た。溶媒を一部留去し、残渣を徐々に冷却し、（±）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルピペリジンの結晶７．２ｇを得た。得られた
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶の収率は、（±）
−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メト
キシカルボニルピペリジン−２−オンに対して８６％で
あった。
フラスコに、実施例８で得られた（±）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシカルボニル
ピペリジン−２−オンの結晶１０ｇ（０．０４モル）
を、水素化アルミニウムリチウム６．０４ｇ（０．１６
モル）を添加したテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に仕
込んだ。該混合物を６４〜６６℃の温度で１時間加熱し
て還流し、その後、０℃に冷却した。得られた反応混合
物に、２５〜３５℃の温度で１０％水酸化ナトリウム水
溶液１４０ｍｌを添加し、有機層と水層とに分離した。
上層の有機層を分離し、下層をテトラヒドロフラン５０
ｍｌで抽出した。該有機層とテトラヒドロフラン抽出物
とを合わせ、得られた混合物を濾過し、不溶分を除去し
た。溶媒を一部留去し、残渣を徐々に冷却し、（±）−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロ
キシメチルピペリジンの結晶７．２ｇを得た。得られた
（±）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３
−ヒドロキシメチルピペリジンの結晶の収率は、（±）
−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−３−メト
キシカルボニルピペリジン−２−オンに対して８６％で
あった。
【００８２】なお、得られた化合物が（±）−トランス
−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジンであることは、以下の物性を有することか
ら確認された。
−４−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシメチ
ルピペリジンであることは、以下の物性を有することか
ら確認された。
【００８３】融点：１２２．７〜１２３．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ν（ｃｍ-1）：３２７７、１５０９、１
４３６、１２８５、１２２３、１０２５、８３３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：７．１５
（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、３．３５
（ｄｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，２Ｈ）、２．３６−
２．７１（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．８６（ｍ，２
Ｈ）
４３６、１２８５、１２２３、１０２５、８３３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）：７．１５
（ｄｄ，２Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、３．３５
（ｄｄ，２Ｈ）、３．１５（ｄｄ，２Ｈ）、２．３６−
２．７１（ｍ，６Ｈ）、１．５５−１．８６（ｍ，２
Ｈ）
【００８４】以上の結果から、本発明のラクタムカルボ
ン酸誘導体は、４−シアノ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルから、容
易に製造することができることがわかる。
ン酸誘導体は、４−シアノ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−アルコキシカルボニル酪酸エステルから、容
易に製造することができることがわかる。
【００８５】また、前記ラクタムカルボン酸誘導体を還
元することにより、一般式(III) で表わされるピペリジ
ン誘導体を容易に製造することができることがわかる。
元することにより、一般式(III) で表わされるピペリジ
ン誘導体を容易に製造することができることがわかる。
【００８６】
【発明の効果】本発明により、抗うつ剤として有用なパ
ロキセチンなどの医薬の有用な中間体であるピペリジン
誘導体の簡便かつ工業的に有利に製造することができる
という、効果が奏される。
ロキセチンなどの医薬の有用な中間体であるピペリジン
誘導体の簡便かつ工業的に有利に製造することができる
という、効果が奏される。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表
わされるラクタムカルボン酸誘導体。 - 【請求項２】 （±）−トランス−４−（４−フルオロ
フェニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸メ
チルおよび（±）−トランス−４−（４−フルオロフェ
ニル）−２−オキソ−３−ピペリジンカルボン酸エチル
からなる群より選ばれた少なくとも１種である請求項１
記載のラクタムカルボン酸誘導体。 - 【請求項３】 一般式(II)： 【化２】 （式中、Ｒ2 は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表
わされる４−シアノ−３−（４−フルオロフェニル）−
２−アルコキシカルボニル酪酸エステルを還元すること
を特徴とする一般式（Ｉ）： 【化３】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表
わされるラクタムカルボン酸誘導体の製法。 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜５のアルキル基を示す）で表
わされるラクタムカルボン酸誘導体を還元することを特
徴とする式（III)： 【化５】 で表わされるピペリジン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34204598A JPH11240869A (ja) | 1997-12-22 | 1998-12-01 | ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35366497 | 1997-12-22 | ||
| JP9-353664 | 1997-12-22 | ||
| JP34204598A JPH11240869A (ja) | 1997-12-22 | 1998-12-01 | ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11240869A true JPH11240869A (ja) | 1999-09-07 |
Family
ID=26577139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34204598A Pending JPH11240869A (ja) | 1997-12-22 | 1998-12-01 | ラクタムカルボン酸誘導体およびその製法、ならびにそれを用いたピペリジン誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11240869A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002076940A3 (en) * | 2001-03-22 | 2003-05-22 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives |
| EP1140832A4 (en) * | 1998-12-22 | 2004-11-03 | Pentech Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES AND DERIVATIVES OF ARYLPIPERIDINE CARBINOL |
-
1998
- 1998-12-01 JP JP34204598A patent/JPH11240869A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1140832A4 (en) * | 1998-12-22 | 2004-11-03 | Pentech Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES AND DERIVATIVES OF ARYLPIPERIDINE CARBINOL |
| WO2002076940A3 (en) * | 2001-03-22 | 2003-05-22 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Process for preparing arylpiperidine carbinol intermediates and derivatives |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20040805 |