KR20080023730A - 신규한 피로카테킨 유도체 - Google Patents

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KR20080023730A
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쿠르트 네벨
짐 야콥 펜스트라
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노파르티스 아게
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Abstract

하기 화학식 I의 피로카테킨 유도체 및 그의 염은 의약용 활성 성분의 제조에 있어 유용한 중간체이다.
<화학식 I>
Figure 112008002096234-PCT00063
식 중,
R은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 기를 의미하고;
<화학식 Ia>
Figure 112008002096234-PCT00064
<화학식 Ib>
Figure 112008002096234-PCT00065
<화학식 Ic>
Figure 112008002096234-PCT00066
<화학식 Id>
Figure 112008002096234-PCT00067
R1은 4-할로겐-부트-2-에닐이고;
R2는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고;
R3은 저급 알콕시이고;
R4는 저급 알콕시-저급 알콕시이거나, 또는 R이 화학식 Ia의 기인 경우, R4는 히드록시, 히드록시-저급 알콕시 또는 하기 화학식 Ie의 기이고;
<화학식 Ie>
Figure 112008002096234-PCT00068
R5는 반응성 에스테르화 히드록시이고;
R6은 아지도이고;
R7은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬이다.
피로카테킨 유도체

Description

신규한 피로카테킨 유도체 {NEW PYROCATECHIN DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 제조 방법, 및 의약용 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서의 그의 용도에 관한 것이다.
Figure 112008002096234-PCT00001
식 중,
R은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 기를 의미하고;
Figure 112008002096234-PCT00002
Figure 112008002096234-PCT00003
Figure 112008002096234-PCT00004
Figure 112008002096234-PCT00005
R1은 4-할로겐부트-2-에닐이고;
R2는 저급 알킬 또는 시클로알킬을 의미하고;
R3은 저급 알콕시이고;
R4는 저급 알콕시-저급 알콕시를 의미하거나, 또는 R이 화학식 Ia의 기인 경우, R4는 히드록시, 히드록시-저급 알콕시 또는 하기 화학식 Ie의 기이고;
Figure 112008002096234-PCT00006
R5는 반응성 에스테르화 히드록시를 의미하고;
R6은 아지도이고;
R7은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬을 의미한다.
할로부트-2-에닐은 예를 들어, 4-브로모부트-2-에닐 또는 4-클로로부트-2-에닐, 특히 4-브로모부트-2-에닐이다.
아릴-저급 알킬은 예를 들어, 페닐 잔기에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐-저급 알킬이다.
시클로알킬은 예를 들어, 3 내지 8개, 바람직하게는 3개의 고리원을 갖고, 주로 시클로프로필, 또는 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
반응성 에스테르화 히드록시는 예를 들어, 할로겐 또는 술포닐옥시, 예를 들어 저급 알칸술포닐옥시, 할로겐-저급 알칸술포닐, 저급 알칸술포닐옥시; 또는 저급 알킬, 할로겐 및/또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠술포닐옥시 또는 나프탈렌술포닐옥시이다.
이상 및 이하에서, 저급 라디칼 및 화합물이란 예를 들어, 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자 (C-원자)를 갖는 라디칼 및 화합물로 이해된다.
할로겐은 예를 들어, 19 내지 35의 원자번호를 갖는 할로겐, 예를 들어 염소 또는 특히 브롬이다.
할로겐-저급 알칸술포닐옥시는 예를 들어, 폴리할로겐-C1-C4-알칸술포닐옥시, 예를 들어 트리플루오로메탄술포닐옥시이다.
저급 알칸술포닐옥시는 예를 들어, C1-C4-알칸술포닐옥시, 예를 들어 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시 또는 부탄술포닐옥시이다.
저급 알케닐은 직쇄형 또는 분지형 및/또는 가교형 (bridged)일 수 있고, 예를 들어 상응하는 C2-C4-알케닐, 예를 들어 알릴이다.
저급 알켄술포닐옥시는 예를 들어, C2-C4-알켄술포닐옥시, 예를 들어 에텐술포닐옥시이다.
저급 알킬은 직쇄형 또는 분지형 및/또는 가교형일 수 있고, 예를 들어 상응하는 C1-C7-알킬, 특히 C1-C4-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 펜틸, 헥실 또는 헵틸 기이다. 저급 알킬 R2 또는 R5는 예를 들어, 메틸 또는 특히 분지형 C3-C7-알킬, 예를 들어 프로필이다.
저급 알콕시는 예를 들어, C1-C7-알콕시, 바람직하게는 C1-C4-알콕시, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시 또는 헵틸옥시 기이다.
히드록시-저급 알콕시는 예를 들어, 히드록시-C2-C4-알콕시, 예를 들어 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로필옥시 또는 4-히드록시부틸옥시, 특히 3-히드록시프로필옥시 또는 4-히드록시부틸옥시이다.
저급 알콕시-저급 알콕시는 예를 들어, C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, 예를 들어 2-메톡시-, 2-에톡시- 또는 2-프로필옥시에톡시, 3-메톡시- 또는 3-에톡시프로필옥시 또는 4-메톡시부틸옥시, 특히 3-메톡시프로필옥시 또는 4-메톡시부틸옥시이다.
페닐-저급 알킬은 예를 들어, 페닐-C1-C4-알킬, 바람직하게는 1-페닐-C1-C4-알킬, 예를 들어 벤질 또는 1-페닐에틸이다.
염은 특히, R4가 히드록시인 화학식 I의 화합물과 적절한 염기의 페놀레이트 염, 예를 들어 원소 주기율표의 Ia족, Ib족, IIa족 및 IIb족의 금속으로부터 유래된 금속 염, 예를 들어 알칼리 금속 염, 특히 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘 염, 및 아연 염이다.
본 발명은, 의약용 활성 성분의 제조에 있어 유용한 중간체인 하기 화학식 II의 화합물을 얻기 위한 개선된 방법을 개발하는 과제에 기초한다. 예를 들어, EP-678503에 따른 화학식 II의 화합물 및 그의 염은 하기 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 바람직한 중간체로서 사용된다.
Figure 112008002096234-PCT00007
식 중,
R2, R3 및 R7은 상기 명시된 의미를 갖고;
R4는 저급 알콕시-저급 알콕시를 의미한다.
Figure 112008002096234-PCT00008
식 중, R2, R3, R4 및 R7은 상기 명시된 의미를 갖고;
R4는 저급 알콕시-저급 알콕시를 의미하고;
R8은 저급 알킬, 시클로알킬, 임의로 지방족계 에스테르화 (aliphatically esterified) 또는 에테르화된 히드록시-저급 알킬, 임의로 N-저급 알카노일화되고 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화된 아미노-저급 알킬, 또는 저급 알킬렌, 히드록시-, 저급 알콕시- 또는 저급 알카노일옥시-저급 알킬렌으로 N,N-이치환된 아미노-저급 알킬, 임의로 N'-저급 알카노일화 또는 N'-저급 알킬화된 아자-저급 알킬렌, 옥사-저급 알킬렌 또는 임의로 S-산화된 티아-저급 알킬렌; 임의로 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시-저급 알킬, 임의로 에스테르화 또는 아미드화된 디카르복시-저급 알킬, 임의로 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시(히드록시)-저급 알킬, 임의로 에스테르화 또는 아미드화된 카르복시시클로알킬-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알칸술포닐-저급 알킬, 임의로 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화된 티 아카르바모일-저급 알킬, 임의로 N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬화된 술파모일-저급 알킬; 또는 C-원자에 의해 결합되며 임의로 수화되고/거나 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼; 또는 C-원자에 의해 결합되며 임의로 수화되고/거나 옥소-치환된 헤테로아릴 라디칼로 치환된 저급 알킬을 의미한다.
현재, 화학식 II의 중간체는 다음 반응식에 따라, 한편으로는 2-저급 알콕시페놀 및 다른 한편으로는 페닐 알라니놀로부터 출발하는 4단계 합성법으로 제조된다.
Figure 112008002096234-PCT00009
공업적 규모에서는 상기 출발 물질들의 제조, 및 이들의 중간체 II로의 후속 공정이 극도로 복합하고, 기술적이며, 안전성 관점에서 제어가 어렵고, 비용이 많이 든다. 따라서, 공업적으로 실시가능하며 개선된, 화학식 II의 화합물의 또다른 제조 방법이 시급히 요구되었다.
본 발명에 따른 문제 해결책은 할로겐화 대신에 아실화된 2-저급 알콕시페놀 (측쇄의 일부분을 이미 함유함)을 사용하는 것이 보다 유리하다는 고찰에 기초하고, 2,2'-디-저급 알콕시 디페닐카르보네이트의 아실화가 저급 알콕시 기에 대해 p-위치에서 높은 선택성으로 수행된다는 놀라운 발견에 기초한다. 본 발명에 따른 공정은 공업적 규모에서 공지된 방법보다 용이하게 수행될 수 있고, 생태학 및 안전성의 관점에서 공지된 방법보다 문제가 적은 방법을 이용한다.
중간체 II의 제조와 관련된 문제에 대한, 본 발명에 따른 해결책은 다음 반응식에 의해 명백해진다.
Figure 112008002096234-PCT00010
Figure 112008002096234-PCT00011
또한, 상기 반응 절차의 변형으로, 다음 반응식에 따라 1,4-디할로겐-부트-2-엔을 우선 키랄 아미드와 반응시킨 후에 키랄 케티민 (단계 D+E에 따라 얻어질 수 있음)과 반응시키는 것이 단계 E 및 F를 대체할 수 있다.
Figure 112008002096234-PCT00012
도시된 반응식에서, R'4는 히드록시-저급 알콕시를 의미하고, R"4는 저급 알콕시-저급 알콕시를 의미하고, X1은 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사 용되는 키랄 1급 아민, 예를 들어 (S)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-2-아미노-1-메톡시-3-페닐프로판으로부터 유래된 이미노 기를 의미하고, X2는 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 키랄 아미노, 아미도 또는 우레탄 기, 또는 키랄 알콜 기를 의미한다. 이러한 종류의 기를 함유하는 화합물은 예를 들어, 슈도에페드린, 4(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘, 캄포르 술탐, 보르네올, 중간체-보호된 (intermediately-protected) (S,S)- 또는 (R,R)-2-아미노페닐프로판디올, 멘톨, 8-페닐멘톨, 판토락톤 등이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 이외에도, 그의 제조를 위한 단계 A, B, C, D+E, F+G 또는 F'+F'+G 및 H, 그리고 R이 화학식 Ic 또는 Id의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시이고; R5가 반응성 에스테르화 히드록시, 특히 할로겐이고; R6이 아지도이고; R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한, 상기 단계들을 포함하는 전체 방법에 관한 것이다.
EP-678503에 기재된 바와 같은 화학식 III의 의약용 활성 성분을 제조하기 위해 사용되는 화학식 II의 중간체를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도는 본 발명의 또다른 목적이다.
우선적으로, 본 발명은
R이 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 기를 의미하고;
R1이 4-할로겐부트-2-에닐이고;
R2가 저급 알킬 또는 3 내지 8원 시클로알킬이고;
R3이 저급 알콕시이고;
R4가 저급 알콕시-저급 알콕시를 의미하거나, 또는 R이 화학식 Ia의 기인 경우, R4가 히드록시, 히드록시-저급 알콕시 또는 화학식 Ie의 기이고;
R5가 할로겐 또는 술포닐옥시, 예를 들어 저급 알칸 술포닐옥시, 할로겐-저급 알칸 술포닐, 저급 알칸 술포닐옥시; 또는 저급 알킬, 할로겐 및/또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 술포닐옥시 또는 나프탈렌 술포닐옥시이고;
R6이 아지도이고;
R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 3 내지 8원 시클로알킬, 또는 페닐 잔기에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐-저급 알킬인 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 제조 방법, 및 의약용 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서의 그의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은
R이 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 기를 의미하고;
R1이 4-할로겐부트-2-에닐이고;
R2가 분지형 C3-C7-알킬, 예를 들어 프로필이고;
R3이 C1-C4-알콕시, 예를 들어 메톡시이고;
R4가 C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, 예를 들어 3-메톡시프로필옥시이거나, 또는 R이 화학식 Ia의 기인 경우, R4가 히드록시, 히드록시-C2-C4-알콕시, 예를 들어 3-히드록시프로필옥시, 또는 화학식 Ie의 기이고;
R5가 원자번호 35 이하의 할로겐, 예를 들어 브롬이고;
R6이 아지도 또는 아미노이고;
R7이 분지형 C3-C7-알킬, 예를 들어 프로필인 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 제조 방법, 및 의약용 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서의 그의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 실시예에 제공된 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 그의 제조 방법, 및 의약용 활성 성분을 제조하기 위한 중간체로서의 그의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 방법은
a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 축합시킴으로써, R이 화학식 Ia의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 화학식 Ie의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
Figure 112008002096234-PCT00013
(식 중, R3은 상기 의미를 가짐)
Figure 112008002096234-PCT00014
(식 중, R2는 상기 의미를 갖고; Y는 반응성 에스테르화 히드록시 기임)
b) 하기 화학식 VI의 화합물을 가용매분해시켜 상응하는 화학식 I의 화합물 (식 중, R4는 히드록시임)을 형성함으로써, R이 화학식 Ia의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 히드록시인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
Figure 112008002096234-PCT00015
(식 중, R2 및 R3은 상기 의미를 가짐)
c) 하기 화학식 VII의 화합물 중의 히드록시 기를 히드록시-저급 알콕시 R'4로 전환시킴으로써, R이 화학식 Ia의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 히드록시-저급 알콕시 R'4인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
Figure 112008002096234-PCT00016
(식 중, R2 및 R3은 상기 의미를 가짐)
d) 하기 화학식 VIII의 화합물 중의 히드록시-저급 알콕시 기를 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4로 전환시킴으로써, R이 화학식 Ia의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
Figure 112008002096234-PCT00017
(식 중, R2 및 R3은 상기 의미를 갖고; R'4는 히드록시-저급 알콕시임)
e) 하기 화학식 IX의 화합물을 우선, 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적 으로 사용되는 키랄 1급 아민과 반응시킨 후에 1,4-디할로겐-부트-2-엔과 반응시킴으로써, R이 화학식 Ib의 기이고; R1이 4-할로겐-부트-2-에닐이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
Figure 112008002096234-PCT00018
(식 중, R2, R3 및 R"4는 상기 의미를 가짐)
f) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키거나; 또는 1,4-디할로겐-부트-2-엔을 우선 화학식 XI의 화합물과 반응시킨 후, 하기 화학식 IX의 화합물과, 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 하기 화학식 XII의 키랄 1급 아민의 반응으로부터의 반응 생성물과 반응시키고, 하기 화학식 XIII의 반응 생성물을 락톤화와 함께 분자내에서 축합시켜 상응하는 화학식 I의 화합물 (식 중, R은 화학식 Ic의 기이고; R5는 할로겐임)을 형성하고, 원하는 경우 할로겐 R5를 또다른 반응성 에테르화 히드록시 기 R5로 입체선택적으로 전환시킴으로써, R이 화학식 Ic의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4이고; R5가 반응성 에스테르화 히드록시 이고; R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정, 및/또는
Figure 112008002096234-PCT00019
(식 중, R2, R3 및 R"4는 상기 의미를 갖고; Hal은 할로겐임)
Figure 112008002096234-PCT00020
(식 중, R7은 상기 의미를 갖고; X2는 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 키랄 아미노, 아미도 또는 우레탄 기, 또는 키랄 알콜 기임)
<화학식 IX>
Figure 112008002096234-PCT00021
Figure 112008002096234-PCT00022
Figure 112008002096234-PCT00023
g) 하기 화학식 XIV의 화합물 중의 반응성 에스테르화 히드록시 R5를 아지도로 입체특이적으로 대체시킴으로써, R이 화학식 Id의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4이고; R6이 아지도이고; R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정
Figure 112008002096234-PCT00024
(식 중, R2, R3, R"4 및 R7은 상기 의미를 갖고; R5는 반응성 에스테르화 히드록시임)
을 특징으로 하며, 원하는 경우 이 방법에 따라 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 또는 이 방법에 따라 얻어질 수 있는 염을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시킨다.
변형 공정 a)에 따른 화학식 V의 출발물질에서, 반응성 에스테르화 히드록시는 예를 들어, 할로겐화수소산 또는 유기 술폰산으로 에스테르화된 히드록시, 예를 들어 할로겐, 특히 염소, 또는 임의로 할로겐화된 저급 알칸 술포닐옥시, 예를 들어 메탄 술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄 술포닐옥시를 의미한다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 반응은 통상적인 방식으로, 바람직하게는 산성 축합제, 예를 들어 루이스 산, 특히 알루미늄 트리클로라이드의 존재 하에, 유리하게는 불활성 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 중에서, 필요한 경우 냉각 하에, 바람직하게는 약 5 내지 약 30 ℃의 온도 범위, 예를 들어 실온에서 수행된다.
변형 공정 b)에 따른 화학식 VI의 화합물의 가용매분해는, 바람직하게는 염기성 가수분해의 조건 하에 통상적인 가용매분해 공정에 의해, 예를 들어 (유리하게는 가열 하에, 바람직하게는 약 55 내지 약 90 ℃의 온도 범위, 예를 들어 비등 온도에서) 수성 저급 알칸올, 예를 들어 메탄올/물 혼합물 중에서 수산화나트륨으로 처리함으로써 수행된다.
변형 공정 c)에 따른, 히드록시 기 R4에서 히드록시-저급 알콕시로의 전환은 통상적인 방식으로, 예를 들어 (필요한 경우, 염기성 축합제, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드 또는 알칼리 금속 카르보네이트의 존재 하에, 유리하게는 반응 성분들에 대해 불활성인 용매 중에서, 필요한 경우 가열 하에, 예를 들어 약 60 내지 약 100 ℃의 온도 범위에서) 반응성 모노에스테르, 예를 들어 저급 알칸디올의 할로겐화수소산 에스테르 또는 술폰산 에스테르, 예를 들어 ω-히드록시-저급 알킬 할라이드와의 반응에 의해, 바람직하게는 비등 아세토니트릴 중의 탄산칼륨의 존재 하에 ω-히드록시-저급 알킬 할라이드와의 반응에 의해 수행될 수 있다.
변형 공정 d)에 따른, 히드록시-저급 알콕시 기 R'4에서 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4로의 전환은 통상적인 방식으로, 예를 들어 (필요한 경우, 염기성 축합제, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 히드록시드의 존재 하에, 유리하게는 반응 성분들에 대해 불활성인 용매 중에서, 필요한 경우 가열 하에, 예를 들어 약 30 내지 약 60 ℃의 온도 범위에서) 저급 알칸올의 반응성 에스테르, 예를 들어 상응하는 할라이드, 술페이트 또는 임의로 할로겐화된 저급 알칸 술포네이트, 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 트리플루오로메탄 술포네이트와의 반응에 의해, 바람직하게는 약 40 ℃에서 톨루엔 중의 수산화칼륨의 존재 하에 디-저급 알킬 술페이트와의 반응에 의해 수행될 수 있다.
변형 공정 e)에 따른 화학식 IX의 화합물의 반응에 적합한 아민은, 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 키랄 1급 아민, 예를 들어 (S)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-2-아미노-1-메톡시-3-페닐프로판이다. 화학식 IX의 화합물을 우선 키랄 1급 아민과 반응시킨 후에 1,4-디할로-부트-2-엔과 반응시키는 것은, 이들 두 단계에 적합한 용매, 예를 들어 물과 공비 (azeotropic) 혼합물을 형성하는 용매, 예를 들어 벤젠 또는 바람직하게는 톨루엔 중에서 중간체의 단리가 없는 단 일 반응기 (one-pot) 반응 (필요한 경우, 1종 이상의 추가 용매(들)을 첨가하고, 제2 단계에서 염기성 축합제, 예를 들어 알칼리 금속 아미드 유도체, 예를 들어 N,N-비스(트리-저급-알킬실릴)-알칼리 금속 아미드, 및 3급 아미드 또는 락탐을 첨가함)으로 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 화학식 IX의 화합물과 키랄 아민의 용액을 우선, 톨루엔 중에서 가열하면서 (예를 들어, 물 분리기에서) 반응수를 증류시킨 후에 약 2/3 내지 1/2로 농축시킨 다음, 에테르-유사 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 염기성 축합제, 예를 들어 N,N-비스(트리-저급-알킬실릴)-알칼리 금속 아미드, 바람직하게는 N,N-비스(트리메틸실릴)-리튬 아미드의 용액을 첨가하고, 필요한 경우 3급 아미드 또는 락탐, 예를 들어 디메틸프로필렌 우레아를 첨가한 후, 냉각 하에, 예를 들어 약 -10 내지 약 +10 ℃의 온도 범위에서 1,4-디할로-부트-2-엔의 용액을 첨가하고, 실온으로 가열하고, 약산성 조건 하에 후처리를 수행한다.
변형 공정 f)에 따른 화학식 X의 화합물 또는 1,4-디할로-부트-2-엔과의 반응에서, 적합한 화학식 XI의 화합물은 예를 들어, X2가 키랄 아미노, 아미도, 우레탄 또는 알콜 기를 의미하는 것인 화학식 XI의 화합물이다. 이러한 종류의 기를 함유하는 화합물은 예를 들어, 키랄 아민, 아미드, 우레탄 및 알콜 (입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용됨), 예를 들어 슈도에페드린, 4(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘, 캄포르 술탐, 보르네올, 중간체-보호된 (S,S)- 또는 (R,R)-2-아미노페닐프로판디올, 멘톨, 8-페닐멘톨, 판토락톤 등이다.
바람직하게는, 화학식 X의 화합물과 화학식 XI의 화합물의 반응은 1,4-디할로-부트-2-엔과 화학식 XI의 화합물의 반응과 마찬가지로, 염기성 축합제, 예를 들어 알칼리 금속 아미드 유도체, 예를 들어 N,N-비스-(트리-저급-알킬실릴)-알칼리 금속 아미드, 예를 들어 N,N-비스-(트리메틸실릴)-리튬 아미드, 및 3급 아미드 또는 락탐의 존재 하에, 유리하게는 반응 성분들에 대해 불활성인 용매, 예를 들어 톨루엔 중에서, 필요한 경우 냉각 하에, 예를 들어 약 -10 내지 약 +10 ℃의 온도 범위에서, 그리고 에테르-유사 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 수행하고, 냉각 하에, 예를 들어 약 -10 내지 약 +10 ℃의 온도 범위에서 1,4-디할로-부트-2-엔의 용액을 첨가하고, 약산성 조건 하에 후처리를 수행하고, 실온으로 가열하고, 약산성 조건 하에 후처리를 수행한다.
화학식 IX의 화합물의 반응에 적합한 아민은 예를 들어, 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 키랄 1급 아민, 예를 들어 (S)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-2-아미노-1-메톡시-3-페닐프로판이다.
화학식 IX의 화합물을 우선 키랄 1급 아민과 반응시킨 다음, 1,4-디할로-부트-2-엔과 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 형성된 중간체와 반응시키는 것은, 이들 두 단계에 적합한 용매, 예를 들어 물과 공비 혼합물을 형성하는 용매, 예를 들어 벤젠 또는 바람직하게는 톨루엔 중에서 중간체의 단리가 없는 단일 반응기 반응 (필요한 경우, 1종 이상의 추가 용매(들)을 첨가하고, 제2 단계에서 염기성 축합제, 예를 들어 알칼리 금속 아미드 유도체, 예를 들어 N,N-비스(트리-저급-알킬실릴)-알칼리 금속 아미드, 및 3급 아미드 또는 락탐을 첨가함)으로 수행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 화학식 IX의 화합물 및 화학식 XII의 키랄 아민의 용액을 우선, 톨루엔 중에서 가열하면서 (예를 들어, 물 분리기에서) 반응수를 증류시킨 후에 약 2/3 내지 1/2로 농축시킨 다음, 에테르-유사 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 염기성 축합제, 예를 들어 N,N-비스(트리-저급-알킬실릴)-알칼리 금속 아미드, 바람직하게는 N,N-비스(트리메틸실릴)-리튬 아미드의 용액을 첨가하고, 필요한 경우 3급 아미드 또는 락탐, 예를 들어 디메틸프로필렌 우레아를 첨가한 후, 냉각 하에, 예를 들어 약 -10 내지 약 +10 ℃의 온도 범위에서, 1,4-디할로-부트-2-엔과 화학식 XI의 화합물의 반응에 의해 형성된 중간체의 용액을 첨가하고, 실온으로 가열하고, 약산성 조건 하에 후처리를 수행한다.
화학식 XIII의 화합물을 락톤화와 함께 분자내에서 축합시키는 것은 예를 들어, (유리하게는 2상 용매계, 예를 들어 디클로로메탄/물 중에서) 할로겐화제, 예를 들어 N-할로-디카르복실산 이미드, 예를 들어 N-브로모숙신이미드로 처리함으로써 수행된다. 할로겐 R5를 또다른 반응성 에테르화 히드록시 기 R5로 입체선택적으로 대체시키는 것은 통상적인 방식으로 수행될 수 있다.
변형 공정 g)에 따라 할로겐 R5를 아지도로 입체선택적으로 대체시키는 것은 통상적인 방식으로, 예를 들어 (바람직하게는 4급 질소 염기, 예를 들어 4급 지방족 아민, 예를 들어 N,N,N-트리카프릴-N-메틸-암모늄 클로라이드의 존재 하에, 필요한 경우 가열 하에, 예를 들어 약 50 내지 약 100 ℃의 온도 범위에서, 유리하게는 2상 용매계, 예를 들어 톨루엔/물 중에서) 금속 또는 암모늄 아지드, 예를 들어 나트륨 아지드와의 반응에 의해 수행된다.
본 발명에 따라 제조된 화학식 I의 화합물의 의도된 용도에 따르면, 본 발명의 또다른 목적은 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법이다. 상기 방법은
h) R이 화학식 Id의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시이고; R6이 아지도이고; R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물 중의 아지도 기 R6을 아미노로 환원시키고, 그와 동시에 또는 이어서 벤조일 기를, 예를 들어 (예를 들어, 팔라듐 촉매, 예를 들어 탄소상 팔라듐의 존재 하에, 상압 및 실온에서, 유리하게는 저급 알칸올, 예를 들어 에탄올 중에서, 특히 지방족 아미노-알칸올, 예를 들어 에탄올아민과의 혼합물 중에서) 촉매적 수소화에 의해 상응하는 벤질 기로 환원시키는 것을 특징으로 한다.
<화학식 II>
Figure 112008002096234-PCT00025
식 중, R2, R3, R4 및 R7은 상기 명시된 의미를 갖는다.
상기 방법에 의해 얻어질 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합 물의 염은 공지된 방식에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물의 염은 염기, 예를 들어 알칼리 금속 히드록시드, 금속 카르보네이트 또는 수소 카르보네이트, 또는 암모니아로 처리하거나, 처음에 언급된 또다른 염-형성 염기로 처리하거나, 산, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염산으로 처리하거나, 처음에 언급된 또다른 염-형성 산으로 처리함으로써 전환될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다 (온도는 섭씨 온도로 표시되고, 압력은 mbar로 표시됨).
실시예 1: 비스-(3-이소발레로일-6-메톡시-페닐)-카르보네이트
7.2 g의 이소발레로일 클로라이드를 30 mL의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 10.6 g의 무수 알루미늄 클로라이드와 혼합하였다. 이후, 총 5.5 g의 구아이아콜 (guaiacol) 카르보네이트를 나누어 첨가하였고, 이로써 반응 온도가 (필요한 경우, 냉각 하에) 20 ℃에서 유지되었다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축하고, 톨루엔에서 결정화시켰다. 표제 화합물 (m.p.: 120 내지 122 ℃)이 이론값의 86％로 얻어졌다.
실시예 2: 1-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온
메탄올 20 mL 중 비스-(3-이소발레로일-6-메톡시페닐)카르보네이트 7.0 g의 용액을 30％ 수산화나트륨 용액 7 mL와 혼합하고, 환류 온도에서 가열하면서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50 mL의 물과 혼합하고, 아 세트산으로 약간 산성화시키고, 톨루엔으로 추출하고, 증발 건조시켰다. 처음에 오일성이었던 잔류물이 방치시 결정화되었다. 표제 화합물 (m.p.: 51 내지 53 ℃)이 이론값의 97％로 얻어졌다.
실시예 3: 1-[3-(3-히드록시프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-3-메틸-부탄-1-온
55 g의 탄산칼륨 및 30 mL의 3-클로로-1-프로판올을 아세토니트릴 250 mL 중 1-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온 55 g의 용액에 첨가하고, 20시간 동안 환류 온도에서 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 증발에 의해 농축하였다. 증발 잔류물로서 81 g의 표제 화합물이 얻어졌다. 이 화합물은 냉각시 결정화되었다 (m.p.: 38 내지 40 ℃).
실시예 4: 1-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-3-메틸-부탄-1-온
22 내지 26 ℃에서 40 g의 수산화칼륨 분말 및 30 mL의 디메틸 술페이트를 톨루엔 150 mL 중 1-[3-(3-히드록시프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-3-메틸-부탄-1-온 50 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 40 ℃에서 교반하였다. 이후, 150 mL의 물을 첨가하고, 실온에서 12시간 더 교반을 계속하였다. 유기 용매를 분리 및 농축하고, 잔류물을 고진공 (220 ℃, 0.05 torr) 하에 증류시켰다. 오일 41 g이 얻어졌다. 실시예 3 및 4의 총 수율은 이론값의 90％였다.
실시예 5: 트랜스-1-브로모-6-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-5-(S)-이소프로필-헥스-2-엔-6-온
톨루엔 100 mL 중 1-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-3-메틸-부탄-1-온 15.8 g 및 (S)-(-)-2-아미노-1-메톡시-3-페닐프로판 9.3 g의 용액을 비등시키 면서, 약 1 mL의 물이 제거될 때까지 물을 제거하였다. 약 60 mL의 톨루엔을 증류 제거하였다. 0 ℃에서 1-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-3-메틸-부탄-1-온의 이민의 잔류 용액에 우선 무수 테트라히드로푸란 중 1 M 비스-트리메틸실릴-리튬 아미드 용액 63 mL를 첨가한 후에 15.2 g의 디메틸프로필렌 우레아를 첨가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 톨루엔 26 mL 중 트랜스-1,4-디브로모부트-2-엔 16 g의 용액에 적가하였다. 교반 후, 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 분리하고, 유기 용액을 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하였다.
실시예 6: 트랜스-1-브로모-6-[4-(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-(S)-이소프로필-헥스-2-엔-6-온
0 ℃에서 톨루엔 12 mL 중 N-이소발레로일-(S)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온 5.6 g의 용액에 우선 테트라히드로푸란 중 1 M 비스-트리메틸실릴-리튬 아미드 용액 23.5 mL를 첨가한 후에 5.7 g의 디메틸프로필렌 우레아를 첨가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 톨루엔 10 mL 중 트랜스-1,4-디브로모부트-2-엔 6 g의 용액에 적가하였다. 교반 후, 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 분리하고, 유기 용액을 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하였다.
실시예 7: 트랜스-1-[4-(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-2(S)-7(S)-디이소프로필-옥트-4-엔-1,8-디온
톨루엔 30 mL 중 1-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-3-메틸-부탄-1- 온 5.6 g 및 (S)-(-)-2-아미노-1-메톡시-3-페닐프로판 3.3 g의 용액을 비등시키면서, 약 0.3 mL의 물이 제거될 때까지 물을 제거하였다. 약 20 mL의 톨루엔을 증류 제거하였다. 0 ℃에서 1-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-3-메틸-부탄-1-온의 이민의 잔류 용액에 우선 테트라히드로푸란 중 1 M 비스-트리메틸실릴-리튬 아미드 용액 23.5 mL를 첨가한 후에 5.7 g의 디메틸프로필렌 우레아를 첨가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 톨루엔 10 mL 중 트랜스-1-브로모-6-[4-(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-5-(S)-이소프로필-헥스-2-엔-6-온 8 g의 용액에 적가하였다. 교반 후, 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 분리하고, 유기 용액을 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하였다.
실시예 8: 트랜스-1-[4-(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-2(S)-7(S)-디이소프로필-옥트-4-엔-1,8-디온
0 ℃에서 톨루엔 12 mL 중 N-이소발레로일-(S)-4-벤질-옥사졸리딘-2-온 5.6 g의 용액에 우선 테트라히드로푸란 중 1 M 비스-트리메틸실릴-리튬 아미드 용액 23.5 mL를 첨가한 후에 5.7 g의 디메틸프로필렌 우레아를 첨가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃에서 톨루엔 10 mL 중 트랜스-1-브로모-6-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-5-(S)-이소프로필-헥스-2-엔-6-온 8 g의 용액에 적가하였다. 교반 후, 혼합물을 묽은 염산으로 산성화시키고, 분리하고, 유기 용액을 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하였다.
실시예 9: 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(R)-브로모-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)페닐]-4-옥소-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
실온에서 3.6 g의 N-브로모숙신이미드를 메틸렌 클로라이드 50 mL 및 물 50 mL 중 트랜스-1-[4-(S)-벤질-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-2(S)-7(S)-디이소프로필-옥트-4-엔-1,8-디온 11 g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 유기상을 분리 및 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트 85:15)에 의해 정제하였다.
실시예 10: 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-4-옥소-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
3(S)-이소프로필-5(S)-{1(R)-브로모-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-4-옥소-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 25 g, 나트륨 아지드 12.5 g, 톨루엔 260 mL, N-메틸-N,N,N-트리카프릴-암모늄 클로라이드 1.1 g 및 물 38 mL의 잘 교반된 혼합물을 75 ℃에서 40시간 동안 유지시켰다. 이후, 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 유기 용액을 분리하고, 질산나트륨 및 아세트산의 수용액으로 세척하고, 농축하였다.
실시예 11: 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아미노-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-부틸}-테트라히드로푸란-2-온
에탄올 670 mL 중 3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-4-옥소-부틸}-테트라히드로푸란-2-온 11 g 및 에탄올아민 1.2 mL의 용액을 24시간 동안 실온 및 상압에서 10％ 활성화 탄소상 팔라듐 11 g의 존재 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 탄산수소나트륨 수용액과 톨루엔 사이에 분배시켰다. 톨루엔을 농축한 후, 생성물이 무색 수지로서 얻어졌다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008002096234-PCT00026
    식 중,
    R은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 기를 의미하고;
    <화학식 Ia>
    Figure 112008002096234-PCT00027
    <화학식 Ib>
    Figure 112008002096234-PCT00028
    <화학식 Ic>
    Figure 112008002096234-PCT00029
    <화학식 Id>
    Figure 112008002096234-PCT00030
    R1은 4-할로겐부트-2-에닐이고;
    R2는 저급 알킬 또는 시클로알킬을 의미하고;
    R3은 저급 알콕시이고;
    R4는 저급 알콕시-저급 알콕시를 의미하거나, 또는 R이 화학식 Ia의 기인 경우, R4는 히드록시, 히드록시-저급 알콕시 또는 하기 화학식 Ie의 기이고;
    <화학식 Ie>
    Figure 112008002096234-PCT00031
    R5는 반응성 에스테르화 히드록시를 의미하고;
    R6은 아지도이고;
    R7은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 기를 의미하고;
    R1이 4-할로겐부트-2-에닐이고;
    R2가 저급 알킬 또는 3 내지 8원 시클로알킬이고;
    R3이 저급 알콕시이고;
    R4가 저급 알콕시-저급 알콕시를 의미하거나, 또는 R이 화학식 Ia의 기인 경우, R4가 히드록시, 히드록시-저급 알콕시 또는 화학식 Ie의 기이고;
    R5가 할로겐 또는 술포닐옥시, 예를 들어 저급 알칸 술포닐옥시, 할로겐-저급 알칸 술포닐, 저급 알칸 술포닐옥시; 또는 저급 알킬, 할로겐 및/또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않은 벤젠 술포닐옥시 또는 나프탈렌 술포닐옥시이고;
    R6이 아지도이고;
    R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 3 내지 8원 시클로알킬, 또는 페닐 잔기에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및/또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않은 페닐-저급 알킬인 화합물 및 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R이 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 기를 의미하고;
    R1이 4-할로겐부트-2-에닐이고;
    R2가 분지형 C3-C7-알킬, 예를 들어 프로필이고;
    R3이 C1-C4-알콕시, 예를 들어 메톡시이고;
    R4가 C1-C4-알콕시-C2-C4-알콕시, 예를 들어 3-메톡시프로필옥시이거나, 또는 R이 화학식 Ia의 기인 경우, R4가 히드록시, 히드록시-C2-C4-알콕시, 예를 들어 3-히드록시프로필옥시, 또는 화학식 Ie의 기이고;
    R5가 원자번호 35 이하의 할로겐, 예를 들어 브롬이고;
    R6이 아지도 또는 아미노이고;
    R7이 분지형 C3-C7-알킬, 예를 들어 프로필인 화합물 및 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    비스-(3-이소발레로일-6-메톡시-페닐)-카르보네이트;
    1-(3-히드록시-4-메톡시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온;
    1-[3-(3-히드록시프로필옥시)-4-메톡시-페닐]-3-메틸-부탄-1-온;
    1-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-3-메틸-부탄-1-온;
    트랜스-1-브로모-6-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)-페닐]-5-(S)-이소프로필-헥스-2-엔-6-온;
    3(S)-이소프로필-5(S)-{1(R)-브로모-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡 시프로폭시)페닐]-4-옥소-부틸}-테트라히드로푸란-2-온; 또는
    3(S)-이소프로필-5(S)-{1(S)-아지도-3(S)-이소프로필-4-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로필옥시)페닐]-4-옥소-부틸}-테트라히드로푸란-2-온으로부터 선택된 화합물.
  5. a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 축합시킴으로써, R이 화학식 Ia의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 화학식 Ie의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
    <화학식 IV>
    Figure 112008002096234-PCT00032
    (식 중, R3은 상기 의미를 가짐)
    <화학식 V>
    Figure 112008002096234-PCT00033
    (식 중, R2는 상기 의미를 갖고; Y는 반응성 에스테르화 히드록시 기임)
    b) 하기 화학식 VI의 화합물을 가용매분해시켜 상응하는 화학식 I의 화합물 (식 중, R4는 히드록시임)을 형성함으로써, R이 화학식 Ia의 기이고; R2가 저급 알 킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 히드록시인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
    <화학식 VI>
    Figure 112008002096234-PCT00034
    (식 중, R2 및 R3은 상기 의미를 가짐)
    c) 하기 화학식 VII의 화합물 중의 히드록시 기를 히드록시-저급 알콕시 R'4로 전환시킴으로써, R이 화학식 Ia의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 히드록시-저급 알콕시 R'4인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
    <화학식 VII>
    Figure 112008002096234-PCT00035
    (식 중, R2 및 R3은 상기 의미를 가짐)
    d) 하기 화학식 VIII의 화합물 중의 히드록시-저급 알콕시 기를 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4로 전환시킴으로써, R이 화학식 Ia의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
    <화학식 VIII>
    Figure 112008002096234-PCT00036
    (식 중, R2 및 R3은 상기 의미를 갖고; R'4는 히드록시-저급 알콕시임)
    e) 하기 화학식 IX의 화합물을 우선, 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 키랄 1급 아민과 반응시킨 후에 1,4-디할로겐-부트-2-엔과 반응시킴으로써, R이 화학식 Ib의 기이고; R1이 4-할로겐-부트-2-에닐이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정,
    <화학식 IX>
    Figure 112008002096234-PCT00037
    (식 중, R2, R3 및 R"4는 상기 의미를 가짐)
    f) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키거나; 또는 1,4-디할로겐-부트-2-엔을 우선 화학식 XI의 화합물과 반응시킨 후, 하기 화학식 IX의 화합물과, 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 하기 화학 식 XII의 키랄 1급 아민의 반응으로부터의 반응 생성물과 반응시키고, 하기 화학식 XIII의 반응 생성물을 락톤화와 함께 분자내에서 축합시켜 상응하는 화학식 I의 화합물 (식 중, R은 화학식 Ic의 기이고; R5는 할로겐임)을 형성하고, 원하는 경우 할로겐 R5를 또다른 반응성 에테르화 히드록시 기 R5로 입체선택적으로 전환시킴으로써, R이 화학식 Ic의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4이고; R5가 반응성 에스테르화 히드록시이고; R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정, 및/또는
    <화학식 X>
    Figure 112008002096234-PCT00038
    (식 중, R2, R3 및 R"4는 상기 의미를 갖고; Hal은 할로겐임)
    <화학식 XI>
    Figure 112008002096234-PCT00039
    (식 중, R7은 상기 명시된 의미를 갖고; X2는 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 키랄 아미노, 아미도 또는 우레탄 기, 또는 키랄 알콜 기 임)
    <화학식 IX>
    Figure 112008002096234-PCT00040
    <화학식 XII>
    Figure 112008002096234-PCT00041
    <화학식 XIII>
    Figure 112008002096234-PCT00042
    g) 하기 화학식 XIV의 화합물 중의 반응성 에스테르화 히드록시 R5를 아지도로 입체특이적으로 대체시킴으로써, R이 화학식 Id의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4이고; R6이 아지도이고; R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물을 제조하는 공정
    <화학식 XIV>
    Figure 112008002096234-PCT00043
    (식 중, R2, R3, R"4 및 R7은 상기 의미를 갖고; R5는 반응성 에스테르화 히드록시임)
    을 특징으로 하며, 원하는 경우, 이 방법에 따라 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시키거나, 또는 이 방법에 따라 얻어질 수 있는 염을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키는, 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008002096234-PCT00044
    식 중,
    R은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 기를 의미하고;
    <화학식 Ia>
    Figure 112008002096234-PCT00045
    <화학식 Ib>
    Figure 112008002096234-PCT00046
    <화학식 Ic>
    Figure 112008002096234-PCT00047
    <화학식 Id>
    Figure 112008002096234-PCT00048
    R1은 4-할로겐부트-2-에닐이고;
    R2는 저급 알킬 또는 시클로알킬을 의미하고;
    R3은 저급 알콕시이고;
    R4는 저급 알콕시-저급 알콕시를 의미하거나, 또는 R이 화학식 Ia의 기인 경우, R4는 히드록시, 히드록시-저급 알콕시 또는 하기 화학식 Ie의 기이고;
    <화학식 Ie>
    Figure 112008002096234-PCT00049
    R5는 반응성 에스테르화 히드록시를 의미하고;
    R6은 아지도이고;
    R7은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬을 의미한다.
  6. a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 축합시키고,
    <화학식 IV>
    Figure 112008002096234-PCT00050
    (식 중, R3은 저급 알콕시임)
    <화학식 V>
    Figure 112008002096234-PCT00051
    (식 중, R2는 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; Y는 반응성 에스테르화 히드록시 기임)
    b) 얻어진 하기 화학식 VI의 화합물을 가용매분해시켜 상응하는 화학식 I의 화합물 (식 중, R4는 히드록시임)을 형성하고,
    <화학식 VI>
    Figure 112008002096234-PCT00052
    (식 중, R2 및 R3은 상기 의미를 가짐)
    c) 얻어진 하기 화학식 VII의 화합물 중의 히드록시 기를 히드록시-저급 알콕시 R'4로 전환시키고,
    <화학식 VII>
    Figure 112008002096234-PCT00053
    (식 중, R2 및 R3은 상기 의미를 가짐)
    d) 얻어진 하기 화학식 VIII의 화합물 중의 히드록시-저급 알콕시 기를 저급 알콕시-저급 알콕시 R"4로 전환시키고,
    <화학식 VIII>
    Figure 112008002096234-PCT00054
    (식 중, R2 및 R3은 상기 의미를 갖고; R'4는 히드록시-저급 알콕시임)
    e) 얻어진 하기 화학식 IX의 화합물을 우선, 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 키랄 1급 아민과 반응시킨 후에 1,4-디할로겐-부트-2-엔과 반응시키고,
    <화학식 IX>
    Figure 112008002096234-PCT00055
    (식 중, R2, R3 및 R"4는 상기 의미를 가짐)
    f) 얻어진 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키거나; 또는 1,4-디할로겐-부트-2-엔을 우선 화학식 XI의 화합물과 반응시킨 후, 하기 화학식 IX의 화합물과, 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 하기 화학식 XII의 키랄 1급 아민의 반응으로부터의 반응 생성물과 반응시키고, 하기 화학식 XIII의 반응 생성물을 락톤화와 함께 분자내에서 축합시켜 상응하는 화학식 I의 화합물 (식 중, R은 화학식 Ic의 기이고; R5는 할로겐임)을 형성하고, 원하는 경우 할로겐을 또다른 반응성 에테르화 히드록시 기 R5로 입체선택적으로 전환시키고,
    <화학식 X>
    Figure 112008002096234-PCT00056
    (식 중, R2, R3 및 R"4는 상기 의미를 갖고; Hal은 할로겐임)
    <화학식 XI>
    Figure 112008002096234-PCT00057
    (식 중, R7은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬이고; X2는 입체선택적 합성의 목적을 위해 통상적으로 사용되는 키랄 아미노, 아미도 또는 우레탄 기, 또는 키랄 알콜 기임)
    <화학식 IX>
    Figure 112008002096234-PCT00058
    <화학식 XII>
    Figure 112008002096234-PCT00059
    <화학식 XIII>
    Figure 112008002096234-PCT00060
    g) 얻어진 하기 화학식 XIV의 화합물 중의 반응성 에스테르화 히드록시 R5를 아지도로 입체특이적으로 대체시키고,
    <화학식 XIV>
    Figure 112008002096234-PCT00061
    (식 중, R2, R3, R"4 및 R7은 상기 의미를 갖고; R5는 반응성 에스테르화 히드록시임)
    h) R이 화학식 Id의 기이고; R2가 저급 알킬 또는 시클로알킬이고; R3이 저급 알콕시이고; R4가 저급 알콕시-저급 알콕시이고; R6이 아지도이고; R7이 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물 중의 아지도 기 R6을 아미노로 환원시키고, 그와 동시에 또는 이어서 벤조일 기를 상응하는 벤질 기로 환원시키는 것을 특징으로 하며,
    원하는 경우, 이 방법에 따라 얻어질 수 있는 유리 화합물을 염으로 전환시 키거나, 또는 이 방법에 따라 얻어질 수 있는 염을 유리 화합물 또는 또다른 염으로 전환시키는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112008002096234-PCT00062
    식 중,
    R2는 저급 알킬 또는 시클로알킬을 의미하고;
    R3은 저급 알콕시이고;
    R4는 저급 알콕시-저급 알콕시이고;
    R7은 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬 또는 아릴-저급 알킬이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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DE102006017681A1 (de) * 2006-04-12 2007-10-18 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Aryl-Octanoylderivaten
SI2189442T1 (sl) * 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
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CN102485722B (zh) * 2010-12-06 2014-05-07 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 阿利克仑、其中间体和药用盐及制备方法
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
AU2001273763B2 (en) * 2000-07-05 2006-07-13 Speedel Pharma Ag Process for the preparation of substituted octanoyl amides
ES2220776T3 (es) 2000-07-25 2004-12-16 Speedel Pharma Ag Proceso para la obtencion de octanoil-amidas sustituidas.
RU2235713C1 (ru) * 2003-01-14 2004-09-10 Закрытое акционерное общество "Щелково Агрохим" Способ получения фенилацетона

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