BRPI0612819A2 - derivados de pirocatequina - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE PIROCATEQUINA. A presente invenção refere-se a derivados de pirocatequina de fórmula I em que R ilustra um grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic ou Id, R^1^ é 4-halogeno-but-2-enila, R^2^ é alquila inferior ou cicloalquila, R^3^ é alcóxi inferior e R^4^ é alcóxi inferior alcóxi inferior, ou, onde R é um grupo de fórmula (Ia), ele é hidróxi, hidroxi alcóxi inferior ou um grupo de fórmula Ie. R~5~ é hidróxi esterificado reativo, R~6~ é azido é R~7~ é alquila inferior, alquenila inferior, cicloalquila ou aril alquila inferior, e seus sais, são intermediários valiosos na produção de ingredientes ativos para medicamentos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIROCATEQUINA".
A presente invenção refere-se aos compostos novos de fórmula I em que
<formula>formula see original document page 2</formula>
R1 é 4-halogenobut-2-enila,
R2 significa alquila inferior ou cicloalquila,
R3 é alcóxi inferior,
R4 ilustra alcóxi inferior alcóxi inferior, ou onde R é um grupo defórmula (Ia), ele é hidróxi, hidróxi alcóxi inferior ou um grupo de fórmula Ie
R5 significa hidróxi esterificado reativo,
R6 é azido e
R7 ilustra alquila inferior, alquenila inferior, cicloalquila ou aril al-quila inferior,
e seus sais, um processo para sua preparação e seu uso como intermediá-rios na produção de ingredientes ativos para medicamentos.Halobut-2-enila é, por exemplo, 4-bromobut-2-enila ou 4-clorobut-2-enila, especialmente 4-bromobut-2-enila.
Aril alquila inferior é, por exemplo, fenil alquila inferior que é ounão substituída ou substituída na porção fenila por alquila inferior, alcóxi infe-rior, halogênio e/ou nitro.
Cicloalquila tem, por exemplo, 3 a 8, preferivelmente 3 membrosde anel, e primariamente significa ciclopropila, ou também ciclobutila, ciclo-pentila ou ciclohexila.
Hidróxi esterificado reativo é, por exemplo, halogênio ou sulfoni-lóxi, como alcano inferior- sulfonilóxi, halogeno alcanossulfonila inferior, al-canossulfonilóxi inferior; ou benzenossulfonilóxi ou naftalenossulfonilóxi ounão substituído ou substituído por alquila inferior, halogênio e/ou nitro.
Acima e abaixo no presente relatório, por radicais inferiores ecompostos entende-se, por exemplo, os radicais e compostos tendo até eincluindo 7, preferivelmente até e incluindo 4 átomos de carbono (C-átomos).
Halogênio é, por exemplo, halogênio com um número atômicode 19 a 35, como cloro ou em particular bromo.
Halogeno alcanossulfonilóxi inferior é, por exemplo, poli-halogeno-Ci-C4-alcanossulfonilóxi, como trifluorometanossulfonilóxi.
Alcanossulfonilóxi inferior é, por exemplo, CrC4-alcanossulfonilóxi, como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, propanossul-fonilóxi ou butanossulfonilóxi.
Alquenila inferior pode ser de cadeia reta ou ramificada e/ou li-gada em ponte, e é por exemplo, uma C2-C4-alquenila correspondente, co-mo alila.
Alquenossulfonilóxi inferior é, por exemplo, C2-C4-alquenossulfonilóxi, como etenossulfonilóxi.
Alquila inferior pode ser de cadeia reta ou ramificada e/ou ligadaem ponte e é, por exemplo, CrC7-alquila correspondente, especialmente CrC4-alquila, como metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila se-cundária, butila terciária ou um grupo pentila, hexila ou heptila. Alquila inferi-or R2 ou Rs é, por exemplo, metila ou em particular C3-C7-alquila ramificada,como propila.
Alcóxi inferior é, por exemplo, CrC7-alcóxi, preferivelmente CrC4-alcóxi, como metóxi, etóxi, propilóxi, isopropilóxi, butilóxi, isobutilóxi, buti-lóxi secundário, butilóxi terciário, pentilóxi ou um grupo hexilóxi ou heptilóxi.
Hidróxi alcóxi inferior é, por exemplo, hidróxi-C2-C4-alcóxi, como2-hidroxietóxi, 3-hidroxipropilóxi ou 4-hidroxibutilóxi, especialmente 3-hidroxipropilóxi ou 4-hidroxibutilóxi.
Alcóxi inferior alcóxi inferior é, por exemplo, Ci-C4-alcóxi-C2-C4-alcóxi, como 2-metóxi-, 2-etóxi- ou 2-propiloxietóxi, 3-metóxi- ou 3-etoxipropilóxi ou 4-metoxibutilóxi, especialmente 3-metoxipropilóxi ou 4-metoxibutilóxi.
Fenil alquila inferior é, por exemplo, fenil-CrC4-alquila, preferi-velmente 1-fenil-Ci-C4-alquila, como benzila ou 1 -feniletila.
Os sais são especialmente sais fenolato de compostos de fórmu-la I, em que R4 é hidróxi com bases apropriadas, como sais de metal deriva-dos de metais de grupo Ia, lb, Ila e Ilb da tabela periódica de elementos, porexemplo, sais de metal alcalino, especialmente sais de lítio, sódio ou potás-sio, sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de magnésio ou cálcio,também sais de zinco.
A invenção foi baseada no problema de desenvolvimento de ummétodo aperfeiçoado para a obtenção de compostos de fórmula II
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R2, R3 e R7 têm os significados indicados, e R4 significa alcóxi inferi-or alcóxi inferior, que são intermediários valiosos para a produção de ingre-dientes ativos para medicamentos. Por exemplo, compostos de fórmula Il deacordo com EP-678503 são usados como intermediários preferidos para aprodução de compostos de fórmula<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R2, R3, R4 e R7 têm os significados indicados, R4 significa alcóxi infe-rior alcóxi inferior, e R8 significa alquila inferior, cicloalquila, hidróxi alquilainferior opcionalmente alifaticamente esterificada ou eterificada, opcional-mente alcanoilada N-inferior, amino alquila inferior N-mono- ou Ν,Ν-diinferioralquilado, ou amino alquila inferior Ν,Ν-dissubstituído por alquileno inferior,hidróxi-, alcóxi inferior- ou alcanoilóxi inferior alquileno inferior, opcionalmen-te alcanoilado Ν'-inferior ou aza alquileno inferior Ν'-inferior alquilado, oxaalquileno inferior ou opcionalmente tia alquileno inferior S-oxidado; opcio-nalmente carbóxi alquila inferior esterificado ou amidado, dicarbóxi alquilainferior opcionalmente esterificada ou amidado, carbóxi (hidróxi) alquila infe-rior opcionalmente esterificado ou amidado, carboxicicloalquil alquila inferioropcionalmente esterificado ou amidado, ciano alquila inferior, alcanossulfoni-la inferior alquila inferior, opcionalmente tiacarbamoil alquila inferior N-mono-ou Ν,Ν-diinferior alquilado, opcionalmente sulfamoil alquila inferior N-mono-ou Ν,Ν-diinferior alquilado; ou um radical heteroarila que é ligado por um C-átomo e é opcionalmente hidratado e/ou oxo-substituído; ou uma alquila infe-rior que é substituída por um radical heteroarila que é ligado por um C-átomoe é opcionalmente hidratado e/ou oxo-substituído, e seus sais.
Os intermediários de fórmula Il são atualmente preparados emuma síntese de quatro etapas de 2-alcoxifenóis inferiores por um lado, e fenilalaninol por outro lado, de acordo com o seguinte esquema.<formula>formula see original document page 6</formula>
Em uma escala técnica, a produção destes materiais de partidae seu posterior processamento nos intermediários Il é extremamente com-plexa, técnica e, de um ponto de vista de segurança, difícil de controle, eonerosa. Assim, existe a necessidade urgente de um processo alternativoaperfeiçoado e tecnicamente praticável para a produção de compostos defórmula II.
A solução para o problema de acordo com a invenção é baseadana consideração que em vez de 2-alcoxifenóis inferiores halogenados, émais vantajoso usar os acilados, que já contêm parte da cadeia lateral, sen-do baseada na surpreendente descoberta que a acilação de 2,2'-alcóxi dife-nilcarbonatos diinferiores ocorre com seletividade elevada na posição-p nosgrupos alcóxi inferior. O processo de acordo com a invenção usa métodosque podem ser realizados mais facilmente em uma escala técnica e são me-nos problemáticos de um ponto de vista ecológico e de segurança do que osprocessos conhecidos.
A solução, de acordo com a invenção, para o problema de pro-duzir os intermediários Il é esclarecida pelo seguinte esquema de reação.
<formula>formula see original document page 7</formula>
Etapa F
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em uma variação desta seqüência de reação, as etapas EeFtambém podem ser trocadas por reação do 1,4-di-halogeno-but-2-eno deacordo com o esquema de reação
<formula>formula see original document page 8</formula>
primeiro de tudo com a amida quiral e então com a cetimina quiral que é ob-tenível de acordo com etapas D+E.
Nos esquemas de reação mostrados, R14 significa hidróxi alcóxiinferior, R114 significa alcóxi inferior alcóxi inferior, X1 significa o grupo iminoderivado de uma amina primária quiral o que é comum no propósito de sín-tese estereosseletiva, como (S)-l-feniletilamina ou (S)-2-amino-1-metóxi-3-fenilpropano, e X2 significa um grupo amino, amido ou uretano quiral o que écomum no propósito de síntese estereosseletiva, ou um grupo álcool quiral.Compostos contendo grupos deste tipo são, por exemplo, pseudoefedrina,4(S)-benzil-2-oxo-oxazolidina, cânfora sultam, borneol, (S1S)- ou (R,R)-2-aminofenilpropanodiol intermediariam ente protegido, mentol, 8-fenilmentol,pantolactona e similares.
Além dos compostos de fórmula I preparados de acordo com ainvenção, a invenção também refere-se às etapas A, B, C, D+E, F+G ouF'+F'+G e H para sua produção, e o processo todo, compreendendo estasetapas, para produzir compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fór-mulas Ic e ld, R2 é alquila inferior ou cicloalquila, R3 é alcóxi inferior, R4 éalcóxi inferior alcóxi inferior, R5 é hidróxi esterificado reativo, especialmentehalogênio, R6 é azido e R7 é alquila inferior, alquenila inferior, cicloalquila ouaril alquila inferior.
O uso de compostos de fórmula I para a produção de intermedi-ários de fórmula II, a fim de produzir ingredientes ativos para medicamentos,de fórmula III, descrito em EP-678503, é um outro objeto da presente invenção.
A invenção refere-se primariamente aos compostos de fórmula I,em que
R ilustra um grupo de fórmulas Ia, lb, Ic ou Id,
R1 é 4-halogenobut-2-enila,
R2 é alquila inferior ou cicloalquila de 3 a 8 membros,
R3 é alcóxi inferior,
R4 ilustra alcóxi inferior alcóxi inferior, ou onde R é um grupo defórmula (Ia), ele é hidróxi, hidróxi alcóxi inferior ou um grupo de fórmula le.
R5 é halogênio ou sulfonilóxi, como alcano inferior sulfonilóxi,halogeno alcano inferior sulfonila, alcano inferior sulfonilóxi; ou benzeno sul-fonilóxi ou naftaleno sulfonilóxi que é não substituído ou substituído por al-quila inferior, halogênio e/ou nitro.
R6 é azido e
R7 é alquila inferior, alquenila inferior, cicloalquila de 3 a 8 mem-bros, ou fenil alquila inferior que é não substituída ou substituída na porçãofenila por alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio e/ou nitro,e seus sais, um processo para sua preparação e seu uso como intermediá-rios na produção de ingredientes ativos para medicamentos.
A invenção preferivelmente refere-se aos compostos de fórmula I, em que
R ilustra um grupo de fórmulas Ia, lb, Ic ou Id1
R1 é 4-halogenobut-2-enila,
R2 é C3-C7-alquila ramificada, como propila,
R3 é Ci-C4-alcóxi, como metóxi,
R4 é Ci-C4-alcóxi-C2-C4-alcóxi, como 3-metoxipropilóxi, ou onde
R é um grupo de fórmula (Ia), ele é hidróxi, hidróxi-C2-C4-alcóxi, como 3-hidroxipropilóxi, ou um grupo de fórmula le,
R5 é halogênio de números atômicos até e incluindo 35, comobromo,R6 é azido ou amino e
R7 é C3-C7-alquila ramificada, como propila,e seus sais, um processo para sua preparação e seu uso como intermediá-rios na produção de ingredientes ativos para medicamentos.
A invenção refere-se especificamente aos compostos de fórmulaI e seus sais nomeados nos exemplos, processos para sua preparação, eseu uso como intermediários para produzir ingredientes ativos para medica-mentos.
O processo de acordo com a invenção para a preparação doscompostos de fórmula I é caracterizado em que
a) a fim de produzir compostos de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula Ia, R2 é alquila inferior ou cicloalquila, R3 é alcóxi inferior eR4 é um grupo de fórmula le,
um composto de fórmula IV
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R3 tem o significado acima, é condensado com um composto defórmula V
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2 tem o significado acima e Y é um grupo hidróxi esterificado reativo,
b) a fim de produzir um composto de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula Ia, R2 é alquila inferior ou cicloalquila, R3 é alcóxi inferior eR4 é hidróxi, um composto de fórmula VI,<formula>formula see original document page 11</formula>
em que Ffe e R3 têm os significados acima, sofre solvólise para formar oscompostos correspondentes de fórmula I, em que FU é hidróxi,
c) a fim de produzir um composto de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula Ia, R2 é alquila inferior ou cicloalquila, R3 é alcóxi inferior eR4 é hidróxi alcóxi inferior R14, em um composto de fórmula VII,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R2 e R3 tem os significados acima, o grupo hidróxi é convertido emhidróxi alcóxi inferior R14,
d) a fim de produzir um composto de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula Ia, R2 é alquila inferior ou cicloalquila, R3 é alcóxi inferior eR4 é alcóxi inferior alcóxi inferior R114, em um composto de fórmula VIII,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R2 e R3 têm os significados acima e R14 é hidróxi alcóxi inferior, ogrupo hidróxi alcóxi inferior é convertido em alcóxi inferior alcóxi inferior R114,
e) a fim de produzir compostos de fórmula I1 em que R é umgrupo de fórmula Ib1 Ri é 4-halogeno-but-2-enila, R2 é alquila inferior ou ci-cloalquila, R3 é alcóxi inferior e R4 é alcóxi inferior alcóxi inferior R114, umcomposto de fórmula IX<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R2, R3 e Rn4 tem os significados acima, é reagido, primeiramente,com uma amina primária quiral o que é comum no propósito de síntese este-reosseletiva, e então com um 1,4-dihalogeno-but-2-eno,
f) a fim de produzir compostos de fórmula I1 em que R é um gru-po de fórmula Ic, R2 é alquila inferior ou cicloalquila, R3 é alcóxi inferior, R4 éalcóxi inferior alcóxi inferior R114, R5 é hidróxi esterificado reativo e R7 é alqui-la inferior, alquenila inferior, cicloalquila ou aril alquila inferior,
um composto de fórmula X,
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R2, R3 e R114 têm os significados acima, e Hal é halogênio, é reagidocom um composto de fórmula Xl
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R7 tem o significado indicado e X2 é um grupo amino, amido ou ure-tano quiral o que é comum no propósito de síntese estereosseletiva, ou é umgrupo álcool quiral; ou um 1,4-dihalogeno-but-2-eno é reagido primeiramentecom um composto de fórmula Xl e então com o produto de reação da reaçãode um composto de fórmula IX
<formula>formula see original document page 12</formula>
com uma amina primária quiral de fórmula XII, o que é comum no propósitode síntese estereosseletiva,<formula>formula see original document page 13</formula>
e ο produto de reação de fórmula Xlll
<formula>formula see original document page 13</formula>
é condensado intramolecularmente com lactonização para formar os com-postos correspondentes de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ic eR5 é halogênio, e se desejado, halogênio R5 é estereosseletivamente con-vertido em outro grupo hidróxi R5 eterificado reativo, e/ou
g) a fim de produzir compostos de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula Id1 R2 é alquila inferior ou cicloalquila, R3 é alcóxi inferior,R4 é alcóxi inferior alcóxi inferior R114, R6 é azido e R7 é alquila inferior, alque-nila inferior, cicloalquila ou aril alquila inferior, em um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que R2, R3, R114 e R7 têm os significados acima, e R5 é hidróxi esterificadoreativo, hidróxi R5 esterificado reativo é estereoespecificamente substituídopor azido, e se desejado, um composto livre obtenível de acordo com o mé-todo é convertido em um sal, ou um sal obtenível de acordo com o método éconvertido no composto livre ou em outro sal.
Nas substâncias de partida de fórmula de acordo com uma vari-ante de processo a), hidróxi esterificado reativo significa, por exemplo, hidró-xi que é esterificado com um ácido hidrohálico ou um ácido sulfônico orgâni-co, como halogênio, especialmente cloro, ou opcionalmente alcano inferiorsulfonilóxi halogenado, como metano sulfonilóxi ou trifluorometano sulfoniló-xi.
A reação de compostos de fórmulas IV e V é efetuada no modocomum, preferivelmente na presença de um agente de condensação ácida,por exemplo, um ácido de Lewis, especialmente tricloreto de alumínio, vanta-josamente em um solvente inerte, como um hidrocarboneto halogenado,como cloreto de metileno, se necessário enquanto resfriando, preferivelmen-te em uma temperatura na faixa de cerca de 5 0C a cerca de 30 °C, por e-xemplo, em temperatura ambiente.
A solvólise de compostos de fórmula Vl de acordo com uma va-riante de processo b) é efetuada por processo de solvólise convencional,preferivelmente sob as condições de uma hidrólise básica, por exemplo, portratamento com hidróxido de sódio em um alcanol inferior aquoso, como mis-turas de metanol/água, vantajosamente com aquecimento, preferivelmenteem uma temperatura na faixa de cerca de 55 0C a cerca de 90 °C, por e-xemplo, em temperatura de ebulição.
A conversão do grupo hidróxi R4 em hidróxi alcóxi inferior de a-cordo com uma variante de processo d) pode ocorrer em um modo conven-cional, por exemplo, por uma reação com um monoéster reativo, como uméster de ácido hidrohálico ou éster de ácido sulfônico de um alcanodiol infe-rior, como um halogeneto de ω-hidróxi alquila inferior, se necessário na pre-sença de um agente de condensação básico, como um hidróxido de metalalcalino ou metal alcalino-terroso ou um carbonato de metal alcalino, vanta-josamente em um solvente que é inerte para os componentes de reação, senecessário com aquecimento, por exemplo, em uma temperatura na faixa decerca de 60 cC a cerca de 100 0C, preferivelmente por reagir com um halo-geneto de ω-hidróxi alquila inferior na presença de carbonato de potássio emacetonitrila de ebulição.
A conversão do grupo hidróxi alcóxi inferior R14 em alcóxi inferioralcóxi inferior Rn4 de acordo com uma variante de processo d) pode ocorrerem um modo convencional, por exemplo, por uma reação com um éster rea-tivo de um alcanol inferior, como halogenetos correspondentes, sulfatos ouopcionalmente sulfonatos de alcano inferior halogenados, como sulfonatosde metano ou sulfonatos de trifluorometano, se necessário na presença deum agente de condensação básico, como um hidróxido de metal alcalino oumetal alcalino-terroso, vantajosamente em um solvente que é inerte para oscomponentes de reação, se necessário com aquecimento, por exemplo, emuma temperatura na faixa de cerca de 30 °C a cerca de 60 °C, preferivel-mente por reagir com um sulfato de alquila diinferior na presença de hidróxi-do de potássio em tolueno a cerca de 40 °C.
As aminas apropriadas para a reação de compostos de fórmulaIX de acordo com uma variante de processo e) são as aminas primárias qui-rais que são comuns para o fim de síntese estereosseletiva, como (S)-1-feniletilamina ou (S)-2-amino-1-metóxi-3-fenilpropano. A reação de compos-tos de fórmula IX primeiramente com uma amina primária quiral e então comum 1,4-dihalobut-2-eno é preferivelmente realizada em uma reação de umvaso, sem isolamento dos intermediários em um solvente que é apropriadopara ambas as etapas, como um solvente formando uma mistura azeotrópi-ca com água, por exemplo, benzeno ou preferivelmente tolueno, se necessá-rio adicionar um outro ou vários outros solventes, e na segunda etapa adi-cionar um agente de condensação básico, como um derivado de amida demetal alcalino, como uma amida de metal Ν,Ν-bis (tri-alquilsilil inferior)-alcalino, assim como uma amida terciária ou lactama. Preferivelmente, umasolução do composto de fórmula IX e a amina quiral é aquecida em tolueno,primeiramente enquanto destilando a reação água, por exemplo, em um se-parador de água, então concentrar para cerca de dois terços a uma metade,então o agente de condensação básico é adicionado, por exemplo, uma so-lução de uma amida de metal Ν,Ν-bis (tri-alquilsilil inferior)-alcalino, preferi-velmente amida de Ν,Ν-bis (trimetilsilil)-lítio, em um éter como solvente, co-mo tetrahidrofurano, e se necessário uma amida terciária ou lactama é adi-cionada, por exemplo, dimetilpropileno uréia, então uma solução de 1,4-dihalobut-2-eno é adicionado enquanto resfriando, por exemplo, em umatemperatura na faixa de cerca de -10 °C a cerca de +10 °C , e aquecida emtemperatura ambiente, e o trabalho é efetuado sob condições levemente á-cidas.Na reação com compostos de fórmula X ou 1,4-dihalobut-2-enosde acordo com uma variante de processo f), compostos apropriados de fór-mula Xl são, por exemplo, os em que X2 significa um grupo amino, amido,uretano ou álcool quiral. Compostos contendo grupos deste tipo são, porexemplo, aminas quirais, amidas, uretanos e álcoois, que são comuns para ofim de síntese estereosseletiva, por exemplo, pseudoefedrina, 4(S)-benzil-2-oxo-oxazolidina, cânfora sultam, borneol, (S1S)- ou (R,R)-2-aminofenilpropanodiol intermediariamente protegido, mentol, 8-fenilmentol,pantolactona e similares.
A reação de compostos de fórmulas X e XI, do mesmo modo areação de 1,4-dihalo-but-2-enos e compostos de fórmula XI, preferivelmenteocorre na presença de um agente de condensação básico, por exemplo, umderivado amida de metal alcalino, como uma amida de metal N,N-bis-(tri-alquilsilil inferior)-alcalino, por exemplo, amida de N,N-bis-(trimetilsilil)-lítio,assim como uma amida terciária ou lactama, vantajosamente em um solven-te que é inerte para os componentes de reação, como tolueno, se necessá-rio enquanto resfriando, por exemplo, em uma temperatura na faixa de cercade -10 °C a cerca de +10 °C, em um éter, como solvente, como tetrahidrofu-rano, adicionar uma solução do 1,4-dihalo-but-2-eno enquanto resfriando,por exemplo, em uma temperatura na faixa de cerca de -10 °C a cerca de+10 °C e trabalhando sob condições levemente ácidas, e aquecer em tem-peratura ambiente e trabalhando sob condições levemente ácidas.
As aminas apropriadas para a reação de compostos de fórmulaIX são, por exemplo, aminas primárias quirais que são comuns para o fim desíntese estereosseletiva, como (S)-l-feniletilamina ou (S)-2-amino-1-metóxi-3-fenilpropano.
A reação de compostos de fórmula IX primeiramente com umaamina primária quiral e então com um intermediário formado por reagir um1,4-dihalobut-2-eno com um composto de fórmula XI, é preferivelmente rea-lizada em uma reação de um vaso, sem isolamento dos intermediários emum solvente que é apropriado para ambas as etapas, como um solventeformando uma mistura azeotrópica com água, por exemplo, benzeno ou pre-ferivelmente tolueno, se necessário adicionar um outro ou vários outros sol-ventes, e na segunda etapa adicionar um agente de condensação básico,como um derivado de amida de metal alcalino, como uma amida de metalN,N-bis(tri-alquilsilil inferior)-alcalino, assim como uma amida terciária oulactama. Preferivelmente, uma solução do composto de fórmula IX e a aminaquiral de fórmula Xll é aquecida em tolueno, primeiramente enquanto desti-lando a água de reação, por exemplo, em um separador de água, entãoconcentrar a cerca de dois terços a uma metade, então o agente de conden-sação básico é adicionado, por exemplo, uma solução de uma amida de me-tal N,N-bis(tri-alquilsilil inferior)-alcalino, preferivelmente amida de N,N-bis(trimetilsilil)-lítio, em um éter como solvente, como tetrahidrofurano, e senecessário uma amida terciária ou lactama é adicionado, por exemplo, dime-tilpropileno uréia, então uma solução do intermediário formada por reagir um1,4-dihalobut-2-eno com um composto de fórmula Xl é adicionado enquantoresfriando, por exemplo, em uma temperatura na faixa de cerca de -10 ° acerca de +10 0C , aquecida em temperatura ambiente, e o trabalho é efetua-do sob condições levemente ácidas.
A condensação intramolecular de compostos de fórmula Xlll comlactonização é realizada, por exemplo, por tratamento com um agente dehalogenação, como uma imida de ácido N-halo-dicarboxílico, por exemplo,N-bromossucinimida, vantajosamente em um sistema solvente de duas fa-ses, como diclorometano/água. A troca estereosseletiva de halogênio Rs emum outro grupo hidróxi R5 eterificado reativo pode ser realizada em um modoconvencional.
A substituição estereosseletiva de halogênio R5 com azido deacordo com uma variante de processo q) é efetuada no modo comum, porexemplo, por uma reação com um metal ou azida de amônio, por exemplo,com azida de sódio, preferivelmente na presença de uma base de nitrogênioquaternário, como uma amina alifática quaternária, por exemplo, cloreto deN,N,N-tricapril-N-metil-amônio, se necessário enquanto aquecendo, por e-xemplo, em uma temperatura na faixa de cerca de 50 0C a cerca de 100 °C,vantajosamente em um sistema solvente de duas fases, como tolueno/água.De acordo com o uso pretendido de compostos de fórmula I pre-parados de acordo com a invenção, um outro objeto da invenção é um pro-cesso para a produção de compostos de fórmula Il
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R2, R3, R4 e R7 têm os significados indicados, e seus sais. Isto é ca-racterizado em que
h) um composto de fórmula I, em que R é um grupo de fórmulald, R2 é alquila inferior ou cicloalquila, R3 é alcóxi inferior, R4 é alcóxi inferioralcóxi inferior, R6 é azido e R7 é alquila inferior, alquenila inferior, cicloalquilaou aril alquila inferior, o grupo azido R6 é reduzido para amino e, ao mesmotempo ou subseqüentemente, o grupo benzoíla é reduzido no grupo benzilacorrespondente, por exemplo, por hidrogenação catalítica, por exemplo, napresença de um catalisador de paládio, como paládio em carbono, em pres-são normal e em temperatura ambiente, vantajosamente em um alcanol infe-rior, como etanol, especialmente em uma mistura com um amino-alcanolalifático, como etanolamina.
Sais de compostos de fórmula I e II, que são obteníveis peloprocesso, podem ser convertidos em modo conhecido nos compostos livres.Por exemplo, sais de compostos de fórmula Il podem ser convertidos portratamento com uma base, como um hidróxido de metal alcalino, um carbo-nato de metal ou carbonato de hidrogênio, ou amônia, ou com outra baseformadora de sal inicialmente mencionada, ou com um ácido, como um áci-do mineral, por exemplo, ácido clorídrico, ou com outro ácido formador desal inicialmente mencionado.
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção; as tem-peraturas são indicadas em graus Celsius, e pressões em Pa (mbar).Exemplo 1: Bis-(3-isovaleroil-6-metóxi-fenil)-carbonato
7,2 g de cloreto de isovaleroíla são dissolvidos em 30 ml de clo-reto de metileno e misturados com 10,6 g de cloreto de alumínio isento deágua. Então, um total de 5,5 g de carbonato de guaiacol é adicionado emporções, assim a temperatura de reação é mantida a 20°, se necessário porresfriamento. A mistura é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente,despejada sobre gelo, extraída com acetato de etila, a fase orgânica separa-da, secada sobre sulfato de sódio, concentrada por evaporação e cristaliza-da de tolueno. 86% de teoria do composto do título é obtido, com um p.f. de120-122°.
Exemplo 2: 1-(3-Hidróxi-4-metóxi-fenil)-3-metil-butan-1-ona
Uma solução de 7,0 g de carbonato de bis-(3-isovaleroil-6-metoxifenil) em 20 ml de metanol é misturada com 7 ml de 30% de uma so-lução de hidróxido de sódio e aquecida a refluxo enquanto agitando durante11/2 hora. A mistura é resfriada em temperatura ambiente, misturada com 50ml de água, levemente acidulada com ácido acético, extraída com tolueno eevaporada até secura. O resíduo, que é oleoso a princípio, cristaliza quandoda permanência. 97% de teoria do composto do título são obtidos, com ump.f. de 51-53°.
Exemplo 3: 1 -r3-(3-Hidroxipropilóxi)-4-metóxi-fenin-3-metil-butan-1 -ona
55 g de carbonato de potássio e 30 ml de 3-cloro-1-propanol sãoadicionados a uma solução de 55 g de 1-(3-hidróxi-4-metóxi-fenil)-3-metil-butan-1-ona em 250 ml de acetonitrila, e agitada em refluxo durante 20 ho-ras. A suspensão é filtrada e concentrada por evaporação. 81 g do compostodo título são obtidos como o resíduo de evaporação. Ele cristaliza quando doresfriamento, p.f. 38-40°C.
Exemplo 4: 1-[4-Metóxi 3-(3-metoxipropilóxi)-fenin-3-metil-butan-1-ona
40 g de hidróxido de potássio em pó e 30 ml de sulfato de dime-tila são adicionados a 22-26°C em uma solução de 50 g de 1-[3-(3-hidroxipropilóxi)-4-metóxi-fenil]-3-metil-butan-1-ona em 150 ml de tolueno. Amistura é agitada durante 8 horas a 40 °C. Então, 150 ml de água são adi-cionados, e a agitação continuada durante mais 12 horas em temperaturaambiente. O solvente orgânico é separado e concentrado, e o resíduo desti-lado sob um vácuo elevado (220°C, 6,67 Pa (0,05 torr)) 41 g é obtido comoum óleo. O rendimento total de exemplos 3 e 4 é 90% de teoria.
Exemplo 5: Trans-1 -bromo-6-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenin-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona
Uma solução de 15,8 g de 1-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-3-metil-butan-1-ona e 9,3 g de (S)-(-)-2-amino-1-metóxi-3-fenilpropanoem 100 ml de tolueno é fervido enquanto removendo água até cerca de 1 mlde água foi removida. Cerca de 60 ml de tolueno é destilado. Para a soluçãorestante da imina de 1-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-3-metil-butan-1-ona são adicionados, a 0 °C, primeiramente, 63 ml de uma solução 1-molarde amida de bis-trimetilsilil-lítio em tetrahidrofurano seco e então 15,2 g dedimetilpropileno uréia. A solução obtida é adicionada em gotas a 0 0C emuma solução de 16 g de trans 1,4-dibromobut-2-eno em 26 ml de tolueno.
Após agitar, a mistura é acidulada com ácido clorídrico diluído, separada, e asolução orgânica concentrada. O produto bruto é purificado por cromatogra-fia em uma coluna de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 85:15).Exemplo 6: Trans-1 -bromo-6-[4-(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il1-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona
Em uma solução de 5,6 g de N-isovaleroil-(S)-4-benzil-
oxazolidin-2-ona em 12 ml de tolueno são adicionados, a 0°C, primeiramente23,5 ml de uma solução 1-molar de amida de bis-trimetilsilil-lítio em tetrahi-drofurano, então 5,7 g de dimetilpropileno uréia. A solução obtida é adicio-nada em gotas a 0 0C em uma solução de 6 g de trans -1,4-dibromobut-2-eno em 10 ml de tolueno. Após agitar, a mistura é acidulada com ácido clorí-drico diluído, separada, e a solução orgânica concentrada. O produto bruto épurificado por cromatografia em uma coluna de sílica-gel (eluente: hexa-no/acetato de etila 85:15).
Exemplo 7: Trans-1 -r4-(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il1-8-í4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenill-2(S)-7(S)-diisopropil-oct-4-en-1,8-diona
Uma solução de 5,6 g de 1-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-3-metil-butan-1-ona e 3,3 g de (S)-(-)-2-amino-1-metóxi-3-fenilpropano em30 ml de tolueno é fervido enquanto removendo a água até cerca de 0,3 mlde água foi removida. Cerca de 20 ml de tolueno é destilado. Para a soluçãorestante da imina de 1-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-3-metil-butan-1-ona são adicionados a 0 °C, primeiramente, 23,5 ml de uma solução 1-molarde amida de bis-trimetilsilil-lítio em tetrahidrofurano e então 5,7 g de dimetil-propileno uréia. A solução obtida é adicionada em gotas a 0 °C em uma so-lução de 8 g de trans-1-bromo-6-[4-(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona em 10 ml de toluleno. Após agitar, a mistura é aci-dulada com ácido clorídrico diluído, separada, e a solução orgânica concen-trada. O produto bruto é purificado por cromatografia em uma coluna de síli-ca-gel (eluente: hexano/acetato de etila 85:15).
Exemplo 8: Trans-1 -r4-(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il1-8-f4-metóxi-3-(3-metoxipropiloxil-fenill-2(S)-7(S)-diisopropil-oct-4-en-1,8-diona
Em uma solução de 5,6 g de N-isovaleroil-(S)-4-benzil-oxazolidin-2-ona em 12 ml de tolueno são adicionados, a 0 °C, primeiramen-te, 23,5 ml de uma solução 1-molar de amida de bis-trimetilsilil-lítio em tetra-hidrofurano, então 5,7 g de dimetilpropileno uréia. A solução obtida é adicio-nada em gotas a 0 0C em uma solução de 8 g de trans-1-bromo-6-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona em 10 ml de tolu-leno. Após agitar, a mistura é acidulada com ácido clorídrico diluído, separa-da, e a solução orgânica concentrada. O produto bruto é purificado por cro-matografia em uma coluna de sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila85:15).
Exemplo 9: 3(SHsopropil-5(SH 1 (R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)fenil1-4-oxo-butil)-tetrahidrofurano-2-ona
3,6 g de N-bromossucinimida são adicionados em temperaturaambiente em uma solução de 11 g de trans-1-[4-(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-8-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-2(S)-7(S)-diisopropil-oct-4-en-1,8-diona em 50 ml de cloreto de metileno e 50 ml de água. A mistura é agitadadurante 2 horas, então a fase orgânica é separada e concentrada. O produtobruto é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica-gel (eluente:hexano/acetato de etila 85:15).Exemplo 10: 3(S)-lsopropil-5(SH1 (S)-azido-3(S)-isopropil-4-r4-metóxi-3-(3-metoxipropiloxil-fenin-4-oxo-butil)-tetrahidrofurano-2-ona
Uma mistura bem agitada de 25 g de 3(S)-isopropil-5(S)-{1(R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofurano-2-ona, 12,5g de azida de sódio, 260 ml de tolueno, 1,1 g decloreto de N-metil-N,N,N-tricapril-amônio e 38 ml de água é mantida a 75 0Cdurante 40 horas. Então, a mistura é resfriada a 20°C, a solução orgânicaseparada, lavada com uma solução aquosa de nitrato de sódio e ácido acéti-co, e concentrada.
Exemplo 11: 3(S)-lsopropil-5(S)-(1 (S)-amino-3(S)-isopropil-4-r4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenin-butil)-tetrahidrofurano-2-ona
Uma solução de 11 g de 3(S)-isopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-isopropil-4-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofurano-2-ona e 1,2 ml de etanolamina em 670 ml de etanol é hidrogenada durante24 horas em temperatura ambiente e em pressão normal na presença de 11g de paládio em carbono ativado (10%). Após filtrar o catalisador, a mistura éconcentrada e o resíduo dividido entre uma solução de carbonato de hidro-gênio de sódio aquoso e tolueno. Após concentrar o tolueno, o produto éobtido como uma resina incolor.
Claims (6)
1. Compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 23</formula>na qualR é um grupo de fórmulas Ia1 Ib1 Ic ou Id<formula>formula see original document page 23</formula>R1 é 4-halogenobut-2-enila,R2 significa Ci-C7-alquila ou cicloalquila,R3 é CrC7-alcóxi,R4 é C1-C7-alcóxi-CrC7-alcóxi; ou, onde R é um grupo de fórmu-la (Ia), R4 também pode ser hidróxi-Ci-C7-alcóxi ou um grupo de fórmula Ie1<formula>formula see original document page 23</formula>R5 significa hidróxi esterificado reativo,R6 é azido eR7 é Ci-C7-alquila, C2-C7-alquenila, cicloalquila ou aril-CrC7-alquila,e seus sais.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em queR é um grupo de fórmulas Ia, lb, Ic ou Id,R1 é 4-halogenobut-2-enila,R2 é CrC7-alquila ou cicloaiquila de 3 a 8 membros,R3 é CrC7-alcóxi,R4 é CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi; ou, onde R é um grupo de fórmu-la (Ia), R4 também pode ser hidróxi-Ci-C7-alcóxi ou um grupo de fórmula le,R5 é halogênio ou sulfonilóxi, como CrC7-alquilsulfonilóxi, halo-geno-CrC7-alquilsulfonila, CrC7-alquilsulfonilóxi; ou benzeno sulfonilóxi ounaftaleno sulfonilóxi que é não substituído ou substituído por CrC7-alquila,halogênio e/ou nitro.R6 é azido eR7 é C-i-C7-alquila, C2-C7-alquenila, cicloaiquila de 3 a 8 mem-bros, ou fenil Ci-C7-alquila que é não substituída ou substituída na porçãofenila por Ci-C7-alquila, Ci-C7-alcóxi, halogênio e/ou nitro,e seus sais.
3. Compostos de acordo com a reivindicação-Vem queR é um grupo de fórmulas Ia, lb, Ic ou Id,R1 é 4-halogenobut-2-enila,R2 é C3-C7-alquila ramificada, como propila,R3 é C1-C4-alcóxi, como metóxi,R4 é Ci-C4-alcóxi-C2-C4-alcóxi, como 3-metoxipropilóxi; ou, ondeR é um grupo de fórmula (Ia), R4 também pode ser hidróxi-CrC7-alcóxi, co-mo 3-hidroxipropilóxi, ou um grupo de fórmula Ie1R5 é halogênio de números atômicos até e incluindo 35, comobromo,R6 é azido ou amino eR7 é C3-C7-alquila ramificada, como propila,e seus sais.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado den-treBis-(3-isovaleroil-6-metóxi-fenil)-carbonato;- 1 -[3-(3-hidroxipropilóxi)-4-metóxi-fenil]-3-metil-butan-1 -ona- 1 -[4-metóxi 3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-3-metil-butan-1 -ona;írans-1-bromo-6-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi)-fenil]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona;- 3(S)-isopropil-5(S)-{1(R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi) fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofurano-2-ona e- 3(S)-isopropil-5(S)-{1 (S)-azido-3(S)-isopropil-4-[4-metóxi-3-(3-metoxipropilóxi) fenil]-4-oxo-butil}-tetrahidrofurano-2-ona.
5. Processo para produção de compostos de fórmula I<formula>formula see original document page 25</formula>na qualR é um grupo de fórmulas Ia, Ib1 Ic ou Id<formula>formula see original document page 25</formula>R1 é 4-halogenobut-2-enila,R2 significa C1-C7-alquila ou cicloalquila,R3 é C1-C7-alcóxi,R4 é C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi, ou onde R é um grupo de fórmula(la), R4 também pode ser hidróxi, hidróxi-C1-C7-alcóxi ou um grupo de fórmula le<formula>formula see original document page 25</formula>R5 significa hidróxi esterificado reativo,R6 é azido eR7 é CrC7-alquila, C2-C7-alquenila, cicloalquila ou aril-CrC7-alquila,e seus sais, caracterizado pelo fato de quea) a fim de produzir compostos de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquila ou cicloalquila, R3 é C-i-C7-alcóxi e R4é um grupo de fórmula le,um composto de fórmula IV <formula>formula see original document page 26</formula> em que R3 tem o significado acima, é condensado com um composto defórmula V <formula>formula see original document page 26</formula> em que R2 tem o significado acima e Y é um grupo hidróxi esterificado reati-vo,b) a fim de produzir um composto de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquila ou cicloalquila, R3 é C1-C^alcoxi e R4é hidróxi, um composto de fórmula VI, <formula>formula see original document page 26</formula> em que R2 e R3 têm os significados acima, sofre solvólise para formar oscompostos correspondentes de fórmula I, em que R4 é hidróxi,c) a fim de produzir um composto de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula Ia, R2 é CrC7-alquila ou cicloalquila, R3 é CrC7-alcóxi e R4é hidróxi-Ci-C7-alcóxi R14, em um composto de fórmula VII,<formula>formula see original document page 27</formula>em que R2 e R3 têm os significados acima, o grupo hidróxi é convertido emhidróxi-Ci-C7-alcóxi R14,d) a fim de produzir um composto de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula Ia, R2 é CrC7-alquila ou cicloalquila, R3 é CrC7-alcóxi e R4é Ci-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi Rn4, em um composto de fórmula VIII,<formula>formula see original document page 27</formula>em que R2 e R3 têm os significados acima e R14 é hidróxi-Ci-C7-alcóxi, o gru-po hidróxi-C-i-C7-alcóxi é convertido em CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi R"4,e) a fim de produzir compostos de fórmula I, em que R é umgrupo de fórmula lb, Ri é 4-halogeno-but-2-enila, R2 é C1-C7-alquila ou ciclo-alquila, R3 é C1-C7-alcóxi e R4 é C1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi R"4, um compostode fórmula IX<formula>formula see original document page 27</formula>em que R2, R3 e R114 têm os significados acima, é reagido, primeiramente,com uma amina primária quiral o que é comum no propósito de síntese este-reosseletiva, e então com um 1,4-dihalogeno-but-2-eno,f) a fim de produzir compostos de fórmula I, em que R é um gru-po de fórmula lc, R2 é C1-C7-alquila ou cicloalquila, R3 é C1-C7-alcóxi, R4 éC1-C7-alcóxi-C1-C7-alcóxi Ru4, R5 é hidróxi esterificado reativo e R7 é CrC7-alquila, C2-C7-alquenila, cicloalquila ou aril-Ci-C7-alquila,um composto de fórmula X, <formula>formula see original document page 28</formula> em que R2, R3 e R114 têm os significados acima, e Hal é halogênio, é reagidocom um composto de fórmula Xl <formula>formula see original document page 28</formula> em que R7 tem o significado indicado e X2 é um grupo amino, amido ou ure-tano quiral o que é comum no propósito de síntese estereosseletiva, ou é umgrupo de álcool quiral; ou um 1,4-dihalogeno-but-2-eno é reagido primeira-mente com um composto de fórmula Xl e então com o produto de reação dareação de um composto de fórmula IX <formula>formula see original document page 28</formula> com uma amina primária quiral de fórmula XII, o que é comum no propósitode síntese estereosseletiva, <formula>formula see original document page 28</formula> e o produto de reação de fórmula Xlll <formula>formula see original document page 28</formula> é condensado intramolecularmente com lactonização para formar os com-postos correspondentes de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ic eR5 é halogênio, e se desejado, halogênio R5 é estereosseletivamente con-vertido em outro grupo hidróxi R5eterificado reativo, e/oug) a fim de produzir compostos de fórmula I1 em que R é umgrupo de fórmula Id1 R2 é CrC7-alquila ou cicloalquila, R3 é CrC7-alcóxi, R4é CrCy-alcóxi-Ci-CT-alcóxi Rn4, R6 é azido e R7 é CrC7-alquila, C2-C7-alquenila, cicloalquila ou aril-Ci-C7-alquila, em um composto de fórmula XIV <formula>formula see original document page 29</formula> em que R2, R3, Rn4 e R7 têm os significados acima, e R5 é hidróxi esterificadoreativo, hidróxi esterificado reativo R5 é estereoespecificamente substituídopor azido, e se desejado, um composto livre obtenível de acordo com o mé-todo é convertido em um sal, ou um sal obtenível de acordo com o método éconvertido no composto livre ou em outro sal.
6. Processo para produção de compostos de fórmula Il <formula>formula see original document page 29</formula> na qualR2 significa CrC7-alquila ou cicloalquila,R3 é Ci-C7-alcóxi,R4 é C-i-C7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi eR7 é CrC7-alquila, C2-C7-alquenila, cicloalquila ou aril-Ci-C7-alquila,caracterizado pelo fato de quea) um composto de fórmula IV, <formula>formula see original document page 29</formula>em que R3 tem o significado acima, é condensado com um composto de-0 fórmula V <formula>formula see original document page 30</formula> em que R2 tem o significado acima e Y é um grupo hidróxi esterificado reativo,b) no composto obtido de fórmula Vl <formula>formula see original document page 30</formula> em que R2 e R3 têm os significados acima, sofre solvólise para formar oscompostos correspondentes de fórmula I, em que R4 é hidróxi,c) nos compostos obtidos de fórmula Vll <formula>formula see original document page 30</formula> em que R2 e R3 têm os significados acima, o grupo hidróxi é convertido emhidróxi-C-i-Cy-alcóxi R14,d) nos compostos obtidos de fórmula Vlll <formula>formula see original document page 30</formula> em que R2 e R3 têm os significados acima e R14 é hidróxi-CrC7-alcóxi, o gru-po hidróxi-Ci-C7-alcóxi é convertido em CrC7-alcóxi-Ci-C7-alcóxi R"4,e) o composto obtido de fórmula IX<formula>formula see original document page 31</formula> em que R2, R3 e R114 têm os significados acima, é reagido, primeiramente,com uma amina primária quiral o que é comum no propósito de síntese este-reosseletiva, e então com um 1,4-dihalogeno-but-2-eno,f) o composto obtido de fórmula X <formula>formula see original document page 31</formula> em que R2, R3 e Rn4 têm os significados acima, e Hal é halogênio, é reagidocom um composto de fórmula Xl <formula>formula see original document page 31</formula> em que R7 tem o significado indicado e X2 é um grupo amino, amido ou ure-tano quiral o que é comum no propósito de síntese estereosseletiva, ou é umgrupo de álcool quiral; ou um 1,4-dihalogeno-but-2-eno é reagido primeira-mente com um composto de fórmula Xl e então com o produto de reação dareação de um composto de fórmula IX <formula>formula see original document page 31</formula> com uma amina primária quiral de fórmula XII, o que é comum no propósitode síntese estereosseletiva, <formula>formula see original document page 31</formula> e o produto de reação de fórmula Xlll<formula>formula see original document page 32</formula> é condensado intramolecularmente com lactonização para formar os com-postos correspondentes de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ic eR5 é halogênio, e se desejado, halogênio é convertido estereosseletivamenteem outro grupo hidróxi R5 eterificado reativo,em que R2, R3, Rn4 e R7 têm os significados acima, e R5 é hidróxi esterificadoreativo, hidróxi esterificado reativo R5 é substituído estereoespecificamentepor azido, eg) nos compostos obtidos de fórmula XIV <formula>formula see original document page 32</formula> h) em um composto de fórmula I, em que R é um grupo de fór-mula ld, R2 é Ci-C7-alquila ou cicloalquila, R3 é CrC7-alcóxi, R4 é CrC7-alcóxi-CrC7-alcóxi, R6 é azido e R7 é CrC7-alquila, C2-C7-alquenila, cicloal-quila ou aril-Ci-C7-alquila, o grupo azido R6 é reduzido para amino e, aomesmo tempo ou subseqüentemente, o grupo benzoíla é reduzido ao grupobenzila correspondente, e se desejado, um composto livre obtenível de a-cordo com o método é convertido em um sal, ou um sal obtenível de acordocom o método é convertido no composto livre ou em outro sal.
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