CS198277B2 - Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters - Google Patents
Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- CS198277B2 CS198277B2 CS778259A CS825977A CS198277B2 CS 198277 B2 CS198277 B2 CS 198277B2 CS 778259 A CS778259 A CS 778259A CS 825977 A CS825977 A CS 825977A CS 198277 B2 CS198277 B2 CS 198277B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ester
- group
- cyano
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
- C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
SOCIALISTICKÁ I POPIS VYNÁLEZUSOCIALISTIC AND DESCRIPTION OF THE INVENTION
REPUBLIKAREPUBLIC
«’·> K PATENTU«'·> PATENT
/22/ Přihlášeno 09 12 77 /21/ /PV 8259-77/ /32//31 //33/ Právo přednosti od 1 1 1 2 7 6 /P 26 56 323.5/ aod 07 09 77 /P 27 40 248.8/Německá spolková republika 198277 (Π) (B2) (51) IntCl? C 07 D 203/18 (40) Zveřejněno 31 08 7 9/ 22 / Registered 09 12 77/21 / / PV 8259-77 / / 32 // 31 // 33/1 1 1 2 7 6 / P 26 56 323.5 / a 07 09 77 / P 27 40 248.8 / Federal Republic of Germany 198277 (Π) (B2) (51) IntCl? OJ C 07 D 203/18 (40) Published 31 08 7 9
ÚŘAD PRO VYNÁLEZYOFFICE OFFICE
A OBJEVY (45) Vydáno 1 5 09 82 (72) Aulor vynálezu BOSIES ELMAR dr. , HEPPENHEIM, HEERDT RUIH dr., MANNHEIM, GALL RUDÍ dr., HIRSCHBERG, BICKER UWE dr. a ZIEGLER ANNA ELISABETH,MANNHEIM /NSR/ (73) Majitel patentu BOEHRINGER MANNHEIM GmbH, MANNHEIM /NSR/ (54) Způsob výroby derivátů esterů 1 -aziridinkarboxylové kyseliny 1AND DISCOVERY (45) Released 1 5 09 82 (72) Aulor invention BOSIES ELMAR dr. , HEPPENHEIM, HEERDT RUIH dr., MANNHEIM, GALL RUDI dr., HIRSCHBERG, BICKER UWE dr. and ZIEGLER ANNA ELISABETH, MANNHEIM / NSR / (73) Patent holder BOEHRINGER MANNHEIM GmbH, MANNHEIM / NSR / (54) Method for producing 1-aziridinecarboxylic acid ester derivatives 1
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 1-aziridinkarboxylové kyseliny. V Tetrahedron Letters 1964, 2497 popsali W. Lwowski a další etylester 2-kyan-aziridinkarbxylové kyseliny a způsob jeho výroby, v uvedeném článku však nejsou uvedeny žádné údaje vzta-hující se k farmakologickému účinku této látky. V rámci prací na 2-kyan-1-aziridinkarboxamidu,který je imunostimulujícím terapeutikem při bakteriálních a virálních infekcích /viz DOS25 28 460/, se nyní zjistilo, že etylester 2-kyan-1-aziridinkarbosylové kyseliny je vhodnýmmeziproduktem pro výro.bu tohoto terapeutika. S překvapením se kromě toho zjistilo, že etylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseli-ny má výrazný imunostimuluj ící. účinek. Z toho vyplynul požadavek na další vývoj sloučenin to-hoto typu a na hledání zlepšených způsobů výroby těchto známých i nových látek. Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I,The present invention relates to a process for the preparation of 1-aziridinecarboxylic acid derivatives. In Tetrahedron Letters 1964, 2497, W. Lwowski and the other 2-cyano-aziridinecarboxylic acid ethyl ester and the process for its production have been described, but there are no data in this article relating to the pharmacological action of this substance. In the work on 2-cyan-1-aziridinecarboxamide, which is an immunostimulating therapeutic in bacterial and viral infections (see DOS25 28 460), it has now been found that 2-cyano-1-aziridinecarbosyl acid ethyl ester is a useful intermediate for the manufacture of this therapeutic. . In addition, it has surprisingly been found that 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid ethyl ester has a pronounced immunostimulating effect. effect. This resulted in the need for further development of this type of compounds and for the search for improved processes for the production of these known and novel compounds. The present invention provides a process for the preparation of compounds of formula I
C-ORC-OR
kde představuje O X nitrilovou, karbamoylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxysku-pině, R C1-C5 alkylový nebo C2-C4 alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který jepopřípadě substituován halogenem,C,-C5 alkoxy-, karbamoyloxy-, C3~Cio cykloalkyl-, neboftalimidoskupinami nebo tetrahydrofurfurylovým zbytkem, dále R představuje Cj-C^q cykloalkylaryl-, aralkyl-, aryloxyalky1- nebo ary1thioalkylskupinu, kde každý arylový zbytek znamenáfenyl nebo naftyl a všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž každýfenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, C^-C3 alkyl™, CJ-C5 alkoxy-, nitro-, 1 98277 198277 kyan-, C,-C5 acyl-, karb-C,-C5 alkoxy-, thio-C,-C5 alkyl-, C,-Cs alkylsulfonyl-, fenyl-,nebo trifluormetylakupinou.wherein OX is a C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, carbamoyl or alkoxycarbonyl group, a straight or branched C 1 -C 5 alkyl or C 2 -C 4 alkenyl radical optionally substituted by halogen, C 1 -C 5 alkoxy, carbamoyloxy -, C 3 -C 10 cycloalkyl-, or phthalimido or tetrahydrofurfuryl moiety, furthermore R 1 is C 1 -C 6 cycloalkylaryl-, aralkyl-, aryloxyalkyl- or arylthioalkyl wherein each aryl moiety is phenyl or naphthyl and all alkyl moieties contain 1 to 5 carbon atoms, wherein each phenyl radical is optionally substituted with halogen, C 1 -C 3 alkyl ™, C 1 -C 5 alkoxy, nitro, 1 98277 198277 cyano, C 1 -C 5 acyl, carbon-C 1 -C 5 alkoxy, thio-C, -C 5 alkyl-, C 1 -C 8 alkylsulfonyl-, phenyl-, or trifluoromethyl.
Pod označením alkylakupina se ve všech případech přednostně rozumí metyl-, etyl-, isobutyl-, sek. butyl—, terč. butyl- a n-penty1-skupina. Alkylové řetězce jsou popřípaděsubstituovány halogeny, jako fluorem, chlorem á bromem. Jako další substituenty lze uvéstkarbamoyloxyskupínu, přednostně 2-kyan-1-aziridínkarboxylskupinu, ftalimidoskupinu, tetra-hydrofurfuryl-, zejména 2-tetrahydrofuryl-, 0,-05 alkoxy- nebo C3-C10 cykloalkylskupinu.The alkyl group in each case preferably refers to methyl-, ethyl-, isobutyl-, sec -butyl-, and tert-butyl. butyl and n-pentyl groups. The alkyl chains are optionally substituted with halogens such as fluorine, chlorine and bromine. Other substituents include carbamoyloxy, preferably 2-cyano-1-aziridinecarboxy, phthalimido, tetrahydrofurfuryl, especially 2-tetrahydrofuryl-, O-O5-alkoxy, or C3-C10 cycloalkyl.
Jako 0,-05 alkoxylové seskupení ve zbytcích X a R se vždy rozumí přednostně metoxy-, etoxy-a isopropoxyskupina. Pod pojmem cykloalkylskupina se rozumí zejména cyklopropyl-, cyklopenty1-,cyklohexylakupina a přemostěné cykloalkylskupiny, jako například bornylskupina. Jako C2-C4alkenylové zbytky přicházejí v úvahu především allyl- a krotylskupiny.As the O-O alko alkoxy moiety in the radicals X and R is preferably meant methoxy, ethoxy and isopropoxy. The term cycloalkyl means in particular cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and bridged cycloalkyl groups such as bornyl. C 2 -C 4 alkenyl radicals are preferably allyl and crotyl groups.
Jako ař-C,-C5-alkylskupina přichází v úvahu především benzýl- a fenetylskupina, jako ary-loxy-C,-C5-alkylskupina zejména 2-fenoxyetylskupina a jako arylthio-C,-C5~alkylskupina přede-vším 2-fenylthioalkylskupina.Preferred C1 -C5 -alkyl groups are, in particular, benzyl and phenethyl groups, such as aryl-C1-C5-alkyl, in particular 2-phenoxyethyl and as arylthio-C1-C5-alkyl in particular 2-phenylthioalkyl.
Jako thio-C,-C^-alkylakupina nalézá uplatnění zejména metylthioskupina a jako C,-C5-alkyl-sulfonylskupina zejména metylsulfonylskupina. C,-Cj acylovým zbytkem je přednostně formylo-vá nebo acetylová skupina. Pod halogenem se rozumí fluor, chlor a brom. Fenylskupina může býtve všech případech jednou nebo vícekrát substituována uvedenými substituenty.In particular, the methylthio group and, in particular, the methylsulfonyl group as the C 1 -C 5 -alkylsulfonyl group are used as thio-C 1 -C 6 -alkyl groups. The C 1 -C 3 acyl radical is preferably a formyl or acetyl radical. By halogen is meant fluorine, chlorine and bromine. The phenyl group may in all cases be substituted one or more times by said substituents.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku a vyskytují se proto veformě stereoisomerů. Předmětem vynálezu je též způsob výroby sloučenin obecného vzorce I',The compounds of formula (I) contain asymmetric carbon atoms and therefore stereoisomers are present. The present invention also provides a process for the preparation of compounds of formula I ',
/17 kde představuje X nitrilovou, karbamoylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxy-skupině, R" C,-C5 alkylový nebo C2-C^ alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který jepopřípadě substituován halogenem nebo 0,-05 alkoxyskupinou, dále R představuje C3 —C,qcykloalkyl-, aryl-, aryloxyalky1- nebo aralkylskupinu, kde každý arylový zbytek znamená fe-nyl nebo naftyl a všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž každý fe-nylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, C^-C^ alkyl-, C^-C^ alkoxy-, nitro-,fenyl-, nebo trifluormetylskupinou, přičemž v případě, že X představuje nitrilovou skupinu, nepředstavuje R* ethylskupinu.(17) wherein X is a nitrile, carbamoyl or C 1 -C 5 alkoxycarbonyl group, R 1 is a C 1 -C 5 straight or branched C 2 -C 5 alkyl or C 2 -C 4 alkenyl radical which is optionally substituted by halogen or O, R is also C3 -C6 cycloalkyl-, aryl-, aryloxyalkyl- or aralkyl wherein each aryl radical is phenyl or naphthyl and all alkyl radicals contain from 1 to 5 carbon atoms, each phenyl radical being optionally substituted with halogen, C 1 -C 4 alkyl-, C 1 -C 4 alkoxy-, nitro-, phenyl-, or trifluoromethyl, wherein when X represents a nitrile group, R * is not ethyl.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I mají, jak se s překvapením zjistilo, výrazný imunostimulační účinek.. Kromě toho jsou v případě, že X představuje nitrilovou skupinu, cennými meziprodukty při výrobě 2—kyan—1 —azíridinkarboxamidu, Přitom se sloučeninyobecného vzorce I, ve kterých X představuje nitrilovou skupinu, nechávají s amoniakem reago-vat na 2-kyan-1-aziridinkarboxamid.As already mentioned, the compounds of formula I have, surprisingly, been found to have a pronounced immunostimulatory effect. In addition, when X is a nitrile group, valuable intermediates in the preparation of 2-cyano-1-aziridine carboxamide, In which X represents a nitrile group, they are reacted with 2-cyano-1-aziridinecarboxamide with ammonia.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se o sobě známým způsobemna derivát aziridinu obecného vzorce II, 11/ kde X má shora uvedený význam, působí esterem halogenmravenčí kyseliny obecného vzorce III,The compounds of formula (I) are prepared according to the invention by the action of a known aziridine derivative of formula (II), wherein X is as defined above, with an ester of a haloformic acid of formula (III),
Hal—C—ORHal — C — OR
I o /111/ 3 198277 kde R má shora uvedený význam aHal představuje chlor nebo brom, načež se popřípadě výsledné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X představuje karbamoyl-skupiňu, převedou působením dehydratačního činidla na analogické sloučeniny obecného vzorceI, ve kterých X představuje nitrilovou skupinu, nebo se výsledné sloučeniny obecného vzorceI, ve kterých X představuje alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxyskupině,převedou působením amoniaku na analogické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X předsta-vuje karbamoylskupinu.Wherein R is as defined above and hal is chloro or bromo, whereupon the resulting compounds of formula (I) wherein X is carbamoyl are converted to analogous compounds of formula (I) in which X is the nitrile group, or the resulting compounds of formula (I) wherein X is C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, are converted to the analogous compounds of formula (I) in which X is carbamoyl by treatment with ammonia.
Dodatečné převedení sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce Ise může provádět obměňováním substituentu X. Přitom se mohou například sloučeniny, ve kte-rých X představuje /C^-C^ alkoxy/karbonylskupinu, převést reakcí s amoniakem na sloučeniny,ve kterých X představuje karbamoylskupinu, přičemž tyto sloučeniny se mohou dále pomocí dehyd-rataČních činidel převést na sloučeniny, ve kterých X představuje nitrilovou skupinu.The subsequent conversion of the compounds of formula I to other compounds of formula I can be carried out by varying the substituent X. In this connection, for example, the compounds in which X is (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl can be converted into compounds in which X is reacted with ammonia. is a carbamoyl group, which compounds may further be converted into compounds in which the X is a nitrile group by means of dehydrating agents.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X představuje /C1—C5 alkoxy/karbonyl a karba-raoylskupinu, mohou proto sloužit jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kdeX představuje nitrilovou skupinu. Jako příklad takového meziproduktu obecného vzorce I lzeuvést zejména estery 2-karbamoy1-1-aziridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I. Převádění esterového seskupení na amidové seskupení se provádí nejvýhodněji plynnýmamoniakem v organickém rozpouštědle, přednostně v metanolu nebo etanolu. Přitom se přednostněpoužívá ekvimolárních množství amoniaku a reakce se může nechat probíhat při 0 až 5 °C. Požado-vaný amid se z reakční směsi izoluje například sloupcovou chromatografií.Compounds of formula (I) wherein X is (C 1 -C 5) alkoxy (carbonyl) and carbamoyl may therefore serve as intermediates for the preparation of compounds of formula (I) wherein X is a nitrile group. In particular, the 2-carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid esters of general formula (I) can be mentioned as an example of such an intermediate of formula (I). The conversion of the ester grouping to the amide group is most preferably carried out with gaseous ammonia in an organic solvent, preferably methanol or ethanol. Preferably, equimolar amounts of ammonia are used and the reaction can be run at 0 to 5 ° C. The desired amide is isolated from the reaction mixture, for example by column chromatography.
Pro převádění karbamoylskupin na nitrilové skupiny se používá dehydratačních činidelznámých z literatury, přičemž se používá především směsi trifenylfosfinu, tetrachlormetanua trietylaminu. Jako rozpouštědel se používá obvykle halogenovaných uhlovodíků, napříkladraetylenchloridu nebo chloroformu. Požadovaný nitril se z reakční směsi izoluje zpravidladestilací. Při způsobu podle vynálezu se mohou nechat reakční složky obecného vzorce II a III reago-vat v inertních rozpouštědlech, například v dietyléteru, raetylenchloridu, benzenu nebo tolue-nu v přítomnosti zásady. Jako zásad se používá především terciárních aminů, například tri-ethylaminu nebo triethanolaminu. Stejně dobře se však může pracovat ve dvoufázovém systému,jako v systému voda/dietýleter , a v takovém případě se používá převážně anorganických zásad,zejména uhličitanu sodného. Jako esterů halogenmravenčí kyseliny se zpravidla používá esterůchlormravenči kyseliny. Tyto estery jsou zčásti popsány v literatuře, jinak je lze připravito sobě známými metodami reakcí odpovídajících alkoholů, popřípadě fenolů, s fosgenem v pří-tomnosti báze, jako pyridinu nebo N,N-dimetylanilinu. Estery kyseliny chlormravenčí se zpra-vidla čistí destilací, může se jich však popřípadě použít na další reakce v surovém stavu.Dehydrating agents known in the literature are used to convert carbamoyl groups to nitrile groups using triphenylphosphine, tetrachloromethane and triethylamine mixtures in particular. The solvents used are usually halogenated hydrocarbons such as ethylene chloride or chloroform. The desired nitrile is isolated from the reaction mixture by distillation. In the process according to the invention, the reactants of the formulas II and III can be reacted in inert solvents such as diethyl ether, methylene chloride, benzene or toluene in the presence of a base. The base used is preferably tertiary amines, for example triethylamine or triethanolamine. However, it is equally good to work in a two-phase system, such as a water / diethyl ether system, in which case predominantly inorganic bases, especially sodium carbonate, are used. Generally, acid ester esters are used as haloformic acid esters. These esters are described in part in the literature, otherwise they can be prepared by known methods by reacting the corresponding alcohols or phenols with phosgene in the presence of a base such as pyridine or N, N-dimethylaniline. Typically, chloroformic esters are purified by distillation, but may optionally be used for other crude reactions.
Imunostimulačni účinek nových sloučenin byl určen takto: Při každém pokuse se nechá 10 dospělých samic krys Sprague-Dawley hladovět přes noca ráno se jim odebere z retroorbitálního venózního plexu krev. Erytrocyty se rozloží saponi-nem a spočítají se leukocyty pomocí Coulterova počítače. Pak se zkoušené sloučeniny orálněpodají krysám pomocí sondy v dávce 200 mg/kg v 5 £ tylosy. 4 dny po aplikaci se krysy opětnechají hladovět přes noc a ráno se jim opět pomocí heparinizované vpichové kapiláry ode-bere z retroorbitálního venózního plexu krev a v krvi se zjistí počet leukocytů. Vždy pro10 zkušebních zvířat se vypočítají střední hodnoty a s.měrodatné odchylky. Jako kontrolnískupiny se používá 10 dospělých krys Sprague-Dowley /Wiga, Gassner, Sulzfield/, které seošetřují stejným způsobem, s tím rozdílem, že se jim místo preparátu podá jen 5Z tylosa/10 ml/kg/. Výsledky zkoušení jsou uvedeny v následující tabulce. První sloupec obsahuje označenípříkladu, ve kterém je identifikována aplikovaná účinná látka, druhý sloupec uvádí hodnotuleukocytů před aplikací sloučenin podle vynálezu a třetí sloupec obsahuje hodnoty leukocytů4 dny po aplikaci sloučenin. Čtvrtý a pátý sloupec uvádí kontrolní hodnoty, a to čtvrtýsloupec hodnotu kontrolní skupiny v nultý den a pátý sloupec stejnou hodnotu ve čtvrtý den.Vzrůst počtu leukocytů, které se dosáhne v důsledku podání nových sloučenin, je fyziologickyvýznamný. Jak je zřejmé z výsledků kontrolní skupiny, není významné zvýšení počtu leukocytůo méně než 25 198277The immunostimulatory effect of the new compounds was determined as follows: In each experiment, 10 adult female Sprague-Dawley rats were fasted overnight for blood taken from the retroorbital venous plexus. Erythrocytes are quenched with saponium and leukocytes are counted using a Coulter computer. Thereafter, the test compounds were orally administered to rats with a 200 mg / kg probe in 5 µl of tylose. 4 days after application, the rats are fasted overnight and blood is withdrawn from the retroorbital venous plexus using heparinized puncture capillary in the morning, and leukocyte counts are obtained in the blood. Mean values and standard deviations are calculated for each 10 test animals. As control groups, 10 adult Sprague-Dowley rats (Wig, Gassner, Sulzfield) are used which are treated in the same manner except that only 5Z tylose (10 ml / kg) is administered instead of the preparation. Test results are shown in the following table. The first column contains an example in which the active agent applied is identified, the second column lists the leukocyte values prior to application of the compounds of the invention, and the third column contains leukocyte values4 days after compound application. The fourth and fifth columns show the control values, the fourth column of the control group at day 0 and the fifth column the same at day 4. The increase in leukocyte counts resulting from the administration of the new compounds is physiologically significant. As can be seen from the results of the control group, there is no significant increase in leukocyte counts of less than 25 198277
TabulkaTable
Počet leukocytů po podání zkoušených sloučenin krysám v dávce 200 mg/kg per osĎčinná sloučenina z příkladu Počet leukocytů v tisících Původní hodnota den 0 den 4 kontrolní skupina den 0 den 4 1 7,5 15,5 7,6 9,4 1 . 1 6,0 15,8 6,8 7,9 1 .2 7,2 13,7 7,6 9,4 1 .3 7,4 1 1 ,8 6,3 7,0 1 .4 6,0 11,2 6,3 7,0 1.8 5,6 10,7 6,8 7,9 4.1 . 6,8 18,0 7,3 9,5 9.10 6,2 10,6 6,2 8,2 9.15 6,7 12,5 6,5 7,7 9.16 6,3 11,3 6,5 7,7 9.19 7,2 12,5 6,4 8,2 9.2, 6,6 12,2 6,4 8,2 9.23 5,8 11,2 6,5 7,7 9.25 6,0 12,3 7,0 9,2 9.26 7,1 13,4 6,4 8,2 9.33 6,3 12,5 6,2 8,2 Srovnávací látka 1-karboxamido-2-kyanaziridin 8,9 9,5 8,7 9,4 V humánním lékařství se účinné sloučeniny podle vynálezu mohou aplikovat jednou nebo víc- krát, přičemž každá dávka může obsahovat asi 25 až 3 000, přednostně 50 až 500 mg účinnésloučeniny. Při výrobě farmaceutických prostředků s imunostimulujícím účinkem se sloučeniny obecnéhovzorce I mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosiči a tvarují napříkladna tablety nebo dražé. Přidáním odpovídajících pomocných látek ve vodě nebo oleji, napříkladv olivovém oleji, k účinným látkám se mohou získat suspenze nebo roztoky, kterými lze plnitzasouvací kapsle. Poněvadž je účinná látka nestálá v kyselém prostředí, opatřují se lékovéformy povlakem rozpustným teprve v alkalickém prostředí tenkého střeva nebo se přidávajíodpovídající nosiče, jako například vyšší mastné kyseliny nebo karboxymetylcelulóza. Jako pev-né nosiče přicházejí v úvahu například škrob, laktóza» mannit, metylcelulóza, mastek, vysocedisperzní kyseliny křemičité, výšemolekulárni mastné kyseliny /jako například kyselinastearová/, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, Živočišné a rostlinnétuky a pevné vysokomolekulární polymery jako polyetylenglykoly. Lékové formy vhodné pro orál-ní aplikaci mohou , je-li to žádoucí, obsahovat chutové přísady a sladidla.Leukocyte count after administration of test compounds to rats at 200 mg / kg per efficacy of the example Example number of leukocytes in thousands Original value day 0 day 4 control group day 0 day 4 1 7.5 15.5 7.6 9.4 1. 1 6,0 15,8 6,8 7,9 1 .2 7,2 13,7 7,6 9,4 1 .3 7,4 1 1, 8 6,3 7,0 1 .4 6,0 11.2 6.3 7.0 1.8 5.6 10.7 6.8 7.9 4.1. 6.8 18.0 7.3 9.5 9.10 6.2 10.6 6.2 8.2 9.15 6.7 12.5 6.5 7.7 9.16 6.3 11.3 6.5 7 7 9.19 7.2 12.5 6.4 8.2 9.2, 6.6 12.2 6.4 8.2 9.23 5.8 11.2 6.5 7.7 9.25 6.0 12.3 7 0 9.2 9.26 7.1 13.4 6.4 8.2 9.33 6.3 12.5 6.2 8.2 Comparative 1-carboxamido-2-cyanaziridine 8.9 9.5 8.7 9 In human medicine, the active compounds of the invention may be administered one or more times, each dosage containing from about 25 to about 3,000, preferably from about 50 to about 500 mg, of the active compound. In the preparation of pharmaceutical compositions having an immunostimulating effect, the compounds of general formula (I) are mixed in a manner known per se with suitable pharmaceutical carriers and shaped, for example, into tablets or dragees. By adding the appropriate excipients in water or oil, for example in olive oil, to the active ingredients, suspensions or solutions can be obtained which can be filled with a capsule. Since the active ingredient is acid-labile, drug formulations are provided with a coating soluble only in the alkaline medium of the small intestine, or corresponding carriers such as higher fatty acids or carboxymethylcellulose are added. Suitable solid carriers are, for example, starch, lactose mannitol, methylcellulose, talc, high-disperse silicic acid, higher molecular weight fatty acids (such as, for example, stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats and solid high molecular weight. polymers such as polyethylene glycols. Dosage forms suitable for oral administration may, if desired, contain flavorings and sweeteners.
Jako injekční médium přichází v úvahu přednostně voda, obsahující, obvyklé'.přísady použí-vané v injekčních roztocích, jako jsou stabilizátory, látky zprostředkující rozpuštění nebomírně alkalické pufry. Jako takové přísady lze uvést například fosfátový nebo karbonátový pufr,etanol, koraplexotvorné látky /jako etylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli/a vysokomolekulární polymery /jako kapalný polyetylenoxid/ pro regulaci viskozity.The injectable medium is preferably water containing, usually used in injectable solutions, such as stabilizers, solubilizers, or alkaline buffers. Such additives include, for example, phosphate or carbonate buffer, ethanol, coraplexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and non-toxic salts thereof) and high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control.
Kromě sloučenin uvedených v příkladech se dává též přednost následujícím sloučeninámvyrobeným podle vynálezu: 1- chloretylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 1.2- dichloretylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 1.2.2.2- tetrachloretylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2- metylfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-raetoxyfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2- chlorfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 3- chlorfenylesteru 2-kyan-l-aziridinkarboxylové kyseliny, 2r4,6-tribromfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-nitrofenylesteru 2-kyan-l-aziridinkarboxylové kyseliny i 5 198277 2- aminofenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 3- aminofenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 4- amínofenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-hydroxyfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 4-hydroxyfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2- trifluormetylfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 3- trifluormetylfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 4- nitrobenzylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-hydroxyetylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, cyklopropylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2.2.2- trifluoretylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-propoxyetylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, benzylesteru 2-karbamoyl-1-aziridinkarboxylové kyseliny, cyklohexylesteru 2-karbamoyl-1-aziridinkarboxylové kyseliny, , 4-chlorfenylesteru 2-karbamoy1~1-aziridinkarboxylové kyseliny,isopropylesteru 1-etoxykarbonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny,fenylesteru 2-etoxykarbony1-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2.2.2- trichloretytesteru 2-isopropoxykarbony1-1-aziridinkarboxylové kyseliny, allylesteru 2-etoxykarbonyl-1-aziridinkarboxylové kyseliny. Následující příklady ukazují několik z četných variant postupu, kterých lze použítpři výrobě sloučenin podle vynálezu. Příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádnémsměru rozsah vynálezu neomezují. Příklad 1In addition to the exemplified compounds, the following compound according to the invention is also preferred: 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 1-chloroethyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 1,2-dichloroethyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid tetrachloroethyl ester, 1.2.2.2 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, 2-chlorophenyl 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-chlorophenyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2r4,6-tribromophenyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-nitrophenyl ester 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-nitrophenyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 3-aminophenyl ester 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, 4-aminophenyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-hydroxyphenyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 4-hydroxyphenyl ester, 2- 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid trifluoromethylphenyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 3-trifluoromethylphenyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 4-nitrobenzyl ester, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-hydroxyethyl ester, 2-cyano cyclopropyl ester Of 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, 1-aziridinecarboxylic acid, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-propylethyl-1-aziridinecarboxylic acid, 2-carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid benzyl ester, 2-carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid cyclohexyl ester of 2-carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid, 4-chlorophenyl ester, 1-ethoxycarbonyl-2-aziridinecarboxylic acid isopropyl ester, 2-ethoxycarbonyl-1-aziridinecarboxylic acid phenyl ester, 2, 2-trichloroethyl ester of 2-isopropoxycarbonyl-1-aziridinecarboxylic acid, allyl ester 2-ethoxycarbonyl-1-aziridinecarboxylic acid. The following examples illustrate several of the numerous process variants that can be used to produce the compounds of the invention. The examples are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention in any way. Example 1
Fenylester 2-kyan-1-aziridinkarhoxylové kyseliny2-Cyano-1-aziridinecarboxylic acid phenyl ester
K 6,8 g 2-kyanaziridinu v 70 ml vody se při teplotě místnosti přidá.současně 12,6 gfenylesteru chlormravenčí kyseliny ve 40 ml dietyleteru a 40 ml 2 N roztoku uhličitanusodného. Směs se nechá 2 hodiny míchat při teplotě místnosti, rozdělí se fáze, eterickávrstva se extrahuje 2x vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se překrystaluje z diisopropyleteru.Výtěžek: 10,3 g = 67 %, bod tání 60 až 62 °CTo 6.8 g of 2-cyanaziridine in 70 ml of water is added 12.6 g of chloroformic acidphenyl ester in 40 ml of diethyl ether and 40 ml of 2 N carbonate solution at room temperature. The mixture is allowed to stir at room temperature for 2 hours, the phases are separated, the ether layer is extracted twice with water, dried and evaporated. The residue is recrystallized from diisopropyl ether. Yield: 10.3 g = 67%, mp 60-62 ° C
Analogickým způsobem se reakcí 2-kyanaziridinu 1. s metylesterem kyseliny chlormravenčí získá metylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylovékyseliny, bod varu /2,66 Pa/ 70 až 72 °C, 2. s 2,2,2-trichloretylesterem kyseliny chlormravenčí získá 2,2,2-trichloretylester2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,33 Pa/ 138 až 139 °C, b. t. 86 až 88 °C/diisopropyleter/, 3. s allyesterem kyseliny chlormravenčí získá allylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylovékyseliny, bod varu /26,66 Pa/ 102 až 105 °C, 4. s terč. butylesterera kyseliny chlormravenčí, použitým ve formě eterického roztoku,získá terč. butylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 57 až 59 °C, 5. s n-pentylesterem kyseliny chlormravenčí, bod varu /13,3 Pa/ 98 až 100 °C, získán-pentylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33.Pa/ 93 °C, 6. s cyklohexylesterem kyseliny chlormravenčí, bod varu /533,2 Pa/ 47 °C, získá cyklo-hexylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 97 °C, 7. s benzylesterem kyseliny chlormravenčí získá benzylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylovékyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 145 až 150 °C, 8. s fenetylesterem kyseliny chlormravenčí, bod varu /2,4 kPa/ 120 °C, získá fenetyl-ester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 130 °C. PříkladIn an analogous manner, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid methyl ester is obtained by reacting 2-cyanaziridine 1 with methyl chloroformate, boiling point / 2.66 Pa / 70-72 ° C, 2. Obtaining with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester, boiling point / 13,33 Pa / 138 to 139 ° C, mp 86-88 ° C (diisopropyl ether), 3. Allyl ester of 2-cyano with allyl chloroformate -1-aziridinecarboxylic acid, boiling point / 26.66 Pa / 102 to 105 ° C, 4th s target. butylester of chloroformic acid, used in the form of etheric solution, obtains a target. 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid butyl ester, boiling point / 1.33 Pa / 57-59 ° C, 5. with n-pentyl chloroformate, boiling point / 13.3 Pa / 98 to 100 ° C, pentyl ester obtained 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, boiling point / 93.3 ° C, 6. cyclohexyl chloroformate, boiling point / 533.2 Pa / 47 ° C, 2-cyano-1 cyclohexyl ester -aziridinecarboxylic acid, boiling point / 1.33 Pa / 97 ° C, 7. with benzyl chloroformate yields 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid benzyl ester, boiling point / 1.33 Pa / 145-150 ° C, 8. with phenethyl ester chloroformic acid, boiling point / 2.4 kPa / 120 ° C, gives 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid phenethyl ester, boiling point / 1.33 Pa / 130 ° C. Example
Dietylester 1,2-aziridinkarboxylové kyseliny1,2-Aziridinecarboxylic acid diethyl ester
Ke 2 g etylesteru 2-aziridinkarboxylové kyseliny a 1,7 g trietylaminu ve 20 ml benzenuse přikape při 0 °C roztok 1,9 g etylesteru chlormravenčí kyseliny v 10 ml benzenu. Směs se2 hodiny míchá při teplotě místnosti, třikrát extrahuje vodou, benzenová fáze se vysuší a 198277 odpaří. Zbytek se pak předestiluje. Výtěžek 2,0*= 62 Z, bod varu /2,66 Pa/ 94 °C. Příklad 3 •To 2 g of 2-aziridinecarboxylic acid ethyl ester and 1.7 g of triethylamine in 20 ml of benzene, a solution of 1.9 g of chloroformic acid ethyl ester in 10 ml of benzene is added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, extracted three times with water, the benzene phase dried and 198277 evaporated. The residue is then distilled. Yield 2.0% = 62%, boiling point / 2.66 Pa / 94 ° C. Example 3 •
Fenylester 2-karbamoyl“1-azirídinkarboxylové kyseliny K 2,6 g 2-aziridinkarboxamidu ve 20 ml vody se při 0 °C přikape současně roztok 4,7 gfenylesteru chlormravenčí kyseliny ve 20 ml dietyleteru a 30 ml 2 N roztoku sody. Směs se míchá10 minut za chlazení ledem, usazenina se odsaje a dobře promyje eterem. Výtěžek 4,4 g = 71 Z,bod tání 140 až 142 °C z toluenu. Příklad 42-Carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid phenyl ester To a solution of 2.6 g of 2-aziridinecarboxamide in 20 ml of water is added dropwise a solution of 4.7 g of chloroformate in 20 ml of diethyl ether and 30 ml of 2 N soda solution. The mixture is stirred for 10 minutes under ice-cooling, the residue is filtered off with suction and washed well with ether. Yield 4.4 g = 71%, mp 140-142 ° C from toluene. Example 4
Allyester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny K 2 g 2-kyanazirídinu ve 20 ml benzenu a 3 g trietylaminu se při 0 °C přidá 3,2 gallyesteru kyseliny chlorraravenčí ve 20 ml benzenu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotěmístnosti, benzenový roztok se dvakrát extrahuje vodou, organická fáze se vysuší a odpaří.Zbytek se předeš tiluje. Výtěžek 2,9 g = 64 Z, bod varu /26,66 Pa/ 102 až 105 °C.2-Cyano-1-aziridinecarboxylic acid allyl ester To 2 g of 2-cyanaziridine in 20 ml of benzene and 3 g of triethylamine at 0 ° C are added 3.2 gallyl chloroformate in 20 ml of benzene. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, the benzene solution was extracted twice with water, the organic phase was dried and evaporated. Yield 2.9 g = 64 Z, boiling point / 26.66 Pa / 102 to 105 ° C.
Analogickým způsobem se reakcí 2-kyanaziridinu s etylchlorforraiátem získá etylester2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 70 až 75 °C. Příklad 5In an analogous manner, by reaction of 2-cyanaziridine with ethyl chloroformate, ethyl 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid is obtained, boiling point / 1.33 Pa / 70-75 ° C. Example 5
Etylester 2-karbamoyl-1-azirídinkarboxylové kyseliny2-Carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid ethyl ester
Ke 2,6 g 2-aziridinkarboxaraidu ve 20 ml vody se za chlazení ledem přikape současně roz-tok 3,25 g etylesteru chlormravenčí kyseliny ve 20 ml dietyleteru a 15 ml 2 N roztoku sody.To 2.6 g of 2-aziridinecarboxaraide in 20 ml of water, a solution of 3.25 g of chloroformic ethyl ester in 20 ml of diethyl ether and 15 ml of 2 N soda solution are added dropwise at the same time while cooling with ice.
Směs se nechá 1 hodinu míchat za chlazení, rozdělí se vrstvy, vodná fáze se odpaří a zbytekse vyvaří etanolem. Etanolický roztok se přefiltruje, zahustí a zbytek se překrystaluje z to-luenu. Výtěžek 2,6 g - 56 Z, bod tání 125 až 128 °C.The mixture is allowed to stir for 1 hour with cooling, the layers are separated, the aqueous phase is evaporated and the residue is boiled with ethanol. The ethanolic solution was filtered, concentrated and the residue was recrystallized from toluene. Yield 2.6 g (56%), mp 125-128 ° C.
Analogickým způsobem se reakcí 2-aziridinkarboxamidu s metylesterera kyseliny chromrara-venčí získá metylester 2-karbamoyl-1-azirídinkarboxylové kyseliny, bod táni 117 až 120 °Cz toluenu. Příklad 6Analogously, 2-carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid methyl ester is obtained by reaction of 2-aziridinecarboxamide with methyl chromate ester, m.p. 117-120 ° C with toluene. Example 6
Metylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny K roztoku 27,5 g trifenylfosfinu, 10,1 g trietylaminu a 15,4 tetrachlormetanu v 300 mlraetylenchloridu se přidá 14,4 g metylesteru 2-karbamoyl-1-aziridinkarboxylove kyseliny asměs se nechá 4 hodiny vřít pod zpětným chladičem. Pak se směs přefiltruje, roztok se extra-huje dvakrát vodou, organická fáze se vysuší a zahusti. Zbytek se předestiluje. Výtěžek 3,4 g » 27 Z, bod varu /2,66 Pa/ 70 až 72 °C. Příklad 72-Cyano-1-aziridinecarboxylic acid methyl ester 14.4 g of 2-carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid methyl ester are added to a solution of 27.5 g of triphenylphosphine, 10.1 g of triethylamine and 15.4 of carbon tetrachloride, and the mixture is left for 4 hours. under reflux. The mixture is filtered, the solution is extracted twice with water, and the organic phase is dried and concentrated. The rest is distilled. Yield 3.4 g, 27%, boiling point / 2.66 Pa / 70-72 ° C. Example 7
Etylester 2-karbamoyl-1-azirídinkarboxylové kyseliny K 4,67 g /0,025 molu/ dietylesteru 1,2-aziridinkarboxylové kyseliny v 30 ml etanoluse přidá ekvimolární množství plynného amoniaku rozpuštěného v etanolu a roztok se nechápřes noc stát v lednici. Pak se roztok odpaří a izoluje se požadovaný etylester 2-karbamoyl--1-aziridinkarboxylove kyseliny sloupcovou chromatografií /200 g silikagelu, mobilní fázeaceton/toluěn 1:1/. Výtěžek 1,4 g = 32 Z, bod tání 125 až 128 °C. Příklade2-Carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid ethyl ester Add an equimolar amount of ammonia gas dissolved in ethanol to 4.67 g (0.025 mol) of 1,2-aziridinecarboxylic acid diethyl ester in 30 ml of ethanol and stand overnight in a refrigerator. The solution was evaporated and the desired 2-carbamoyl-1-aziridinecarboxylic acid ethyl ester was isolated by column chromatography (200 g of silica gel, mobile phase: acetone / toluene 1: 1). Yield 1.4 g = 32%, mp 125-128 ° C. Example
Etylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylove kyseliny2-Cyano-1-aziridinecarboxylic acid ethyl ester
Ke 2,11 g 2-/N-karbetoxy-N-chloraraino/-3-chlorpropionitrilu Colejovitá látka získanáreakcí 2-amíno-3-chlorpropiániitrilhydrochloridu /bod tání 153 až 155 °C/ s etylchlorformiá-tem v přítomnosti uhličitanu sodného a následující reakcí s terč. butylhypochloriteml ve 198277 25 ml etanolu se přidá 0,33 g aktivovaného zinkového prachu a trochu chloridu zinečnatého.To 2.11 g of 2- (N-carbethoxy-N-chloroaraino) -3-chloropropionitrile The colloidal material is obtained by reaction of 2-amino-3-chloropropionitrile hydrochloride (m.p. 153-155 ° C) with ethyl chloroformate in the presence of sodium carbonate and subsequent reaction. with Dartboard. butylhypochlorite in 198277 0.33 g of activated zinc dust and some zinc chloride are added to 25 ml of ethanol.
Směs se míchá po dobu 12 hodin, odsaje se, filtrát se zahustí a zbytek se předestiluje. Výtěžek 0,11 g x 8 %, bod varu /1,33 Pa/ -78,80 °C. Příklad 9The mixture is stirred for 12 hours, filtered off with suction, the filtrate is concentrated and the residue distilled. Yield 0.11 g x 8%, boiling point / 1.33 Pa / -78.80 ° C. Example 9
Způsobem popsaným v příkladu 1 se reakcí 2-kyanaziridinu s 1. isobutylesterem chlormravenčí kyseliny získá isobutylester 2-kyan-1-aziridinkarboxy-lové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 108 až 110 °C, 2. cyklopropylmetylesterem chlormravenčí kyseliny /"bod varu /1,6 kPa/ 45 až 46 °Cj získácyklopropylmetylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 107 až 109 °C, 3. but-2-enylesterem kyseliny chlormravenčí /bod varu /13,3 Pa/ 25 až 28 °C/ získá but--2-enylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 4. cyklopentylesterera kyseliny chlormravenčí /bod varu 2,1 kPa/: 60 až 61 °C/ získá cyklopentylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 5. bornylesterem chlormravenčí kyseliny bod varu /1,6 kPa/ : 108 až 110 °Cj získá bornylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 153 °C, 6. 2-fluoretylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu 110 až 113 °C získá 2-fluoretyl-ester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 120 °C, 7. 2-chloretylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /53,3 kPa/ 83 až 86 °Cj získá2-chloretylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 8. 2-brometylesterem kyseliny chlormravenčí získá 2-brometylester 2-kyan-1-aziridinkarbo-xylové kyseliny /olejovitý produkt/, 9. 2-methoxyetyléterem kyseliny chlormravenčí získá 2-metoxyetylester 2-kyan-1-aziri-dinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 119 až 120 °C, 10. tetrahydrofurfurylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /26,7 Pa/ 68 °c} získátetrahydrofurfurylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 11. etylenglykol-1 ,2-b is-chlor f orraiát em [bod varu 4,5 kPa/ 110 °Cj získá 1,2- [bis-/2--kyanazirídin-1-karbonyloxy/jetan /olejovitý produkt/, 12. 2-fenoxyetylesterem chlormravenčí kyseliny [bod varu /13,3 Pa/ 97 až 99 °Cj získá2-fenoxyetylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 13. 2-fenylthioetylesterem chlormravenčí kyseliny získá 2-fenylthioetylester 2-kyan-1--aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 14. 1-naftylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /13,3 Pa/ 86 až 90 °Cj získá 1- naftylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 15. 4-metylfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /40 'kPa/ 105 až 106 °C] získá4-metylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 88 až 90 °C /isorpopanol/, 16. 2,4-dimety1fenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/ 100 až 101 °Cjzíská 2,4-dimetylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 90 až 91 °C /eta-nol/, 17. 4-sek.buty1 feny1 esterem chlormravenčí kyseliny [bod varu /1,6 kPa/ 122 až 123 °cjzíská 4-sek.buty1feny1ester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny bod tání 74 až 75 °C/ligroin/, 18. 4-bi feny1 esterem kyseliny chlormravenčí získá 4-bis-fenylester 2-kyan-1-aziridinkar-boxylové kyseliny bod tání 107 až 109 °C, 19. 4-metoxyfenylesterem chlormravenčí kyseliny [bod varu 1,6 kPa/ 115 až 117 °cj získá4-metoxyfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 54 až 57 °C /diisopropyl-eter/ , 20. 4-chlor-2-raetoxyfenylesterem chlormravenčí kyseliny [bod varu /2,7 kPa/ 138 až 140 °C] získá 4-chlor-2-metoxyfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 114až 115 °C /isopropanol/, 21. 2-fluorfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/68 až 70 °cj získá 2- fluorfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 55 až 56 °C /isopropa-nol/voda/, 22. 4—trifluorraety1feny1 esterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/ 82 až 84 °C 3získá 4-trifluormetylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxyLové kyseliny, bod tání 75 až 77 °C/diisopropyleter/, 198277 8 23. 4-chlorfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/ 97 až 99 °cj získá4-chlorfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 79 až 82 °C /diisopropyl-éter/, 24. 2,4-dichlorfenylestereni kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,07 kPa/ 112 až 117 °C ]získá 2,4-dichlorfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 82 až 84 °C, 25. 2,4,5-críchlorfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod tání 58 až 60 °cj získá2,4,5-trichlorfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 100 až 103 °C/diisopropyléter/, 26. 4-bromfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/ 111 až 113 °cj získá4-bromfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 96 až 100 °C /diisopropy1-éter/, 27. 3-nitrofenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /66,7 Pa/ 120 až 122 °c] získá 3- nitrofenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 98 až 100 °C /isopropanol/, 28. 4-nitrofenylesterem kyseliny chlormravenčí získá 4-nitrofenylester 2-kyan-1-aziridin-karboxylové kyseliny, bod tání 107 až 111 °C /diisopropyléter/, 29. 4-metylthiofenylesterem kyseliny chlormravenéí [bod varu /26,7 Pa/ ,08 °C] získá 4- metylthiofenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 73 až 75 °C /isopro-p ano 1/ , 30. 2-metylsulfonylesterem kyseliny chlormravenčí [bod tání 100 až ,03 °c] získá 2-metyl-sulfonylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 145 až ,50 °C /isopropa-nol /, 31. 3-formylfenylesterem kyseliny chlormravenéí [bod varu /533 Pa/ 125 °c] získá 3-formylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 32. 4-acetylfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /667 Pa/ 121 až 123 °c1 získá 3- acetylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 104 až 107 °C, 33. 4-karbmetoxyfenylesterem chlormravenčí kyseliny /bod tání 47 až 50 °C/ získá 4- karbometoxyfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny o bodu tání 86 až 87 °C /iso-propanol/, 34. 4-kyanfenylesterem chlormravenčí kyseliny [bod varu /13,3 Pa/ 92 až 94j získá 4-kyanfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 95 až 99 °C /etylacetát/ligroin/, 35. 2-ftalimídoetylesterem kyseliny chlormravenčí /bod tání 75 až 77 °C/ získá 2-ftal-imidoetylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 160 až 163 °C /etanol/.By the method described in Example 1, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid isobutyl ester is obtained by reacting 2-cyanaziridine with 1. isobutyl chloroformate, boiling point / 13.3 Pa / 108-110 ° C, 2. cyclopropylmethyl ester of chloroformic acid. boiling point / 1.6 kPa / 45 to 46 ° C, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid cyclopropylmethyl ester, boiling point / 13.3 Pa / 107 to 109 ° C, 3. but-2-enyl ester of chloroformate / boiling point / 13.3 Pa (25-28 ° C) gives 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid but-2-enyl ester (oily product), 4. Chloroformic cyclopentyl ester / boiling point 2.1 kPa /: 60-61 ° C 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid cyclopentyl ester (oily product); 5. chloroformate boron ester boiling point / 1.6 kPa /: 108-110 ° C 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid boron ester, boiling point / 13 , 3 Pa / 153 ° C, 6. 2-Fluoroethyl chloroformate [boiling point 110 to 113 ° C gives 2-fluoroethyl-est 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, boiling point / 13.3 Pa / 120 ° C, 7. 2-chloroethyl chloroformate [boiling point / 53.3 kPa / 83-86 ° C] 2-chloroethyl ester 2-cyano- 2-bromoethyl chloroformate 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-bromoethyl ester (oily product); 2-methoxyethyl ether of 2-cyanoethyl chloroformate; 1-azir-dincarboxylic acid, boiling point / 13.3 Pa / 119 to 120 ° C, 10. tetrahydrofurfuryl chloroformate [boiling point / 26.7 Pa / 68 ° c] 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid tetrahydrofurfuryl ester / oily product (11) ethylene glycol 1,2-b ischlorofuranate [boiling point 4.5 kPa / 110 ° C] yields 1,2- [bis- (2-cyanaziridine-1-carbonyloxy) jetane / oily the product [12] 2-phenoxyethyl chloroformate [boiling point / 13.3 Pa / 97-99 ° C] 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-phenoxyethyl ester ( The oil is 2-phenylthioethyl chloroformate to give 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-phenylthioethyl ester (oily product), 14. 1-naphthyl chloroformate [boiling point / 13.3 Pa / 86 to 90 ° C]. obtaining 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid naphthyl ester (oily product); 15. 4-Methylphenyl chloroformate [boiling point / 40 kPa / 105-106 ° C] 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 4-methylphenyl ester; melting point 88-90 ° C / isorpopanol /, 16. 2,4-dimethylphenyl chloroformate [boiling point / 1.6 kPa / 100 to 101 ° C 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2,4-dimethylphenyl ester, melting point 90 to 91 ° C / ethanol, 17. 4-sec-butylphenyl chloroformate [boiling point / 1,6 kPa / 122 to 123 ° C 4-sec-butylphenyl 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid ester point mp 74-75 ° C (ligroin), 18. 4-bi-phenyl-ester of chloroformate obtains 4-bis-phenyl ester 2-cyano-1-aziridine 107 DEG-109 DEG C., 19. 4-methoxyphenyl chloroformate [b.p. 1.6 kPa / 115-117 DEG C. 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 4-methoxyphenyl ester, m.p. C. 4-chloro-2-methoxyphenyl chloroformate [boiling point / 2.7 kPa / 138-140 ° C] affords 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 4-chloro-2-methoxyphenyl ester, Melting point: 114 DEG-115 DEG C. (isopropanol); 21. 2-fluorophenyl chloroformate: [2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-fluorophenyl ester: 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid; C (isopropanol / water), 22. 4-trifluoroethylphenyl chloroformate [boiling point / 1.6 kPa / 82-84 ° C 3-Chloro-4-trifluoromethylphenyl ester 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid, mp 75-77 ° C (diisopropyl ether), 198277 8 23. 4-Chlorophenyl ester of chloroform [boiling point / 1.6 kPa / 97-99 ° C] 4-chlorophenyl ester 2-cyan-1-azir 79 DEG-82 DEG C. (diisopropyl ether) 24. 2,4-dichlorophenyl ester chloroformic acid [boiling point / 1.07 kPa / 112-117 DEG C.] gives 2,4-dichlorophenyl ester of 2-cyano 1-aziridinecarboxylic acid, m.p. 82-84 ° C, 25. 2,4,5-chlorophenyl chloroformate [m.p. 58-60 ° C, 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2,4,5-trichlorophenyl ester, m.p. 100 DEG-103 DEG C. (diisopropyl ether) 26. 26. 4-bromophenyl chloroformate [b.p. = 1.6 kPa / 111-113 DEG C. 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 4-bromophenyl ester, m.p. diisopropyl ether; 27. 3-nitrophenyl chloroformate [boiling point / 66.7 Pa / 120 DEG-122 DEG C.] 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 3-nitrophenyl ester, m.p. 98-100 DEG C. (isopropanol) 28. 4-Nitrophenyl chloroformate gives 2-cyano-1-aziridine-carboxylic acid 4-nitrophenyl ester, m.p. isopropyl ether (29) 4-methylthiophenyl chloroformate [boiling point / 26.7 mbar] yields 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 4-methylthiophenyl ester, m.p. 73-75 ° C / isopropanol yes 1 30. 2-Methylsulfonyl chloroformate [m.p. 100 DEG-03 DEG C.] gives 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-methylsulfonylphenyl ester, m.p. 145 DEG-50 DEG C. (isopropanol). Chloroformated 3-formylphenyl ester [boiling point / 533 Pa / 125 ° C] 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 3-formylphenyl ester (oily product), 32. Chloroformic acid 4-acetylphenyl ester [boiling point / 667 Pa / 121 to 123] 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 3-acetylphenyl ester, melting point 104 DEG-107 DEG C., chloroformate 4-carbomethoxyphenyl ester / m.p. 47 DEG-50 DEG C. 2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 4-carbomethoxyphenyl ester m.p. 86-87 ° C (iso-propanol), 34. 4-cyanophenyl chloroformate m.p. 95 DEG-99 DEG C. (ethyl acetate / ligroin), 35. 2-phthalimidoethyl chloroformate / m.p. to 77 ° C (2-cyano-1-aziridinecarboxylic acid 2-phthalimidoethyl ester), m.p. 160-163 ° C (ethanol).
Sloučeniny označené jako olejovité produkty, získané v příkladu 9, nelze předestilovatbez rozkladu, takže nelze stanovit jejich bod varu, byly však jednoznačně charakterizoványNMR a/nebo hmotovým spektrem. Kromě toho byla provedena analýza těchto sloučenin na uhlík,vodík a dusík. Výsledky těchto analýz jsou uvedeny v následující tabulce.The compounds designated as oily products obtained in Example 9 cannot be distilled without decomposition, so that their boiling point cannot be determined, but they are unambiguously characterized by NMR and / or mass spectrum. In addition, these compounds were analyzed for carbon, hydrogen and nitrogen. The results of these analyzes are shown in the following table.
TabulkaTable
Sloučenina číslo z c * Z H Z N 3 vypočteno 55,8 6,20 16,26 + 1/3 h2° nalezeno 55,82 55,82 6,10 5,97 16,87 16,98 4 vypočteno 60 ,0 6,67 15,56 nalezeno 59,07 59,08 6,55 6,49 16,24 16,27 7 vypočteno 45,98 5,36 . 21,46 27 .20 Cl nalezeno 45,63 45,71 5,22 5,17 21,11 21,18 27 ,63 8 vypočteno 32,88 3,20 12,79 36 ,53 Z Br nalezeno 32,33 32,49 2,95 3,01 12,43 12,49 36 ,65 10 vypočteno 55,10 6,12 14,29 nalezeno 54,10 54,07 6,31 6,29 14,29 14,33 1 1 vypočteno 48,00 4,00 22,40 nalezeno 47,84 47,74 4 ,03 4,08 22,12 22,19Compound Number zc * ZHZN 3 calculated 55.8 6.20 16.26 + 1/3 h 2 ° found 55.82 55.82 6.10 5.97 16.87 16.98 4 calculated 60.0 6.67 15 , 56 found 59.07 59.08 6.55 6.49 16.24 16.27 7 calculated 45.98 5.36. 21.46 27 .20 Cl found 45.63 45.71 5.22 5.17 21.11 21.18 27, 63 8 calculated 32.88 3.20 12.79 36, 53 From Br found 32.33 32 , 49 2.95 3.01 12.43 12.49 36, 65 10 calculated 55.10 6.12 14.29 found 54.10 54.07 6.31 6.29 14.29 14.33 1 1 calculated 48.00 4.00 22.40 Found 47.84 47.74 4, 03 4.08 22.12 22.19
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762656323 DE2656323A1 (en) | 1976-12-11 | 1976-12-11 | Immunostimulant aziridine carboxylic acid derivs. - with substits. in 2-position |
| DE19772740248 DE2740248A1 (en) | 1977-09-07 | 1977-09-07 | Immunostimulant aziridine carboxylic acid derivs. - with substits. in 2-position |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198277B2 true CS198277B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=25771246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS778259A CS198277B2 (en) | 1976-12-11 | 1977-12-09 | Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5373555A (en) |
| AR (1) | AR218645A1 (en) |
| AT (1) | AT361496B (en) |
| AU (1) | AU3137877A (en) |
| CH (1) | CH637116A5 (en) |
| CS (1) | CS198277B2 (en) |
| DD (1) | DD132659A5 (en) |
| DK (1) | DK550377A (en) |
| ES (1) | ES464855A1 (en) |
| FI (1) | FI773711A (en) |
| FR (1) | FR2373528A1 (en) |
| GB (1) | GB1559916A (en) |
| IL (1) | IL53549A (en) |
| IT (1) | IT1089634B (en) |
| LU (1) | LU78659A1 (en) |
| NL (1) | NL7713460A (en) |
| NO (1) | NO774225L (en) |
| NZ (1) | NZ185901A (en) |
| OA (1) | OA05817A (en) |
| PL (1) | PL202798A1 (en) |
| PT (1) | PT67378B (en) |
| SE (1) | SE7713876L (en) |
| SU (1) | SU751322A3 (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2833986A1 (en) * | 1978-08-03 | 1980-02-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | IMMUNITIMULATING N-SUBSTITUTED AZIRIDINE-2-CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE SUBSTANCES |
| JPS62111909A (en) * | 1985-11-09 | 1987-05-22 | Shiseido Co Ltd | Nail beautifying cosmetic |
| US6476236B1 (en) * | 2001-11-26 | 2002-11-05 | The Arizona Board Of Regents | Synthesis of 2-cyanoaziridine-1-carboxamide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE110492C (en) * |
-
1977
- 1977-12-05 AR AR270243A patent/AR218645A1/en active
- 1977-12-06 IL IL53549A patent/IL53549A/en unknown
- 1977-12-06 SU SU772551049A patent/SU751322A3/en active
- 1977-12-06 DD DD7700202433A patent/DD132659A5/en unknown
- 1977-12-06 NL NL7713460A patent/NL7713460A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-07 ES ES464855A patent/ES464855A1/en not_active Expired
- 1977-12-07 SE SE7713876A patent/SE7713876L/en unknown
- 1977-12-07 PT PT67378A patent/PT67378B/en unknown
- 1977-12-07 CH CH1501677A patent/CH637116A5/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-07 GB GB50910/77A patent/GB1559916A/en not_active Expired
- 1977-12-08 AU AU31378/77A patent/AU3137877A/en active Pending
- 1977-12-08 LU LU7778659A patent/LU78659A1/xx unknown
- 1977-12-08 NZ NZ185901A patent/NZ185901A/en unknown
- 1977-12-08 FI FI773711A patent/FI773711A/en not_active Application Discontinuation
- 1977-12-09 AT AT882877A patent/AT361496B/en not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 PL PL20279877A patent/PL202798A1/en unknown
- 1977-12-09 FR FR7737133A patent/FR2373528A1/en active Granted
- 1977-12-09 DK DK550377A patent/DK550377A/en unknown
- 1977-12-09 IT IT30553/77A patent/IT1089634B/en active
- 1977-12-09 OA OA56333A patent/OA05817A/en unknown
- 1977-12-09 NO NO774225A patent/NO774225L/en unknown
- 1977-12-09 CS CS778259A patent/CS198277B2/en unknown
- 1977-12-09 JP JP14870777A patent/JPS5373555A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT67378B (en) | 1979-05-18 |
| IT1089634B (en) | 1985-06-18 |
| DD132659A5 (en) | 1978-10-18 |
| ATA882877A (en) | 1980-08-15 |
| ES464855A1 (en) | 1978-08-01 |
| SE7713876L (en) | 1978-06-12 |
| IL53549A0 (en) | 1978-03-10 |
| LU78659A1 (en) | 1979-02-02 |
| AR218645A1 (en) | 1980-06-30 |
| PT67378A (en) | 1978-01-01 |
| PL202798A1 (en) | 1979-06-04 |
| GB1559916A (en) | 1980-01-30 |
| OA05817A (en) | 1981-05-31 |
| NL7713460A (en) | 1978-06-13 |
| FR2373528A1 (en) | 1978-07-07 |
| DK550377A (en) | 1978-06-12 |
| AU3137877A (en) | 1979-06-14 |
| NZ185901A (en) | 1979-06-08 |
| IL53549A (en) | 1981-11-30 |
| SU751322A3 (en) | 1980-07-23 |
| JPS5373555A (en) | 1978-06-30 |
| FR2373528B1 (en) | 1981-11-13 |
| FI773711A (en) | 1978-06-12 |
| CH637116A5 (en) | 1983-07-15 |
| AT361496B (en) | 1981-03-10 |
| NO774225L (en) | 1978-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4080449A (en) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones | |
| FI90543C (en) | Process for the preparation of dihydropyridine derivatives useful as medicaments | |
| US4246267A (en) | Aminopiperidines, their production and the pharmaceutical compositions incorporating them | |
| JPH0393787A (en) | Pharmaceutical agent having viral action or antiviral action, phospholipid derivative and method of its preparation | |
| FR2471376A1 (en) | THIOETHYLAMIDE DERIVATIVES USEFUL AS BLOCKERS OF HISTAMINE H2 | |
| CH639078A5 (en) | AMIDES DERIVED FROM 5-PYRIMIDINIC CARBOXYLIC ACIDS, THEIR PREPARATION AND MEDICAMENTS CONTAINING THEM. | |
| CS198277B2 (en) | Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters | |
| JP4469174B2 (en) | New compounds for the treatment of impotence | |
| KR860000320B1 (en) | Process for preparing n-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| CA1217485A (en) | 2-amino-5-aminomethyl-2-oxazolines, process for preparing the same and their use as therapeutic agents | |
| FI66601C (en) | PROFESSIONAL FORM OF THERAPEUTIC ACTIVATION OF ACTIVE THERAPEUTIC 1,3-DISUBSTUFFS URINAEMNEN ELLER 2-TIOURINAEMNEN | |
| US4376731A (en) | 1-Aziridine carboxylic acid derivatives with immunostimulant activity | |
| FR2516510A1 (en) | SUBSTITUTED (TRIMETHOXY-3,4,5-CINNAMOYL) -1-AMINOCARBONYLETHYL-4-PIPERAZINE DERIVATIVES USEFUL IN PHARMACY AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION | |
| US3221017A (en) | Aralkoxyamides of 4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridino alkanoic acids and intermediates thereof | |
| US3442890A (en) | Substituted 3-benzazocin-16-ones | |
| US4622322A (en) | Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines | |
| RU2026293C1 (en) | Method of synthesis of imidazole derivative | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| KR800001142B1 (en) | Process for 1-aziridine-carboxylic ester derivatives | |
| EP0662475A2 (en) | Method for the preparation of 2-perfluoroalkyl-3-oxazolin-5-one | |
| JP3940791B2 (en) | Method for producing 1,2-benzisothiazolin-3-one compound | |
| FR2508032A1 (en) | 3-Amino-2-aryloxy-methyl-1-propanol derivs. - are used to treat cardiovascular troubles, esp. angina esp 3-tri:methoxy-cinnamoyl-piperazino- 2-1,4-benzodioxan-5-yl-oxy-methyl cpds. | |
| US5264559A (en) | Azoxy compounds | |
| CA1105474A (en) | 1-aziridine-carboxylic acid ester derivatives and the preparation thereof | |
| FR2655044A1 (en) | (HETERO) ARYLMETHYLOXY-4-PHENYL TETRAZOLE AND OXADIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR USE IN THERAPEUTICS. |