CS198277B2 - Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters - Google Patents
Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- CS198277B2 CS198277B2 CS778259A CS825977A CS198277B2 CS 198277 B2 CS198277 B2 CS 198277B2 CS 778259 A CS778259 A CS 778259A CS 825977 A CS825977 A CS 825977A CS 198277 B2 CS198277 B2 CS 198277B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ester
- group
- cyano
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
- C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
SOCIALISTICKÁ I POPIS VYNÁLEZU
REPUBLIKA
«’·> K PATENTU
/22/ Přihlášeno 09 12 77 /21/ /PV 8259-77/ /32//31 //33/ Právo přednosti od 1 1 1 2 7 6 /P 26 56 323.5/ aod 07 09 77 /P 27 40 248.8/Německá spolková republika 198277 (Π) (B2) (51) IntCl? C 07 D 203/18 (40) Zveřejněno 31 08 7 9
ÚŘAD PRO VYNÁLEZY
A OBJEVY (45) Vydáno 1 5 09 82 (72) Aulor vynálezu BOSIES ELMAR dr. , HEPPENHEIM, HEERDT RUIH dr., MANNHEIM, GALL RUDÍ dr., HIRSCHBERG, BICKER UWE dr. a ZIEGLER ANNA ELISABETH,MANNHEIM /NSR/ (73) Majitel patentu BOEHRINGER MANNHEIM GmbH, MANNHEIM /NSR/ (54) Způsob výroby derivátů esterů 1 -aziridinkarboxylové kyseliny 1
Vynález se týká způsobu výroby derivátů 1-aziridinkarboxylové kyseliny. V Tetrahedron Letters 1964, 2497 popsali W. Lwowski a další etylester 2-kyan-aziridinkarbxylové kyseliny a způsob jeho výroby, v uvedeném článku však nejsou uvedeny žádné údaje vzta-hující se k farmakologickému účinku této látky. V rámci prací na 2-kyan-1-aziridinkarboxamidu,který je imunostimulujícím terapeutikem při bakteriálních a virálních infekcích /viz DOS25 28 460/, se nyní zjistilo, že etylester 2-kyan-1-aziridinkarbosylové kyseliny je vhodnýmmeziproduktem pro výro.bu tohoto terapeutika. S překvapením se kromě toho zjistilo, že etylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseli-ny má výrazný imunostimuluj ící. účinek. Z toho vyplynul požadavek na další vývoj sloučenin to-hoto typu a na hledání zlepšených způsobů výroby těchto známých i nových látek. Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I,
C-OR
kde představuje O X nitrilovou, karbamoylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxysku-pině, R C1-C5 alkylový nebo C2-C4 alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který jepopřípadě substituován halogenem,C,-C5 alkoxy-, karbamoyloxy-, C3~Cio cykloalkyl-, neboftalimidoskupinami nebo tetrahydrofurfurylovým zbytkem, dále R představuje Cj-C^q cykloalkylaryl-, aralkyl-, aryloxyalky1- nebo ary1thioalkylskupinu, kde každý arylový zbytek znamenáfenyl nebo naftyl a všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž každýfenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, C^-C3 alkyl™, CJ-C5 alkoxy-, nitro-, 1 98277 198277 kyan-, C,-C5 acyl-, karb-C,-C5 alkoxy-, thio-C,-C5 alkyl-, C,-Cs alkylsulfonyl-, fenyl-,nebo trifluormetylakupinou.
Pod označením alkylakupina se ve všech případech přednostně rozumí metyl-, etyl-, isobutyl-, sek. butyl—, terč. butyl- a n-penty1-skupina. Alkylové řetězce jsou popřípaděsubstituovány halogeny, jako fluorem, chlorem á bromem. Jako další substituenty lze uvéstkarbamoyloxyskupínu, přednostně 2-kyan-1-aziridínkarboxylskupinu, ftalimidoskupinu, tetra-hydrofurfuryl-, zejména 2-tetrahydrofuryl-, 0,-05 alkoxy- nebo C3-C10 cykloalkylskupinu.
Jako 0,-05 alkoxylové seskupení ve zbytcích X a R se vždy rozumí přednostně metoxy-, etoxy-a isopropoxyskupina. Pod pojmem cykloalkylskupina se rozumí zejména cyklopropyl-, cyklopenty1-,cyklohexylakupina a přemostěné cykloalkylskupiny, jako například bornylskupina. Jako C2-C4alkenylové zbytky přicházejí v úvahu především allyl- a krotylskupiny.
Jako ař-C,-C5-alkylskupina přichází v úvahu především benzýl- a fenetylskupina, jako ary-loxy-C,-C5-alkylskupina zejména 2-fenoxyetylskupina a jako arylthio-C,-C5~alkylskupina přede-vším 2-fenylthioalkylskupina.
Jako thio-C,-C^-alkylakupina nalézá uplatnění zejména metylthioskupina a jako C,-C5-alkyl-sulfonylskupina zejména metylsulfonylskupina. C,-Cj acylovým zbytkem je přednostně formylo-vá nebo acetylová skupina. Pod halogenem se rozumí fluor, chlor a brom. Fenylskupina může býtve všech případech jednou nebo vícekrát substituována uvedenými substituenty.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku a vyskytují se proto veformě stereoisomerů. Předmětem vynálezu je též způsob výroby sloučenin obecného vzorce I',
/17 kde představuje X nitrilovou, karbamoylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxy-skupině, R" C,-C5 alkylový nebo C2-C^ alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který jepopřípadě substituován halogenem nebo 0,-05 alkoxyskupinou, dále R představuje C3 —C,qcykloalkyl-, aryl-, aryloxyalky1- nebo aralkylskupinu, kde každý arylový zbytek znamená fe-nyl nebo naftyl a všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž každý fe-nylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, C^-C^ alkyl-, C^-C^ alkoxy-, nitro-,fenyl-, nebo trifluormetylskupinou, přičemž v případě, že X představuje nitrilovou skupinu, nepředstavuje R* ethylskupinu.
Jak již bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I mají, jak se s překvapením zjistilo, výrazný imunostimulační účinek.. Kromě toho jsou v případě, že X představuje nitrilovou skupinu, cennými meziprodukty při výrobě 2—kyan—1 —azíridinkarboxamidu, Přitom se sloučeninyobecného vzorce I, ve kterých X představuje nitrilovou skupinu, nechávají s amoniakem reago-vat na 2-kyan-1-aziridinkarboxamid.
Sloučeniny obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se o sobě známým způsobemna derivát aziridinu obecného vzorce II, 11/ kde X má shora uvedený význam, působí esterem halogenmravenčí kyseliny obecného vzorce III,
Hal—C—OR
I o /111/ 3 198277 kde R má shora uvedený význam aHal představuje chlor nebo brom, načež se popřípadě výsledné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X představuje karbamoyl-skupiňu, převedou působením dehydratačního činidla na analogické sloučeniny obecného vzorceI, ve kterých X představuje nitrilovou skupinu, nebo se výsledné sloučeniny obecného vzorceI, ve kterých X představuje alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxyskupině,převedou působením amoniaku na analogické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X předsta-vuje karbamoylskupinu.
Dodatečné převedení sloučenin obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce Ise může provádět obměňováním substituentu X. Přitom se mohou například sloučeniny, ve kte-rých X představuje /C^-C^ alkoxy/karbonylskupinu, převést reakcí s amoniakem na sloučeniny,ve kterých X představuje karbamoylskupinu, přičemž tyto sloučeniny se mohou dále pomocí dehyd-rataČních činidel převést na sloučeniny, ve kterých X představuje nitrilovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X představuje /C1—C5 alkoxy/karbonyl a karba-raoylskupinu, mohou proto sloužit jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kdeX představuje nitrilovou skupinu. Jako příklad takového meziproduktu obecného vzorce I lzeuvést zejména estery 2-karbamoy1-1-aziridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I. Převádění esterového seskupení na amidové seskupení se provádí nejvýhodněji plynnýmamoniakem v organickém rozpouštědle, přednostně v metanolu nebo etanolu. Přitom se přednostněpoužívá ekvimolárních množství amoniaku a reakce se může nechat probíhat při 0 až 5 °C. Požado-vaný amid se z reakční směsi izoluje například sloupcovou chromatografií.
Pro převádění karbamoylskupin na nitrilové skupiny se používá dehydratačních činidelznámých z literatury, přičemž se používá především směsi trifenylfosfinu, tetrachlormetanua trietylaminu. Jako rozpouštědel se používá obvykle halogenovaných uhlovodíků, napříkladraetylenchloridu nebo chloroformu. Požadovaný nitril se z reakční směsi izoluje zpravidladestilací. Při způsobu podle vynálezu se mohou nechat reakční složky obecného vzorce II a III reago-vat v inertních rozpouštědlech, například v dietyléteru, raetylenchloridu, benzenu nebo tolue-nu v přítomnosti zásady. Jako zásad se používá především terciárních aminů, například tri-ethylaminu nebo triethanolaminu. Stejně dobře se však může pracovat ve dvoufázovém systému,jako v systému voda/dietýleter , a v takovém případě se používá převážně anorganických zásad,zejména uhličitanu sodného. Jako esterů halogenmravenčí kyseliny se zpravidla používá esterůchlormravenči kyseliny. Tyto estery jsou zčásti popsány v literatuře, jinak je lze připravito sobě známými metodami reakcí odpovídajících alkoholů, popřípadě fenolů, s fosgenem v pří-tomnosti báze, jako pyridinu nebo N,N-dimetylanilinu. Estery kyseliny chlormravenčí se zpra-vidla čistí destilací, může se jich však popřípadě použít na další reakce v surovém stavu.
Imunostimulačni účinek nových sloučenin byl určen takto: Při každém pokuse se nechá 10 dospělých samic krys Sprague-Dawley hladovět přes noca ráno se jim odebere z retroorbitálního venózního plexu krev. Erytrocyty se rozloží saponi-nem a spočítají se leukocyty pomocí Coulterova počítače. Pak se zkoušené sloučeniny orálněpodají krysám pomocí sondy v dávce 200 mg/kg v 5 £ tylosy. 4 dny po aplikaci se krysy opětnechají hladovět přes noc a ráno se jim opět pomocí heparinizované vpichové kapiláry ode-bere z retroorbitálního venózního plexu krev a v krvi se zjistí počet leukocytů. Vždy pro10 zkušebních zvířat se vypočítají střední hodnoty a s.měrodatné odchylky. Jako kontrolnískupiny se používá 10 dospělých krys Sprague-Dowley /Wiga, Gassner, Sulzfield/, které seošetřují stejným způsobem, s tím rozdílem, že se jim místo preparátu podá jen 5Z tylosa/10 ml/kg/. Výsledky zkoušení jsou uvedeny v následující tabulce. První sloupec obsahuje označenípříkladu, ve kterém je identifikována aplikovaná účinná látka, druhý sloupec uvádí hodnotuleukocytů před aplikací sloučenin podle vynálezu a třetí sloupec obsahuje hodnoty leukocytů4 dny po aplikaci sloučenin. Čtvrtý a pátý sloupec uvádí kontrolní hodnoty, a to čtvrtýsloupec hodnotu kontrolní skupiny v nultý den a pátý sloupec stejnou hodnotu ve čtvrtý den.Vzrůst počtu leukocytů, které se dosáhne v důsledku podání nových sloučenin, je fyziologickyvýznamný. Jak je zřejmé z výsledků kontrolní skupiny, není významné zvýšení počtu leukocytůo méně než 25 198277
Tabulka
Počet leukocytů po podání zkoušených sloučenin krysám v dávce 200 mg/kg per osĎčinná sloučenina z příkladu Počet leukocytů v tisících Původní hodnota den 0 den 4 kontrolní skupina den 0 den 4 1 7,5 15,5 7,6 9,4 1 . 1 6,0 15,8 6,8 7,9 1 .2 7,2 13,7 7,6 9,4 1 .3 7,4 1 1 ,8 6,3 7,0 1 .4 6,0 11,2 6,3 7,0 1.8 5,6 10,7 6,8 7,9 4.1 . 6,8 18,0 7,3 9,5 9.10 6,2 10,6 6,2 8,2 9.15 6,7 12,5 6,5 7,7 9.16 6,3 11,3 6,5 7,7 9.19 7,2 12,5 6,4 8,2 9.2, 6,6 12,2 6,4 8,2 9.23 5,8 11,2 6,5 7,7 9.25 6,0 12,3 7,0 9,2 9.26 7,1 13,4 6,4 8,2 9.33 6,3 12,5 6,2 8,2 Srovnávací látka 1-karboxamido-2-kyanaziridin 8,9 9,5 8,7 9,4 V humánním lékařství se účinné sloučeniny podle vynálezu mohou aplikovat jednou nebo víc- krát, přičemž každá dávka může obsahovat asi 25 až 3 000, přednostně 50 až 500 mg účinnésloučeniny. Při výrobě farmaceutických prostředků s imunostimulujícím účinkem se sloučeniny obecnéhovzorce I mísí o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosiči a tvarují napříkladna tablety nebo dražé. Přidáním odpovídajících pomocných látek ve vodě nebo oleji, napříkladv olivovém oleji, k účinným látkám se mohou získat suspenze nebo roztoky, kterými lze plnitzasouvací kapsle. Poněvadž je účinná látka nestálá v kyselém prostředí, opatřují se lékovéformy povlakem rozpustným teprve v alkalickém prostředí tenkého střeva nebo se přidávajíodpovídající nosiče, jako například vyšší mastné kyseliny nebo karboxymetylcelulóza. Jako pev-né nosiče přicházejí v úvahu například škrob, laktóza» mannit, metylcelulóza, mastek, vysocedisperzní kyseliny křemičité, výšemolekulárni mastné kyseliny /jako například kyselinastearová/, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, Živočišné a rostlinnétuky a pevné vysokomolekulární polymery jako polyetylenglykoly. Lékové formy vhodné pro orál-ní aplikaci mohou , je-li to žádoucí, obsahovat chutové přísady a sladidla.
Jako injekční médium přichází v úvahu přednostně voda, obsahující, obvyklé'.přísady použí-vané v injekčních roztocích, jako jsou stabilizátory, látky zprostředkující rozpuštění nebomírně alkalické pufry. Jako takové přísady lze uvést například fosfátový nebo karbonátový pufr,etanol, koraplexotvorné látky /jako etylendiamintetraoctová kyselina a její netoxické soli/a vysokomolekulární polymery /jako kapalný polyetylenoxid/ pro regulaci viskozity.
Kromě sloučenin uvedených v příkladech se dává též přednost následujícím sloučeninámvyrobeným podle vynálezu: 1- chloretylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 1.2- dichloretylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 1.2.2.2- tetrachloretylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2- metylfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-raetoxyfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2- chlorfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 3- chlorfenylesteru 2-kyan-l-aziridinkarboxylové kyseliny, 2r4,6-tribromfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-nitrofenylesteru 2-kyan-l-aziridinkarboxylové kyseliny i 5 198277 2- aminofenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 3- aminofenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 4- amínofenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-hydroxyfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 4-hydroxyfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2- trifluormetylfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 3- trifluormetylfenylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 4- nitrobenzylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-hydroxyetylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, cyklopropylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2.2.2- trifluoretylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2-propoxyetylesteru 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, benzylesteru 2-karbamoyl-1-aziridinkarboxylové kyseliny, cyklohexylesteru 2-karbamoyl-1-aziridinkarboxylové kyseliny, , 4-chlorfenylesteru 2-karbamoy1~1-aziridinkarboxylové kyseliny,isopropylesteru 1-etoxykarbonyl-2-aziridinkarboxylové kyseliny,fenylesteru 2-etoxykarbony1-1-aziridinkarboxylové kyseliny, 2.2.2- trichloretytesteru 2-isopropoxykarbony1-1-aziridinkarboxylové kyseliny, allylesteru 2-etoxykarbonyl-1-aziridinkarboxylové kyseliny. Následující příklady ukazují několik z četných variant postupu, kterých lze použítpři výrobě sloučenin podle vynálezu. Příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádnémsměru rozsah vynálezu neomezují. Příklad 1
Fenylester 2-kyan-1-aziridinkarhoxylové kyseliny
K 6,8 g 2-kyanaziridinu v 70 ml vody se při teplotě místnosti přidá.současně 12,6 gfenylesteru chlormravenčí kyseliny ve 40 ml dietyleteru a 40 ml 2 N roztoku uhličitanusodného. Směs se nechá 2 hodiny míchat při teplotě místnosti, rozdělí se fáze, eterickávrstva se extrahuje 2x vodou, vysuší a odpaří. Zbytek se překrystaluje z diisopropyleteru.Výtěžek: 10,3 g = 67 %, bod tání 60 až 62 °C
Analogickým způsobem se reakcí 2-kyanaziridinu 1. s metylesterem kyseliny chlormravenčí získá metylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylovékyseliny, bod varu /2,66 Pa/ 70 až 72 °C, 2. s 2,2,2-trichloretylesterem kyseliny chlormravenčí získá 2,2,2-trichloretylester2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,33 Pa/ 138 až 139 °C, b. t. 86 až 88 °C/diisopropyleter/, 3. s allyesterem kyseliny chlormravenčí získá allylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylovékyseliny, bod varu /26,66 Pa/ 102 až 105 °C, 4. s terč. butylesterera kyseliny chlormravenčí, použitým ve formě eterického roztoku,získá terč. butylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 57 až 59 °C, 5. s n-pentylesterem kyseliny chlormravenčí, bod varu /13,3 Pa/ 98 až 100 °C, získán-pentylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33.Pa/ 93 °C, 6. s cyklohexylesterem kyseliny chlormravenčí, bod varu /533,2 Pa/ 47 °C, získá cyklo-hexylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 97 °C, 7. s benzylesterem kyseliny chlormravenčí získá benzylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylovékyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 145 až 150 °C, 8. s fenetylesterem kyseliny chlormravenčí, bod varu /2,4 kPa/ 120 °C, získá fenetyl-ester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 130 °C. Příklad
Dietylester 1,2-aziridinkarboxylové kyseliny
Ke 2 g etylesteru 2-aziridinkarboxylové kyseliny a 1,7 g trietylaminu ve 20 ml benzenuse přikape při 0 °C roztok 1,9 g etylesteru chlormravenčí kyseliny v 10 ml benzenu. Směs se2 hodiny míchá při teplotě místnosti, třikrát extrahuje vodou, benzenová fáze se vysuší a 198277 odpaří. Zbytek se pak předestiluje. Výtěžek 2,0*= 62 Z, bod varu /2,66 Pa/ 94 °C. Příklad 3 •
Fenylester 2-karbamoyl“1-azirídinkarboxylové kyseliny K 2,6 g 2-aziridinkarboxamidu ve 20 ml vody se při 0 °C přikape současně roztok 4,7 gfenylesteru chlormravenčí kyseliny ve 20 ml dietyleteru a 30 ml 2 N roztoku sody. Směs se míchá10 minut za chlazení ledem, usazenina se odsaje a dobře promyje eterem. Výtěžek 4,4 g = 71 Z,bod tání 140 až 142 °C z toluenu. Příklad 4
Allyester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny K 2 g 2-kyanazirídinu ve 20 ml benzenu a 3 g trietylaminu se při 0 °C přidá 3,2 gallyesteru kyseliny chlorraravenčí ve 20 ml benzenu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotěmístnosti, benzenový roztok se dvakrát extrahuje vodou, organická fáze se vysuší a odpaří.Zbytek se předeš tiluje. Výtěžek 2,9 g = 64 Z, bod varu /26,66 Pa/ 102 až 105 °C.
Analogickým způsobem se reakcí 2-kyanaziridinu s etylchlorforraiátem získá etylester2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /1,33 Pa/ 70 až 75 °C. Příklad 5
Etylester 2-karbamoyl-1-azirídinkarboxylové kyseliny
Ke 2,6 g 2-aziridinkarboxaraidu ve 20 ml vody se za chlazení ledem přikape současně roz-tok 3,25 g etylesteru chlormravenčí kyseliny ve 20 ml dietyleteru a 15 ml 2 N roztoku sody.
Směs se nechá 1 hodinu míchat za chlazení, rozdělí se vrstvy, vodná fáze se odpaří a zbytekse vyvaří etanolem. Etanolický roztok se přefiltruje, zahustí a zbytek se překrystaluje z to-luenu. Výtěžek 2,6 g - 56 Z, bod tání 125 až 128 °C.
Analogickým způsobem se reakcí 2-aziridinkarboxamidu s metylesterera kyseliny chromrara-venčí získá metylester 2-karbamoyl-1-azirídinkarboxylové kyseliny, bod táni 117 až 120 °Cz toluenu. Příklad 6
Metylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny K roztoku 27,5 g trifenylfosfinu, 10,1 g trietylaminu a 15,4 tetrachlormetanu v 300 mlraetylenchloridu se přidá 14,4 g metylesteru 2-karbamoyl-1-aziridinkarboxylove kyseliny asměs se nechá 4 hodiny vřít pod zpětným chladičem. Pak se směs přefiltruje, roztok se extra-huje dvakrát vodou, organická fáze se vysuší a zahusti. Zbytek se předestiluje. Výtěžek 3,4 g » 27 Z, bod varu /2,66 Pa/ 70 až 72 °C. Příklad 7
Etylester 2-karbamoyl-1-azirídinkarboxylové kyseliny K 4,67 g /0,025 molu/ dietylesteru 1,2-aziridinkarboxylové kyseliny v 30 ml etanoluse přidá ekvimolární množství plynného amoniaku rozpuštěného v etanolu a roztok se nechápřes noc stát v lednici. Pak se roztok odpaří a izoluje se požadovaný etylester 2-karbamoyl--1-aziridinkarboxylove kyseliny sloupcovou chromatografií /200 g silikagelu, mobilní fázeaceton/toluěn 1:1/. Výtěžek 1,4 g = 32 Z, bod tání 125 až 128 °C. Příklade
Etylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylove kyseliny
Ke 2,11 g 2-/N-karbetoxy-N-chloraraino/-3-chlorpropionitrilu Colejovitá látka získanáreakcí 2-amíno-3-chlorpropiániitrilhydrochloridu /bod tání 153 až 155 °C/ s etylchlorformiá-tem v přítomnosti uhličitanu sodného a následující reakcí s terč. butylhypochloriteml ve 198277 25 ml etanolu se přidá 0,33 g aktivovaného zinkového prachu a trochu chloridu zinečnatého.
Směs se míchá po dobu 12 hodin, odsaje se, filtrát se zahustí a zbytek se předestiluje. Výtěžek 0,11 g x 8 %, bod varu /1,33 Pa/ -78,80 °C. Příklad 9
Způsobem popsaným v příkladu 1 se reakcí 2-kyanaziridinu s 1. isobutylesterem chlormravenčí kyseliny získá isobutylester 2-kyan-1-aziridinkarboxy-lové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 108 až 110 °C, 2. cyklopropylmetylesterem chlormravenčí kyseliny /"bod varu /1,6 kPa/ 45 až 46 °Cj získácyklopropylmetylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 107 až 109 °C, 3. but-2-enylesterem kyseliny chlormravenčí /bod varu /13,3 Pa/ 25 až 28 °C/ získá but--2-enylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 4. cyklopentylesterera kyseliny chlormravenčí /bod varu 2,1 kPa/: 60 až 61 °C/ získá cyklopentylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 5. bornylesterem chlormravenčí kyseliny bod varu /1,6 kPa/ : 108 až 110 °Cj získá bornylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 153 °C, 6. 2-fluoretylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu 110 až 113 °C získá 2-fluoretyl-ester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 120 °C, 7. 2-chloretylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /53,3 kPa/ 83 až 86 °Cj získá2-chloretylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 8. 2-brometylesterem kyseliny chlormravenčí získá 2-brometylester 2-kyan-1-aziridinkarbo-xylové kyseliny /olejovitý produkt/, 9. 2-methoxyetyléterem kyseliny chlormravenčí získá 2-metoxyetylester 2-kyan-1-aziri-dinkarboxylové kyseliny, bod varu /13,3 Pa/ 119 až 120 °C, 10. tetrahydrofurfurylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /26,7 Pa/ 68 °c} získátetrahydrofurfurylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 11. etylenglykol-1 ,2-b is-chlor f orraiát em [bod varu 4,5 kPa/ 110 °Cj získá 1,2- [bis-/2--kyanazirídin-1-karbonyloxy/jetan /olejovitý produkt/, 12. 2-fenoxyetylesterem chlormravenčí kyseliny [bod varu /13,3 Pa/ 97 až 99 °Cj získá2-fenoxyetylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 13. 2-fenylthioetylesterem chlormravenčí kyseliny získá 2-fenylthioetylester 2-kyan-1--aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 14. 1-naftylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /13,3 Pa/ 86 až 90 °Cj získá 1- naftylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 15. 4-metylfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /40 'kPa/ 105 až 106 °C] získá4-metylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 88 až 90 °C /isorpopanol/, 16. 2,4-dimety1fenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/ 100 až 101 °Cjzíská 2,4-dimetylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 90 až 91 °C /eta-nol/, 17. 4-sek.buty1 feny1 esterem chlormravenčí kyseliny [bod varu /1,6 kPa/ 122 až 123 °cjzíská 4-sek.buty1feny1ester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny bod tání 74 až 75 °C/ligroin/, 18. 4-bi feny1 esterem kyseliny chlormravenčí získá 4-bis-fenylester 2-kyan-1-aziridinkar-boxylové kyseliny bod tání 107 až 109 °C, 19. 4-metoxyfenylesterem chlormravenčí kyseliny [bod varu 1,6 kPa/ 115 až 117 °cj získá4-metoxyfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 54 až 57 °C /diisopropyl-eter/ , 20. 4-chlor-2-raetoxyfenylesterem chlormravenčí kyseliny [bod varu /2,7 kPa/ 138 až 140 °C] získá 4-chlor-2-metoxyfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 114až 115 °C /isopropanol/, 21. 2-fluorfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/68 až 70 °cj získá 2- fluorfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 55 až 56 °C /isopropa-nol/voda/, 22. 4—trifluorraety1feny1 esterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/ 82 až 84 °C 3získá 4-trifluormetylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxyLové kyseliny, bod tání 75 až 77 °C/diisopropyleter/, 198277 8 23. 4-chlorfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/ 97 až 99 °cj získá4-chlorfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 79 až 82 °C /diisopropyl-éter/, 24. 2,4-dichlorfenylestereni kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,07 kPa/ 112 až 117 °C ]získá 2,4-dichlorfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 82 až 84 °C, 25. 2,4,5-críchlorfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod tání 58 až 60 °cj získá2,4,5-trichlorfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 100 až 103 °C/diisopropyléter/, 26. 4-bromfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /1,6 kPa/ 111 až 113 °cj získá4-bromfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 96 až 100 °C /diisopropy1-éter/, 27. 3-nitrofenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /66,7 Pa/ 120 až 122 °c] získá 3- nitrofenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 98 až 100 °C /isopropanol/, 28. 4-nitrofenylesterem kyseliny chlormravenčí získá 4-nitrofenylester 2-kyan-1-aziridin-karboxylové kyseliny, bod tání 107 až 111 °C /diisopropyléter/, 29. 4-metylthiofenylesterem kyseliny chlormravenéí [bod varu /26,7 Pa/ ,08 °C] získá 4- metylthiofenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 73 až 75 °C /isopro-p ano 1/ , 30. 2-metylsulfonylesterem kyseliny chlormravenčí [bod tání 100 až ,03 °c] získá 2-metyl-sulfonylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 145 až ,50 °C /isopropa-nol /, 31. 3-formylfenylesterem kyseliny chlormravenéí [bod varu /533 Pa/ 125 °c] získá 3-formylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny /olejovitý produkt/, 32. 4-acetylfenylesterem kyseliny chlormravenčí [bod varu /667 Pa/ 121 až 123 °c1 získá 3- acetylfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 104 až 107 °C, 33. 4-karbmetoxyfenylesterem chlormravenčí kyseliny /bod tání 47 až 50 °C/ získá 4- karbometoxyfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny o bodu tání 86 až 87 °C /iso-propanol/, 34. 4-kyanfenylesterem chlormravenčí kyseliny [bod varu /13,3 Pa/ 92 až 94j získá 4-kyanfenylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 95 až 99 °C /etylacetát/ligroin/, 35. 2-ftalimídoetylesterem kyseliny chlormravenčí /bod tání 75 až 77 °C/ získá 2-ftal-imidoetylester 2-kyan-1-aziridinkarboxylové kyseliny, bod tání 160 až 163 °C /etanol/.
Sloučeniny označené jako olejovité produkty, získané v příkladu 9, nelze předestilovatbez rozkladu, takže nelze stanovit jejich bod varu, byly však jednoznačně charakterizoványNMR a/nebo hmotovým spektrem. Kromě toho byla provedena analýza těchto sloučenin na uhlík,vodík a dusík. Výsledky těchto analýz jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Sloučenina číslo z c * Z H Z N 3 vypočteno 55,8 6,20 16,26 + 1/3 h2° nalezeno 55,82 55,82 6,10 5,97 16,87 16,98 4 vypočteno 60 ,0 6,67 15,56 nalezeno 59,07 59,08 6,55 6,49 16,24 16,27 7 vypočteno 45,98 5,36 . 21,46 27 .20 Cl nalezeno 45,63 45,71 5,22 5,17 21,11 21,18 27 ,63 8 vypočteno 32,88 3,20 12,79 36 ,53 Z Br nalezeno 32,33 32,49 2,95 3,01 12,43 12,49 36 ,65 10 vypočteno 55,10 6,12 14,29 nalezeno 54,10 54,07 6,31 6,29 14,29 14,33 1 1 vypočteno 48,00 4,00 22,40 nalezeno 47,84 47,74 4 ,03 4,08 22,12 22,19
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů esterů 1-aziridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, C-OR 0 o kde představuje X nitrilovou, karbamoylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxy-skupine, R C1-C5 alkylový nebo C£~C^ alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem,který jepopřípadě substituován halogenem, alkoxy-, karbamoyloxy-, C^-Cjq cykloalkyl-, nebo ftalimidoskupinami nebo tetrahydrofurfurylovým zbytkem, dále R představuje C^-C^q cyklo-alkyl-, aryl-, aralkyl-, aryloxyalkyl- nebo arylthioalkylskupinu, kde každý arylovýzbytek znamená fenyl nebo naftyl a všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 5 atomů uhlíku,přičemž každý fenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, C^-C^ alkyl-, C^-Cgalkoxy-, nitro-, kyan-, C^-C^ acyl-, karb-C-j-C5-alkoxy , thio-C-C^-alkyl-, C^-Cg alkyl--sulfonyl-, fenyl- nebo t r i f luo rme ty 1 skup inou , vyznačený tím, že se na derivát aziridinu obecného vzorce II, /11/ kde X má shora uvedený význam, působí esterem halogenmravenčí kyseliny obecného vzorce III, Hal -C-ORií0 /111/ kde R má shora uvedený význam a Hal představuje chlor nebo brom, načež se popřípadě výsledné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X představuje karbamoyl-skupinu, převedou působením dehydratačního činidla na analogické sloučeniny obecného vzorceI, ve kterých X představuje nitrilovou skupinu, nebo se výsledné sloučeniny obecného vzorceI, ve kterých X představuje alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxyskupíně,převedou působením amoniaku na analogické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X před-stavuje karbamoylskupinu.
2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu derivátů esterů 1-aziridinkarboxylové kyseliny obecnéhovzorce I ‘, 198277 10
C-OR' II o /!'/ kde představuje X nitrilovou, karbamoylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxy-skupině, R C,-C5 alkylový nebo C2-C4 alkenylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem» který jepopřípadě substituován halogenem nebo 0,-05 aikoxyskupinou, dále R představuje ¢3-0,0cykloalkyl-, aryl-, aryloxyalkyl- nebo aralkylskupinu, kde každý arylový zbytek znamenáfenyl nebo naftyl a všechny alkylové zbytky obsahují 1 až 5 atomů uhlíku» přiěemž každýfenylový zbytek je popřípadě substituován halogenem, C,-C5 alkyl-, 0,-05 alkoxy-, nitro-,fenyl- nebo trifluormetylskupinou, přiěemž v případě, že X představuje nitrilovou skupinu, nepředstavuje R' etylskupinu, vyzna-ěený tím, že se na derivát aziridinu obecného vzorce XI,
kde X má shora uvedený význam, působí esterem halogenmravenčí kyseliny obecného vzorce III”, Hal-C—OR /ni”/ O kde R' má shora uvedený význam a Hal představuje chlor nebo brom, načež se popřípadě výsledné sloučeniny obecného vzorce Ij ve kterých X představuje karbamoyl-skupinu, převedou působením dehydratačního činidla na analogické sloučeniny obecného vzorceX*, ve kterých X představuje nitrilovou skupinu, nebo se výsledné sloučeniny obecného vzorceI-, ve kterých X představuje alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkoxyskupi-ně, převedou působením amoniaku na analogické sloučeniny obecného vzorce I » ve kterýchX představuje karbamoylskupinu. Swrografia. η. p·. eívod 7, Mo»t
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762656323 DE2656323A1 (de) | 1976-12-11 | 1976-12-11 | L-aziridin-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19772740248 DE2740248A1 (de) | 1977-09-07 | 1977-09-07 | 1-aziridin-carbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS198277B2 true CS198277B2 (en) | 1980-05-30 |
Family
ID=25771246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS778259A CS198277B2 (en) | 1976-12-11 | 1977-12-09 | Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5373555A (cs) |
| AR (1) | AR218645A1 (cs) |
| AT (1) | AT361496B (cs) |
| AU (1) | AU3137877A (cs) |
| CH (1) | CH637116A5 (cs) |
| CS (1) | CS198277B2 (cs) |
| DD (1) | DD132659A5 (cs) |
| DK (1) | DK550377A (cs) |
| ES (1) | ES464855A1 (cs) |
| FI (1) | FI773711A (cs) |
| FR (1) | FR2373528A1 (cs) |
| GB (1) | GB1559916A (cs) |
| IL (1) | IL53549A (cs) |
| IT (1) | IT1089634B (cs) |
| LU (1) | LU78659A1 (cs) |
| NL (1) | NL7713460A (cs) |
| NO (1) | NO774225L (cs) |
| NZ (1) | NZ185901A (cs) |
| OA (1) | OA05817A (cs) |
| PL (1) | PL202798A1 (cs) |
| PT (1) | PT67378B (cs) |
| SE (1) | SE7713876L (cs) |
| SU (1) | SU751322A3 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2833986A1 (de) * | 1978-08-03 | 1980-02-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| JPS62111909A (ja) * | 1985-11-09 | 1987-05-22 | Shiseido Co Ltd | 美爪料 |
| US6476236B1 (en) * | 2001-11-26 | 2002-11-05 | The Arizona Board Of Regents | Synthesis of 2-cyanoaziridine-1-carboxamide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE110492C (cs) * |
-
1977
- 1977-12-05 AR AR270243A patent/AR218645A1/es active
- 1977-12-06 DD DD7700202433A patent/DD132659A5/xx unknown
- 1977-12-06 IL IL53549A patent/IL53549A/xx unknown
- 1977-12-06 NL NL7713460A patent/NL7713460A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-06 SU SU772551049A patent/SU751322A3/ru active
- 1977-12-07 CH CH1501677A patent/CH637116A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-07 PT PT67378A patent/PT67378B/pt unknown
- 1977-12-07 GB GB50910/77A patent/GB1559916A/en not_active Expired
- 1977-12-07 SE SE7713876A patent/SE7713876L/xx unknown
- 1977-12-07 ES ES464855A patent/ES464855A1/es not_active Expired
- 1977-12-08 FI FI773711A patent/FI773711A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-12-08 NZ NZ185901A patent/NZ185901A/xx unknown
- 1977-12-08 LU LU7778659A patent/LU78659A1/xx unknown
- 1977-12-08 AU AU31378/77A patent/AU3137877A/en active Pending
- 1977-12-09 DK DK550377A patent/DK550377A/da unknown
- 1977-12-09 CS CS778259A patent/CS198277B2/cs unknown
- 1977-12-09 AT AT882877A patent/AT361496B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 JP JP14870777A patent/JPS5373555A/ja active Pending
- 1977-12-09 NO NO774225A patent/NO774225L/no unknown
- 1977-12-09 FR FR7737133A patent/FR2373528A1/fr active Granted
- 1977-12-09 IT IT30553/77A patent/IT1089634B/it active
- 1977-12-09 OA OA56333A patent/OA05817A/xx unknown
- 1977-12-09 PL PL20279877A patent/PL202798A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL53549A0 (en) | 1978-03-10 |
| FR2373528A1 (fr) | 1978-07-07 |
| SE7713876L (sv) | 1978-06-12 |
| LU78659A1 (cs) | 1979-02-02 |
| NL7713460A (nl) | 1978-06-13 |
| NZ185901A (en) | 1979-06-08 |
| GB1559916A (en) | 1980-01-30 |
| AR218645A1 (es) | 1980-06-30 |
| OA05817A (fr) | 1981-05-31 |
| FI773711A (fi) | 1978-06-12 |
| DK550377A (da) | 1978-06-12 |
| NO774225L (no) | 1978-06-13 |
| DD132659A5 (de) | 1978-10-18 |
| PT67378B (de) | 1979-05-18 |
| JPS5373555A (en) | 1978-06-30 |
| ATA882877A (de) | 1980-08-15 |
| IL53549A (en) | 1981-11-30 |
| CH637116A5 (en) | 1983-07-15 |
| ES464855A1 (es) | 1978-08-01 |
| PT67378A (de) | 1978-01-01 |
| AT361496B (de) | 1981-03-10 |
| IT1089634B (it) | 1985-06-18 |
| FR2373528B1 (cs) | 1981-11-13 |
| SU751322A3 (ru) | 1980-07-23 |
| AU3137877A (en) | 1979-06-14 |
| PL202798A1 (pl) | 1979-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4080449A (en) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones | |
| FI90543C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydropyridiinin johdannaisten valmistamiseksi | |
| DE69128477T2 (de) | Benzopyranderivat | |
| US4246267A (en) | Aminopiperidines, their production and the pharmaceutical compositions incorporating them | |
| HU207843B (en) | Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0393787A (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| FR2471376A1 (fr) | Derives de thioethylamide, utiles comme bloqueurs d'histamine h2 | |
| CH639078A5 (fr) | Amides derives d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant. | |
| CS198277B2 (en) | Method of producing derivatives of 1-aziridine carboxylic acid esters | |
| JP4469174B2 (ja) | インポテンス治療用の新規化合物 | |
| KR860000320B1 (ko) | N-치환 아지리딘-2-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CA1217485A (fr) | Amino-2 aminomethyl-5 oxazolines-2, leur methode de preparation ainsi que leur application therapeutique | |
| FI66601C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,3-disubstituerade urinaemnen eller 2-tiourinaemnen | |
| US5922739A (en) | 5-Naphthalen-1-yl-1,3-dioxane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| US4376731A (en) | 1-Aziridine carboxylic acid derivatives with immunostimulant activity | |
| FR2516510A1 (fr) | Derives de la (trimethoxy-3,4,5-cinnamoyl)-1-aminocarbonylethyl-4-piperazine substituee utilisables en pharmacie et procede pour leur preparation | |
| US3442890A (en) | Substituted 3-benzazocin-16-ones | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| US3251855A (en) | Derivatives of phthalimide | |
| KR800001142B1 (ko) | 1-아지리딘-카아복실산 에스테르 유도체의 제조법 | |
| EP0662475A2 (en) | Method for the preparation of 2-perfluoroalkyl-3-oxazolin-5-one | |
| JP3940791B2 (ja) | １，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン化合物の製造方法 | |
| US4080450A (en) | 2-Carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones | |
| FR2508032A1 (fr) | Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| US5264559A (en) | Azoxy compounds |