EA002987B1

EA002987B1 - Асимметрический способ получения бензоксазинонов

Info

Publication number: EA002987B1
Application number: EA199900552A
Authority: EA
Inventors: Майкл Эрнест Пирс; Анусуя Чаудхури; Родни Лоренс мл. Парсонс
Original assignee: Дюпон Фармасьютикалз Компани
Priority date: 1996-12-16
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2002-12-26
Also published as: KR20000057574A; HRP970688A2; CA2275323A1; WO1998027073A1; DE69732525D1; EA199900552A1; JP4232911B2; EP0944610B1; IL130684A0; PL192661B1; PT944610E; ATE289296T1; HU225655B1; EE03920B1; SI20071A; JP2001507684A; HUP0000168A2; LV12432A; KR100498665B1; DE69732525T2

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым способам асимметрического синтеза (S)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она формулы (VI-i), который может использоваться как ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Description

Настоящее изобретение относится к новым способам асимметрического синтеза (8)-6-хлор-4циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро2Н-3,1-бензоксазин-2-она, который используется как ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Уровень техники, предшествующий изобретению

Обратная транскрипция обычно имеет место при репликации ретровирусов. При репликации вируса необходимо, чтобы кодируемая вирусом обратная транскриптаза воспроизводила копии ДНК последовательностей вируса путем обратной транскрипции генома РНК вируса. Поэтому обратная транскриптаза представляет собой подходящую в клиническом отношении мишень при химиотерапии ретровирусных инфекций, так как ингибирование кодируемой вирусом обратной транскриптазы будет прерывать репликацию вируса.

Существует ряд соединений, эффективных при лечении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), являющегося ретровирусом, который вызывает прогрессирующее разрушение иммунной системы человека и, как результат, заболевание СПИДом. Эффективное лечение путем ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ осуществляют как с помощью ингибиторов, содержащих в своей структуре нуклеозид, такой как азидотимидин, так и ингибиторов, не содержащих нуклеозиды. Было установлено, что бензоксазиноны могут использоваться как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. (8)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигид-ро-2Н-3,1-бензоксазин-2-он формулы (ΥΣ-ί)

Исходный п-метоксибензиланилин синтезируют бензилированием азота анилина пметоксибензилхлоридом. В процессе синтеза получается большое количество отходов, содержащих тяжелые металлы, в результате окисления церийаммонийнитрата на стадии дебензилирования.

В европейской заявке на патент ЕР 582455 бензоксазинонов В-МдВг

ТГФ/0°С до комн, темпер.

А1 описан способ получения как трехстадийный способ.

С1 ф т

экв. Н-ВиЫ?

1- ГТГФ/О°С '

2. СЕ₃СООЕМО^вС

3. 3Ν НСМнагревание с обратным холодильником

Н (νΐ-ί) является не только высокоактивным ингибитором обратных транскриптаз, и но и также воздействует на устойчивость обратной транскриптазы ВИЧ. В связи с важностью (8)-6-хлор-4циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она в качестве ингибитора обратной транскриптазы необходима разработка экономически выгодных и высокопроизводительных способов его получения.

Тйотркоп с1 а1., Тейайейгоп Ьейегк, 1995, 36, 937-940, описывают асимметрический способ получения энантиомерного бензоксазинона путем взаимодействия высокоэнантиоселективного ацетилида, последующей циклизацией в присутствии конденсирующего агента с образованием бензоксазинона, структура которого показана ниже.

Этот способ в целом предусматривает: (1) металлирование пиваламида парахлоранилина обработкой последнего н-бутиллитием с последующим нуклеофильным замещением сложным эфиром, чтобы образовался кетон, (2) получение третичного карбинола присоединением к кетону реактива Гриньяра и (3) циклизацию незащищенного амина с карбинолом при добавлении большого избытка конденсирующего агента с образованием бензоксазинона. В способе требуется дальнейшая очистка оптических изомеров с помощью оптически активного расщепляющего агента, такого как (-)камфановая кислота.

Уоипд е1 а1. в международной заявке на патент РСТ ШО 9520389 А1 описывают бензоксазиноны, пригодные для ингибирования обратной транскриптазы ВИЧ, профилактики или лечения ВИЧ-инфекции или лечения СПИДа. В заявке ШО 9520389 А1 раскрыты способы синтеза, которые соответствуют вышеупомянутым в ЕР 582455 А1.

Далее, Уошщ е1 а1., Апйт1сгогоЫа1 Адеп1к апб СйетоШегару 1995, 39, 2602-2605, при обсуждении клинических преимуществ, активности ίη ν 11го и фармакокинетической активности бензоксазинона (VI) при лечении ВИЧ в качестве ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ в сокращенном виде раскрывают синтез бензоксазинона (VI), соответствующий вышеупомянутой заявке ЕР 582455 А1, согласно которой третич3 ный карбинол получают присоединением циклопропилэтиниллития, с последующей циклизацией незащищенного амина карбинолом при добавлении конденсирующего агента.

Тйотркоп с1 а1. в международной патентной заявке РСТ XVО 9622955 А1 описывают усовершенствованный способ получения циклопропилацетилена, используемый в синтезе (8)-6-хлор-4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она. В заявке νθ 9622955 А1 раскрыты комбинации способов получения, описанных в вышеуказанных публикациях, которые, тем не менее, продолжают быть неэффективными с точки зрения всего процесса полностью, по сравнению с которыми данное изобретение является существенным улучшением.

В вышеупомянутых способах получения бензоксазинонов применяются различные токсические, неудобные для использования реагенты, относительно дорогие материалы и неэффективные стадии хроматографической очистки, или вообще весь процесс синтеза (8)-6-хлор4-циклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2-она идет с низкими выходами. Следовательно, желательно разработать новые пути широкомасштабного синтеза бензоксазинонов, которые были бы лишены указанных недостатков и обеспечили бы высокие выходы получаемых бензоксазинонов.

Поэтому в настоящем изобретении предусмотрена новая процедура бензилирования, когда используются катализируемые кислотой бензиловые спирты вместо соответствующих бензилхлоридных аналогов, которые могут быть более дорогими и нестабильными. Оптимизация этой процедуры позволяет рационализировать весь способ получения продукта, так как не требует стадий его выделения.

Настоящее изобретение предусматривает получение (1В,28)-пирролидинилнорэфедрина в таком чистом виде, что он может использоваться в виде раствора реагента при хиральном взаимодействии циклопропилацетилида лития. Настоящее изобретение предусматривает получение циклопропилацетилена в таком чистом виде, что он тоже может использоваться в виде струйных потоков растворов реагентов при хиральном взаимодействии с циклопропилацетилидным анионом, например циклопропилацетилидом лития.

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу асимметрического синтеза бензоксазинонов. Способ данного изобретения исключает применение высокотоксичного аммоний нитрата церия (IV), что приводит к исключению ионов церия (IV) в отходах. В настоящем изобретении предусмотрен эффективный способ нехроматографической очистки с получением энантиомерно чистого продукта. Кроме того, при осуществлении настоящего изобретения получают такие полупродукты, которые по чистоте соответствуют твердым продуктам, подвергнувшимся перекристаллизации.

Ни одна из вышеупомянутых ссылок не описывает способов данного изобретения для получения бензоксазинонов, пригодных в качестве ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым способам получения соединений бензоксазинонов, которые могут использоваться как ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ. Способы предусматривают новую методику бензилирования первичных аминов с использованием катализируемых кислотами бензиловых спиртов. Способы данного изобретения обеспечивают высокие выходы, могут осуществляться в килограммовой шкале и дают стабильные полупродукты. Далее, для повышения общего выхода изобретение предусматривает выделение продукта без применения хроматографии.

Согласно изобретению, предложен способ получения соединения формулы (VI)

(VI) г где X представляет С1 или Р, и

А представляет -СР₃, -С₂Р₅ или -С₃Р₇; причем указанный способ включает одну или более следующих стадий:

(1) (присоединение) взаимодействие соединения формулы (I)

[I) с соединением формулы (VII) или формулы (VIII)

(VII) (VIII) где В¹ представляет Н или С1_-6-алкил;

В² представляет Н, -СН₃, -СН₂СН₃ или фенил, замещенный от 0 до 3 В¹²;

В³ представляет Н, -СН3, -СН2СН3 или фенил, замещенный от 0 до 3 В¹²;

В⁴, В⁵, В^4а, В^5а, В⁶, В⁸ и В⁹ независимо выбраны из Н, С1_-6-алкила, С_£-6-алкокси и С_£-6алкилтио;

В¹² представляет Н, С_£-6-алкил, С_£-6алкокси или С_1-6-алкилтио;

Υ представляет -(СН₂)_П или О, и η равно 0, 1, 2 или 3;

в присутствии метансульфокислоты, птолуолсульфокислоты или других кислотных катализаторов, пригодных для образования соединения формулы (II)

р

(XI) где Р представляет группу формулы

(2) (хиральное присоединение) (а) взаимодействие 1В,28-пирролидинилнорэфедрина с нгексиллитием или другим подходящим алкиллитием и циклопропилацетиленом с образованием смеси 1В,28-пирролидинилнорэфедрина и циклопропилацетилида лития, (Ь) взаимодействие смеси стадии (2) с соединением формулы (II) с образованием соединения формулы (III)

р ;

(III) (3) (окислительная циклизация) взаимодействие соединения формулы (III) с п хлоранилом или другим подходящим окисляющим агентом с образованием соединения формулы (IV)

(IV) где Р представляет группу формулы

(4) (дебензилирование) взаимодействие соединения формулы (IV) с гидроксидом калия, гидроксидом натрия или другим подходящим расщепляющим агентом в присутствии боргид рида натрия или другого подходящего улавливающего агента с образованием соединения формулы (V)

(5) (циклизация) взаимодействие соединения формулы (V) с фосгеном или другим подходящим циклизующим агентом с образованием соединения формулы (VI).

Подробное описание изобретения

Первым заявленным объектом настоящего изобретения является новый способ получения соединений формулы (VI) (VI) где Х представляет С1 или Р, а

А представляет -СР₃, -С₂Р₅ или -С₃Р₇; причем указанный способ включает (1) взаимодействие соединения формулы (I)

с соединением формулы (VII) или формулы (VIII)

(VII) (VIII) ' где В¹ представляет Н, С_1-6-алкил или С_1-6алкилкарбонил;

В² представляет Н;

В³ представляет Н, -СН₃, -СН₂СН₃ или фенил, замещенный от 0 до 3 В¹²;

В⁴, В⁵, В^4а, В^5а, В^{6 *}, В⁸ и В⁹ независимо вы браны из Н, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и С_1-6 алкилтио;

В¹² представляет Н, С_1-6-алкил, С_1-6алкокси или С1-6-алкилтио;

Υ представляет -(СН₂)_П или О, и η целое число 0, 1, 2 или 3; в присутствии подходящего кислотного катализатора с образованием соединения формулы (II)

р (II) где аминозащищающая группа Р представляет группу формулы

(2) (а) взаимодействие соединения формулы (IX) он

их) где В¹⁰ и В¹¹ независимо друг от друга представляют С1_-4-алкил, или -ПВ^В¹¹ представляет пирролидинил, пиперидинил или морфолинил;

с алкиллитием и циклопропилацетиленом с образованием смеси соединения формулы (IX) и циклопропилацетилида лития, и (Ь) взаимодействие смеси стадии (2)(а) с соединением формулы (II) с образованием соединения формулы (III)

(III) (3) взаимодействие соединения формулы (III) с подходящим окисляющим агентом с образованием соединения формулы (IV)

(IV) где Р представляет группу формулы

(4) взаимодействие соединения формулы (IV) с подходящим расщепляющим агентом в присутствии подходящего улавливающего агента с образованием соединения формулы (V)

(V) и (5) взаимодействие соединения формулы (V) с подходящим циклизующим агентом с образованием соединения формулы (VI).

В предпочтительном варианте способ получения соединения формулы (VI), в котором Х представляет С1, а А представляет -СЕ₃, включающий (1) взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (VII), где

В¹ представляет Н, С_1-6-алкил или С_1-6алкилкарбонил;

В² представляет Н;

В³ представляет -СН₃, -СН₂СН₃ или фенил, замещенный от 0 до 3 В¹²;

В⁴, В⁵, В^4а, В^5а и В⁶ независимо выбраны из Н, С1-6-алкила, С1-6-алкокси и С1-6-алкилтио; а В¹² представляет Н, С1-6-алкил, С_1-6-алкокси или С1-6-алкилтио; в присутствии подходящего кислотного катализатора с образованием соединения формулы (II);

(2) (а) взаимодействие 1В,28-пирролидинилнорэфедрина с н-гексиллитием и циклопропилацетиленом с образованием смеси 1В.28пирролидинилнорэфедрина и циклопропилацетилида лития;

(Ь) взаимодействие смеси стадии (2)(а) с соединением формулы (II) с образованием соединения формулы (III);

(3) взаимодействие соединения формулы (III) с подходящим окисляющим агентом с образованием соединения формулы (IV);

(4) взаимодействие соединения формулы (IV) с подходящим расщепляющим агентом в присутствии подходящего улавливающего агента с образованием соединения формулы (V); и (5) взаимодействие соединения формулы (V) с подходящим циклизующим агентом с образованием соединения формулы (VI).

В более предпочтительном варианте способ получения соединения формулы (VI-!)

(νΐ-ί) включающий (1) взаимодействие соединения формулы (I), где Х представляет С1, а А - трифторметил, с п-метоксибензиловым спиртом в присутствии подходящего кислотного катализатора с образованием соединения формулы (П-ί)

(ΐι-ί) (2) (а) взаимодействие 1В,28-пирролидинилнорэфедрина с н-гексиллитием и циклопропилацетиленом с образованием смеси 1В,28пирролидинилнорэфедрина и циклопропилаце тилида лития, и (Ь) взаимодействие смеси стадии (2)(а) с соединением формулы (П-ί) с образованием соединения формулы (Ш-1)

(ΙΙΙ-ί) (3) взаимодействие соединения формулы (Ш-ΐ) с подходящим окисляющим агентом с образованием соединения формулы (IV-!)

(τν-ί) (4) взаимодействие соединения формулы (IV-!) с подходящим расщепляющим агентом в присутствии подходящего улавливающего агента с образованием соединения формулы (Υ-ί)

(ν-ί) и (5) взаимодействие соединения формулы (У-ί) с подходящим циклизующим агентом с образованием соединения формулы (VI-)).

В еще более предпочтительном варианте способ получения соединения формулы (VI), в котором: подходящий кислотный катализатор выбран из группы, включающей

НС1, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту и п-толуолсульфокислоту;

подходящий окисляющий агент выбран из группы, включающей

МпО₂, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, п-тетрахлорбензохинон, о-тетрахлорбензохинон и диацетат иодозобензола;

подходящий расщепляющий агент выбран из группы, включающей

С_1-4-алкоксид натрия, С_1-4-алкоксид лития, С_1-4-алкоксид калия, ΝαΟΗ, ЫОН. КОН и Са(ОН)2;

подходящий улавливающий агент представляет собой ΝαΒΗ₄, ΝαΗ8Ο₃, гидроксиламин, тозилгидразид или Η₂Ο₂ и подходящий циклизующий агент представляет собой фосген.

В еще более предпочтительном варианте в способе получения соединения формулы (VI) соединения стадии (2) (а) и (Ь) готовят отдельно и смешивают в виде растворов реагентов.

Вторым заявленным объектом изобретения является способ получения соединений формулы (II)

р (II) I где Х означает С1 или Р;

А представляет -СР₃, -С₂Р₅ или -С₃Р₇; Р представляет группу формулы

К² представляет Н, -СН₃, -СН₂СН₃ или фенил, замещенный от 0 до 3 К¹²;

К³ представляет Н, -СН₃, -СН₂СН₃ или фенил, замещенный от 0 до 3 К¹²;

К⁴, К⁵, К^4а, К^5а, К⁶, К⁸ и К⁹ независимо выбраны из Н, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и С_1-6 алкилтио;

К¹² представляет Н, С_1-6-алкил, С_1-6алкилтио или С_1-6-алкокси;

Υ означает -(СН₂)_п или О, и п равно 0, 1, 2 или 3;

причем указанный способ включает взаи модействие соединения формулы (I)

(I) с соединением формулы (VII) или формулы (VIII)

(VII) (VIII) где К¹ представляет Н, С_1-6-алкил или С_1-6алкилкарбонил, в присутствии подходящего кислотного катализатора с образованием соединения формулы (II).

В предпочтительном варианте соединение формулы (VII) имеет структуру в⁴ в⁵

где К¹ представляет Н или метил;

К² представляет Н или фенил, замещенный Н или метокси;

К³ представляет Н или фенил, замещенный Н или метокси;

К⁴ представляет Н или метокси, и

К⁵ представляет Н или метокси.

В более предпочтительном варианте подходящий кислотный катализатор выбран из группы, включающей НС1, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту и п-толуолсульфокислоту.

Третьим заявленным объектом изобретения является способ получения соединений формулы (IV)

(IV) где X означает С1 или Р;

К³ представляет Н, -СН3, -СН2СН3 или фенил, замещенный от 0 до 3 К¹²;

К⁴, К⁵, К^4а, К^5а, К⁶, К⁸ и К⁹ независимо выбраны из Н, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и С_1-6алкилтио;

К¹² представляет Н, С_1-6-алкил, С_1-6алкилтио или С1-6-алкокси;

Υ означает -(СН2)п или О, и

Ь равно 0, 1, 2 или 3;

причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (III)

в неводном растворителе с подходящим окисляющим агентом с образованием соединения формулы (IV).

В предпочтительном варианте изобретения соединение формулы (III) представляет

В более предпочтительном варианте изобретения подходящий окисляющий агент выбран из группы, включающей МпО₂, 2,3-дихлор5,6-дициано-1,4-бензохинон, п-тетрахлорбензохинон, о-тетрахлорбензохинон и диацетат йодозобензола.

Четвертым заявленным объектом является способ получения соединений формулы (V)

(V) где X означает С1 или Е; а

А представляет -СЕ₃, -С₂Е₅ или -С₃Е₇; причем указанный способ включает взаимодействие соединения формулы (IV)

(IV) где Р представляет группу формулы

Я³ представляет Н, -СН₃, -СН₂СН₃ или фенил, замещенный от 0 до 3 Я¹²;

Я⁴, Я⁵, Я^4а, Я^5а, Я⁶, Я⁸ и Я⁹ независимо выбраны из Н, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и С_1-6алкилтио;

Я¹² представляет Н, С_1-6-алкил, С_1-6алкилтио или С1-6-алкокси;

Υ означает -(СН₂)_п или О, и п представляет собой целое число 0, 1, 2 или 3;

с подходящим расщепляющим агентом в присутствии подходящего улавливающего агента с образованием соединения формулы (V).

Предпочтительно соединение формулы (IV) имеет структуру

где Я³ - фенил, замещенный Н или метокси,

Я⁴- водород или метокси, и

Я⁵ - водород или метокси.

В более предпочтительном варианте изобретения подходящий расщепляющий агент выбран из группы, включающей С_1-4-алкоксид натрия, С_1-4-алкоксид лития, С_1-4-алкоксид калия, ΝαΟΗ, ЬЮН, КОН и Са(ОН)₂; а подходящий улавливающий агент выбран из группы, включающей ЫаВН₄, ΝαΗ8Ο₃. гидроксиламин, тозилгидразид и Н₂О₂.

Пятым объектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (VI)

(VI) где Х представляет С1 или Е; а

А представляет -СЕ3, -С2Е5 или -С3Е7; причем указанный способ включает (1) взаимодействие соединения формулы (I)

(I) с соединением формулы (VII)

А⁴ А⁵

(VII) где Я¹ представляет Н, С_1-6-алкил или С_1-6алкилкарбонил;

Я² представляет -СН3, -СН2СН3 или фенил, замещенный от 0 до 3 Я¹²;

Я³ представляет -СН3, -СН2СН3 или фенил, замещенный от 0 до 3 Я¹²;

Я⁴, Я⁵, Я^4а, Я^5а и Я⁶ независимо выбраны из

Н, С_1-6-алкила, С_1-6-алкокси и С_1-6-алкилтио; а

Я¹² представляет Н, С_1-6-алкил, С_1-6алкокси или С1-6-алкилтио;

в присутствии подходящего кислотного катализатора с образованием соединения формулы (II)

(2) (а) взаимодействие соединения формулы (IX)

где Я¹⁰ и Я¹¹ независимо друг от друга представляют С_1-4-алкил или -ЫЯ¹⁰Я¹¹ представляет пирролидинил, пиперидинил или морфолинил;

с алкиллитием и циклопропилацетиленом с получением смеси соединения формулы (IX) и циклопропилацетилидом лития, и (Ь) взаимодействие смеси стадии (2)(а) с соединением формулы (II) с образованием соединения формулы (III)

(III) (3) взаимодействие соединения формулы (III) с подходящим снимающим защиту агентом с образованием соединения формулы (V)

и (4) взаимодействие соединения формулы (V) с подходящим циклизующим агентом с образованием соединения формулы (VI).

Седьмым объектом данного изобретение является новое соединение формулы (IV-!)

или его фармацевтически приемлемая соль.

Способы настоящего изобретения используются для получения (8)-6-хлор-4-ииклопропилэтинил-4-трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1 -бензоксазин-2-она, который может быть использован как ингибитор обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и соединений, которые используются как промежуточные соединения в синтезе (8)-6-хлор-4-циклопро-пилэтинил-4трифторметил-1,4-дигидро-2Н-3,1-бензоксазин-2она. Такие ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ могут применяться для подавления ВИЧ в пробах ίη νίνο, содержащих ВИЧ, или, как ожидают, для обнаружения ВИЧ, в результате взаимодействия с ним. Таким образом, подобные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ могут быть использованы для подавления ВИЧ, присутствующий в образце биологической жидкости (например, в пробе биологической жидкости организма или сперме), которая содержит или, как подозревают, может содержать или будет подвергнута риску заражения ВИЧ. Такие ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ могут также использоваться как стандартные или контрольные вещества для применения в опытах или анализах по определению способности какого-либо средства ингибировать репликацию вируса и/или обратную транскриптазу ВИЧ, например, при осуществлении исследовательских про грамм средств фармацевтического предназначения. Поэтому такие ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ могут использоваться как контрольное или эталонное вещество в таких анализах в целях контроля качества.

Ниже приводятся определения используемых здесь терминов и сокращений:

ТГФ - тетрагидрофуран,

ДМСО - диметилсульфоксид,

ДМАЦ - диметилацетамид,

МТБЭ - метил-т-бутиловый эфир,

ВиЬ1 - бутиллитий,

ИаН - гидрид натрия,

ЛДА - литий-диизопропиламидамид,

ТкОН - п-толуолсульфокислота,

ТМЕДА - Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин,

ДДХ - 2,3-дихлор-4,5-дицианобензохинон.

Реакции заявленных здесь способов получения осуществляют в подходящих растворителях, которые может легко подобрать обычный специалист в области органического синтеза, при этом упомянутые подходящие растворители представляют собой любые инертные по отношению к исходным реагентам, промежуточным полупродуктам или конечным продуктам растворители при температурах, при которых осуществляют указанные реакции, т. е. при температурах, которые лежат в интервале между точкой замерзания растворителя и точкой его кипения. Конкретная реакция может быть проведена как в среде одного растворителя, так и в смеси растворителей. Растворители, подходящие для данной реакции, могут подбираться исходя из ее особенностей.

Подходящими галогенированными растворителями могут быть хлорбензол, фторбензол или дихлорметан.

Подходящими эфирными растворителями могут быть тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметиловый эфир этиленгликоля, диэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметиловый эфир триэтиленгликоля или тбутилметиловый эфир.

Подходящими протонными растворителями могут быть, например, (но не ограничиваются ими): вода, метанол, этанол, 2-нитроэтанол, 2-фторэтанол, 2,2,2-трифтортанол, этиленгликоль, 1-пропанол, 2-пропанол, 2-метоксиэтанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутиловый спирт, тбутиловый спирт, 2-этоксиэтанол, диэтиленгликоль, 1-, 2- или 3-пентанол, неопентиловый спирт, т-пентиловый спирт, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, циклогексанол, бензиловый спирт, фенол или глицерин.

К подходящим апротонным растворителям относятся, например, (но не ограничиваются ими) тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМАЦ), 1,3-диметил

3,4,5,6-те1рагидро-2( 1Н)-пиримидинон (ЭМРИ), 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ΌΜΙ). Ν-метилпирролидинон (ΝΜΡ), формамид, Ν-метилацетамид, Ν-метилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, продионитрил, этилформиат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, этилметилкетон, этилацетат, сульфолан, Ν,Ν-диметилпропионамид, тетраметилмочевина, нитрометан, нитробензол или гексаметилфосфорамид.

Подходящими основными растворителями являются: 2-, 3- или 4-пиколин, пиррол, пирролидин, морфолин, пиридин или пиперидин. Подходящими углеводородными растворителями являются бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, циклогептан, метилциклогексан, гептан, этилбензол, м-, о- или п-ксилол, октан, индан, нонан или нафталин.

В используемом здесь смысле термин аминозащитная группа (или Ν-защищенная) означает любую группу, известную в области органического синтеза и защищающую аминогруппы. Такие аминозащитные группы включают группы, перечисленные в Стееи апб АиК РгсИссОус Сгоирк ίη Огдапю ЗупШеык, бо1т АПеу апб 8оп§, Хем-Уогк (1991), указанный источник приведен здесь в качестве ссылки. Примеры аминозащитных групп включают (но не ограничиваются ими) различные группы алкильного типа, такие как бензил, αметилбензил, дифенилметил (бензгидрил), диметоксибензгидрил, трифенилметил (тритил), 9флуоренил, фенилфлуоренил, дигидроантраценил, монометокситритил, п-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, 2,4-диметоксибензил, 3,4,5триметоксибензил.

В используемом здесь значении термин хиральный индуцирующий агент или хиральный индукционный агент означает не вступающий в реакцию хиральный агент, который селективно индуцирует образование хирального центра в избытке анантиомера до присоединения нехирального субстрата к прохиральному центру. Примерами хиральных индуцирующих агентов могут быть (но не ограничиваются ими) 1 К,28-М-замещенные норэфедрины, такие как 1 В,28-Н-метилэфедрин, 1К,28-№пирролидинилнорэфедрин, 1Β,28-Νпиперидинилнорэфедрин и 1К,28-Н-морфолинилнорэфедрин.

В данном здесь значении термин кислотный катализатор означает любой подкисляющий агент, который катализирует присоединение спиртового производного аминозащитной группы алкильного типа, такого как бензиловый спирт, бензгидрол или тритиловый спирт к неосновному амину в форме свободного основания, такому как соединение (1).

Примерами кислотных катализаторов являются (но не ограничиваются ими) НС1, НВг метансульфокислота бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, серная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота, фосфорная кислота и полифосфорная кислота.

В используемом здесь значении термин окисляющий агент означает любой агент, который окисляет бензилированный защищенный амин в соответствующий имин, влияя таким образом на образование соединения (IV) из соединения (III) в процессе внутримолекулярной циклизации. Примерами окисляющих агентов могут быть (но не ограничиваются ими) диоксид марганца, КМпО₄, К₂8О₅, КН8О₅, ДДХ, п-хлоранил, о-хлоранил и диацетат йодозобензола.

В данном здесь значении термин снимающий защиту агент означает любой кислотный реагент, который может вызывать удаление аминозащитной группы алкильного типа, например, бензильной, бензгидрильной или тритильной, с переводом аминогруппы в форму свободного основания, как в соединении (IV). Примерами снимающих защиту агентов являются (но без ограничения ими) НС1, НВг, метансульфокислота, бензолсульфокислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, фосфорная кислота и п-толуолсульфокислота.

В используемом здесь значении термин расщепляющий агент означает любое вещество, которое может влиять на образование соединения (V) при удалении или дебензилировании Р из полуаминаля формулы (IV). Такими расщепляющими агентами являются сильные основания, к которым относятся (но без ограничения ими) гидроксиды металлов и алкоксиды металлов: №ОН, КОН, ЬЮН, Са(ОН)2, ХаОСН;, №ОС2Н5, ^ОСэН^ NаОС4Н10, КОСН₃, КОС2Н5 и КОС4Н10.

В используемом здесь значении термин улавливающий агент означает любое вещество, которое может влиять на перевод побочного продукта в вещество, которое не будет взаимодействовать с целевым продуктом - соединением (V), причем, в зависимости от структуры Р, побочный продукт представляет собой ароматический альдегид или кетон после удаления или дебензилирования Р в полуаминале формулы (IV). Улавливающие агенты, используемые любым специалистом в данной области, представляют собой стандартные восстановители, дериватизирующие агенты и окисляющие агенты. Все они используются для обеспечения преобладания определенного типа взаимодействия, происходящего в растворе, по сравнению с другого рода взаимодействиями в растворе. Примерами улавливающих агентов, которые восстанавливают ароматический альдегид или кетон до спирта могут быть (но не ограничиваются ими) боргидрид натрия, боргидрид лития, боргидрид калия, бисульфит натрия и триметоксиборгидрид натрия, причем боргидрид натрия предпочтителен. Примерами улавливающих агентов, которые превращают ароматический альдегид или кетон в оксим или гидразон, являются (но не ограничиваются ими) гидразин, диметилгидразин, гидроксиламин и тозилгидразид. Примерами улавливающих агентов, окисляющих ароматический альдегид в ароматиче скую карбоновую кислоту, могут быть (но не ограничиваются ими) пероксид водорода, тбутилгидропероксид, К₂8О₅ и КН8О₅.

В используемом здесь смысле циклизующий агент означает любое вещество, которое может влиять на образование бензоксазинона из аминокарбинольного соединения формулы (V). Примерами циклизующих агентов являются (без ограничения ими) фосген, 1,1-карбонилдиимидазол, метилхлорформиат и диметилкарбонат.

В данном здесь смысле термин литийвводящий агент или алкиллитий означает литийсодержащее органическое вещество, которое может количественно конвертировать алкин в литийалкинил. Примерами таких литийвводящих агентов являются (но не ограничиваются ими) н-гексиллитий, н-октиллитий, н-бутиллитий, т-бутиллитий, втор-бутиллитий, изобутиллитий, диизопропиламид лития, фениллитий, трифенилметиллитий.

Гало или галоген означает здесь фтор, хлор или бром.

Под алкилом здесь собирательно подразумеваются как разветвленные, так и с прямой цепью насыщенные алифатические углеводородные группы, имеющие от одного до двенадцати атомов углерода. Под алкокси здесь подразумевается алкильная группа с указанным числом атомов углерода, присоединенная через кислородный мостик; под алкилтио подразумевается алкильная группа с указанным числом атомов углерода, присоединенная через мостик, образуемый атомом серы.

Описанные здесь соединения могут иметь центры асимметрии. Все хиральные, диастереомерные и рацемические формы включены в настоящее изобретение. Следует заметить, что некоторые соединения настоящего изобретения содержат асимметрично замещенный атом углерода и могут быть выделены в оптически активной или рацемической формах. Хорошо известно, как получить оптически активные формы, например, разделением рацемата или синтезом из оптически активных исходных веществ. Включены все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрически изомерные формы структуры, пока специфическая стереохимия или изомерная форма имеют специфические проявления.

Допускаются любые комбинации заместителей и/или их совокупности при условии, что такие комбинации обеспечивают стабильность соединений.

Стабильное соединение или стабильная структура означают здесь, что соединение достаточно прочное и выдерживает процесс выделения из реакционной среды с приемлемой степенью чистоты.

Термин замещенный, используемый здесь, означает, что один или несколько атомов водорода на предназначенном для замещения атоме замещают другими из указанной группы, при условии, что обычная валентность предна значенного для этой процедуры атома не превышена и что такое замещение обеспечивает стабильность соединения.

Настоящее изобретение предусматривает практическое воспроизведение способа в мультиграммовой шкале, килограммовой, мультикилограммовой шкале или в промышленных масштабах. Мультиграммовая шкала как используется здесь, предпочтительная шкала, где, по меньшей мере, одно из исходных веществ используют в количестве 10 г или более, более предпочтительно, по меньшей мере, 50 г или более, и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 100 г или более. Мультикилограммовая шкала, как используется здесь, означает шкалу, при которой, по меньшей мере, одно из исходных веществ используется в количестве, превышающем один килограмм. Промышленный масштаб, как используется здесь, означает масштаб, отличный от лабораторного и который обеспечивает такое количество продукта, которое достаточно как для клинических испытаний, так и для доставки потребителям.

Способы настоящего изобретения в качестве примера и без ограничения могут быть проиллюстрированы с помощью схемы 1. Схема 1 детализирует основной асимметрический способ получения соединений формул (VI) через (I), где Х означает С1, а А -трифторметил.

Понятно, что любой специалист в области органического синтеза может, используя способы, описанные или проиллюстрированные здесь, получить гомологи соединений формулы (VI) через (I), где Х - это С1, или Г, а А представляет трифторметил, пентафторэтил или гептафторпропил, соответственно подбирая сочетание п-хлоранилина или п-фторанилина с СГ₃СО₂Е1, СГ₃СГ₂СО₂Е1 или СЕ₃СЕ₂СГ₂СО₂Е1 при получении соединений формулы (I).

Предметом настоящего изобретения является обеспечение усовершенствованного асимметрического способа получения бензоксазинонов, которые могут использоваться в качестве ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Стадия 1. Присоединение. Получение соединения формулы (II).

На данной стадии осуществляют взаимодействие соединения формулы (I), после перевода его в свободное основание, с бензиловым спиртом, бензиловым эфиром, бензгидрильным спиртом или бензгидрильным эфиром в среде подходящего растворителя при подходящей температуре в присутствии подходящего кислотного катализатора с получением соединения формулы (II). Согласно главному принципу, соединение (I) в водно-органическом растворителе при комнатной температуре может быть нейтрализовано щелочью до рН 1, после чего подвергнуто взаимодействию с приблизительно 1 мольным эквивалентом бензилового спирта, бензилового эфира, бензгидрильного спирта или бензгидрильного эфира, дополнительного взаимодействия с около 0,1 до около 5,0 моль % подходящего кислотного катализатора и нагревания до температуры, достаточной для образования соединения (II). Соединение (II) может быть выделено из реакционной смеси в виде твердого продукта с помощью стандартных методик. Пример такого стандартного подхода показан в примере 3. Необязательно, выделение соединения (II) в процессе синтеза соединений формулы (III).

Р - бензильная или бензгидрильная группа, производная соединения формулы (VII) или (VIII) соответственно, предпочтительно является п-метоксибензилом, 3,4-диметоксибензилом, 2,4-диметоксибензилом или 4,4'-диметоксибензгидрилом. Более предпочтительно, когда Р представляет собой п-метоксибензил.

Предпочтительными кислотными катализаторами для стадии (1) являются НС1, метансульфокислота, серная кислота, трифторуксусная кислота, трихлоруксусная кислота и птолуолсульфокислота. Более предпочтительные кислотные катализаторы - метансульфокислота и п-толуолсульфокислота.

Предпочтительными растворителями и их смесями для стадии (1) являются толуол, диоксан, этилацетат, циклогексан, диметоксиэтан, метилциклогексан, 2-пропанол и уксусная кислота. Наиболее предпочтительным растворителем является толуол.

Предпочтительный температурный диапазон для стадии (1) составляет от около комнатной до около 120°С. Более предпочтителен, когда Р представляет собой п-метоксибензил, температурный интервал от около 60 до около 90°С.

Понятно, что любой специалист в данной области может определить предпочтительную продолжительность реакции на стадии 1, как зависимую от температуры, кислотного катализатора и группы Р. В целом продолжительность реакции составляет от 0,5 до 12 ч.

Стадия 2. Хиральное индуцирование. Получение соединения формулы (III).

Эта стадия хирального индуцирования заключается в алкилировании ахирального кетона карбонильного соединения формулы (II) в присутствии хирального индуцирующего агента формулы (IX) в подходящем растворителе, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно двумя эквивалентами циклопропилэтинила лития, причем указанный циклопропилэтинил лития получен ίη 811ц путем присоединения циклопропилэтинильного заместителя к соединению (II) путем взаимодействия циклопропилацетилена с подходящим алкиллитием, в течение подходящего промежутка времени и при температуре, достаточной для образования соединения формулы (III). Образование приблизительно двух эквивалентов циклопропилэтинила лития ίη ы1и происходит при взаимодействии около двух эквивалентов циклопропилацетилена с приблизительно четырьмя эквивалентами подходящего алкиллития в подходящем растворителе при температуре ниже около 0°С в течение приблизительно от 1 до 3 ч. Следуя общей схеме, приблизительно два эквивалента хирального индуцирующего агента формулы (IX), около четырех эквивалентов подходящего алкиллития и около двух эквивалентов циклопропилацетилена, добавляются отдельно в виде потоков раствора и выдерживаются до значительного накопления образующегося циклопропилэтиниллития, при котором добавляют около одного эквивалента соединения формулы (II) в подходящем растворителе и поддерживают температуру ниже -30°С в течение 1-3 ч для образования соединения (III). Соединение (III) может быть выделено из реакционной смеси в виде твердого продукта известными методами. Пример стандартного выделения показан в примере 4.

Предпочтительно, но необязательно, чтобы реагенты на этой стадии соединялись в виде потоков растворов; вот почему растворы готовят по отдельности перед соединением друг с другом. Реагенты, с которыми легко работать, когда они в твердом виде, могут вводиться в реакционную среду в таком виде; например, соединения формулы (II) или хиральные индуцирующие агенты.

Предпочтительным хиральным индуцирующим агентом для стадии (2) является 1Р.28пирролидинилнорэфедрин.

Предпочтительными алкиллитиевыми агентами для стадии (2) являются н-бутиллитий, втор-бутиллитий, т-бутиллитий, изобутиллитий, н-гексиллитий и октиллитий. Более предпочтителен н-гексиллитий.

Предпочтительными растворителями и их смесями для стадии (2) являются тетрагидрофуран, гексан, циклогексан, метилциклогексан и толуол.

Предпочтительная продолжительность реакции на стадии (2) составляет около 2 ч для образования циклопропилэтиниллития и при близительно 1-2 ч для присоединения соединения (II) к 1К,28-пирролидинилнорэфедрин/циклопропилэтиниллитий.

Предпочтительные температурные интервалы для стадии (2) составляют от приблизительно -50 до приблизительно 0°С для образования циклопропилэтиниллития и от около -60 до приблизительно -40°С для присоединения соединения (II) к раствору циклопропилэтиниллитий/1К,28-пирролидинилнорэфедрин.

Стадия 3. Окислительная циклизация. Получение соединения формулы (IV).

Эта стадия включает взаимодействие карбинольного соединения формулы (III) в подходящем растворителе с предпочтительно, по меньшей мере, одним эквивалентом подходящего окисляющего агента при достаточной для такого взаимодействия температуре в течение подходящего промежутка времени, достаточного для образования соединения формулы (IV). Следуя общей схеме соединение (III) в подходящем неводном растворителе может быть подвергнуто взаимодействию приблизительно с 1 мольным эквивалентом подходящего окисляющего агента и подвергнуто нагреванию в течение от около 1 до около 6 ч, достаточных для образования соединения (IV). Соединение (IV) может быть выделено из реакционной среды в виде твердого продукта гашением подходящим неводным растворителем с последующими стандартными процедурами выделения. Пример стандартного выделения показан в примере 5. Кроме того, соединение (IV) может быть получено без выделения на стадии 4 для получения соединения (V), как показано в примере 6Ь.

Предпочтительные окисляющие агенты для стадии (3) включают п-тетрахлорбензохинон и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинон.

Предпочтительные растворители и их смеси для стадии (3) представляют собой толуол, гептан, этилацетат, метил-т-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, дихлорметан и циклогексан. Для реакций, где используется 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинон, подходят этанол и метанол.

Реакционное время на стадии (3) зависит от растворителя и температуры. Предпочтительная продолжительность реакции на стадии (3), когда растворителем является смесь гептан/этилацетат, с последующим добавлением окисляющего агента, составляет от около 4 до около 6 ч.

Предпочтительный температурный интервал при добавлении окисляющего агента к соединению (III) зависит от растворителя. Предпочтительный температурный интервал для стадии (3), когда растворитель представляет собой смесь гептан/этилацетат, начинается от приблизительно комнатной температуры и продолжается затем до температуры кипения с обратным холодильником.

Стадия 4. Дебензилирование. Получение соединения формулы (V).

Эта стадия включает взаимодействие соединения формулы (IV) в подходящем растворителе с подходящим сильным основанием при температуре, достаточной для образования соединения формулы (V). Так как продуктом дебензилирования полуаминаля является ароматический альдегид или кетон, в зависимости от структуры Р, указанный альдегид или кетон должен быть уловлен или превращен взаимодействием с подходящим улавливающим агентом в вещество, которое не будет реагировать с соединением (V).

Возможны три различных способа улавливания побочного продукта - ароматического альдегида или кетона. Первый способ, после взаимодействия полуаминаля (IV) с сильным основанием с образованием соединения формулы (V) и побочного продукта - ароматического альдегида или кетона, побочный продукт может быть восстановлен подходящим восстановителем в соответствующий спирт; при этом амин (V) выделяют нейтрализацией реакционной смеси с последующей фильтрацией. Альтернативно и второй способ - побочный продукт может быть уловлен реагентом с большим сродством к побочному продукту, чем свободный амин (V), например, взаимодействием побочного продукта с гидроксиламином, приводящим к соответствующему оксиму или, более предпочтительно, с тозилгидразидом с образованием соответствующего тозилгидразона, в то же время как амин (V) может быть выделен осторожным регулированием рН раствора, для кристаллизации или осаждения целевого амина (V). Или же третий способ - побочный продукт, являющийся ароматическим альдегидом, может быть уловлен реагентом, который окисляет альдегид в соответствующую кислоту, но не будет реагировать с аминной или ацетиленовой частями (V); таким улавливающим агентом является пероксид водорода в щелочных условиях.

Следуя общей схеме, соединение (IV) в водно-органическом растворителе подвергают взаимодействию с подходящим сильным основанием, предпочтительно гидроксидом натрия или гидроксидом калия, при достаточной температуре в течение промежутка времени, подходящего для начала образования соединения формулы (V) с последующим добавлением подходящего улавливавшего агента, предпочтительно боргидрида натрия, при температуре, достаточной для количественного синтеза соединения (V), несмотря на перевод побочных альдегида или кетона в соответствующий им спирт. Соединение (V) может быть выделено из реакционной смеси в виде твердого продукта гашением улавливающим агентом с последующей регулировкой рН раствора и в соответствии со стандартными методами. Пример стандартных операций показан в примере 6. Необяза тельно, соединение (V) может быть выделено в процессе синтеза соединения (VI).

Предпочтительными сильными основаниями для стадии (4) являются гидроксиды натрия, калия, лития или кальция, а также алкоксиды металлов. Наиболее предпочтительным сильным основанием является гидроксид натрия или гидроксид калия.

Предпочтительными улавливающими агентами являются такие, которые восстанавливают побочный ароматический альдегид/кетон в спирт, но не реагируют ни с амином соединения (V), ни с ацетиленом соединения (V). Из улавливающих агентов, которые являются восстановителями, предпочтительным является боргидрид натрия.

Предпочтительными растворителями для стадии (4) является спирт в смеси с водой. Самый предпочтительный растворитель - это метанол с водой.

Предпочтительная продолжительность стадии (4) от около 1 до около 3 ч.

Предпочтительный температурный диапазон для присоединения основания к соединению (IV) на стадии (4) составляет от около 0 до приблизительно 100°С; более предпочтительный температурный интервал от около 30 до около 60°С, с последующим добавлением улавливающего агента.

Стадия 5. Циклизация. Получение соединения формулы (VI).

Эта стадия включает циклизацию хирального соединения формулы (V) при взаимодействии циклизующего агента в подходящем растворителе при температуре, достаточной для образования соединения формулы (VI). Согласно схеме, около одного эквивалента соединения (V) подвергают взаимодействию с приблизительно двумя эквивалентами циклизующего агента и затем перемешивают при от около 20 до около 25°С, пока реакция не закончится. Соединение (VI) может быть выделено из реакционной смеси в виде стабильного твердого продукта с помощью известных способов. Пример стандартных процедур показан в примере 7.

Предпочтительный циклизующий агент для стадии (5) - фосген.

Предпочтительные растворители на стадии (5) - гептаны, толуол и тетрагидрофуран. Самым предпочтительным растворителем является смесь гептаны/тетрагидрофуран.

Предпочтительный температурный диапазон для присоединения циклизующего агента на стадии (5) составляет меньше или около 0°С.

Руководствуясь здравым смыслом при выборе реагентов, как понятно любому специалисту в области органического синтеза, заявленный способ может быть легко осуществлен с получением соединений формул (II), (III), (IV), (V) и (VI).

Данное изобретение может быть далее проиллюстрировано схемой 2, где В²=Н на примере соединения формулы (VII).

Способы данного изобретения показаны с целью иллюстрации, но без ограничения ею, и могут быть поняты с помощью схемы 3, где ни В², ни В³ не являются водородами на примере соединения формулы (VII). Эта схема детализирует дальнейшее развитие основного способа получения соединений формулы (VI) при использовании очень лабильной по отношению к кислоте аминозащитной группы. Помимо выигрыша в отношении высоких выходов энантиомерного избытка на стадии хирального индуцирования, последовательное выделение соединения (V) осуществляется без какой-либо хроматографии, быстро и при очень мягких условиях комнатной температуры.

Схема 3

Стадия 6. Присоединение. Получение соединения формулы (II), где В² и В³ в соединениях (VII) или (VIII) не являются водородами.

На этой стадии осуществляют взаимодействие соединения формулы (I) после перевода его в свободное основание в подходящем растворителе при подходящей температуре с соединением (VII) или (VIII), где ни В², ни В³ не являются водородом, в присутствии подходящего кислотного катализатора с получением соединения формулы (II). Согласно основной схеме, соединение (I) в водно-органическом растворителе при приблизительно комнатной температуре может быть нейтрализовано основанием до рН приблизительно 7, подвергнуто взаимодействию с ~1 мольным эквивалентом соединения (VII) или (VIII), где ни К², ни К³ не являются водородами, предпочтительно тритиловым спиртом, затем дополнительно обработано приблизительно 0,1-5,0 мол % подходящего кислотного катализатора и нагрето при температуре, достаточной для получения соединения (II). Соединение (II) может быть выделено из реакционной среды в стабильном твердом виде известными методами. Такие стандартные методы показаны в примере 11. Необязательно, выделение соединения (II) может предшествовать синтезу соединения формулы (III).

Соединение (VII) или (VIII), где ни К², ни К³ не являются водородами, является предпочтительно тритиловым спиртом или метоксизамещенным тритиловым спиртом.

Предпочтительными кислотными катализаторами для стадии (6) являются НС1, метансульфокислота, серная кислота, трифторуксусная кислота и п-толуолсульфокислота. Более предпочтительные кислотные катализаторы метансульфокислота и п-толуолсульфокислота.

Предпочтительными растворителями и их смесями для стадии (6) являются толуол, диоксан, циклогексан, ацетонитрил, этилацетат, диметоксиэтан, 2-пропанол и уксусная кислота.

Предпочтительный температурный диапазон для стадии (1) колеблется от комнатной температуры до ~120°С. Более предпочтительно, когда соединение (VIII) является тритиловым спиртом, а температурный диапазон от ~60 до ~90°С.

Специалисту в данной области будет легко определить предпочтительную продолжительность реакции на стадии 1 в зависимости от температуры, кислотного катализатора и Ргруппы. В основном реакционное время составляет от 0,5 до 12 ч.

Стадия 7.

Стадия хирального индуцирования на схеме 3 аналогична стадии хирального индуцирования на схеме 1; пример синтеза соединения формула (III), где Р - тритильная группа, показан в примере 12.

Стадия 8. Удаление тритильной группы. Получение соединения формулы (V).

Эта стадия включает реакцию соединения (III), в котором аминозащитная группа очень кислотолабильна, т.е. является тритильной, в подходящем растворителе с ~0,1-0,2 эквивалентами подходящей кислоты при достаточно мягкой температуре с получением соединения формулы (V). Побочный продукт удаления тритила является ароматическим спиртом и впоследст вии не нуждается в удалении улавливающим агентом как на стадии (4) схемы 1, выше. Соединение (V) может быть выделено из реакционной среды в стабильном твердом виде при регулировании рН раствора с помощью известных методов. Пример такого стандартного подхода приведен в примере 13. Соединение (V) необязательно может быть выделено перед синтезом соединения формулы (VI).

Приемлемыми аминозащищающими группами стадии (8) являются тритил, пметокситритил, 4,4'-диметокситритил, а также нетритильные группы, такие как 2,4диметоксиензил и 4,4'-диметоксибензгидрил. Предпочтительной аминозащитной группой является тритил.

Предпочтительными сильными кислотами для стадии (8) являются НС1, НВг, метансульфокислота, трифторуксусная кислота и птолуолсульфокислота. Более предпочтительны НС1 или трифторуксусная кислота.

Предпочтительными растворителями для стадии (8) являются спирты низших алкилов и не обезвоженные, такие как метанол, этанол и пропанолы. Самым предпочтительным растворителем является метанол.

Предпочтительный температурный интер вал для присоединения кислоты к соединению (III) на стадии (8) составляет от ~0 до ~50°С; более предпочтителен температурный интервал от ~0 до ~30°С.

Получение циклопропилацетилена (X), который участвует в реакции образования соединения формулы (III), показано на схеме 4.

Схема 4

1, алкиллитий

ТГФ о°с

2. отгонка ь вакууме

1. ΝΗ₄0Ι (вода.)

2. разделение фаз

3. сита

4. отгонка фракций (X)

Получение циклопропилацетилена (X) показанное на схеме 4, далее иллюстрируется в примере 15. Такое получение циклопропилацетилена обеспечивает примерно 100% конверсию хлорпентина и более чем ~90% выход циклопропилацетилена, этим обеспечивается возможность использовать продукт (X) в виде потока раствора при получении соединения формулы (III).

Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения. Эти примеры раскрывают данное изобретение, но не ограничивают его объем.

Обозначения в данных ЯМР:

к - синглет, т - мультиплет, б - дублет, бб дублет дублетов, I - триплет, Ьгк - уширенный синглет, Ьг1 - уширенный триплет, сотр1ех комплекс.

Пример 1. Получение Ы-(4-хлорфенил)2,2-диметилпропанамида.

4-Хлоранилин (52,7 кг, 413 моль) растворяют в смеси т-бутилметилового эфира (180 кг),

30% водного гидроксида натрия (61,6 кг, 463 моль) и воды (24,2 кг), затем охлаждают до 15°С. В полученную суспензию через 1 ч загружают триметилацетилхлорид (52,2 кг, 448 моль) и выдерживают при температуре ниже 40°С. После перемешивания в течение 30 мин при 30°С смесь охлаждают до -10°С и выдерживают 2 ч. Продукт собирают фильтрацией, промывают раствором 90/10 вода/метанол (175 кг), затем высушивают в вакууме с получением 85 кг (97% выход) указанного соединения в твердом кристаллическом виде: т.пл. 152-153°С;

'|| ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7,48 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7,28 (б, 1=9 Гц, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СБС1₃) δ 176,7, 136,6, 129,1, 128,9, 121,4, 39,6,

27,6.

Получение Ы-(4-фторфенил)-2,2-диметилпропанамида.

Любому специалисту в данной области органического синтеза понятно, что 4-фторанилин может легко заменить вышеупомянутый 4хлоранилин для синтеза этого соединения.

Пример 2. Получение гидрата гидрохлорида 4-хлор-2-трифторацетиланилина.

N-(4 -хлорфенил)-2,2 -диметилпропанамид (36,7 кг, 173 моль) загружают в раствор ТМЕДА (20,2 кг, 174 моль) в безводном тбутилметиловом эфире (271,5 кг) и охлаждают до -20°С. К охлажденной суспензии добавляют 2,7 н. н-бутиллитий в гексане (101,9 кг, 393 моль), поддерживая температуру ниже 5°С. Затем в течение 2 ч температуру поддерживают от 0 до 5°С, а далее раствор охлаждают до температуры ниже -15°С и быстро осуществляют реакцию с этилтрифторацетатом (34,5 кг, 243 моль). Через 30 мин получившийся раствор разбавляют вливанием в 3 н. НС1 (196 л, 589 моль), поддерживая температуру ниже 25°С. После удаления водной фазы органический раствор концентрируют дистилляцией приблизительно 200 л растворителя. В процессе отгонки 325 кг растворителя добавляют уксусную кислоту (325 кг) при вакууме 100 мм. После охлаждения раствора до 30°С добавляют 12 н. НС1 (43,4 кг, 434 моль) и смесь нагревают до 65-70°С и выдерживают при этой температуре 4 ч. Полученную суспензию охлаждают до 5°С, отфильтровывают продукт, промывают его этилацетатом (50,5 кг) и сушат в вакууме с получением 42,1 кг (87%) указанного соединения в виде твердого кристаллического вещества белого цвета: т.пл. 159-162°С разл.;

'|| ЯМР (300 МГц, БМСО-б₆) δ 7,65-7,5 (сотр1ех, 2Н), 7,1 (б, 1=8 Гц, 1Н), 7,0 (Ьгз, 3Н); ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, БМСО-б₆) δ - 69,5.

Специалисту в области органического синтеза понятно, что вышеуказанный этилтрифторацетат легко может быть заменен на СР₃СР₂СО₂Е1 или СР₃СР₂СР₂СО₂Е1 для синтеза дополнительных гомологов.

Пример 3-а. Получение 4-хлор-2-трифторацетиланилина.

Гидрат гидрохлорида 4-хлор-2-трифторацетиланилина (17,1 г, 62 ммоль) перемешивают в смеси толуола (100 мл) и воды (50 мл). Смесь нейтрализуют до рН 7 насыщенным NаНСО₃. Органическую фазу концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из гептана с получением 12,5 г (91%) указанного соединения в виде игл желтого цвета: т.пл. 98-99°С;

' Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 7,70 (ΐ, 1=2 Гц, 1Н), 7,32 (бб, 1=2, 9 Гц, 1Н), 6,7 (б, 1=9 Гц, 1Н),

6,44 (Ьгз, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СБС1₃) δ 180,0,

151,6, 136,9, 130,1, 120,9, 119,0, 116,8, 111,4; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, СБС1₃) δ - 70,3.

Пример 3. Получение №((4'-метокси) бензил)-4-хлор-2-трифторацетиланилина. Соединение (И-ί).

К суспензии гидрата гидрохлорида 4-хлор2-трифторацетиланилина (40,0 кг, 144 моль) в толуоле (140 кг) и воде (50 л) добавляют 30% №1ОН (18 кг) до рН 7,0. После удаления водной фазы добавляют 4-метоксибензиловый спирт (20 кг, 144 моль) и Т8ОН (1,0 кг, 5,3 моль). Раствор нагревают с обратным холодильником до кипения и отгоняют азеотроп вода/толуол (30 л). Раствор охлаждают до комнатной температуры и промывают насыщенным раствором соли (80 кг). Органическую фазу концентрируют в вакууме до объема 35-40 л, затем разбавляют тетрагидрофураном (52 кг). Для указанного выше соединения вес. % в смеси толуол/ТГФ, определенная ВЭЖХ, составила 43%. Выход, полученный на основе определения вес.% ВЭЖХ, составляет 47,7 кг (96%). Исследуемую пробу получают отгонкой растворителя под вакуумом и перекристаллизацией из гептана: т.пл. 8284°С;

'|| ЯМР (300 МГц, СБС1₃) δ 9.04 (8, 1Н), 7,74 (б, 1=2 Гц, 1Н), 7,35 (бб, 1=2, 9 Гц), 7,24 (б, 1=8 Гц, 2Н), 6,91 (б, 1=8 Гц, 2Н), 6,75 (б, 1=9 Гц, 1Н), 4,43 (б, 1=6 Гц, 2Н), 3,79 (8, 3Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СБС1₃) δ 180,5, 159,2, 151,9, 137,4,

130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 114,4,

111,3, 55,3, 46,6.

Пример 4. Получение (8)-5-хлор-а-(циклопропилэтинил)-2-[(4-метоксифенил)метил]амино-а-(трифторметил)бензолметанола. Соединение (Ш-1).

К раствору (1В,28)-пирролидинилнорэфедрина (80 кг, содержание 60,7 моль (1В,28)пирролидинилнорэфедрина) в толуоле добавляют трифенилметан (100 г). Раствор концентрируют в вакууме почти до половины исходного объема. Добавляют безводный ТГФ (35 кг) и раствор охлаждают через установленную охлаждающую рубашку до -50°С. Когда температура падает до -20°С, добавляют н-гексиллитий (33 % вес. в гексанах, 33,4 кг, 119,5 моль) при поддержании температуры ниже 0°С. К получившемуся раствору красного цвета добавля ют раствор циклопропилацетилена (30 вес.% в ТГФ/гексаны/толуол, содержащий около 4 кг, 65 моль циклопропилацетилена), поддерживая температуру внутри ниже -20°С. Полученный раствор выдерживают при (-45)-(-50)°С 1 ч. К этому охлажденному раствору прибавляют раствор Ы-((4'-метокси)бензил)-4-хлор-2-трифторацетиланилина (43 вес.% в ТГФ/толуол; содержащий около 10 кг, 28,8 моль Ы-((4'-метокси) бензил)-4-хлор-2-трифторацетиланилина) при поддержании температуры реакции ниже -40°С. После выдерживания смеси при (-43)-(-3)°С в течение 1 ч реакцию гасят в 140 кг 1 н. НС1, предварительно охлажденной до 0°С. Органический слой отделяют и дважды экстрагируют 25 кг порциями 1 н. НС1, дважды - 40 кг воды, затем концентрируют в вакууме до объема ~29 л. Затем добавляют толуол (47 кг) и раствор концентрируют в вакууме до объема 28-30 л. Добавляют гептан (23 кг), смесь охлаждают и выдерживают 4 ч при -5°С. Продукт отфильтровывают, промывают два раза 10 кг порциями гептана и высушивают в вакууме с получением 10 кг (85%) указанного соединения в виде белых кристаллов: т.пл. 163-165°С.

[а]²⁵Э +8,15° (с 1,006, МЕОН); '11 ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,55 (Ьгк, 1Н), 7,23 (б, 1=8 Гц, 2Н), 7,13 (бб, 6=3,9 Гц, 1Н), 6,86 (б, 1=8 Гц, 2Н), 6,59 (б, 1=8 Гц, 1Н), 4,95 (Ьгк, 1Н), 4,23 (к, 2Н), 3,79 (к, 3Н), 2,39 (т, 1Н), 1,34 (т, 1Н), 0,84 (т, 2Н), 0,76 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СЭС1;) δ 158,9, 145,5, 130,6, 130,3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0, 121,6, 119,5, 114,8, 114,1, 94,0, 75,2, 74,7,

70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, СЭС1_;) δ -80,19.

Пример 5. Получение (8)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)2-(4'-метоксифенил)-3,1 -бензоксазина. Соединение (ΐν-ί).

К раствору гептана (295,5 кг) и этилацетата (32,5 кг) добавляют п-хлоранил (57 кг, 232 моль) и (8)-5-хлор-а-(циклопропилэтинил)-2[(4-метоксифенил)метиламино]-а-(трифторметил)бензолметанола (89 кг, 217 моль). Смесь кипятят с обратным холодильником при хорошем перемешивании в течение 5,5 ч, затем разбавляют этилацетатом (64,1 кг) и охлаждают до 30°С. Тетрахлоргидрохинон удаляют фильтрацией и промывают смесью гептана (104,7 кг) и этилацетата (31 кг). Фильтрат частично концентрируют дистилляцией 260 л растворителя, затем разбавляют гептаном (177 кг) и охлаждают до (-10)-(-15)°С. Полученную суспензию фильтруют и продукт промывают гептаном (41 кг) и высушивают на фильтре до менее, чем 20 % вес. гептана (потери при сушке). Выход соединения (IV), определенный с помощью ВЭЖХ, составляет 71 кг (80%). Образец для исследования получают растиранием пробы с 1 н ЫаОН с последующей кристаллизацией из смеси гексан/этилацетат: т.пл. 130-131,7°С.

' Н ЯМР (300 МГц, 1)\1СО-б₆) δ 7,46 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7,28-7,21 (т, 3Н), 7,0 (б, 1=9 Гц, 2Н),

6,85 (б, 1=9 Гц, 1Н), 5,52 (к, 1Н), 3,78 (к, 3Н), 1,52-1,47 (т, 1Н), 0,90-0,84 (т, 2Н), 0,72-0,68 (т, 1Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, 1)\1СО-б₆) δ 160,3,

143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1, 121,7,

118,1, 117,8, 113,8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2,

8.5, 8,4, -1,07; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, СЭС1_;) δ -

157.5.

Пример 6. Получение соединения (ν-ί): (8)-5-хлор-а-(циклопропилэгинил)-2-амино-а(трифторметил)бензолметанол.

Неочищенный (8)-5-хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2-(4'-метоксифенил)-3,1-бензоксазин (71 кг, вычислено по сухому весу) загружают в смесь метанола (301 кг), 30% ХаОН (121 кг) и воды (61 л). Смесь нагревают до 60°С с получением прозрачного раствора, который затем охлаждают до 30°С. Раствор боргидрида натрия (3,2 кг, 84,2 моль) в 0,2 н. №1ОН (29 л) добавляют к метанольному раствору через 20 мин, с поддержанием температуры ниже 35°С. Спустя 30 мин избыток боргидрида гасят ацетоном (5,8 кг) и раствор разбавляют водой (175 л), затем нейтрализуют до рН 8-9 уксусной кислотой. Получившуюся суспензию охлаждают до 0°С, промывают водой и высушивают в вакууме при 40°С. Неочищенный продукт повторно суспендируют в смеси толуола (133 кг) и гептанов (106 кг) сначала при 25°С, затем с охлаждением ниже -10°С. Продукт отфильтровывали, промывали гентанами (41 кг) и сушили в вакууме при 40°С с получением 44,5 кг (88%) кристаллов беловато/бледно-желтого цвета. Пробу для анализа получали перекристаллизацией из смеси тбутилметиловый эфир/гептан: т.пл. 141-143°С.

[а]²⁵Э -28,3° (с, 0,106, МеОН); Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1_;) δ 7,54 (б, 1=2 Гц, 1Н), 7,13 (бб, 1=9,2 Гц, 1Н), 6,61 (б, 1=9 Гц, 1Н), 4,61 (Ьгк, 1Н),

4,40 (Ьгк, 1Н), 1,44-1,35 (т, 1Н), 0,94-0,78 (т, 2Н):

¹³С ЯМР (75 МГц, ЭМСО-б..) δ 146,7,

129,4, 129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3,

72,6, 71,0, 8,2, 8,1, -1,1; ¹⁹Р ЯМР (282 МГц, СЭС1_;) δ - 80,5.

Пример 6-Ь. Получение соединения (ν-ί) из соединения (ΐΐΐ-ί) без выделения соединения (ΐν-ί) на предыдущей стадии: (8)-5-хлор-а(циклопропилэтинил)-2-амино-а-(трифторметил)бензолметанол.

К суспензии ДДХ (9,42 г, 41,5 ммоль) в трет-бутилметиловом эфире (33 мл) при 10°С добавляют раствор (8)-5-хлор-а-(циклопропилэтинил)-2-[(4-метоксифенил)метиламино]-а(трифторметил)бензолметанола (16,38 г, 40 ммоль). Спустя 5 мин полученную суспензию отфильтровывают при 30°С и получившийся осадок промывают 5 мл т-бутилметилового эфира. Фильтрат промывают 5% водным раствором бикарбоната натрия и затем частично концентрируют отгонкой 70 мл растворителя. После дистилляции 25 мл растворителя добавляют метанол (25 мл). После дистилляции 20 мл растворителя добавляют метанол (25 мл) и 6 н. ΝαΟΗ (4 мл). Затем добавляют 4 н. ΝαΟΗ (26 мл) и смесь быстро нагревают до 58°С, затем охлаждают до 30°С. Добавляют раствор натрийборгидрида (0,60 г, 15,9 ммоль) в 0,5 н. №1ОН (6 мл). Спустя 15 мин добавляют воду (45 мл) и затем ацетон (1 мл). Спустя полчаса добавляют уксусную кислоту (12 мл, 210 ммоль), доведя рН до 7,5. Получившуюся суспензию охлаждают до приблизительно 0°С, отфильтровывают, промывают продукт водой и затем высушивают в вакууме при 40°С. Неочищенный продукт повторно суспендируют в метилциклогексане при комнатной температуре, охлаждают примерно до 0°С и отфильтровывают. Этот продукт далее очищают перекристаллизацией из смеси тбутилметиловый эфир/гексаны с получением 9,95 г (86%) продукта в виде твердого осадка белого цвета. Физические характеристики идентичны продукту, полученному с помощью 2-х стадийного процесса (п-хлоранил/М1ВН₄) (вышеприведенный пример 6).

Пример 7. Получение (8)-6-хлор-4-(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)2Н-3,1-бензоксазин-2-она. Соединение (VI -ί).

(8)-5-Хлор-а-(циклопропилэтинил)-2-амино-а-(трифторметил)бензолметанола (15,7 кг, 54,3 моль) растворяют в смеси гептанов (32 кг) и ТГФ (52 кг) при температуре ниже -10°С.

Спустя примерно 1 ч в объем раствора ниже его поверхности вводят фосген (~8,0 кг, 80 моль) при поддержании температуры ниже 0°С. Получившуюся суспензию нагревают до 2025°С и выдерживают так 1 ч. Добавляют метанол (65 кг, 203 моль) и раствор перемешивают около 30 мин. Добавляют гептаны (97 кг) и ~140 л растворителя отгоняют при пониженном давлении. Добавляют еще гептаны (97 кг) и ТГФ (22 кг) и промывают раствор 5% водным раствором бикарбоната натрия (15 л), затем водой (15 л). Раствор нагревают до 50°С и отфильтровывают в чистый реактор с последующей промывкой 40 кг гептанов. Раствор концентрируют при пониженном давлении, разбавляют гептанами (22 кг) и охлаждают до температуры ниже -10°С. Продукт фильтруют, промывают гептанами (37 кг) и сушат в вакууме при 90-100°С с получением 16,0 кг (95%) твердого продукта беловато-розоватого цвета. ВЭЖХ: 99,8% площ.: т.пл. 139-141°С.

[а]²⁵Э -94,1° (с 0,300, МеОН); Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО-б6) δ 11,05 (8, 1Н), 7,54 (бб, 1=2,5, 7 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1=7 Гц, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 0,92 (т, 2Н), 0,77 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (100 МГц, ЭМСО-б6) δ 146,23, 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32; ¹⁹Е ЯМР (282 МГц, ЭМСО-б₆) δ -81,1.

Пример 8. Получение №((3',4'-диметокси) бензил)-4-хлор-2-трифторацетиланилина.

4-Хлор-2-трифторацетиланилин (4,96 г, 40 ммоль) и 3,4-диметоксибензиловый спирт (7,39 г, 44 ммоль) добавляют к 2-пропанолу (40 мл). Затем добавляют Т8ОН (76 мг, 0,4 ммоль), смесь нагревают до 60°С и выдерживают 3,5 ч. Раствор концентрируют в вакууме до 1/2 исходного объема, разбавляют водой (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Получившуюся суспензию отфильтровывают и продукт сушат в вакууме при 30°С с получением 10,16 г (68%) указанного соединения в виде желтого порошка. Пробу для анализа получают перекристаллизацией из ацетонитрила: т.пл. 82-84°С;

Ή ЯМР (СЭС1₃) δ 9,05 (Ьг8, 1Н), 7,75 (Ьй, 1=2 Гц, 1Н), 7,35 (бб, 1=2, 8 Гц, 1Н), 6,8 (б, 1=8 Гц, 3Н), 6,75 (б, 1=8 Гц, 1Н), 4,43 (б, 1=5 Гц, 2Н), 3,88 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н); ¹³С ЯМР (СЭС1₃) δ

179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4, 130,8, 130,8,

130,7, 129,4, 119,4, 114,5, 111,5, 111,4, 110,3,

56,1, 56,0, 47,0; ¹⁹Е ЯМР (СЭС1₃) δ - 69,61.

Пример 9. Получение (8)-5-хлор-а(циклопропилэтинил)-2-[(3,4-диметоксифенил) метиламино]-а-(трифторметил)бензолметанола.

17,2 вес.% раствор (1В,28)-пирролидинилнорэфедрина (254 г, 213 ммоль) концентрируют дистилляцией 160 мл растворителя при атмосферном давлении. Добавляют трифенилметан (0,2 г, 0,8 ммоль) и раствор охлаждают до комнатной температуры. Добавляют ТГФ (130 мл) и охлаждают раствор до -20°С. Затем при поддержании температуры ниже 0°С добавляют нгексиллитий (2,0 М раствор в гексане, 203 мл, 0,406 моль). Смесь окрашивается в красный цвет после добавления 108 мл. Раствор 16% вес. циклопропилацетилена (103 г, 0,25 моль) добавляют, пока раствор не обесцветился. Раствор перемешивают при (-5)-(0)°С в течение 20 мин и затем охлаждают до -45°С, в этот момент добавляют предварительно растворенный в 50 мл ТГФ №(3',4'-диметокси)бензил-4-хлор-2-трифторацетиланилин (29,7 г, 81,8 ммоль). Спустя 1 ч при 45°С смесь вливают в 2 н. НС1 (400 мл). Органический слой дважды промывают 2 н. НС1 (100 мл), затем концентрируют в вакууме. Добавляют толуол (150 мл) и смесь концентрируют до объема 80 мл. Добавляют гептан (100 мл) и соотношение растворителей (определенное газохроматографическим анализом) гептан:толуол доводят до 60:40 добавлением 43 мл толуола. После кристаллизации продукт отфильтровывают и подвергают перекристаллизации из смеси толуол: гептан (3:1) с получением 23,1 г (64%) указанного соединения в виде бледно-желтого осадка. Т.пл. 128-129,5°С;

[а]²⁵Э+11,00° (с 0,300, МеОН); Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ 7,56 (т, 1Н), 7,13 (бб, 1=9,3 Гц, 1Н), 6,84 (т, 3Н), 6,58 (б, 1=9 Гц, 1Н), 4,24 (т, 2Н), 3,85 (8, 3Н), 3,83 (8, 3Н), 1,34 (т, 1Н),

0,90-0,74 (т, 4Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, 1)\1СО-б₆) δ 148,8, 147,8, 146,3, 131,4, 129,8, 129,4, 124,3,

119.1, 118,9, 118,2, 113,4, 111,8, 110,9, 92,7, 73,8,

70.9, 55,5, 55,3, 46,5, 8,2, 8,1, -1,1; ¹⁹Е ЯМР (282 МГц, СЭС1₃) δ - 80,0.

Пример 10. Получение (8)-6-хлор-4(циклопропилэтинил)-1,4-дигидро-4-(трифторметил)-2-(3 ',4'-диметоксифенил)-3,1-бензоксазина.

К раствору (8)-5-хлор-а-(циклопропилэтинил)-2-[(3,4-диметоксифенил)метил]амино]а-(трифторметил)бензолметанола (2,68 г, 6,1 ммоль) в метаноле (10 мл) при 40°С добавляют ДДХ (1,40 г, 6,1 ммоль). Получившуюся суспензию охлаждают 30 мин на ледяной бане и фильтруют. Продукт промывают 5 мл холодного метанола и высушивают в вакууме с получением 2,36 г (88%) указанного соединения: т.пл. 172-175°С;

Ή ЯМР (300 МГц, δ 7,48 (8, 1Н), 7,18 (бб, 1=2, 9 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=7 Гц, 1Н), 7,10 (8, 1Н),

6,87 (б, 1=7 Гц, 1Н), 6,70 (б, 1=9 Гц, 1Н), 5,62 (б, 1=4 Гц, 1Н), 4,33 (б, 1=4 Гц, 1Н), 3,90 (8, 3Н), 3,87 (8, 3Н), 1,33 (т, 1Н), 0,90-0,72 (сотр1ех, 4Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, δ 150,1, 149,3, 141,5,

129.9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0, 121,2, 120,8, 119,7,

119,0, 111,0, 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56,0, 8,7, -0,4; ¹⁹Е ЯМР (282 МГц, δ - 79,2.

Пример 11. Получение Ν-трифенилметил4-хлор-2-трифторацетиланилина. Способ А.

4-Хлор-2-трифторацетиланилин (22,4 г, 100 ммоль), тритилхлорид (30,0 г, 107 ммоль), триэтиламин (11,6 г, 115 ммоль) и ДМАПА (диметиламинопропиламин) (0,5 г, 4 ммоль) растворяют в ДМФА (50 мл) и выдерживают 14 ч при 60°С. Получившуюся суспензию охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 20 мл воды и фильтруют с получением 35,9 г (77%) указанного соединения. Пробу для анализа получают перекристаллизацией из ацетонитрила; т.пл. 165-167°С;

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 10,4 (Ьг8, 1Н), 7,71 (Ьй, 1=2 Гц, 1Н), 7,3 (Ьг8, 15 Н), 6,9 (бб, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,27 (б, 1=8 Гц, 1Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, δ 180,5, 151,2, 144,1, 135,7, 130,7, 130,6,

129.2, 128,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,2, 128,0,

127,7, 127,5, 122,9, 120,3, 119,3, 119,1, 115,2,

112.3, 111,3, 71,9; ¹⁹Е ЯМР (282 МГц, δ -

69,5.

Получение №трифенилметил-4-хлор-2трифторацетиланилина.

Способ В.

Гидрат гидрохлорида 4-хлор-2-трифторацетиланилина (84,4 г, 304 ммоль), циклогексан (350 мл), МТБЭ (95 мл) и воду (100 мл) перемешивают при комнатной температуре. Получившуюся суспензию нейтрализуют 30 мл 10 н. №1ОН. К органической фазе добавляют тритиловый спирт (91,0 г, 350 ммоль) и Т8ОН (0,36 г, 1,9 ммоль). Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и отгоняют 300 мл рас творителя. Добавляют ацетонитрил (350 мл) и диизопропилэтиламин (0,5 мл) и продолжают дистилляцию до удаления еще 220 мл растворителя. Раствор охлаждают на ледяной бане, продукт отфильтровывают с получением 126,5 т (89%) вещества с такими же спектральными и физическими характеристиками, что и у образца, полученного по способу А.

Пример 12. Получение 5-хлор-а(циклопропилэтинил)-2-(трифенилметиламино)-а-(трифторме-тил)бензолметанола.

К раствору циклопропилацетилена (3,15 г, 48 ммоль) и (1Я,28)-пирролидинилнорэфедрина (10,9 г, 53 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют в 2 н. н-гексиллитий (46 мл, 92 ммоль), поддерживая температуру ниже 0°С. №трифенилметил-4хлор-2-трифторацетиланилин (9,32 г, 20 ммоль), растворенный в ТГФ (20 мл), добавляют к анионному раствору и выдерживают при (-45)-(50)°С в течение 1 ч, затем заливают 1 н. лимонной кислотой (92 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют до состояния масла. Кристаллизацией из смеси гептан/толуол получают 6,34 г (60%) указанного соединения: т. пл. 180-182°С;

[а]²⁵О +7,77° (с 1,004, СН₃СК); '11 ЯМР (300 МГц, δ 7,53 (б, 1=2 Гц, 1Н), 7,4-7,1 (сотр1ех, 16Н), 6,67 (бб, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,05 (б, 1=7 Гц, 1Н), 3,17 (Ьг8, 1Н), 1,07 (т, 1Н), 0,72 (т, 2Н), 0,62 (т, 2Н); ¹³С ЯМР (75 МГц, СИСЬ) δ

143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0,

122,2, 120,7, 118,7, 118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2,

8,4, 8,3, -0,8; ¹⁹Е ЯМР (282 МГц, δ - 79,9.

Пример 13. Получение (8)-5-хлор-й(циклопропилэтинил)-2-амино-а-(трифторметил)бензолметанола. Одна стадия дебензилирования.

5-Хлор-а-(циклопропилэтинил)-2-(трифенилметил)амино-а-(трифторметил)бензолметанол (5,32 г, 10 ммоль) растворяют в метаноле (25 мл) и подвергают взаимодействию с 12 н. НС1 (0,5 мл) при комнатной температуре. Спустя 15 мин добавляют 2 н. №1ОН (2 мл) и воду (20 мл). Водный метанольный раствор экстрагируют циклогексаном (22 мл), затем гексанами (20 мл), а затем частично концентрируют в вакууме и нейтрализуют уксусной кислотой до рН

7. Продукт отфильтровывают, промывают водой и высушивают с получением 2,65 г (92%): т.пл. 140-143°С. Спектроскопические свойства идентичны веществу, полученному в примере 6.

Пример 14. Синтез (1Я,28)-пирролидинилнорэфедрина.

К смеси н-бутанола (227 кг), воды (144 кг) и карбоната калия (144 кг, 1043 моль) добавляют (1Я,28)-норэфедрин (68,6 кг, 454 моль). Смесь нагревают до 90°С и через 2 ч добавляют 1,4-дибромбутан (113,4 кг, 525 моль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждают до 40°С. Добавляют воду (181 кг) и при 30°С происходит разделение фаз. К органической фазе прибавляют 12 н. НС1 (54,3 кг, 543 моль). Раствор нагревают до кипения с обратным холодильником и 150 л дистиллята отгоняют при 200-300 мм. При 70°С добавляют толуол (39,5 кг) и получившуюся суспензию охлаждают до 0-5°С для кристаллизации. Продукт собирают, дважды промывают толуолом (каждый раз - по 39 кг), высушивают в токе азота с получением 83,6 кг указанного соединения в виде его гидрохлорида. Указанный гидрохлорид соединяют с толуолом (392 кг) и водой (42 кг) и обрабатывают 30% ЫаОН (приблизительно 55 кг, 414 моль) до рН выше 12. После удаления низшей водной фазы органический раствор частично концентрируют дистилляцией 140 л растворителя и получают 20 вес.% раствор указанного соединения в толуоле. Вычисленный выход составляет 50 кг (75%). Образец для анализа получают концентрированием толуольного раствора указанного соединения в вакууме с последующей кристаллизацией из гептана: т.пл. 46-48°С.

Пример 15. Получение циклопропилацетилена (X).

^н-гексилО’ гексан / ТГФ 0°с

1. ΝΗ₄0Ι (водный)

2. разделение фаз

2, толуол „

3. дистилляция под вакуумом

3. сита -

4. фракционная дистилляция (X)

Смесь 5-хлор-1-пентина (23,0 кг, 224 моль) и безводного ТГФ (150 кг) охлаждают до -20°С. н-Гексиллитий (2,3 экв., 158 кг при 30 вес.%) в гексане добавляют в смесь со скоростью, не позволяющей температуре подняться выше 5°С (приблизительно 2 ч). Во время загрузки второй части н-гексиллития температура должна оставаться выше -5°С для предотвращения скопления органолития и развития опасной экзотермической реакции. Реакционную смесь выдерживают при (-5)-(0)°С в течение 2 ч, пока ГХ анализ не покажет, по крайней мере, 99% степень конверсии. Затем добавляют толуол (от 35 до 40 кг) и реакционную смесь концентрируют под вакуумом до уменьшения объема до ~1/3 от исходного. Смесь нагревают (до ~40°С) в течение стадии концентрирования для обеспечения хорошей скорости дистилляции. Затем смесь охлаждают до (15)-(-20)°С и добавляют раствор хлорида аммония (11-12 кг) в 50-60 л воды со скоростью, не позволяющей температуре подниматься выше 10°С. После отделения водного слоя (приблизительно 70 кг) реакционную смесь пропускают через башню с 15 кг 3 А молекулярными ситами, пока содержание воды, определенное методом Карла Фишера, не будет ~300 ррт или ниже. Сухой органический раствор затем подвергают дистилляции в колонне, оборудованной стальными насадками, при атмосферном давлении, собирая циклопропилацетилен в виде раствора в смеси ТГФ/толу ол/гексан. Вычисленный выход продукта 14,0 кг.

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано с раскрытием частных форм его воплощения, детали этих частных вариантов не следует рассматривать как ограничения изобретения. Различные равноценные изменения и модификации могут быть осуществлены без отступления от идеи и объема данного изобретения, и понятно, что такие эквивалентные формы воплощения являются частью изобретения. Настоящее изобретение может быть воплощено в других специфических формах без отклонения от его принципа и особенностей и соответственно со ссылкой на пункты приложенной формулы изобретения, которая отражает объем данного изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы (VI) включающий (1) взаимодействие 4-хлор-2-трифторацетиланилина с соединением формулы (VII), выбранным из п-метоксибензилового спирта, 3,4диметоксибензилового спирта, 2,4-диметоксибензилового спирта, в подходящем растворителе в присутствии подходящего кислотного катализатора, выбранного из НС1, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты и п-толуолсульфокислоты с образованием соединения формулы (II) где Р представляет п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил или 2,4-диметоксибензил;

2. Способ по п.1 получения соединения включающий (1) взаимодействие 4-хлор-2трифторацетиланилина с п-метоксибензиловым спиртом в подходящем растворителе в присутствии подходящего кислотного катализатора, выбранного из метансульфокислоты и птолуолсульфокислоты с образованием соединения формулы (П-ΐ) (2) (а) взаимодействие 1К,28-пирролидинилнорэфедрина с н-гексиллитием и циклопропилацетиленом в подходящем растворителе с образованием смеси 1К,28-пирролидинилнорэфедрина и циклопропилацетилида лития;

(Ь) взаимодействие смеси стадии (2)(а) с соединением формулы (П-ΐ) с образованием соединения формулы (Ш-ΐ) (3) взаимодействие соединения формулы (Ш-ΐ) с подходящим окисляющим агентом, выбранным из 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона или п-тетрахлорбензохинона, в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (IV-!) (4) взаимодействие соединения формулы (IV-!) с ΝαΟΗ или КОН в подходящем растворителе в присутствии ΝαΒΗ₄ с образованием соединения формулы (V-!) (ν-1) (5) взаимодействие соединения формулы (У-ΐ) с фосгеном в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (VI-!).

(2) (а) взаимодействие 1К,28-пирролидинилнорэфедрина с н-алкиллитием, выбранным из н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития, изобутиллития, н-гексиллития и октиллития, и циклопропилацетиленом в подходящем растворителе с образованием смеси 1К,28пирролидинилнорэфедрина и циклопропилацетилида лития и (Ь) взаимодействие смеси стадии (2)(а) с соединением формулы (II) с образованием соединения формулы (III)

3. Способ по п.1 получения соединения формулы (VI), где соединения стадии (2)(а) и (2)(Ь) получают независимо друг от друга и смешивают в виде потоков растворов реагентов.

(3) взаимодействие соединения формулы (III) с подходящим окисляющим агентом, выбранным из МпО₂, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона, п-тетрахлорбензохинона, о-тетрахлорбензохинона и иодозобензолдиацетата, в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (IV) где Р представляет (п-метоксифенил)метилен, (3,4-диметоксифенил)метилен или (2,4-диметоксифенил)метилен;

4. Способ по п.2 получения соединений формулы (VI-!), где соединения стадии (2)(а) и (2)(Ь) получают независимо друг от друга и смешивают в виде потоков растворов реагентов.

(4) взаимодействие соединения формулы (IV) с подходящим расщепляющим агентом, выбранным из метоксида натрия, этоксида натрия, метоксида калия, этоксида калия, ΝαΟΗ, Ь1ОН, КОН и Са(ОН)₂, в подходящем растворителе в присутствии подходящего улавливающего агента, выбранного из ΝαΒΗ₄, ΝαΗ8Ο₃, гидроксиламина, тозилгидразида или Н^₂, с образованием соединения формулы (V) и (5) взаимодействие соединения формулы (V) с фосгеном в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (VI).

5. Способ получения соединения формулы (П-а) где К² представляет Н или фенил;

К³ представляет Н или фенил и

К⁴, К⁵, К^4а, К^5а и К⁶ независимо выбраны из Н и метокси;

включающий взаимодействие 4-хлор-2-трифторацетиланилина с соединением формулы (VII), выбранным из п-метоксибензилового спирта, 3,4-диметоксибензилового спирта, 2,4диметоксибензилового спирта или тритилового спирта, в подходящем растворителе в присутствии подходящего кислотного катализатора, выбранного из НС1, метансульфокислоты, бензолсульфокислоты, фосфорной кислоты, серной кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты и п-толуолсульфокислоты.

6. Способ по п.5, где соединение формулы (VII) представляет п-метоксибензиловый спирт, 3,4-диметоксибензиловый спирт, 2,4-диметоксибензиловый спирт.

7. Способ по п.5, где подходящий кислотный катализатор представляет собой метансульфокислоту или п-толуолсульфокислоту.

8. Способ по п.5, где соединение формулы (VII) представляет собой п-метоксибензиловый спирт, а подходящий кислотный катализатор представляет собой метансульфокислоту или птолуолсульфокислоту.

9. Способ по п.5, где соединение формулы (VII) представляет собой тритиловый спирт, а подходящий кислотный катализатор представляет собой метансульфокислоту или птолуолсульфокислоту.

10. Способ получения соединения формулы (Ш-а) й³ (ΐν-β>

где В³ представляет Н и

В⁴, В⁵, В^4а, В^5а и В⁶ независимо выбраны из Н, метила и метокси, включающий взаимодействие соединения формулы (Ш-а) где В² означает Н, в неводном растворителе с подходящим окисляющим агентом, выбранным из 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона, птетрахлорбензохинона и о-тетрахлорбензохинона, с образованием соединения формулы (Ш-а).

11. Способ по п.10, где соединение формулы (Ш-а) представляет собой где В⁴ - Н или метокси;

В⁵ - Н или метокси.

12. Способ по п.10, где подходящий окисляющий агент представляет собой птетрахлорбензохинон.

13. Способ по п.10, где соединение формулы (Ш-а) представляет собой а подходящим окисляющим агентом является птетрахлорбензохинон.

14. Способ получения (8)-5-хлор-альфа(циклопропилэтинил)-2-амино-альфа(трифторметил)бензолметанола (Υ-ΐ), включающий взаимодействие соединения формулы (Ш-а) (ГУ-а) где В³ представляет Н и

В⁴, В⁵, В^4а, В^5а и В⁶ независимо выбраны из Н и метокси;

с подходящим расщепляющим агентом, выбранным из метоксида натрия, этоксида натрия, метоксида калия, этоксида калия, №ОН. ЫОН, КОН и Са(ОН)₂, в подходящем растворителе в присутствии подходящего улавливающего агента, выбранного из ЫаВН₄ и ЫаН8О₃; с образованием соединения формулы (V).

15. Способ по п.14, где соединение формулы (Ш-а) представляет собой где В⁴ - водород или метокси;

В⁵ - водород или метокси;

подходящий расщепляющий агент представляет собой ЫаОН или КОН, а подходящий улавливающий агент представляет собой ЫаВН₄.

16. Способ по п.14, где В³, В⁴, В^4а, В⁵, В^5апредставляют собой Н; В⁶ представляет собой метокси; подходящий расщепляющий агент представляет собой ЫаОН или КОН; а подходящим улавливающим агентом является ЫаВН₄.

17. Способ получения соединения форму- (1) взаимодействие 4-хлор-2-трифторацетиланилина с тритиловым спиртом в подходящем растворителе в присутствии подходящего кислотного катализатора, выбранного из НС1, метансульфокислоты, серной кислоты, трифторуксусной кислоты и п-толуолсульфокислоты, с образованием соединения формулы (ΣΣ-ίί) (2) (а) взаимодействие 1К,28-пирролидинилнорэфедрина с н-гексиллитием и цикло пропилацетиленом в подходящем растворителе с получением смеси 1К,28-пирролидинилнорэфедрина и циклопропилацетилида лития и (Ь) взаимодействие смеси стадии (2)(а) с соединением формулы (ΣΣ-ίί) с образованием соединения формулы (ΣΣΣ-ίί) (3) взаимодействие соединения формулы (ΣΣΣ-ίί) с подходящим снимающим защиту агентом, выбранным из НС1, НВг, метансульфокислоты, трифторуксусной кислоты и п-толуолсульфокислоты, в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (Υ-ί) ίν-ΐ) (4) взаимодействие соединения формулы (Υ-ϊ) с фосгеном в подходящем растворителе с образованием соединения формулы (νΣ-ί).

18. Способ по п.17 получения соединения формулы (νΣ-ί), где подходящий кислотный катализатор представляет собой метансульфокислоту и п-толуолсульфокислоту и подходящий снимающий защиту агент представляет НС1.

19. Способ по п.17 получения соединения формулы (νΣ-ί), где соединения стадии (2)(а) и (2)(Ь) получают независимо друг от друга и смешивают в виде потоков растворов реагентов.

20. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Способ по п.11, где подходящим растворителем является толуол.