RO120844B1

RO120844B1 - Sinteza asimetrică a benzoxazinonelor

Info

Publication number: RO120844B1
Application number: RO99-00672A
Authority: RO
Inventors: Michael Ernest Pierce; Anusuya Choudhury; Rodney Lawrence Parsons Jr.; Lilian Alicia Radesca
Original assignee: E.I. Du Pont De Nemours And Company
Priority date: 1996-12-16
Filing date: 1997-12-15
Publication date: 2006-08-30
Also published as: JP4232911B2; IL130684A0; SI20071A; EA199900552A1; NO992914L; HUP0000168A3; LV12432A; ATE289296T1; HU225655B1; SK285258B6; CZ297168B6; KR100498665B1; CA2275323C; PL192661B1; CN1245493A; IL130684A; JP2001507684A; WO1998027073A1; EE9900243A; BR9714031A

Abstract

Invenţia se referă la un procedeu pentru sinteza asimetrică a (S)-6-clor-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onei, reprezentată prin formula (VI-i), care se foloseşte ca inhibitor al revers transcriptazei virusului imunodeficienţei umane (HIV).

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru sinteza asimetrică a (S)-6-clor-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onei, care se folosește ca inhibitor al revers transcriptazei virusului imunodeficienței umane (HIV).

Revers transcrierea este o caracteristică a replicării retrovirusului. Replicarea virală necesită o revers transcriptază codificată viral, pentru a genera copii ADN ale secvențelor virale, prin transcrierea inversă a genomului ARN viral. Revers transcriptaza este, de aceea, o țintă clinică relevantă, pentru chemoterapia infecțiilor retrovirale, deoarece inhibarea revers transcriptazei codificate viral întrerupe replicarea virală.

O serie de compuși sunt eficienți în tratamentul virusului imunodeficienței umane (HIV), care este retrovirusul ce produce distrugerea progresivă a sistemului imunitar uman, care are ca urmare instalarea SIDA. Tratamentul eficient, prin inhibarea revers transcriptazei HIV, este cunoscut atât pentru inhibitorii pe bază de nucleozide, cum ar fi azidotimidina, cât și pentru inhibitorii nenucleozidici. S-a constatat că benzoxazinonele sunt inhibitori nenucleozidici eficienți ai revers transcriptazei HIV.

(S)-6-clor-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona cu formula Vl-i:

este nu numai un inhibitor foarte eficient al revers transcriptazei, ci este eficient și împotriva rezistenței revers transcriptazei HIV. Având în vedere importanța (S)-6-clor-4-ciclopropiletinil4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onei ca inhibitor al revers transcriptazei, a apărut necesitatea elaborării unor procedee de sinteză, economice și eficiente, a acestuia.

Thompson ș.a., în Tetrahedron Letters 1995,36,937-940, descrie sinteza asimetrică a unui enantiomer al benzoxazinonei prin adiția înalt enantioselectivă a acetilidei, urmată de ciclizare cu un agent de condensare pentru a forma benzoxazinona prezentată mai jos.

RO 120844 Β1 p-metoxibenzil anilina, materia primă, este sintetizată prin benzilarea azotului anilinei 1 cu clorură de p-metoxibenzil. Suplimentar, procedeul generează un volum mare de reziduu de metal greu în efluent, ca urmare a oxidării azotatului de amoniu ceric în etapa de 3 debenzilare.

Cererea de brevet EP 582455 A1 descrie sinteza benzoxazinonei printr-un procedeu în trei etape.

1. 2 ech n-BuU/THFATC

2. CF₃COOEVO°C ”

3. 3N HCl/raflux

CI

R-MgBr

ΤΗΡΛΌ ta RT

Această metodă generală prezintă (1) reacția pivalamidei para-cloranilinei cu n-butil 21 litiu, urmată de substituția nucleofilă cu un ester pentru a forma o cetonă, (2) sinteza unui carbinol terțiar prin adiție Grignard la cetonă și (3) ciclizarea aminei neprotejate cu carbinol 23 prin adăugarea unui exces mare de agent de condensare pentru a forma o benzoxazinonă. Procedeul necesită purificarea în continuare a izomerilor optici prin utilizarea unui agent de 25 rezoluție optic activ cum ar fi acidul (-)camfanic.

Young ș.a., în cererea de brevet PCT WO 9520389 A1, descriu benzoxazinone utili- 27 zate în inhibarea revers transcriptazei HIV, prevenirea sau tratamentul infecțiilor cu HIV și tratamentul SIDA. Cererea WO 9520389 A1 descrie metode de sinteză care sunt asemă- 29 nătoare celor din EP 582455 A1 de mai sus. în plus, Young ș.a., Antimicrobial Agents and Chemoterapy 1995, 39, 2602-2605, discutând efectul clinic benefic, activitatea in vitro și 31 activitatea farmacocinetică a benzoxazinonei (VI) în tratamentul HIV ca inhibitor al revers transcriptazei HIV prezintă o sinteză a benzoxazinonei (VI) asemănătoare celei din 33 EP 582455 A1, în care carbinolul terțiar este sintetizat prin adăugarea unui reactiv ciclopropiletinil-litiu, înainte de ciclizarea aminei neprotejate cu carbinol, prin adiția unui agent de 35 condensare.

Thompson ș.a., în cererea de brevet PCT WO 9622955, descriu o sinteză perfecțio- 37 nată a ciclopropilacetilenei folosite în sinteza (S)-6-clor-4-ciclo-propiletinil-4-trifluormetil-1,4dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onei. Cererea de brevet WO 9622955 descrie combinații ale 39 metodelor de sintetiza descrise în publicațiile de mai sus, care sunt ineficiente în sinteza globală, pentru care prezenta invenție aduce îmbunătățiri semnificative. 41

Au fost descrise reacții de protejare ale grupărilor aminice aromatice cu alcooli de tipul xanthidronului în J. Org. Chem., voi. 21, 1956, pag. 183-189. De asemenea, reacțiile 43 alcoolilor cu amine sunt cunoscute din Chem. Ber., voi. 86, 1955, pag. 154-164.

Metodele de mai sus, de sinteză a benzoxazinonei, utilizează combinații de reactivi 45 toxici, dificil de manipulat, materiale relativ scumpe și etape de purificare cromatografică ineficiente sau sinteze globale ale (S)-6-clor-4-ciclopropil-etinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H- 47 3,1-benzoxazin-2-onei cu randamente mici.

RO 120844 Β1

Problema tehnică pe care o rezolvă invenția constă în elaborarea unui procedeu îmbunătățit de obținere a benzoxazinonelor de puritate înaltă, cu randamente mari, precum și a intermediarilor utilizați în procedeu.

Prin aplicarea procedeului pentru sinteza asimetrică a unui compus cu formula VI:

în care: X este CI sau F, și

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇;

conform invenției, se înlătură dezavantajele menționate, acesta cuprinzând: (1) reacția unui compus cu formula I:

cu un compus cu formula VII sau cu formula VIII:

în care:

R¹ este H sau alchil C₁₄₃ sau alchilcarbonil C_v6,

R² este H,

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5îi, R^g, R⁸ și R⁹ sunt independent selectați dintre H, alchil C₁₆, alcoxi C, ₆și alchiltio Ο,,θ.

R¹² este H, alchil C₁₆, alcoxi C_14i sau alchiltio C₁₆;

Y este -(CH₂)_n sau O, și n este 0, 1,2 sau 3;

RO 120844 Β1

în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a obține un compus cu formula II: 1 în care P este o grupă de protecție amino, aleasă dintre

sau

(2)(a) reacția unui compus cu formula IX:

în care R¹⁰și R¹¹ sunt independent alchil C_1J( sau -NR¹⁰, R¹¹ este pirolidinil, piperidinil sau morfolinil;

cu alchil litiu și ciclopropilacetilenă, pentru a se obține un amestec al unui compus cu formula IX și litiu-ciclopropilacetilidă, și (b) reacția amestecului din etapa (2)(a) cu un compus cu formula II, pentru a se obține un compus cu formula III:

RO 120844 Β1 (3) reacția unui compus cu formula III, cu un agent de oxidare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula IV:

în care P este

(4) reacția unui compus cu formula IV, cu un agent de scindare adecvat, în prezența unui agent adecvat de captare, pentru a se obține un compus cu formula V:

Și (5) reacția unui compus cu formula V, cu un agent de ciclizare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula VI.

Un al doilea obiect al invenției este procedeul pentru prepararea unui compus cu formula II:

RO 120844 Β1 în care: X este CI sau F, A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇,

P este sau

R² este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,19

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ și R⁹ sunt independent selectați dintre H, alchil C^, alcoxi C₁₄₃21 și alchiltio C^,

R¹² este H, alchil C_V6, alchiltio C_14j sau alcoxi C^;23

Y este -(CH₂)_n sau O, și n este 0, 1,2 sau 3;25 care cuprinde:

reacția unui compus cu formula I:27

în care R¹ este H, alchil C, ₆ sau alchilcarbonil ₆, 47 în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula II.

RO 120844 Β1

Un al treilea obiect al invenției este procedeul pentru prepararea unui compus cu formula IV:

(IV) în care: X este CI sau F,

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇,

P este

sau

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ și R⁹ sunt selectați independent dintre H, alchil C^g, alcoxi C,.₆și alchiltio C

R¹² este H, alchil C^, alchiltio C_v6 sau alcoxi C,_g,

Y este -(CH₂)n sau O, și n este 0, 1, 2 sau 3;

care cuprinde:

reacția unui compus cu formula III.

RO 120844 Β1 în care: P este

sau

Și

R² este H, într-un solvent neapos, cu un agent de oxidare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula IV.

Al patrulea obiect al invenției este procedeul pentru prepararea unui compus cu formula V:

în care: X este CI sau F și

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇; care cuprinde:

reacția compusului cu formula IV:

RO 120844 Β1 în care P este

sau

R³ este H, -CH₃, -CH₂CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ și R⁹ sunt selectați independent dintre H, alchil C^, alcoxi și alchiltio C^,

R^1Z este H, alchil C^g, alchiltio C,^ sau alcoxi C₁₆,

Y este -(CH₂)n sau O, și n este 0,1,2 sau 3;

cu un agent de scindare adecvat, în prezența unui agent de captare, pentru a se obține un compus cu formula V.

Al cincilea obiect al invenției este procedeul pentru sinteza asimetrică a unui compus cu formula VI:

în care:

X este CI sau F și

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇:

care cuprinde:

(1) reacția unui compus cu formula I:

RO 120844 Β1 cu un compus cu formula VII:

în care:

R¹ este H, alchil C_v6 sau alchilcarbonil C₁₆,

R² este -CH_3> -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R³ este -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt independent selectați dintre H, alchil C_v6, alcoxi C₁₄₅ și alchiltio C^; și

R¹² este H, alchil C_v6, alcoxi C_v6 sau alchiltio C._l4);

în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula II:

2(a) reacția unui compus cu formula IX:

(IX)

în care R¹⁰ și R¹’ sunt independent alchil C,_₄ sau -NR¹⁰R¹¹ este pirolidinil, piperidinil 45 sau morfolinil;

cu alchil litiu și ciclopropilacetilenă pentru a se obține un amestec al compusului cu 47 formula IX și ciclopropilacetilidă și

RO 120844 Β1 (b) reacția amestecului din etapa (2)(a) cu un compus cu formula II, pentru a se obține un compus cu formula III:

(3) reacția unui compus cu formula III, cu un agent de deprotejare, pentru a se obține un compus cu formula V:

(4) reacția unui compus cu formula V, cu un agent de ciclizare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula VI.

Un ultim obiect al invenției este compusul cu formula:

OM» sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.

Prin aplicarea procedeului conform invenției, se obține un produs de puritate înaltă, care se poate separa din mediul de reacție prin metode standard, necromatografice, iar intermediarii rezultați în etapele de procedeu pot fi utilizați în fazele următoare, fără o purificare prealabilă. De asemenea, prin înlocuirea azotatului de ceriu și amoniu, în etapa de deprotejare, este evitată necesitatea unei purificări suplimentare a apelor reziduale.

RO 120844 Β1

Prin urmare, invenția se referă la un procedeu de benzilare, care folosește alcooli benzilici în cataliză acidă, în locul clorurii de benzii, care este instabilă. Optimizarea procedeului permite prelucrarea în flux continuu, nefiind necesară separarea.

Invenția se referă la prepararea (1R,2S)-pirolidinil norefedrinei ca produs pur, care poate fi utilizat ca reactiv în flux, sub formă de soluție, în adiția chirală a ciclopropilacetilidei de litiu. De asemenea, invenția descrie prepararea ciclopropilacetilenei ca produs pur, care poate fi folosită ca reactiv în flux, sub formă de soluție, în adiția chirală a anionului ciclopropilacetilidă, de exemplu, litiu-ciclopropilacetilidă.

Totodată, invenția se referă la un procedeu perfecționat de sinteză pentru sinteza asimetrică a benzoxazinonei. Prin procedeul conform invenției, se evită utilizarea azotatului de ceriu și amoniu foarte toxic, și prin urmare, eliminarea ionilor de ceriu în fluxul rezidual. Invenția se referă și la un procedeu de purificare necromatografic eficient, pentru a obține un produs enantiomeric pur. în plus, invenția prezintă intermediari obținuți ca solide stabile, care pot fi purificate prin recristalizare.

Niciuna din referințele citate nu descrie metodele conform invenției pentru sinteza benzoxazinonelor folosite ca inhibitori ai revers transcriptazei HIV.

Procedeele conform invenției decurg cu randamente ridicate, pot fi conduse la scară industrială și formează intermediari stabili. Separarea necromatografică determină îmbunătățirea randamentului global.

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea unui compus cu formula VI:

(VI) în care: X este CI sau F, și

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇;

care cuprinde:

(1) reacția unui compus cu formula I:

cu un compus cu formula VII sau cu formula VIII:

(VII)

RO 120844 Β1 în care:

R¹ este H sau C,^ alchil,

R² este H, -CH₃, -CH₂CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R³ este H, -CH₃, -CH₂CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ și R⁹ sunt independent selectați dintre H, alchil C_V6, alcoxi Ο₁₄₅și alchiltio C^,

R¹² este H, alchil C_v6, alcoxi C₁₆ sau alchiltio C^;

Y este -(CH₂)_n sau 0, și n este 0, 1, 2 sau 3;

în prezență de acid metansulfonic, acid p-toluensulfonic sau alt catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula II:

în care P este

sau

(2) (adiție chirală) (a) reacția 1 R,2S-pirolidinil norefedrină cu n-hexil litiu sau alt alchil litiu adecvat și ciclopropilacetilenă, pentru a se obține un amestec de 1 R,2S-pirolidinil norefedrină și litiu ciclopropilacetilidă, (b) reacția amestecului din etapa (2)(a), cu un compus cu formula II, pentru a se obține un compus cu formula III:

RO 120844 Β1 (3) (ciclizare oxidativă) reacția unui compus cu formula III, cu p-cloranil sau alt agent 1 de oxidare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula IV:

în care P este

sau

(4) (debenzilare) reacția compusului cu formula IV, cu hidroxid de potasiu, hidroxid de sodiu sau alt agent de scindare adecvat, în prezență de borohidrură de sodiu sau alt agent adecvat de captare, pentru a se obține compusul cu formula V:

(5) (ciclizare) reacția compusului cu formula V, cu fosgen sau alt agent de ciclizare 43 adecvat, pentru a se obține compusul cu formula V).

O variantă preferată a procedeului este prepararea unui compus cu formula VI, în 45 care

X este CI, și A este -CF3;

RO 120844 Β1 și care cuprinde:

(1) reacția unui compus cu formula I, cu un compus cu formula VII, în care:

R¹ este H, alchil C_14î sau alchilcarbonil C_V6,

R² este H,

R³ este H, -CH₃, -CH₂CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt independent selectați dintre H, alchil Ο_ν6, alcoxi și alchiltio C^; și

R¹² este H, alchil Ο,,θ, alcoxi C_V6 sau alchiltio C_V6;

în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula II;

(2) (a) reacția 1R,2S-pirolidinil norefedrinei cu n-hexil litiu și ciclopropilacetilenă, pentru a se obține amestecul de 1 R,2S-pirolidinil norefedrină și litiuciclopropilacetilidă, și (b) reacția amestecului din etapa (2)(a), cu un compus cu formula II, pentru a se obține compusul cu formula III;

(3) reacția compusului cu formula III, cu un agent de oxidare adecvat, pentru a se obține compusul cu formula IV;

(4) reacția compusului cu formula IV, cu un agent de scindare adecvat, în prezența unui agent de captare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula V; și (5) reacția compusului cu formula V, cu un agent de ciclizare adecvat, pentru a se obține compusul cu formula VI.

O altă variantă preferată a invenției este procedeul de preparare a unui compus cu formula V-i:

care cuprinde:

(1) reacția unui compus cu formula I, în care X este Cl și A este trifluormetil, cu alcool p-metoxibenzilic, în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține compusul cu formula ll-i:

OMe (2)(a) reacția 1 R,2S-pirolidinil norefedrinei cu n-hexil litiu și ciclopropilacetilenă, pentru a se obține un amestec de 1R,2S-pirolidinil norefedrină și litiu-ciclopropilacetilidă,

RO 120844 Β1 (b) reacția amestecului din etapa (2)(a), cu un compus cu formula ll-i, pentru a se 1 obține compusul cu formula lll-i:

(lll-i) (3) reacția unui compus cu formula lll-i, cu un agent de oxidare adecvat, pentru a se obține compusul cu formula IV-i: 17

(4) reacția unui compus cu formula IV-i, cu un agent de scindare adecvat, în prezența unui agent de captare adecvat, pentru a se obține compusul cu formula V-i; și31 (5) reacția unui compus cu formula V-i, cu un agent de ciclizare adecvat, pentru a se obține compusul cu formula Vl-i.33 în alte variante ale procedeului de preparare a unui compus cu formula VI, catalizatorul acid adecvat este ales din grupul: HCI, acid metansulfonic, acid benzen- 35 sulfonic, acid fosforic, acid sulfuric, acid trifluoracetic, acid tricloracetic și acid p-toluensulfonic,37 agentul de oxidare adecvat este ales din grupul: MnO₂, 2,3-diclor-5,6-di-cian-1,4benzochinonă, p-tetraclorbenzochinonă, o-tetraclorbenzochinonă și iodozobenzendiacetat,39 agentul de stopare adecvat este ales din grupul: alcoxid de sodiu C₁₄, alcoxid de litiu

C_V4, alcoxid de potasiu C, ₄, NaOH, LiOH, KOH și Ca(OH)₂,41 agentul de captare adecvat este NaBH₄, NaHSO₃, hidroxil amină, hidrazidă sau H₂O₂, și43 agentul de ciclizare adecvat este fosgen.

într-o altă variantă de realizare a procedeului de preparare a unui compus cu formula 45 VI, compușii din etapa (2)(a) și (b) sunt preparați independent și introduși în flux ca amestec.

RO 120844 Β1

O altă variantă de realizare a procedeului se referă la obținerea compusului cu formula VII:

R³ r’o4

R²

R¹ este H sau metil,

R² este H sau fenil substituit cu H sau metoxi,

R³ este H sau fenil substituit cu H sau metoxi,

R⁴ este H sau metoxi, și

R⁵ este H sau metoxi.

într-o altă variantă de realizare, se poate utiliza un catalizator acid, ales din grupul: HCI, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid fosforic, acid sulfuric, acid tricloracetic, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic.

într-una din variantele de realizare a invenției, compusul cu formula III este:

De asemenea, agentul de oxidare adecvat este ales din grupul MnO₂,2,3-diclor-5,6dician-1,4-benzochinonă, p-tetraclorbenzochinonă, o-tetraclorbenzochinonă și iodozobenzendiacetat.

Compusul cu formula IV, utilizat în procedeu, este ales dintre:

R³ este fenil substituit cu H sau metoxi,

R⁴ este H sau metoxi, și

R⁵ este H sau metoxi.

într-o formă de realizare mai preferată, agentul de scindare adecvat este ales din grupul: alcoxid de sodiu C,_₄, alcoxid de litiu C,_₄, alcoxid de potasiu C, ₄, NaOH, LiOH, KOH și Ca(OH)₂, și agentul de captare adecvat este ales din grupul: NaBH₄, NaHSO₃, hidroxil amină, tosil hidrazidă și H₂O₂.

RO 120844 Β1

Procedeul conform invenției este utilizat pentru prepararea (S)-6-clor-4-ciclo-1 propiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onei, care este inhibitor de revers transcriptază a virusului imunodeficienței umane (HIV). Compușii prezentați sunt utilizați ca3 intermediari în sinteza (S)-6-clor-4-ciclopropiletinil-4-trifluormetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-onei. Astfel de inhibitori ai revers transcriptazei HIV sunt utilizați pentru inhibarea HIV5 și în tratamentul infecțiilor cu HIV. Astfel de inhibitori ai revers transcriptazei HIV sunt utilizați pentru inhibarea HIV într-o probă ex vivo care conține HIV sau care urmează să fie expusă7 la infestare cu HIV. Prin urmare, astfel de inhibitori ai revers transcriptazei HIV pot fi folosiți pentru inhibarea HIV prezent într-o probă de sânge sau o probă seminală, care conține sau9 care este suspectată că ar conține HIV sau urmează să fie expusă la HIV. Astfel de inhibitori ai revers transcriptazei HIV sunt, de asemenea, utilizați ca standarde sau drept compuși de 11 referință în teste sau analize pentru determinarea capacității unui agent de a inhiba replicarea virală și/sau a revers transcriptazei HIV, de exemplu, într-un program de cercetare far- 13 maceutic. Prin urmare, astfel de inhibitori ai revers transcriptazei HIV pot fi utilizați drept control sau compuși de referință în astfel de analize și drept standarde de control calitativ. 15

Următorii termeni și abrevieri utilizați pe parcursul descrierii sunt definiți după cum urmează:17

THF - tetrahidrofuran,

DMSO - dimetilsulfoxid,19

DMAC - dimetilacetamidă,

MTBE - metil t-butil eter,21

BuLi - butillitiu,

NaH - hidrură de sodiu,23

LDA - litiu diizopropilamidă,

TsOH - acid p-toluensulfonic,25

TMEDA - Ν,Ν,Ν',Ν',-tetrametiletilendiamină, și

DDQ - 2,3-diclor-4,5-dicianbenzochinonă.27

Reacțiile care au loc în procedeu sunt conduse în solvenți potriviți, care pot fi ușor selectați de un specialist în domeniul sintezei organice, respectivii solvenți fiind, în general, 29 orice solvent care nu reacționează cu materiile prime (reactanți), intermediarii sau produșii de reacție, la temperatura de lucru, adică temperatură care poate varia de la temperatura de 31 congelare a solventului la temperatura de fierbere a acestuia. O reacție dată poate fi condusă într-un solvent sau un amestec de mai mulți solvenți. în funcție de etapa de reacție, se 33 pot alege solvenții potriviți pentru etapa respectivă.

Solvenții halogenați adecvați includ clorbenzen, fluorbenzen sau diclormetan. 35

Solvenții eterici adecvați includ: tetrahidrofuran, dietileter, dimetileter al etilenglicolului, dietileter al etilenglicolului, dimetileter al dietilenglicolului, dietileter al dietilenglicolului, 37 dimetileter al trietilenglicolului sau t-butilmetil eter.

Solvenții protici adecvați pot include, de exemplu, dar nu se limitează la apă, metanol, 39 etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoretanol, 2,2,2-trifluoretanol, etilenglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcool /-butilic, alcool Fbutilic, 2-etoxietanol, dietilen- 41 glicol, 1-, 2-, sau 3-pentanol, alcool neopentilic, alcool Fpentilic, monometileter al dietilenglicolului, monoetileter al dietilenglicolului, ciclohexanol, alcool benzilic, fenol sau glicerină. 43

Solvenții aprotici adecvați pot include, de exemplu, dar nu se limitează la tetrahidrofuran (TF), dimetilformamidă (DMF), dimetilacetamidă (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro- 45 2(1H)-pirimidinonă (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinonă (DMI), N-metilpirolidinonă (NMP), formamidă, N-metilacetamidă, metilformamidă, acetonitril, dimetilsulfoxid, propionitril, formiat 47 de etil, acetat de metil, hexacloracetonă, acetonă, metiletilcetonă, acetat de etil, sulfolan, Ν,Ν-dimetilpropionamidă, tetrametiluree, nitrometan, nitrobenzen sau hexametilfosfor-amidă. 49

RO 120844 Β1

Solvenții bazici adecvați includ: 2-, 3- sau 4-picolina, pirol, pirolidină, morfolină, piridină sau piperidină.

Solvenții hidrocarbonați adecvați includ: benzen, ciclohexan, pentan, hexan, toluen, cicloheptan, metilciclohexan, heptan, etilbenzen, m-, o- sau p-xilen, octan, indan, nonan, sau naftalină.

Așa cum este utilizat în prezenta invenție, termenul grupă de protecție amino (sau “N-protejat”) se referă la orice grupă cunoscută în domeniul sintezei organice pentru protecția unei grupe amino. Astfel de grupe de protecție amino le includ pe cele listate în Greene și Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York (1991). Exemplele de grupe de protecție amino includ, dar nu sunt limitate la grupe de tip alchil, cum ar fi benzii, α-metilbenzil, difenilmetil (benzhidril), dimetoxibenzhidril, trifenilmetil (tritil), 9fluorenil, fenilfluorenil, dihidroantracenil, monometoxitritil, p-metoxibenzil, 3,4-dimetoxibenzil, 2,4-dimetoxibenzil, 3,4,5-trimetoxibenzil.

Așa cum este utilizat în prezenta invenție, termenul agent de inducere chirală sau agent de inducție chirală se referă la un agent chiral nereactiv, care induce selectiv crearea unui centru chiral în exces enatiomeric, la adăugarea unui substrat nechiral la un centru prochiral. Exemplele de agenți de inducere chirală includ, dar nu sunt limitate la norefedrine 1R,2S-N-substituite,cum arfi 1R,2S-N-metilefedrină, 1R,2S-N-pirolidinil norefedrină, 1R.2SN-piperidinil norefedrină și 1R,2S-N-morfolinil norefedrină.

Așa cum este utilizat în prezenta invenție, termenul catalizator acid” se referă la orice agent acid care catalizează adiția derivatului alcoolic al unei grupe de protecție amino de tip alchil, cum ar fi alcool benzilic, benzhidril sau alcool tritilic, cu formarea bazei libere a unei amine nebazice, cum ar fi compusul I.

Exemplele de catalizatori acizi includ, dar nu sunt limitate la HCI, HBr, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid toluensulfonic, acid sulfuric, trifluoracetic, acid tricloracetic, acid fosforic și acid polifosforic.

Așa cum este utilizat în prezenta invenție, termenul “agent de oxidare” se referă la orice agent care oxidează o amină protejată benzilic până la imina corespunzătoare, efectuând formarea unui compus IV dintr-un compus cu formula III, prin ciclizare intramoleculară. Exemplele de agenți de oxidare includ, dar nu sunt limitate la dioxid de mangan, KMnO₄, K₂SO₄, KHSO₄, DDQ, p-cloranil, o-cloranil și iodozobenzen diacetat.

Așa cum este utilizat în prezenta invenție, termenul agent de deprotejare se referă la orice agent acid care poate efectua îndepărtarea unei grupe de protecție amino de tip alchil, cum ar fi benzii, benzhidril sau tritil, la forma de bază liberă a unei amine, cum ar fi compusul IV. Exemplele de agenți de deprotejare, includ, dar nu sunt limitate la HCI, HBr, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid tricloracetic, acid trifluoracetic, acid fosforic și acid p-toluensulfonic.

Așa cum este utilizat în prezenta invenție, termenul agent de scindare se referă la orice agent care poate determina formarea compusului cu formula V, prin îndepărtarea sau debenzilarea grupării P dintr-o hemiamină cu formula IV. Astfel de agenți de scindare sunt baze tari, exemplele includ, dar nu sunt limitate la hidroxizi metalici și alcoxizi metalici: NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)₂, NaOCH₃, NaOC₂H₅, NaOC₃H₇, NaOC₄H₉, KOCH₃, KOC₂H₅și KOC₄H₉.

Așa cum este utilizat în prezenta invenție, termenul agent de captare se referă la orice agent care poate determina conversia unui produs secundar la un compus care să nu reacționeze cu compusul dorit (V). în funcție de structura lui P, produsul secundar rezultat, după îndepărtarea sau debenzilarea P într-o hemiamină cu formula IV, este o aldehidă sau cetonă aromatică. Agenții de captare, așa cum sunt utilizați de un specialist in domeniu, sunt

RO 120844 Β1 agenți de reducere standard, agenți de derivatizare sau agenți de oxidare; toți aceia care 1 favorizează reacția selectivă a unei specii într-o soluție față de o a doua specie în soluție. Exemplele de agenți de captare care reduc o aldehidă sau cetonă aromatică la un alcool 3 includ, dar nu sunt limitate la borohidrura de sodiu, borohidrura de litiu, borohidrura de potasiu, bisulfitul de sodiu și trimetoxiborohidrura de sodiu, preferată fiind borohidrura de 5 sodiu. Exemplele de agenți de captare care derivatizează o aldehidă sau cetonă aromatică la o oximă sau o hidrazonă includ, dar nu sunt limitate la hidrazină, dimetilhidrazină, 7 hidroxilamină și tosilhidrazidă. Exemplele de agenți de captare care oxidează o aldehidă aromatică la un acid carboxilic aromatic includ, dar nu sunt limitate la peroxid de hidrogen, 9 butilhidroperoxid, K₂SO₄, și KHSO₄.

Așa cum este utilizat în prezenta invenție, termenul agent de ciclizare se referă la 11 orice agent care poate efectua formarea de benzoxazinonă din compusul amino carbinol cu formula V. Exemplele de agenți de ciclizare includ, dar nu sunt limitate la fosgen, 1,1- 13 carbonildiimidazol, metil clorformiat și dimetil carbonat.

Așa cum este utilizat în prezenta invenție, termenul agent de tratare cu litiu sau 15 alchil litiu se referă la un reactiv organolitic care poate transforma cantitativ o alchină într-un alchinil litiu. Exemplele de agenți de tratare cu litiu pot fi aleși dintre, dar nu se limitează la 17 n-hexillitiu, n-octillitiu, n-butillitiu, Nbutillitiu, sec-butiliitiu, /zo-butillitiu, litiu diizopropil-amidă, fenillitiu și trifenilmetillitiu. 19

Halo sau halogen, așa cum este utilizat în prezenta invenție, se referă la fluor, clor și brom. 21

Alchil, așa cum este utilizat în prezenta invenție, include atât grupe hidrocarbonate alifatice saturate cu catenă liniară, cât și ramificate, cu 1 până la 12 atomi de carbon. 23

Alcoxi”, așa cum este utilizat în prezenta invenție, include o grupă alchil cu numărul de atomi de carbon indicați, atașați printr-o punte de oxigen; alchiltio, așa cum este utilizat în 25 prezenta invenție, include o grupă alchil cu numărul de atomi de carbon menționați anterior, atașați printr-o punte de sulf. 27

Compușii descriși pot avea centrii asimetrici. Toate formele chirale, diastereomere și racemice sunt incluse în prezenta invenție. Se poate aprecia că anumiți compuși conform 29 prezentei invenții conțin un atom de carbon substituit asimetric și pot fi izolați în forme optic active sau racemice. Este bine cunoscut în domeniu cum se prepară formele optic active, 31 cum ar fi prin separarea din formele racemice sau prin sinteză din materii prime optic active.

Invenția se referă la toate formele chirale, diastereomere, racemice și la toate formele de 33 izomerie geometrică ale unei structuri, atâta timp cât nu se specifică în mod expres o anumită formă stereochimică sau izomeră. 35

Combinații de substituenți și/sau variabile sunt acceptabile numai dacă astfel de combinații au ca rezultat compuși stabili. Prin compus stabil sau structură stabilă se înțelege 37 un compus care este suficient de stabil pentru a fi separat, până la gradul de puritate necesar, din amestecul de reacție. 39

Termenul substituit, așa cum este utilizat în prezenta invenție, înseamnă că unul sau mai mulți hidrogeni de la atomul desemnat sunt înlocuiți cu o selecție a grupelor indicate, 41 cu condiția ca valența normală a atomului desemnat să nu fie depășită și ca substituția să conducă la un compus stabil. 43

Invenția se intenționează a fi utilizată cel puțin la scară multi-gram, la scară de kilograme, la scară de mai multe kilograme sau la scară industrială. Scară multi-gram, așa cum 45 este utilizată în prezenta invenție, este de preferință scara în care cel puțin o materie primă este prezentă în cantitate de 10 g sau mai mult, mai preferat de cel puțin 50 g sau mai mult, 47 și mai preferat de cel puțin 100 g sau mai mult. Scară de mai multe kilograme, așa cum este

RO 120844 Β1 utilizată în prezenta invenție, reprezintă scara în care este utilizat mai mult de un kilogram din cel puțin o materie primă. Scară industrială, așa cum este utilizată în prezenta invenție, reprezintă o scară care este alta decât scara de laborator și care este suficientă pentru a furniza suficient produs fie pentru teste clinice, fie pentru distribuție la consumatori.

Procedeul conform invenției este reprezentat prin schema 1, care detaliază procedeul de sinteză generală pentru sinteza asimetrică a compușilor cu formula I la VI, în care X este CI și A este trifluormetil.

Se poate aplica procedeul descris sau exemplificat, pentru a prepara omologi ai compușilor cu formula I la VI, în care X este CI sau F și A este trifluormetil, pentafluoretil sau heptafluorpropil, prin alegerea adecvată a combinației de p-cloranilină sau p-fluoranilină cu CF₃CO₂Et, CF₃CF₂CO₂Etsau CF₃CF₂CF₂CO₂Et, pentru prepararea compușilor cu formula I.

Schema 1

pivaloil-CI

NaOH

Solvent

1) Alchil litiu

CFaCOzEt

2) HCI/Solvent

V

VI

Etapa 1. Adiție: Prepararea unui compus cu formula II.

Acestă etapă este efectuată prin reacția unui compus cu formula I, după transformare în baza liberă, într-un solvent adecvat, la o temperatură adecvată, cu un alcool benzilic, un eter benzilic, un alcool benzhidrilic sau un benzhidril eter, în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține compusul cu formula II. Ca indicație generală, compusul I, într-un solvent apos/organic, la aproximativ temperatura camerei, poate fi neutralizat cu bază până

RO 120844 Β1 la aproximativ pH 7, reacționează cu aproximativ 1 echivalent molar de alcool benzilic, un 1 eter benzilic, un benzhidril alcool sau un benzhidril eter și suplimentar contactat cu aproximativ 0,1 până la aproximativ 5,0% mol catalizator acid adecvat și încălzit la o temperatură 3 suficientă pentru a se obține compusul II. Compusul II poate fi separat din amestecul de reacție ca solid stabil prin metode standard de prelucrare. Un exemplu de mod de lucru 5 standard este prezentat în exemplul 3. Opțional, compusul II poate fi folosit în continuare în sinteza compușilor cu formula III. 7

P este o grupă benzilică sau una benzhidrilică derivată dintr-un compus cu formula VII sau, respectiv VIII, și este de preferință p-metoxibenzil, 3,4-dimetoxibenzil, 2,4-dimetoxi- 9 benzii sau 4,4'-dimetoxi benzhidril. Mai preferat, P este p-metoxibenzil.

Catalizatorii acizi preferați pentru etapa 1 includ HCI, acid metansulfonic, acid sul- 11 furie, acid trifluoracetic, acid tricloracetic și acid p-toluensulfonic. Catalizatori acizi mai preferați sunt acidul metansulfonic și acidul p-toluensulfonic. 13

Solvenții preferați și amestecuri ale acestora, pentru etapa 1, sunt toluen, dioxan, acetat de etil, ciclohexan, dimetoxietan, metilciclohexan, 2-propanol și acid acetic. Solventul 15 cel mai preferat este toluenul.

Un interval de temperaturi preferat, pentru etapa 1, este între aproximativ tempera- 17 tura camerei și aproximativ 120°C. Mai preferat, când P este p-metoxibenzil, intervalul de temperaturi este de la aproximativ 60 la aproximativ 90°C. 19

Timpul de reacție, etapa 1, se stabilește în funcție de temperatură, catalizator acid și grupa P. în general, timpul de reacție este între 0,5 și 12 h. 21

Etapa 2. Inducție chirală: Prepararea unui compus cu formula III.

Această etapă, a inducției chirale, cuprinde alchilarea unui carbonil cetonic achiral 23 al unui compus cu formula II, în prezența unui agent de inducție chirală cu formula IX, într-un solvent adecvat cu, de preferință, cel puțin aproximativ doi echivalenți de ciclopropiletinil litiu, 25 respectivul ciclopropiletinil litiu fiind generat in situ, pentru adiția unui substituent ciclopropiletinil la compusul II, prin reacția ciclopropilacetilenei cu un alchil litiu adecvat, o durată de 27 timp adecvată la o temperatură suficientă, pentru a se obține compusul cu formula III, aproximativ doi echivalenți de ciclopropiletinil litiu in situ, poate fi efectuată prin reacția a 29 aproximativ doi echivalenți de ciclopropilacetilenă cu aproximativ patru echivalenți dintr-un alchil litiu adecvat, într-un solvent adecvat la o temperatură sub aproximativ 0°C, timp de 31 circa 1 la circa 3 h. Ca indicație generală, se adaugă, independent, aproximativ doi echivalenți de agent de inducție chirală cu formula IX, aproximativ patru echivalenți de alchil litiu 33 adecvat și doi echivalenți de ciclopropilacetilenă, sub formă de soluție și se maturează până se formează suficient ciclopropiletinil litium, după care se adaugă aproximativ un echivalent 35 de compus cu formula II, într-un solvent adecvat și se menține la o temperatură sub -30°C, timp de 1 ...3 h, până la formarea compusului III. Compusul III poate fi separat din amestecul 37 de reacție ca solid stabil prin metode standard. Un exemplu de mod de lucru standard este prezentat în exemplul 4. 39

Este de preferat, dar nu este obligatoriu, ca reactivii din acesta etapă să se adauge sub formă de amestecuri; adică sunt preparați separat, ca soluții individuale, înainte de intro- 41 ducerea lor în mediul de reacție. Reactivii care pot fi ușor manipulați ca solide, potfi adăugați la amestecul de reacție ca atare; de exemplu, compușii cu formula II sau agenții de inducție 43 chirală.

Agentul de inducție chirală, preferat pentru etapa 2, este 1 R,2S-pirolidinil norefedrina. 45

Agenții de alchil litiu, preferați pentru etapa 2, includ n-butillitiu, sec-butil-litiu, Fbutillitiu, /'zo-butillitiu, n-hexillitiu și octillitiu. Se preferă n-hexillitiu. Solvenți preferați și amestecuri 47 ale acestora, pentru etapa 2, sunt tetrahidrofuran, hexan, ciclohexan, metilciclohexan și toluen. 49

RO 120844 Β1

Timpii de reacție, preferați în etapa 2, sunt de aproximativ 2 h, pentru generarea ciclopropiletinil litiului, și de aproximativ 1 ...2 h, pentru adiția compusului II la 1 R,2S-pirolidinil norefedrină/ciclopropiletinil litiu.

Intervalele de temperatură, preferate pentru etapa 2, sunt de la aproximativ -50 la aproximativ 0°C, pentru generarea ciclopropiletinil litiului, și de la aproximativ -60 la aproximativ -40’C, pentru adăugarea compusului II la soluția de ciclopropiletinil litiu/1 R,2S-pirolidinil norefedrină.

Etapa 3. Ciclizare oxidativă: Prepararea compusului cu formula IV.

Acestă etapă cuprinde reacția unui compus carbinol cu formula III, într-un solvent potrivit, cu, de preferință, cel puțin un echivalent de agent de oxidare adecvat, la o astfel de temperatură, încât timpul să aibă o durată adecvată, pentru a se obține compusul cu formula IV. Compusul III, într-un solvent adecvat, neapos, poate reacționa cu aproximativ 1 echivalent molar de agent de oxidare adecvat și încălzit aproximativ de la 1 la aproximativ 6 h, timp suficient pentru a se forma compusul IV. Compusul IV poate fi separat din amestecul de reacție ca solid stabil, prin extracția cu un solvent neapos, adecvat, folosind metode standard de lucru. Un exemplu de mod de lucru standard este prezentat în exemplul 5. Suplimentar, compusul IV poate fi folosit în continuare, fără izolare, în etapa 4, pentru prepararea compusului V, după cum se prezintă în exemplul 6b.

Agenții de oxidare, preferați pentru etapa 3, includ p-fefra-clorbenzochinona și 2,3diclor-5,6-dician-1,4-benzochinona.

Solvenții preferați și amestecuri ale acestora, pentru etapa 3, sunt toluen, heptan, acetat de etil, metil-t-butil-eter, tetrahidrofuran, diclormetan și ciclohexan. Pentru reacțiile în care se folosește 2,3-diclor-5,6-dician-1,4-benzochinonă, sunt adecvați etanolul și metanolul.

Timpii de reacție pentru etapa 3 depind de solvent și de temperatură. Un timp de reacție preferat pentru etapa 3, când solventul este heptan/acetat de etil, după adăugarea agentului de oxidare, este de aproximativ 4 până la aproximativ 6 h.

Intervalul de temperaturi pentru adăugarea agentului de oxidare la compusul III depinde de solvent. Intervalul de temperaturi preferat pentru etapa 3, când solventul este heptan/acetat de etil, este de la temperatura camerei până la temperatura de reflux.

Etapa 4. Debenzilarea: Prepararea unui compus cu formula V.

Acesta etapă cuprinde reacția unui compus cu formula IV, într-un solvent adecvat, cu o bază tare adecvată, la o temperatură suficientă pentru a se forma un compus cu formula V. Deoarece un produs de debenzilare a hemiaminei este o aldehidă sau cetonă aromatică, în funcție de structura lui P, aldehida sau cetona trebuie captată sau transformată prin reacție cu un agent de captare adecvat, pentru a se obține un compus care nu reacționează cu compusul V.

Se pot folosi trei metode diferite de captare a produșilor aldehidă sau cetonă aromatică. Inițial, după reacția hemiaminei (IV) cu o bază tare, pentru a se obține compusul cu formula V și ca produși secundari o aldehidă sau cetonă aromatică, produsul secundar poate fi redus la alcoolul corespunzător cu un agent de reducere adecvat; amina (V) fiind izolată prin neutralizarea amestecului de reacție, urmată de filtrare. în a doua variantă, produsul secundar poate fi captat de un reactiv cu afinitate mai mare pentru produsul secundar decât amina liberă (V), de exemplu, reacția produsului secundar cu hidroxil amină pentru a se obține oxima corespunzătoare sau, mai preferat, reacția produsului secundar cu tosil hidrazidă pentru a se obține tosil hidrazona corespunzătoare, în care amina (V) poate fi izolată prin ajustarea cu atenție a pH-ului soluției, astfel încât să cristalizeze sau să precipite amina (V) dorită.

RO 120844 Β1 în a treia variantă, produsul secundar, dacă este o aldehidă aromatică, poate fi captat1 cu un reactiv care oxidează aldehidă la acidul corespunzător, dar nu reacționează cu grupările amino sau acetilenice ale (V); un astfel de agent de captare este peroxidul de hidrogen3 în condiții bazice.

în general, compusul IV într-un solvent apos/organic reacționează cu o bază tare5 adecvată, de preferință, hidroxid de sodiu sau hidroxid de potasiu, la temperatură corespunzătoare, pentru a iniția formarea unui compus cu formula V, într-un timp corespunzător,7 urmat de adăugarea unui agent de captare adecvat, de preferință, borohidrură de sodiu, la o temperatură suficientă pentru a se obține cantitativ compusul V, cu transformarea produ-9 sului secundar aldehidă sau cetonă la alcoolul corespunzător. Compusul V poate fi separat din amestecul de reacție ca solid stabil, prin stoparea adăugării agentului de captare, urmată 11 de ajustarea pH-ului soluției și de prelucrarea prin metode standard a acesteia. Un exemplu de mod de lucru standard este cel prezentat în exemplul 6. Opțional, compusul V poate fi 13 folosit în continuare în sinteza compușilor cu formula VI.

Bazele tari, preferate pentru etapa 4, includ hidroxizi de sodiu, potasiu, litiu sau 15 calciu, precum și alcoxizi metalici. Cea mai preferată bază tare este hidroxidul de sodiu sau hidroxidul de potasiu. 17

Agenții de captare preferați sunt cei care reduc produsul secundar, aldehida/cetona aromatică, la alcool, dar nu reacționează cu amina compusului V, nici cu derivatul acetilenic19 al compusului V. Dintre agenții de captare care sunt agenți de reducere, un agent preferat este borohidrură de sodiu.21

Solvenții preferați pentru etapa 4 sunt alcoolii în amestec cu apa. Cei mai preferați solvenți sunt metanolul și apa. Timpul de reacție, preferat pentru etapa 4, este de la 23 aproximativ 1 la aproximativ 3 h.

Intervalul de temperaturi preferat, pentru adăugarea bazei la compusul IV, în etapa 4,25 este de la aproximativ 0 la aproximativ 100°C; mai preferat de la aproximativ 30 la aproximativ 60°C, urmat de adăugarea agentului de captare.27

Etapa 5. Ciclizare: Prepararea unui compus cu formula VI.

Acesta etapă cuprinde ciclizarea compusului chiral cu formula V, prin contactare cu 29 un agent de ciclizare, într-un solvent adecvat, la o temperatură suficientă pentru a se obține compusul cu formula VI. De exemplu, se contactează aproximativ un echivalent de corn- 31 pus V cu aproximativ doi echivalenți agent de ciclizare și se agită de la aproximativ 20 la aproximativ 25°C, până când reacția este cantitativă. Compusul VI poate fi separat din 33 amestecul de reacție ca solid stabil prin metode standard. Un exemplu de mod de lucru standard este cel prezentat în exemplul 7. 35

Agentul de ciclizare preferat pentru etapa 5 este fosgenul. Solvenții preferați în etapa sunt heptanii, toluenul și tetrahidrofuranul. Solventul cel mai preferat este un amestec de 37 heptan/tetrahidrofuran.

Temperatura preferată, pentru adăugarea agentului de ciclizare în etapa 5, este mai 39 mică sau aproximativ O’C.

Cu o alegere judicioasă a reactanților, așa cum poate aprecia un specialist în dome- 41 niul sintezei organice, procedeul revendicat poate fi realizat direct, cu obținerea compușilor cu formulele II, III, IV, V și VI. 43

Invenția poate fi în continuare exemplificată prin schema 2, în care R² = H, în compusul cu formula VII. 45

RO 120844 Β1

Schema 2

Ptvetoi-Cl

NaOH

1)BuU/EfTFA

2)HCI/HOAc p-MaOBzlOH

plrolMinil noreAtdtina n-butUCUu

V-i

H

Vii

Procedeul conform prezentei invenții poate fi reprezentat în continuare prin schema 3, în care nici R² și nici R³ nu reprezintă H într-un compus cu formula VII. Această schemă detaliază alte variante ale procedeului general de sinteză pentru prepararea compușilor cu formula VI, folosind o grupă de protecție amino foarte labilă la acid. Pe lângă randamentele ridicate de exces enantiomeric în etapa de inducție chirală, izolarea ulterioară a compusului V este realizată fără cromatografie, într-o etapă de procedeu rapidă și la temperatura camerei.

RO 120844 Β1

Etapa 7

Schema 3

pirolidinil nerefedrina

vi

Etapa 6. Adiție: Prepararea unui compus cu formula II, în care R² și R³, în compușii

VII sau VIII, nu sunt H. 29

Acesta etapă este condusă prin reacția unui compus cu formula I, după transformare în baza liberă, într-un solvent adecvat, la o temperatură adecvată, cu un compus VII sau VIII, 31 în care R² și R³ nu reprezintă H, în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține compusul cu formula II. în general, compusul I în solvent apos/organic, la temperatura ca- 33 merei, poate fi neutralizat cu o bază la pH aproximativ 7, prin reacția cu aproximativ un echivalent molar de compus VII sau VIII, în care R² și R³ nu reprezintă H, de preferință, alcool 35 tritilic. Reacția are loc în prezența a aproximativ 0,1 până la aproximativ 5,0 % mol catalizator acid adecvat; amestecul de reacție este încălzit la o temperatură suficientă pentru a se 37 obține compusul II. Compusul II poate fi separat din amestecul de reacție ca solid stabil prin metode standard de lucru. Un exemplu de mod de lucru standard este prezentat în 39 exemplul 11. Opțional, compusul II poate fi folosit în continuare în sinteza compușilor cu formula III. 41

Compusul VII sau VIII, în care R² și R³ nu sunt H, este de preferință alcool tritilic sau alcool tritilic substituit cu o grupare metoxi. 43

Catalizatorii acizi preferați pentru etapa 6 includ HCI, acid metansulfonic, acid sulfuric, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic. Catalizatorii acizi preferați sunt acidul metan- 45 sulfonic și acidul p-toluensulfonic.

Solvenții preferați și amestecurile acestora pentru etapa 6 sunt toluen, dioxan, ciclo- 47 hexan, acetonitril, acetat de etil, dimetoxietan, 2-propanol și acid acetic.

RO 120844 Β1

Un interval de temperaturi preferat pentru etapa 1 este de la temperatura camerei la aproximativ 120’C. De preferat, când compusul VIII este alcool tritilic, intervalul de temperaturi este de la aproximativ 60 până la aproximativ 90°C.

Se înțelege că un specialist în domeniu poate determina timpul de reacție preferat în etapa 1, în funcție de temperatură, de catalizatorul acid și grupa P. în general, timpul de reacție este de la 0,5 la 12 h.

Etapa 7. Etapa de inducție chirală în schema 3 este similară cu etapa de inducție chirală din schema 1; un exemplu de sinteză a unui compus cu formula III, în care P este o grupă tritil, este prezentat în exemplul 12.

Etapa 8. Deprotejarea grupării amino: Prepararea compusului cu formula V.

Acesta etapă cuprinde reacția unui compus cu formula III, în care grupa de protecție a grupării amino este foarte labilă în prezența unui acid, de exemplu, tritil, într-un solvent adecvat, cu aproximativ 0,1 până la aproximativ 2,0 echivalenți de acid adecvat, la o temperatură suficientă pentru a se obține compusul cu formula V. Produsul secundar de detritilare este un alcool aromatic și ulterior nu necesită a fi captat ca în etapa 4 din schema 1 de mai sus. Compusul V poate fi separat din amestecul de reacție ca solid stabil, prin ajustarea pHului soluției și prin metodele standard de prelucrare. Un exemplu de mod de lucru standard este prezentat în exemplul 13. Opțional, compusul V poate fi folosit în continuare în sinteza compușilor cu formula VI.

Grupele de protecție amino pentru etapa 8 pot fi alese dintre metoxitritil, 4,4'-dimetoxitritil, precum și grupe ne-tritil, cum ar fi 2,4-dimetoxibenzil sau 4,4'-dimetoxibenzhidril. O grupă de protecție amino preferată este tritil.

Acizii tari preferați pentru etapa 8 includ HCI, HBr acid metansulfonic, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic. Un acid mai preferat este HCI sau acidul trifluoracetic.

Solvenții preferați pentru etapa 8 sunt alchil alcoolii inferiori, care nu trebuie să fie anhidri, cum ar fi metanol, etanol și propanol. Solventul cel mai preferat este metanolul.

Intervalul de temperaturi preferat pentru adiția acidului la compusul III în etapa 8 este de la aproximativ 0 la aproximativ 50°C; mai preferat este intervalul de temperatură de la 0 la aproximativ 30°C.

Prepararea ciclopropilacetilenei (X), care este un reactant în formarea unui compus cu formula III, este prezentată în schema 4.

Schema 4

1. alchil-Li

THF O°C

2. Dist vid

1. NH₄CI(aq)

2. Sep. faze

3. site

4. Dist. fract.

V

II (X)

Prepararea ciclopropilacetilenei, X, prin schema 4, este ilustrată în continuare în exemplul 15. Această preparare a ciclopropilacetilenei asigură o conversie de aproximativ 100% a clorpentinei și un randament de peste aproximativ 90% a ciclopropilacetilenei, ceea ce permite ca produsul X să fie introdus în flux pentru prepararea compusului cu formula III.

în continuare, sunt prezentate 15 exemple nelimitative, de realizare a invenției.

RO 120844 Β1

Exemplul 1. Prepararea N-(4-clorfenil)-2,2-dimetil propanamidei. 1

S-au dizolvat 52,7 kg, 413 moli 4-cloranilină într-un amestec de /-butii metil eter,

180 kg, soluție apoasă 30% de hidroxid de sodiu, 61,6 kg, 463 moli și apă, 24,2 I, apoi 3 amestecul de reacție s-a răcit la 15°C. La suspensia rezultată s-a adăugat clorură de trimetilacetil, 52,2 kg, 448 moli, timp de 1 h, menținând temperatura sub 40°C. După agitare 5 30 min la 30°C, suspensia s-a răcit la -10°C și s-a menținut timp de 2 h. Produsul s-a colectat prin filtrare, s-a spălat cu o soluție de 90/10 apă/metanol, 175 kg, apoi s-a uscat in vacuo, 7 cu obținerea a 85 kg (randament 97%) compusul din titlu sub formă de solid cristalin:

p.t. 152-153'C;9 ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H);

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃) δ 176,7, 136,6, 129,1, 128,9, 121,4,39,6,27,6.11

Prepararea N-(4-fluorfenil)-2,2-dimetil propanamidei.

Este ușor de înțeles de către un specialist în domeniul sintezei organice că se poate 13 ușor înlocui 4-cloranilina cu 4-fluoranilina pentru a sintetiza compusul similar celui de mai sus.15

Exemplul 2. Prepararea hidratului clorhidratului 4-clor-2-trifluoracetilanilinei.

N-(4-clorfenil)-2,2-dimetil propanamida, 36,7 kg, 173 mol, s-a încărcat alături de o 17 soluție de TMEDA, 20,2 kg, 174 mol, în f-butil metil eter anhidru, 271,5 kg, și s-a răcit la - 20°C. La suspensia rece s-a adăugat n-butillitiu în hexan 2,7 N, 101,9 kg, 393 moli, 19 menținând temperatura sub 5°C. După maturare 2 h la 0-5’C, soluția s-a răcit sub -15°C, apoi a reacționat rapid cu trifluoracetat de etil, 34,5 kg, 243 mol. După 30 min, reacția s-a stins 21 în HCI 3N, 196 I, 589 mol, menținând temperatura sub 25°C. După îndepărtarea fazei apoase, soluția organică s-a concentrat prin distilarea a aproximativ 2001 solvent. S-a adău- 23 gat acid acetic, 352 kg, în timp ce s-au distilat 325 kg solvent la un vid de 100 mm. După răcirea soluției la 30°C, s-a adăugat HCI 12 N, 43,4 kg, 434 moli, și amestecul s-a încălzit 25 la 65 până la 70°C și s-a menținut 4 h. Suspensia rezultată s-a răcit la 5°C și produsul s-a colectat prin filtrare, s-a spălat cu acetat de etil, 50,5 kg și s-a uscat in vacuo, cu obținerea 27 a 42,1 kg 87% compus din titlu sub forma unui solid cristalin: p.t. 159-162 dese;

¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,65-7,5 (complex, 2H), 7,1 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,029 (brs, 3H);

¹⁹F RMN (282 MHz, DMSO-d₆) δ -69,5.31

Este evident pentru un specialist în domeniul sintezei organice că CF₃CF₂CO₂Et sau CF₃CF₂CF₂CO₂Et pot fi folosiți în loc de trifluoracetat de etil pentru a sintetiza omologi 33 suplimentari.

Exemplul 3-a. Prepararea 4-clor-2-trifluoracetilanilinei.35

Hidratul clorhidratului de 4-clor-2-trifluoracetilanilină, 17,1 g, 62 mmoli, s-a agitat întrun amestec de toluen, 100 ml, și apă, 50 ml. Amestecul s-a neutralizat la pH 7, cu NaHCO₃ 37 saturată. Faza organică s-a concentrat in vacuo și reziduul s-a recristalizat din heptan, cu obținerea a 12,5 g (91%) compus din titlu sub formă de ace galbene: p.t. 98-99°C; 39

Ή RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,70 (t, J = 2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,44 (brs, 2H); 41 ¹³C RMN (75 MHz CDCI₃) δ 180,0, 151,6, 136,9, 130,1, 120,9, 119,0, 116,8, 111,4;

¹⁹F RMN (282 MHz, CDCI₃) δ -70,3. 43

Exemplul 3. Prepararea N-(4'-metoxibenzil)-4-clor-2-trifluoracetilanilină. Compusulll-i.

La o suspensie de hidrat al clorhidratului de 4-clor-2-trifluoracetilanilina, 40,0 kg, 45 144 moli în toluen, 140 kg și apă, 501, s-a adăugat NaOH 30%, 18 kg, până la pH 7,0. După îndepărtarea fazei apoase, s-a adăugat alcool 4-metoxibenzilic, 20 kg, 144 moli și TsOH, 47 1,0 kg, 5,3 moli. Soluția s-a încălzit la reflux și s-a distilat azeotrop apă/toluen, 30 I. Soluția

RO 120844 Β1 s-a răcit la temperatura camerei și s-a spălat cu soluție saturată de sare, 80 kg. Soluția organică s-a concentrat in vacuo, la un volum de 35...40 I, apoi s-a diluat cu THF, 52 kg. Procentul în greutate a compusului din titlu în toluen/THF s-a calculat prin HPLC și s-a găsit a fi 43%. Randamentul pe baza analizei greutății % prin HPLC a fost 47,7 kg (96%). O probă analitică s-a obținut prin îndepărtarea solventului in vacuo și recristalizare din heptan: p.t. 82-84°C;

Ή RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 9,04 (s,1 H, 7,74 d, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 9 Hz), 7,24 (d, J= 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H);

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃) δ 180,5, 159,2, 151,9, 137,4, 130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 114,4, 111,3, 55,3,46,6.

Exemplul 4. Prepararea (S)-5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-amino] a-(trifluormetil)benzenmetanol. Compusul lll-i.

La o soluție toluenică de (1 R,2S)-pirolidinil norefedrină, 80 kg, conținând 60,7 moli (1 R,2S)-pirolidinil norefedrină, s-a încărcat trifenilmetan, 100 g. Soluția s-a concentrat in vacuo până la aproximativ jumătate din volumul inițial. S-a adăugat THF anhidru, 35 kg, și soluția s-a răcit cu o manta de răcire cu temperatura de -50°C. Când temperatura a atins 20°C, s-a încărcat n-hexillitiu, 33,4 kg, 119,5 mol, menținând temperatura sub 0°C. La soluția roșie rezultată, s-a adăugat o soluție de ciclopropilacetilenă, 30% în greutate THF/hexani/toluen, conținând aproximativ 4 kg, 65 moli ciclopropilacetilenă, menținând temperatura internă sub -20°C. Soluția rezultată s-a maturat la -45 până la -50°C, timp de 1 h. în soluția rece s-a încărcat o soluție de N-((4'-metoxi)benzil)-4-clor-2-trifluoracetilanilină, 43% în greutate THF/toluen; conținând aproximativ 10 kg, 28,8 mol N-((4'-metoxi)benzil)-4-clor-2trifluoracetilanilină, menținând temperatura de reacție sub -40Χ. După maturarea amestecului la -43 ± 3°C, timp de 1 h, reacția s-a stins în 140 kg HCI 1N, s-a răcit în prealabil la 0°C. Stratul organic s-a separat și s-a extras de două ori, cu câte 25 kg de HCI 1N, de două ori cu 40 kg apă, apoi s-a concentrat in vacuo până la un volum de aproximativ 29 I. S-a adăugat toluen, 47 kg, și soluția s-a concentrat la un volum de 28...30 I. S-a introdus heptan, 23 kg, și amestecul s-a răcit și s-a ținut la -5°C, timp de 4 h. Produsul s-a filtrat, s-a spălat de două ori cu porții a câte 10 kg heptan și s-a uscat in vacuo, cu obținerea a 10 kg (85%) compus din titlu sub forma unui solid alb cenușiu: p.t. 163-165°C;

[a]²⁵ _D +8,15 (c 1,006, MeOH);

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,55 (brs, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 3, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 0,84 (m, 2H), 0,76 (m, 2H);

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃) δ 158,9,145,5, 130,6, 130,3, 130,2, 128,6, 125,9, 122,0,

121,6, 119,5, 114,8, 114,1, 94,0, 75,2, 74,7, 70,6, 55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6;

^,9F RMN (282 MHz, CDCI₃) δ -80,19.

Exemplul 5. Prepararea (S)-6-clor-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluormetil)-2(4'-metoxifenil)-3,1-benzoxazină. Compusul IV-i.

La o soluție de heptan, 295,5 kg, și acetat de etil, 32,5 kg, s-a adăugat p-cloranil, 57 kg, 232 moli și (S)-5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2-[(4-metoxifenil)metil]-amino)-a-(trifIuormetil)benzenmetanol, 89 kg, 217 moli. Amestecul s-a refluxat sub agitare timp de 5,5 h, apoi s-a diluat cu acetat de etil, 64,1 kg și s-a răcit la 30°C. S-a îndepărtat tetraclorhidrochinona prin filtrare și s-a spălat cu un amestec de heptan, 104,7 kg și acetat de etil, 31 kg. Filtratul s-a concentrat parțial prin distilarea a 260 I solvent, apoi s-a diluat cu heptan, 177 kg și s-a răcit la -10 până la -15°C. Suspensia rezultată s-a filtrat și produsul s-a spălat cu heptan, 41 kg și s-a uscat pe filtru până la mai puțin de 20% în greutate heptan (pierdere prin uscare).

RO 120844 Β1

Randamentul compusului IV, calculat prin HPLC, a fost de 71 kg (80%). O probă analitică1 s-a obținut prin triturarea probei cu NaOH 1N, urmată de recristalizare din hexan/acetat de etil: p.t. 130-131,7’C;3

Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,0 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,85 (d,J = 9 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,52-1,47 (m, 1H), 0,90-0,845 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 1H);

¹³C RMN (75 MHz, DMSO-d₆) δ 160,3, 143,8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1,7

121,7, 118,1, 117,8, 113,8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2, 8,5, 8,4, -1,07;

¹⁹F RMN (282 MHz, CDCI₃) δ -157,5.9

Exemplul 6. Prepararea compusului V-i: (S)-5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2-amino-a(trifluormetil)benzenmetanol.11 (S)-5-clor-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluormetil)-2-(4'metoxifenil)-3,1benzoxazină brută, 71 kg, calculat la conținutul în solide, s-a introdus într-un amestec de 13 metanol, 301 kg, 30% NaOH, 121 kg și apă 611. Amestecul s-a încălzit la 60“C, cu obținerea unei soluții clare, apoi s-a răcit la 30’C. S-a adăugat o soluție de borohidrură de sodiu, 15 3,2 kg, 84,2 moli în NaOH 0,2 N, 29 I, la soluția metanolică timp de 20 min, menținând temperatura sub 35°C. După 30 min, excesul de borohidrură s-a stopat cu acetonă, 5,8 kg 17 și soluția s-a diluat cu apă, 175 I, apoi s-a neutralizat la pH 8-9, cu acid acetic. Suspensia rezultată s-a răcit la aproximativ 0’C. S-a filtrat și produsul s-a spălat cu apă, apoi s-a uscat 19 in vacuo la 40’C. Produsul brut s-a resuspendat cu un amestec de toluen, 133 kg, și heptani, 106 kg, inițial la 25°C, apoi cu răcire sub -10°C. Produsul s-a filtrat, s-a spălat cu heptani, 21 kg, și s-a uscat in vacuo la 40°C, cu obținerea a 44,5 kg (88%) solid cristalin, alb cenușiu/slab gălbui. O probă analitică s-a recristalizat din f-butil metil eter/heptan: p.t. 141-23

143’C;

[a]²⁵ _D -28,3’ (c 0,106, MeOH);25 ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,61 (brs, 1H, 4,40 brs, 1H), 1,44-135 (m, 1H), 0,54-0,78 (m, 2H);27 ¹³C RMN (75 MHz, DMSO d₆) δ 146,7, 129,4, 129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3,72,6,71,0,8,2,8,1,1,1;29 ¹⁹F RMN (282 MHz CDCI₃) δ 80,5.

Exemplul 6b. Prepararea compusului V-i din compusul lll-i, fără izolarea compusului 31 IV-i în etapa de sinteză anterioară:

(S)-5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2-amino-cr-(trifluormetil)benzen-metanol.33

La o suspensie de DDQ, 9,42 g, 41,5 mmoli în f-butil metil eter, 33 ml la 10°C, s-a adăugat o soluție de (S)-5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2-[(4-metoxifenil)-metil]amino]-a-(trifluor-35 metil)benzenmetanol, 16,38 g, 40 mmol. După 5 min, suspensia rezultată s-a filtrat la 30°C și solidul rezultat s-a spălat cu 5 ml f-butil metil eter. Filtratul s-a spălat cu soluție apoasă 5%37 bicarbonat de sodiu, apoi s-a concentrat parțial prin distilarea a 70 ml solvent. S-a adăugat metanol, 25 ml, urmat de distilarea a 25 ml solvent. S-a adăugat metanol, 25 ml, și NaOH39

6N, 4 ml, urmat de distilarea a 20 ml solvent. S-a adăugat NaOH 4N, 26 ml, și amestecul s-a încălzit rapid la 58°C, apoi s-a răcit la 30°C. S-a adăugat o soluție de borohidrură de sodiu, 41 0,60 g, 15,9 mmol în NaOH 0,5 N, 6 ml. După 15 min, s-a adăugat apă, 45 ml, urmată de acetonă, 1 ml. După 0,5 h, s-a adăugat acid acetic, 12 ml, 210 mmol, până la pH 7,5. 43

Suspensia rezultată s-a răcit la aproximativ 0°C, s-a filtrat și produsul s-a spălat cu apă, apoi s-a uscat in vacuo la 40°C. Produsul brut s-a resuspendat la temperatura camerei cu 45 metilciclohexan, s-a răcit la aproximativ 0°C și s-a filtrat. Materialul s-a purificat în continuare prin recristalizare din f-butil metil eter/hexani, cu obținerea a 9,95 g 86% solid alb. Caracteris- 47 ticile fizice au fost identice cu ale produsului preparat prin procedeul în două etape (pcloranil/NaBHJ, (exemplul 6, de mai sus). 49

RO 120844 Β1

Exemplul 7. Prepararea (S)-6-clor-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluormetil)-2H3,1 -benzoxazin-2-onei. Compusul Vl-i.

(S)-5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2-amino-a-(trifluormetil)benzenmetanol, 15,7 kg, 54,3 mol, s-a dizolvat într-un amestec de heptani, 32 kg, și THF, 52 kg, sub -10°C. S-a alimentat direct fosgen, aproximativ 8,0 kg, 80 moli, timp de aproximativ 1 h, menținând temperatura sub 0°C. Suspensia rezultată s-a încălzit la 20-25°C și s-a ținut 1 h. S-a adăugat metanol, 6,5 kg, 203 mol, și soluția s-a agitat aproximativ 30 min. S-a adăugat heptan, 97 kg, și s-au distilat, sub presiune redusă, aproximativ 1401 solvent. S-au adăugat heptani, 97 kg, și THF, 22 kg, și soluția s-a spălat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu 5%, 151, urmat de apă, 151. Soluția s-a încălzit la 50’C și s-a filtrat într-un reactor curat, urmat de clătire cu 40 kg heptani. Soluția s-a concentrat sub presiune redusă, s-a diluat cu heptani, 22 kg, și s-a răcit sub-10°C. Produsul s-a filtrat, s-a spălat cu heptani, 37 kg, și s-a uscat in vacuo la 90-100’C, cu obținerea a 16,0 kg (95%) solid roz până la alb cenușiu. HPLC: 99,8 suprafață%: p.t. 139-141’C;

[a]²⁵ _D -94,1’(c 0,300, MeOH);

¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,5, 7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H);

¹³C RMN (100 MHz, DMSO-d₆) δ 146,23, 134,71, 132,04, 126,93, 126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32;

¹⁹F RMN (282 MHz, DMSO-d₆) δ -81,1.

Exemplul 8. Prepararea N-(3',4'-dimetoxibenzil)-4-clor-2-trifluoracetilanilină.

4-clor-2-trifluoracetilanilină, 4,96 g, 40 mmoli, și alcool 3,4-dimetoxibenzilic, 7,39 g, 44 mmol, s-au adăugat la 2-propanol, 40 ml. S-a adăugat TsOH, 76 mg, 0,4 mmol, și amestecul s-a încălzit la 60’C și s-a menținut 3,5 h. Soluția s-a concentrat in vacuo până la 1/2 din volumul inițial, s-a diluat cu apă, 10 ml, și s-a agitat la temperatura camerei. Suspensia rezultată s-a filtrat și produsul s-a uscat in vacuo la 30’C, cu obținerea a 10,16 g 68% compus din titlu, sub formă de pulbere galbenă. O probă analitică s-a obținut prin recristalizare din acetonitril: p.t 82-84°C;

¹H RMN (CDCIJ δ 9,05 (brs, 1H), 7,75 (brt, J = 2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,8 (d, J =8 Hz, 3H), 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H);

¹³C RMN (CDCIJ δ 179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4, 130,8, 130,8, 130,7, 129,4, 119,4, 114,5, 111,5, 111,4, 110,3, 56,1, 56,0, 47,0;

¹⁹F RMN (CDCI₃) δ -69,61.

Exemplul 9. Prepararea (S)-5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2-[(3,4-dimetoxifenil) metil]amino]-cr-(trifluormetil)benzenmetanol.

O soluție 17,2% în greutate (1 R,2S)-pirolidinil norefedrină, 254 g, 213 mmol, s-a concentrat prin distilarea a 160 ml solvent la presiune atmosferică. S-a adăugat trifenilmetan, 0,2 g, 0,8 mmoli, și soluția s-a răcit la temperatura camerei. S-a adăugat THF, 130 ml, și soluția s-a răcit la -20°C. S-a adăugat N-hexil litiu, soluție 2,0 M în hexan, 203 ml, 0,406 moli, menținând temperatura sub 0°C. Amestecul a devenit roșu după adăugarea a 108 ml. S-a adăugat o soluție 16 % în greutate ciclopropilacetilenă, 103 g, 0,25 moli, până când soluția s-a decolorat. Soluția s-a agitat la -5 până la 0°C, timp de 20 min și apoi s-a răcit la -45°C, când s-a adăugat compus N-((3',4'-dimetoxi)benzil)-4-clor-2-trifluoracetil-anilină, 29,7 g, 81,8 mmoli, predizolvată în prealabil în 50 ml THF. După 1 h la 45°C, amestecul s-a stopat cu HCI 2N, 400 ml. Stratul organic s-a spălat de două ori cu HCI 2N, 100 ml, apoi s-a concentrat in vacuo. S-a adăugat toluen, 150 ml, și amestecul s-a concentrat la un volum de 80 ml. S-a adăugat heptan, 100 ml, și raportul solvenților (determinat prin analiză gaz cromatografică heptan: toluen s-a ajustat la 60:40 prin adăugarea a 43 ml toluen. După cristalizare, produsul s-a filtrat și recristalizat din toluen: heptan (3:1), cu obținerea a 23,1 g (64%) compus din titlu, sub formă de solid slab gălbui: p.t. 128-129,5°C;

RO 120844 Β1 [a]²⁵ _D + 11,00” (c 0,300, MeOH);1 ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,56 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H), 6,84 (m, 3H),

6,58 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),3,83 (s, 3H), 1,34 (m, 1H), 0,90-0,74 (m,3

4H);

¹³C RMN (75 MHz, DMSO-d₆) δ 148,8, 147,8, 146,3, 131,4, 129,8, 129,4, 124,3,5

119.1, 118,9, 118,2, 113,4, 111,8, 110,9, 92,7, 73,8, 70,9,.55,5, 55,3, 46,5, 8,2, 8,1,-1,1;

¹⁹F RMN (282 MHz CDCI₃) δ -80,0.7

Exemplul 10. Prepararea (S)-6-clor-4-(ciclopropiletinil)-1,4-dihidro-4-(trifluormetil)-2(3',4'-dimetoxifenil)-3,1-benzoxazină.9

La o soluție de (S)-5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2[(3,4-dimetoxifenil)metil]-aminoJ- a(trifluormetil)benzenmetanol, 2,68 g, 6,1 mmol, în metanol, 10 ml, la 40’C, s-a adăugat DDQ, 11 1,40 g, 6,1 mmol. Suspensia rezultată s-a răcit 30 min într-o baie cu gheață și s-a filtrat. Produsul s-a spălat cu 5 ml metanol rece și s-a uscat in vacuo, cu obținerea a 2,36 g (88%) 13 compus din titlu: p.t. 172-175°C;

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,48 (s, 1H), 7,18 (dd, J = 2, 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 715

Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 4 Hz, 1H),

4,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,33 (m, 1H), 0,90-0,72 (complex, 4H);17 ¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) δ 150,1, 149,3, 141,5, 129,9, 129,7, 127,3, 125,4, 125,0,

121.2, 120,8, 119,7, 119,0, 111,0. 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56.D, 8,7, -0,4;19 ¹⁹F RMN (282 MHz, CDCI₃) δ -79,2.

Exemplul 11. Prepararea N-trifenilmetil-4-clor-2-trifluoracetilanilinei. Metoda A.21

4-clor-2-trifluoracetilanilină, 22,4 g, 100 mmol, clorură de tritil, 30,0 g, 107 mmol, trietilamină, 11,6 g, 115 mmoli, și DMAP, 0,5 g, 4 mmol s-au dizolvat în DMF, 50 ml și s-au 23 ținut 14 h la 60”C. Suspensia rezultată s-a răcit la temperatura camerei, s-a diluat cu 20 ml apă și s-a filtrat, cu obținerea a 35,9 g (77%) compus din titlu. O probă analitică s-a obținut 25 prin recristalizare din acetonitril: p.t. 165-167’C;

Ή RMN (CDCI₃) δ 10,4 (brs, 1H), 7,71 (brt, J = 2 Hz, 1H), 7,3 (brs, 15 H), 6,9 (dd, J 27 = 2, 8 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8 Hz, 1H).

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃) δ 180,5, 1512, 144,1, 135,7, 130,7, 130,6, 129,2, 128,9,29

128,7, 128,6, 128,5, 128,2, 128.0, 127,7, 127,5, 122,9, 120,3, 119,3, 119,1, 115,2, 112,3, 111,3,71,9;31 ¹⁹F RMN (282 MHz, CDCI₃) δ -69,5.

Prepararea N-trifenilmetil-4-clor-2-trifluoracetilanilinei. Metoda B.33

Hidratul clorhidratului de 4-clor-2-trifluoracetilanilină, 84,4 g, 304 mmol, ciclohexan,

350 ml, MTBE, 95 ml, și apă, 100 ml, s-au agitat la temperatura camerei. Suspensia rezultată 35 s-a neutralizat cu 30 ml NaOH 10N. La faza organică s-a adăugat alcool tritilic, 91,0 g, 350 mmol, și TsOH, 0,36 g, 1,9 mmol. Amestecul s-a încălzit la reflux și s-au distilat 300 ml sol- 37 vent. S-au adăugat acetonitril, 350 ml, și diizopropiletil amină, 0,5 ml, și s-a continuat distilarea până la îndepărtarea a 220 ml solvent. Soluția s-a răcit într-o baie cu gheață și pro- 39 dusul s-a filtrat, cu obținerea a 126,5 g (89%) produs cu aceleași proprietăți spectrale și fizice ca ale probei preparate în Metoda A. 41

Exemplul 12. Prepararea 5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2-trifenilmetil]-amino]-a-(trifluormetil)benzenmetanol. 43

La o soluție de ciclopropilacetilenă, 3,15 g, 48 mmol și (1 R,2S)-pirolidinil norefedrină,

10,9 g, 53 mmol, în THF, 50 ml, s-a adăugat n-hexilIitiu 2N, 46 ml, 92 mmol, menținând tem- 45 peratura sub O’C. N-trifenil-metil-4-clor-2-tri-fluoracetilanilină, 9,32 g, 20 mmoli, dizolvat în

THF, 20 ml, s-a adăugat la soluția anionică și s-a ținut la -45 până la -50°C timp de 1 h, apoi 47 s-a stins cu acid citric 1N, 92 ml. Stratul organic s-a separat, s-a uscat cu sulfat de sodiu s-a concentrat, obținându-se un ulei. Cristalizarea din heptan/toluen a dat 6,34 g (60%) compus 49 din titlu: p.t. 180-182°C;

RO 120844 Β1 [a]²⁵ ₀ +7,77° (c 1,004, CH₃CN);

¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) δ 7,53 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,4-7,1 (complex, 16 H), 6,67 (dd, J = 2,7 Hz 1H), 6,05 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,17 (brs, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,62 (m, 2H);

¹³C RMN (75 MHz, CDCI₃) δ 143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2,

120,7, 118,7, 118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3, -0,8;

¹⁹F RMN (282 MHz, CDCI₃) δ -79,9.

Exemplul 13. Prepararea (S)-5-clor-a-ciclopropiletinil-2-amino-a-(trifluormetil) benzenmetanol. Debenzilare într-o singură etapă.

5-clor-a-(ciclopropiletinil)-2-(trifenilmetil)amino-a-(trifluormetil)benzen-metanol, 5,32 g, 10 mmoli s-a dizolvat în metanol, 25 ml, și s-a reacționat cu HCI 12N, 0,5 ml, la temperatura camerei. După 15 min, s-a adăugat NaOH 2N, 2 ml, și apă, 20 ml. Această soluție apoasă metanolică s-a extras cu ciclohexan, 22 ml, urmat de hexani, 20 ml, apoi s-a concentrat parțial in vacuo și s-a neutralizat cu acid acetic la pH 7. Produsul s-a filtrat, s-a spălat cu apă și s-a uscat, cu obținerea a 2,65 g (92%) cu p.t. 140-143°C. Proprietățile spectroscopice sunt identice cu ale materialului obținut în exemplul 6.

Exemplul 14. Sinteza (1 R,2S)-pirolidinil norefedrinei.

La un amestec de n-butanol, 227 kg, apă, 144 kg, și carbonat de potasiu, 144 kg, 1043 mol, s-a adăugat (1 R,2S)norefedrină, 68,6 kg, 454 mol. Amestecul s-a încălzit la 90°C și s-a adăugat 1,4-dibrombutan, 113,4 kg, 525 moli, timp de 2 h. Reacția s-a refluxat 5 h, apoi s-a răcit la 40°C. S-a adăugat apă, 181 kg, și s-au separat fazele la 30°C. La faza organică s-a adăugat HCI 12 N, 54,3 kg, 543 mol. Soluția s-a încălzit la reflux și s-au îndepărtat 150 I distilat la 200 până la 300 mm. S-a adăugat toluen, 39,5 kg, la 70°C, și suspensia rezultată s-a răcit la O...5°C pentru cristalizare. Produsul s-a colectat, s-a spălat de două ori cu toluen, 39 kg fiecare și s-a uscat sub azot, obținându-se 83,6 kg compus din titlu ca sare clorhidrat. Sarea clorhidrat s-a introdus în toluen, 392 kg, și apă, 42 kg, și s-a tratat cu NaOH 30%, aproximativ 55 kg, 414 moli, până la un pH mai mare de 12. După îndepărtarea fazei apoase inferioare, soluția organică s-a concentrat parțial, prin distilarea a 140 I solvent, cu obținerea unei soluții cu 20% în greutate compus din titlu în toluen. Randamentul calculat a fost de 50 kg (75%). O probă analitică s-a obținut prin concentrarea soluției toluenice a compusului din titlu in vacuo, urmată de recristalizare din heptan: p.t. 46-48°C.

Exemplul 15. Prepararea ciclopropilacetilenei X.

CI	1. n-Hexil-Li Hexan THF 0¾	—__L\|	1 NH₄ci[aq] 2. Sep. faze	γ
/		L· — Li
	2. Toluen		3 Site	I	I
	3 Distilare Γη vid		4, Dist. fract.
I		L J

Un amestec de 5-clor-1-pentină, 23,0 kg, 224 mol, și THF anhidru, 150 kg, s-a răcit la -20°C. în amestec s-a adăugat n-hexillitiu, 2,3 echivalenți, 158 kg, de concentrație 30% în greutate în hexan, la un astfel de debit, încât temperatura nu a crescut peste 5°C, aproximativ 2 h. în timpul adăugării celei de a doua jumătăți de n-hexillitiu, temperatura se menține peste -5°C, pentru a preveni acumularea de organic al litiului și inductarea periculoasă a reacției. Reacția s-a maturat la -5 până la 0°C, timp de 2 h, până când analiza gaz-cromatografică a indicat o conversie de cel puțin 99%. S-a adăugat apoi toluen, 35 până la 40 kg,

RO 120844 Β1 și reacția s-a concentrat sub vacuum până când volumul s-a redus la aproximativ 1/3 față 1 de volumul inițial. Amestecul s-a încălzit până la aproximativ 40°C, în timpul concentrării, pentru a menține un debit bun al distilării. Amestecul s-a răcit apoi la 15 până la -20°C și s-a 3 adăugat o soluție de clorură de amoniu, 11 până la 12 kg, în 50 până la 601 apă, la un astfel de debit, încât temperatura să nu crească peste 10“C. După separarea stratului apos, aproxi- 5 mativ 70 kg, amestecul de reacție s-a recirculat printr-un turn care conține 15 kg site moleculare 3Â, până când conținutul de apă fost de aproximativ 300 ppm sau mai mic, determinat 7 prin analiză Karl Fisher. Soluția organică s-a uscat, apoi s-a distilat printr-o coloană cu umplutură de șpan de oțel, la presiune atmosferică, colectând ciclopropilacetilenă ca soluție 9 în THF/toluen/hexan. Randamentul calculat: 14 kg.

Deși exemplele realizate se referă la realizări concrete, detaliile acestor realizări nu 11 trebuie considerate ca limitări. Diferite variante echivalente, schimbări și modificări pot fi făcute fără a se depărta de obiectul prezentei invenții, fiind evident că asemenea realizări echi- 13 valențe constituie parte a invenției. Invenția poate fi realizată și în alte variante concrete, fără a se depărta de caracteristicile esențiale ale acesteia. 15

Claims

Revendicări 17

(1) reacția unui compus cu formula I, în care X este CI și A este trifluormetil, cu alcool tritilic, în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula ll-ii:

RO 120844 Β1 (2) (a) reacția 1R,2S-pirolidinil norefedrinei cu n-hexil litiu și ciclopropilacetilenă, pentru a se obține un amestec de 1 R,2S-pirolidinil norefedrină și litiu ciclopropilacetilidă, și (b) reacția amestecului din etapa 2 a, cu un compus cu formula ll-ii, pentru a se obține un compus cu formula lll-ii:

CI (3) reacția unui compus cu formula lll-ii, cu un agent de deprotejare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula V-i:

(1) reacția unui compus cu formula I:

cu un compus cu formula VII:

RO 120844 Β1 în care:

R¹ este H, alchil C₁₄₃ sau alchilcarbonil Ο_ν6,

R² este -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R³ este -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt independent selectați dintre H, alchil C₁₆, alcoxi C,^ și alchiltio

R¹² este H, alchil C₁₆, alcoxi C,^ sau alchiltio C^;

în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula II:

(II)

(1) reacția unui compus cu formula I, în care X este CI și A este trifluormetil, cu alcool p-metoxibenzilic, în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula ll-i:

(Il-i) (2) (a) reacția 1 R,2S-pirolidinil norefedrinei cu n-hexil litiu și ciclopropilacetilenă, pentru a se obține un amestec de 1 R,2S-pirolidinil norefedrină și litiu-ciclopropilacetilidă,

RO 120844 Β1 (b) reacția amestecului din etapa 2 a, cu un compus cu formula ll-i, pentru a se obține 1 un compus cu formula lll-i:

(IlI-i) (3) reacția unui compus cu formula lll-i, cu un agent de oxidare adecvat, pentru a se 15 obține un compus cu formula IV-i:

(1) reacția unui compus cu formula I, cu un compus cu formula VII, în care:

R¹ este H, alchil C^ sau alchilcarbonil C_V6,

R² este H,

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt independent selectați dintre H, alchil Ο,_₆, alcoxi C,^ și alchiltio C^; și

R¹² este H, alchil C_v6, alcoxi C,_g sau alchiltio C,^;

în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula II;

(1) reacția unui compus cu formula I:

cu un compus cu formula VII sau cu formula VIII:

RO 120844 Β1 în care:

R¹ este H sau alchil sau alchilcarbonil C^g,

R² este H,

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ și R⁹ sunt independent selectați dintre H, alchil C^g, alcoxi C_V6și alchiltio C^.

R¹² este H, alchil alcoxi C,_g sau alchiltio C₁₄₅;

Y este -(CH₂)_n sau O, și n este 0, 1, 2 sau 3;

în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a obține un compus cu formula II:

în care P este o grupă de protecție amino, aleasă dintre sau (2)(a) reacția unui compus cu formula IX:

în care R¹⁰ și R¹¹ sunt independent alchil CȚ ₄ sau -NR¹⁰R¹¹ este pirolidinil, piperidinil sau morfolind;

cu alchil litiu și ciclopropilacetilenă, pentru a se obține un amestec al unui compus cu formula IX și litiu-ciclopropilacetilidă, și

RO 120844 Β1 (b) reacția amestecului din etapa 2 a, cu un compus cu formula II, pentru a se obține 1 un compus cu formula III:

1. Procedeu pentru sinteza asimetrică a unui compus cu formula VI:

în care: X este Cl sau F, și

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇;

caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:
2 (a) reacția unui compus cu formula IX:

în care R¹⁰ și R¹¹ sunt independent alchil C_1j( sau -NR¹⁰R¹¹ este pirolidinil, piperidinil sau morfolinil;

cu alchil litiu și ciclopropilacetilenă, pentru a se obține un amestec al compusului cu formula IX și ciclopropilacetilidă și (b) reacția amestecului din etapa 2 a, cu un compus cu formula II, pentru a se obține un compus cu formula III:

RO 120844 Β1 (3) reacția unui compus cu formula III, cu un agent de deprotejare adecvat, într-un solvent adecvat, pentru a se obține un compus cu formula V:

(2) (a) reacția 1 R,2S-pirolidinil norefedrinei cu n-hexil litiu și ciclopropilacetilenă, pentru a se obține un amestec de 1 R,2S-pirolidinil norefedrină și litiu-ciclopropilacetilidă, și (b) reacția amestecului din etapa 2 a, cu un compus cu formula II, pentru a se obține un compus de formula III;

2. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula VI, în care X este CI și A este -CF₃, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:
3. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula Vl-i:

conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:

(3) reacția unui compus cu formula III, cu un agent de oxidare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula IV;

(3) reacția unui compus cu formula III, cu un agent de oxidare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula IV: 13 în care P este (4) reacția unui compus cu formula IV, cu un agent de scindare adecvat, în prezența unui agent adecvat de captare, pentru a se obține un compus cu formula V:

RO 120844 Β1 (5) reacția unui compus cu formula V, cu un agent de ciclizare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula VI.
(4) reacția unui compus cu formula V-i, cu un agent de ciclizare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula Vl-i.

(4) reacția unui compus cu formula V, cu un agent de ciclizare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula VI.

4. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula VI, conform revendicării 1, 43 caracterizat prin aceea că:

catalizatorul acid adecvat este ales din grupul: HCI, acid metansulfonic, acid benzen- 45 sulfonic, acid fosforic, acid sulfuric, acid trifluoracetic, acid tricloracetic și acid p-toluensulfonic, 47

RO 120844 Β1 agentul de oxidare adecvat este ales din grupul: MnO₂, 2,3-diclor-5,6-di-cian-1,4benzochinonă, p-tetraclorbenzochinonă, o-tetraclorbenzochinonă și iodozobenzen diacetat, agentul de scindare adecvat este ales din grupul: alcoxid de sodiu C_M, alcoxid de litiu C_{4 4}, alcoxid de potasiu C₁₄, NaOH, LiOH, KOH și Ca(OH)₂, agentul de captare adecvat este NaBH₄, NaHSO₃, hidroxil amină, tosil hidrazidă sau Ș* agentul de ciclizare adecvat este fosgen.

(4) reacția unui compus cu formula IV-i, cu un agent de scindare adecvat, în prezența unui agent de captare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula V-i: 29

Și (5) reacția unui compus cu formula V-i, cu un agent de ciclizare adecvat, pentru a se 41 obține un compus cu formula Vl-i.

(4) reacția unui compus cu formula IV, cu un agent de scindare adecvat, în prezența unui agent de captare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula V; și (5) reacția unui compus cu formula V, cu un agent de ciclizare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula VI.
5. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula Vl-i, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că:

catalizatorul acid adecvat este ales din grupul: HCI, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid fosforic, acid sulfuric, acid trifluoracetic, acid tricloracetic și acid p-toluensulfonic, agentul de oxidare adecvat este ales din grupul: MnO₂, 2,3-diclor-5,6-di-cian-1,4benzochinonă, p-tetraclorbenzochinonă, o-tetraclorbenzochinonă și iodozobenzen diacetat, agentul de scindare adecvat este ales din grupul: alcoxid de sodiu C_M, alcoxid de litiu C₁₄,alcoxid de potasiu C_1j4, NaOH, LiOH, KOH și Ca(OH)₂, agentul de captare adecvat este NaBH₄, NaHSO₃, hidroxil amină, tosil hidrazidă sau H₂O₂, și agentul de ciclizare adecvat este fosgen.
6. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula Vl-i, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că:

catalizatorul acid adecvat este ales din grupul: HCI, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid fosforic, acid sulfuric, acid trifluoracetic, acid tricloracetic și acid p-toluensulfonic, agentul de oxidare adecvat este ales din grupul: MnO₂, 2,3-diclor-5,6-di-cian-1,4benzochinonă, p-tetraclorbenzochinonă, o-tetraclorbenzochinonă și iodozobenzen diacetat, agentul de scindare adecvat este ales din grupul: alcoxid de sodiu C_1j4, alcoxid de litiu C,.₄, alcoxid de potasiu C₁₄, NaOH, LiOH, KOH și Ca(OH)₂, agentul de captare adecvat este NaBH₄, NaHSO₃, hidroxil amină, tosil hidrazidă sau H₂O₂, și agentul de ciclizare adecvat este fosgen.
7. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula VI, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, compușii din etapa 2 a și b sunt obținuți independent și introduși în flux, sub formă de amestec.
8. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula VI, conform revendicării 2, caracterizat prin aceea că, compușii din etapa 2 a și b sunt obținuți independent și introduși în flux, sub formă de amestec.
9. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula Vl-i, conform revendicării 3, caracterizat prin aceea că, compușii din etapa 2 a și b sunt obținuți independent și introduși în flux, sub formă de amestec.
10. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula II:

(II)

RO 120844 Β1 în care: X este CI sau F, 1

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇,

P este 3 sau
11. Procedeu conform revendicării 10, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula II este:

procedeul cuprinzând reacția unui compus cu formula I, în care X este CI și A este trifluormetil, cu un compus cu formula VII, în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula Il-a.
12. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că

R¹ este H, metil, etil, metilcarbonil sau etilcarbonil,

R² este H, -CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R³ este H, -CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt independent selectați dintre H, metil, etil, metoxi și etoxi și R¹² este H, metoxi sau etoxi.
13. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula VII este în care R¹ este H sau metil,

R² este H sau fenil substituit cu H sau metoxi,

R³ este H sau fenil substituit cu H sau metoxi,

R⁴ este H sau metoxi, și

R⁵ este H sau metoxi.
14. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că, catalizatorul acid adecvat este ales din grupul: HCI, acid metansulfonic, acid benzensulfonic, acid fosforic, acid sulfuric, acid tricloracetic, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic.
15 în care: R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt selectați independent dintre H, alchil C₁₆, alcoxi C₁₄₃ și 17 alchiltio Ο^θ, și

R¹² este H, alchil C_14î, alchiltio sau alcoxi C^.19

15. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că, catalizatorul acid adecvat este acidul metansulfonic sau acidul p-toluensulfonic.
16. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula VII este alcool p-metoxibenzilic și catalizatorul acid adecvat este acidul metansulfonic sau acidul p-toluensulfonic.

RO 120844 Β1
17. Procedeu conform revendicării 11, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula VII este alcoolul tritilic și catalizatorul acid adecvat este acidul metansulfonic sau acidul p-toluensulfonic.
18. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula IV:

trv) în care: X este CI sau F,

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇, P este sau

R⁹

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ și R⁹ sunt selectați independent dintre H, alchil Ο^θ, alcoxi C,_₆și alchiltio C_1fi,

R¹² este H, alchil C₁₆, alchiltio sau alcoxi C₁₄₃,

Y este -(CH₂)_n sau O, și n este 0, 1,2 sau 3;

caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:

reacția unui compus cu formula III:

P (III)

RO 120844 Β1 în care: P este sau și R² este H, într-un solvent neapos, cu un agent de oxidare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula IV.
19. Procedeu conform revendicării 18, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula IV este:

R⁵ (IV-a) în care:

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt independent selectați dintre H, alchil C₁₆, alcoxi Ο^θ și alchiltio Ο,_θ, și

R¹² este H, alchil C^g, alchiltio Ο₁₄₃ sau alcoxi C^;

RO 120844 Β1 în care R² este H, într-un solvent neapos, cu un agent de oxidare adecvat, pentru a se obține compusul cu formula IV-a.

19 în care

R² este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,21

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ și R⁹ sunt independent selectați dintre H, alchil C,^, alcoxi23 și alchiltio C^,

R¹² este H, alchil C^g, alchiltio sau alcoxi C^;25

Y este -(CH₂)_n sau O, și n este 0, 1, 2 sau 3;27 caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:

reacția unui compus cu formula I:29 cu un compus cu formula VII sau formula VIII:

RO 120844 Β1 în care R¹ este H, alchil sau alchilcarbonil C_V6, în prezența unui catalizator acid adecvat, pentru a se obține un compus cu formula II.
20. Procedeu conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că

R³ este H, -CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt independent selectați dintre H, metil, etil, metoxi și etoxi și R¹² este H, metoxi sau etoxi.
21. Procedeu conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că, compusul cu formula lll-a este:

în care R³ este fenil substituit cu H sau metoxi, R⁴ este H sau metoxi și R⁵ este H sau metoxi.
22. Procedeu conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că agentul de oxidare 31 adecvat este ales din grupa:

MnO₂,2,3-diclor-5,6-dician-1,4-benzochinonă, p-tetraclorbenzochinonă, o-tetraclor- 33 benzochinonă și iodozobenzen diacetat.
23. Procedeu conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că agentul de oxidare 35 adecvat este p-tetraclorbenzochinona.
24. Procedeu conform revendicării 19, caracterizat prin aceea că, compusul cu 37 formula lll-a este:

și agentul de oxidare adecvat este p-tetraclorbenzochinona.

RO 120844 Β1
25. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula V:

în care: X este CI sau F și

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇;

caracterizat prin aceea că acesta cuprinde: reacția compusului cu formula IV:

în care P este

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a, R⁶, R⁸ și R⁹ sunt selectați independent dintre H, alchil C_b6, alcoxi C._₆și alchiltio C^,

R¹² este H, alchil C,_₆, alchiltio C₁₄₃ sau alcoxi C^,

Y este -(CH₂)_n sau O, și n este 0, 1, 2 sau 3;

cu un agent de scindare adecvat, în prezența unui agent de captare adecvat, pentru a se obține un compus cu formula V.

RO 120844 Β1
26. Procedeu conform revendicării 25, caracterizat prin aceea că, compusul cu 1 formula IV este

R⁵ (IV-a)
27. Procedeu conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că

R³ este H, -CH₃, -CH₂-CH₃ sau fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,21

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt selectați independent dintre H, metil, etil, metoxi și etoxi, și23

R¹² este H, metoxi sau etoxi.
28. Procedeu conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că, compusul cu 25 formula IV-a este sau

RO 120844 Β1 în care: R³ este fenil substituit cu H sau metoxi,

R⁴ este H sau metoxi și

R⁵ este H sau metoxi.
29. Procedeu conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că agentul de scindare adecvat este ales din grupul: alcoxid de sodiu C_M, alcoxid de litiu C_M, alcoxid de potasiu C_M, NaOH, LiOH, KOH și Ca(OH)₂ și agentul de captare adecvat este NaBH₄ sau NaHSO₃.
30. Procedeu conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că agentul de scindare adecvat este ales din grupul: alcoxid de sodiu C,₄, alcoxid de litiu C₁₄, alcoxid de potasiu C_M, NaOH, LiOH, KOH și Ca(OH)₂, și agentul de captare adecvat este hidroxil amina sau tosil hidrazida.
31. Procedeu conform revendicării 26, caracterizat prin aceea că agentul de scindare adecvat este ales din grupul: alcoxid de sodiu C_M, alcoxid de litiu C_M, alcoxid de potasiu C_w, NaOH, LiOH, KOH și Ca(OH)₂, și agentul de captare adecvat este H₂O₂.
32. Procedeu pentru sinteza asimetrică a unui compus cu formula VI:

în care:

X este CI sau F și

A este -CF₃, -C₂F₅ sau -C₃F₇:

caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:
33. Procedeu conform revendicării 32, caracterizat prin aceea că se obține compusul cu formula VI, în care:

X este CI,

A este -CF₃,

R¹ este H, alchil sau alchilcarbonil C,_₆,

R² este fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R³ este fenil substituit cu 0-3 radicali R¹²,

R⁴, R⁵, R^4a, R^5a și R⁶ sunt independent selectați dintre H, alcoxi C_V6; și

R¹² este H sau alcoxi C-,,θ.
34. Procedeu pentru prepararea unui compus cu formula Vl-i, conform revendicării 33:

caracterizat prin aceea că acesta cuprinde:
35. Procedeu conform revendicării 32, pentru obținerea unui compus cu formula VI, caracterizat prin aceea că, catalizatorul acid adecvat este ales din grupul: HCI, acid metansulfonic, acid sulfuric, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic, agentul de deprotejare adecvat este ales din grupul: HCI, HBr, acid metansulfonic, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic, și agentul de ciclizare adecvat este fosgen.
36. Procedeu conform revendicării 33, pentru obținerea unui compus cu formula Vl-i, caracterizat prin aceea că, catalizatorul acid adecvat este ales din grupul: HCI, acid metansulfonic, acid sulfuric, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic, agentul de deprotejare adecvat este ales din grupul: HCI, HBr, acid metansulfonic, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic, și agentul de ciclizare adecvat este fosgen.
37. Procedeu conform revendicării 34, pentru obținerea unui compus cu formula Vl-i, caracterizat prin aceea că, catalizatorul acid adecvat este ales din grupul: HCI, acid metansulfonic, acid sulfuric, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic, agentul de deprotejare adecvat este ales din grupul: HCI, HBr, acid metansulfonic, acid trifluoracetic și acid p-toluensulfonic, și agentul de ciclizare adecvat este fosgen.

RO 120844 Β1
38. Procedeu conform revendicării 32, pentru obținerea unui compus cu formula VI, caracterizat prin aceea că, compușii din etapa 2 a și b sunt obținuți independent și introduși în flux, sub formă de amestec.
39. Procedeu conform revendicării 33, pentru prepararea unui compus cu formula VIi, caracterizat prin aceea că, compușii din etapa 2 a și b sunt obținuți independent și introduși în flux, sub formă de amestec.
40. Procedeu conform revendicării 34, pentru prepararea unui compus cu formula VIi, caracterizat prin aceea că, compușii din etapa 2 a și b sunt obținuți independent și introduși în flux, sub formă de amestec.
41. Compus cu formula:

sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.