CZ212899A3 - Asymetrické syntézy benzoxazinonů - Google Patents
Asymetrické syntézy benzoxazinonů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ212899A3 CZ212899A3 CZ992128A CZ212899A CZ212899A3 CZ 212899 A3 CZ212899 A3 CZ 212899A3 CZ 992128 A CZ992128 A CZ 992128A CZ 212899 A CZ212899 A CZ 212899A CZ 212899 A3 CZ212899 A3 CZ 212899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- acid
- contacting
- Prior art date
Links
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims description 28
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical class C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 89
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 306
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 61
- -1 p-methoxybenzyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 53
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 52
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 35
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 26
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 24
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 22
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 15
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical group ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 claims description 6
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 229960004319 trichloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 3
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 6
- MJASWWFHVAFXPM-UHFFFAOYSA-N lithium;ethynylcyclopropane Chemical compound [Li+].[C-]#CC1CC1 MJASWWFHVAFXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 claims 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims 1
- YIWFBNMYFYINAD-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopropane Chemical group C=CC1CC1 YIWFBNMYFYINAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 claims 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims 1
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 14
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 abstract description 14
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 8
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000005130 benzoxazines Chemical class 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QJDSIBXBBGLAOW-UHFFFAOYSA-N [Li]C#CC1CC1 Chemical compound [Li]C#CC1CC1 QJDSIBXBBGLAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002374 hemiaminals Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 3
- KEMUGFRERPPUHB-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-(2-amino-5-chlorophenyl)-4-cyclopropyl-1,1,1-trifluorobut-3-yn-2-ol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1[C@](O)(C(F)(F)F)C#CC1CC1 KEMUGFRERPPUHB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC OEGPRYNGFWGMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWWHVRKXRMMRPN-ZDUSSCGKSA-N (4s)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethenyl)-4-(trifluoromethyl)-1h-3,1-benzoxazin-2-one Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)=CC1CC1 TWWHVRKXRMMRPN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUYMYLYDBVWEHG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F FUYMYLYDBVWEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEFWQCCBPBNBBO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-(tritylamino)phenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LEFWQCCBPBNBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N alpha-methylpyridine Natural products CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 2
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N beta-methylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 2
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical compound [C-]#CC1CC1 MJDDHOXHJDDWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- IZISMXMXCLUHGI-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 IZISMXMXCLUHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N triphenylmethane Chemical compound C1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAAQKTZKLRYKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- WGVYJPVUHCSKOC-BGERDNNASA-N (2s)-6-chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydro-3,1-benzoxazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@@H]1OC(C(F)(F)F)(C#CC2CC2)C2=CC(Cl)=CC=C2N1 WGVYJPVUHCSKOC-BGERDNNASA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dimethylhydrazine Chemical compound CNNC DIIIISSCIXVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-5-chlorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F NOKSRMDODJGCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMCSOMZUUJQPA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(benzylamino)-5-chlorophenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 TVMCSOMZUUJQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQYURTLOLLPJRU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-amino-3-(2-cyclopropylethynyl)phenyl]-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound C1(CC1)C#CC=1C(=C(C=CC=1)C(O)C(F)(F)F)N VQYURTLOLLPJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXGKLWWYVSLSX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylamino]phenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F FSXGKLWWYVSLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLTYAJPHEPYMJK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)methylamino]phenyl]-2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C(F)(F)F BLTYAJPHEPYMJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C1=CC=CC=C1 VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 2,6-dimethyl-n-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC[C@H]1NCCC1 UWCWUCKPEYNDNV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSMHNXKJGLVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-5-chloro-2-tritylphenyl)-4-cyclopropyl-1,1,1-trifluorobut-3-yn-2-ol Chemical compound ClC=1C=C(C(=C(C=1)C(O)(C(F)(F)F)C#CC1CC1)C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N STSMHNXKJGLVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroethanol Chemical compound OCCF GGDYAKVUZMZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSAJCGUYMQTAHL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypentane Chemical compound CCCC(C)OC XSAJCGUYMQTAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethanol Chemical compound OCC[N+]([O-])=O KIPMDPDAFINLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-4h-1,3,2$l^{5}-benzodioxaphosphinine 2-oxide Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2OP1(=O)OC1=CC=CC=C1 BXVSAYBZSGIURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N Hexachloroacetone Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)C(Cl)(Cl)Cl DOJXGHGHTWFZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229910013827 LiOII Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- ZAYITQDIKSBHDD-UHFFFAOYSA-N benzene methane Chemical compound C.C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1 ZAYITQDIKSBHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N cerium(4+);tetranitrate Chemical compound [Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O LQCIDLXXSFUYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZYHLCOUAISLLG-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC1 OZYHLCOUAISLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methanidylpropane Chemical compound [Li+].CC(C)[CH2-] CCZVEWRRAVASGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010814 metallic waste Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULEZWUGQDAQWPT-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclopropanamine Chemical compound CCNC1CC1 ULEZWUGQDAQWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- STOSPPMGXZPHKP-UHFFFAOYSA-N tetrachlorohydroquinone Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(O)C(Cl)=C1Cl STOSPPMGXZPHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález poskytuje nové způsoby asymetrických syntéz (S)-6-chlor-4~cyklopropylethinyl-4-tri fluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu, který je vhodný jako inhibitor reverzní traskriptasy viru lidské imunodeficience (HIV).
Dosavadní stav techniky
Reverzní transkripce je charakteristická pro replikaci retroviru. Replikace viru vyžaduje virem kódovanou reverzní traskriptasu pro tvorbu DNA kopií virových sekvencí reverzní traskripcí RNA genomu viru. Reverzní traskriptasa je tedy klinicky významný terapeutický cíl pro chemoterapii retrovirálních infekcí, protože inhibice tvorby virem kódované reverzní transkriptasy přeruší replikaci viru.
Pro účinnou léčbu onemocnění vyvolaném virem lidské imunodeficience (HIV), což je retrovirus působící progresivní destrukci lidského imunitního systému s výsledným nástupem onemocnění označovaným AIDS se používá více sloučenin, účinná léčba na základě inhibice HIV reverzní transkriptasy je známá jak s použitím inhibitorů založených na nukleosidech, tak s použitím inhibitorů založených na nenuk1eosidových sloučeninách. Z nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní traskriptasy se ukázaly být vhodné benzoxazinony. Níže uvedená sloučenina, (S)-6-chlor-4-cyklopropy1ethiny1-4-tri fluormethy1-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-on vzorce (VI—i):
• · · · ·· ···· · · ·· * * · · · · · • · · · · · · • · ··· · · · ·
je nejen vysoce účinná jako inhibitor reverzní transkriptasy, ale je také účinná vůči rezistenci HIV reverzní transkriptasy. Vzhledem k významu této sloučeniny, (S)-6-chlor-4-cyk1opropy1ethiny1-4-tr i f1uormethy1-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu, jako inhibitoru reverzní transkriptasy, je potřebné vyvinout ekonomické a účinné syntetické způsoby její přípravy.
Thompson a sp., Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, uvádějí asymetrickou syntézu enanti ornérního benzoxazinu vysoce enanti ose 1ektivní adicí acetylidu s následnou cyklizací s kondenzačním prostředkem při které vzniká benzoxazin, způsobem znázorněným níže.
OMe
OMe • · · · • · • · • · • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · ·
Výchozí složka, p-methoxybenzylani1in, se připraví benzylací anilinového dusíku p-methoxvbenzy1chloridem,
Vzhledem k oxidaci dusičnanem cer i č i t o-anionným v debenzylačním stupni vytváří se v celém procesu v odpadní složce velký podíl odpadu obsahujícího těžký kov.
V syntéza
Evropské patentové přihlášce 582,455 benzoxazinu třístupňovým způsobem^
AI je uvedena
Cl
1 · 2 eq. n-BuLi/THF/O°C
2. CF3COOEt/0°C
3. 3N HCI/reřlux
R-MgBr
THF/0°C I .
az tepl. míst.
1,1 '-carbonyldiimidazolTHF/50°C
který obecně zahrnuje (1) metalaci pivalamidu parachlorani1 inu pomocí butyllithia s následnou nukleofilní substitucí esteru za tvorby ketonu, (2) syntézu terciárního karbinolu adicí Grignardova činidla na keton, a (3) cyklizaci nechráněného aminu s karbinolem přídavkem velkého přebytku • · • · · · • · • ·
kondenzačního prostředku za tvorby benzoxazinu. Celý postup vyžaduje další přečištění optických isomerů použitím opticky aktivního štěpícího prostředku jako je (-) kyselina kamfanová.
Young a sp., PCT International Patent Application č.WO 9520389 AI uvádějí uplatnění benzoxazinu při inhibici HIV reverzní traskriptasy, při prevenci nebo léčení infekce vyvolané HIV a při léčení AIDS. V přihlášce WO 9520389 AI jsou uvedeny způsoby syntézy srovnatelné se způsoby syntézy uvedenými v EP 582,455 AI uvedenými výše. Kromě toho Young a sp., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1995, 39,
2602-2605, v rozboru klinického uplatnění, aktivity in vitro, a farmakokinetické aktivity benzoxazinu (VI) při léčení HIV kde působí jako inhibitor HIV reverzní transkriptasy, uvádějí zkrácenou syntézu benzoxazinu (VI) srovnatelnou se syntézou podle EP 582,455 AI uvedenou výše, kde terciární karbinol se syntetizuje přídavkem cyk1opropy1ethiny1-1 ithného činidla s následnou cyklizací nechráněného aminu s karbinolem za přídavku kondenzačního prostředku.
Thompson a sp., PCT International Patent Application č.WO 9622955 AI, uvádějí zlepšenou syntézu cyk1opropy1acety1enu, vhodného k syntéze (S)-6-chlor-4-cyk1opropy1etheny 1-4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu. V přihlášce WO 9622955A1 jsou dále uvedeny kombinace syntetických způsobů uvedených v publikacích uvedených výše s významnými zlepšeními, v celkové syntéze však postup zůstává i nadále nedostatečně účinný.
Výše uvedené způsoby syntézy benzoxazinu používají kombinaci toxických prostředků, prostředků se kterými se obtížně zachází, jsou poměrně drahé a používají se nedostatečně účinné chromatografické přečišťovací stupně nebo, ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· * · · · ·· « · · · · · · · · • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · · obecně, při syntéze se dosahuje nízkých výtěžků (S)-6-chlor-4-cyklopropyl-ethenyl-4-tri fluormethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu. Je tedy žádoucí nalézt nové způsoby syntézy benzoxazinů použitelné v provozním měřítku, které nebudou mít uvedená omezení a budou poskytovat vysoké výtěžky požadovaných benzoxazinů.
Vynález tedy poskytuje nový způsob benzylace s použitím kysele katalyzovaných benzylalkoholů místo odpovídajících benzy1 chlor idových analogů které bývají dražší a nestabilní. Optimalizace postupu umožňuje proudové zpracování protože produkt není zapotřebí izolovat.
Vynález umožňuje přípravu (IR,2S)-pyrro1 idiny1norefedrinu v takové čistotě, že tento produkt lze přímo použít ve formě proudu roztoku činidla ve stupni chirální adice cyk1opropy1acety1 idu lithného. Vynález dále umožňuje přípravu cyk1opropy1acety1enu v takové čistotě, je jej lze rovněž použít ve formě proudu činidla při chirální adici cyk1opropy1acety1 idového aniontu například cyklopropy1acety 1idu lithného.
Vynález poskytuje zlepšený způsob asymetrických syntéz benzoxazinů. Způsob podle vynálezu eliminuje použití vysoce toxického dusičnanu ceričito-amonného, takže odpad neobsahuje ionty ceru. Vynález také poskytuje účinný nechromatografický čistící proces umožňující výtěžek enantiomerně čistého produktu. Navíc vynález poskytuje meziprodukty ve formě pevných látek které lze přečistit rekrystali žací.
V žádné z výše uvedených citovaných prací nejsou uvedeny způsoby podle vynálezu pro syntézu benzoxazinů vhodných jako • · · · · · ♦ «··· • · · ···· ···· • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · · ·· ·· · · · · ·· · · inhibitory HIV reverzní transkriptasy.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových způsobů přípravy benzoxazi nových sloučenin, které jsou vhodné jako inhibitory HIV reverzní transkriptasy. Postupy podle vynálezu poskytují nový způsob benzylace primárních aminů s použitím kysele katalyzovaných benzylalkoholů. Způsoby podle vynálezu poskytují vysoké výtěžky, lze je provést v kilogramovém měřítku a poskytují stabilní meziprodukty. Pro zlepšení celkového výtěžku vynález dále zahrnuje způsob nechromatografické separace.
Vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI):
(VI) kde
X znamená Cl nebo F, a
A znamená -CF3, -C2F5 nebo “C3F7;
kde uvedeny5 způsob zahrnuje jeden nebo více z následujících stupňů:
(1) (adici), kde sloučenina obecného vzorce (I):
• · · · • · · · · · · · · · · • · · ···· · · · · • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · ·
se uvede do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII) nebo se sloučeninou obecného vzorce (VIII):
kde
R1 znamená II nebo C'i-salkylovou skupinu,
R2 znamená | H, | -ch3 , | -CH2CH3 | nebo | f eny1ovou | skupinu |
subs t i tuovanou | 0-3 | R12, | ||||
R3 znamená | H, | -Clh , | -CH2CH3 | nebo | f eny1ovou | skup i nu |
subs t i tuovanou | 0-3 | Ri2 , |
RZ|, R5, R4a, R5a, R6, R8 a £9 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-6alkoxy a Ci-ealkylthio,
R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-ealkoxy a Ci-6alkylthi o;
• · • · · · • · • ·
Y znamená ~(CH2)n nebo 0, a n znamená 0, 1,2 nebo 3;
v přítomnosti kyseliny methansulfonové, p-toluensulfonové nebo dalšího vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (II):
(2) (chirální adici), kde (a) IR,2S-pyrrolidiny1norefedrin se uvede do styku s n-hexyl1 ithiem nebo s jiným vhodným a 1ky11 ithiem a s cyklopropylacetylenem za vzniku směsi 1R,2S-pyrro1idiny1-norefedri nu a cyklopropylacetylidu 1 i thného, (b) směs ze sloučeninou vzorce stupně (2)(a) se uvede do styku s (II) za vzniku sloučeniny vzorce (III):
(3) (oxidační cykli zac i) kde sloučenina vzorce (III) se
NH
I p
• · · · • · · · • · · · · ···· • · * · · · · • · · · • · · • · · • · · · · · uvede do styku s p-ch1 orán i 1em nebo s jiným vhodným oxidačním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce (IV):
(4) (debenzy1aei), kde sloučenina obecného vzorce (IV) se uvede do styku s hydroxidem draselným, s hydroxydem sodným nebo jiným vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti tetrahydroboritanu sodného nebo jiného vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V):
(5) (cyklizaci), kde sloučenina obecného vzorce (V) se uvede do styku s fosgenem nebo jiným vhodným cyklizačním prostředkem a vznikne sloučenina obecného vzorce (VI).
Podrobný popis vynálezu • ♦ · · • · • · • · • · · · · · · • ···· *·· ··· • · · ·
V prvním provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (VI):
(VI) kde
X znamená Cl nebo F, a
A znamená -CF3, -C2F5 nebo -C3F7;
kde uvedený způsob zahrnuje:
(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I):
sloučeninou obecného vzorce (VIII):
(VII)
OR1
• · • ·
1 • · · · · · • ·
·· • · · · • · · · • · · · · ·
Ri znamená H, Ci-6alky1ovou skupinu nebo Ci-óalkylkarbonylovou skupinu,
R2 znamená H,
R3 znamená H, -CH3, -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,
R4, R5, R4a( R5a, R6, R8 a R9 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-salkoxy a Ci-ealky1thi o,
R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy a C1 - 6 a 1ky11 h i o;
Y znamená -(CIl2)n nebo 0, a n znamená 0, t, 2 nebo 3;
v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (IT) :
kde P, skupina chránící aminoskupinu, znamená (II) ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · · · · · · · · · • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · ·
(2)(a) uvedení sloučeniny obecného vzorce (IX):
kde R10 a R11 nezávisle znamenají C i - /(a 1 ky 1 ovou skupinu, nebo -NR10R11 znamená skupinu zahrnující pyrro1 idiny1, piperidinyl nebo morfolinyl;
do styku s alkyllithiem a s cyklopropylacetylenem za vzniku směsi sloučeniny (IX) a cyk1opropy1acety 1 idu lithného, a (b) uvedení směsi ze stupně (2)(a) do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III) :
(3) uvedení sloučeniny vzorce (III) do styku s vhodným ·· ···· • · • · * · • · · · • · · · ·
oxidačním prostředkem za (IV) :
tvorby sloučeniny obecného vzorce
kde P'' znamená
(4) uvedení sloučeniny vzorce (IV) do styku s vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V):
(5) uvedení sloučeniny obecného vzorce (V) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce (VI).
Výhodné provedení způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI) • · ··« · ·* ·· ·· ·· • « · · · · ♦ · φ * · ·· · · · · · ···· • · · · · · ··· · ··· ··· ··«··· · · · kde
X znamená Cl, a
A znamená -CF3;
zahrnuj e:
(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I) do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII) kde:
R1 znamená H, Ci-ea1ky1ovou skupinu nebo Ci-6alkylkarbonylovou skupinu,
R2 znamená H,
R3 * znamená H, -CH3 , -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,
R/( , R5 , R4a, R5a, R6 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy a Ci-6alky1thi o, a
R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-6alkoxy Ci-6alkylthio;
v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (II);
(2) (a) uvedení 1R,2S-pyrro1 idiny1-norefedri nu do styku n-hexy11 ithiem a cyklopropylacetylenem za tvorby směsi
IR,2S-pyrro1idiny1-norefedri nu a cyklopropylacetylidu • · * · · · • >
·· ·· ·· ·· · * · · · · · · · • · · ···· · · · · • · » · · · ··· · *·· ··« ·····» · · · lithného, a (b) uvedení do styku směsi ze stupně (2)(a) se sloučeninou obecného vzorce (II) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III) ;
(3) uvedení sloučeniny obecného vzorce (III) do styku s vhodným oxidačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce (IV);
(4) uvedení sloučeniny obecného vzorce (IV) do styku s vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V); a (5) uvedení sloučeniny obecného vzorce (V) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce (VI).
Výhodnější provedení způsobu přípravy sloučeniny vzorce (VI-i)
zahrnuje: (VI-i) (1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená Cl a A znamená trif1uormethy1ovou skupinu do styku s p-methoxybenzylalkoholem v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny vzorce (II—i):
• · « · * · »« · · · · ·· • · · · · · · · · · * t · v ···· · · · · • « · · · · ♦ ·* · ··· ··· ····»· · · *
OMe (2)(a) uvedení IR,2S-pyrro1 idiny1-norefedrinu do styku s n-hexy11 ithiem a cyklopropy1acety1enem za tvorby směsi 1R,2S-pyrro 1 idiny1-norefedri nu a eyk 1 opropy1acety1idu lithného, a (b) uvedení směsi sloučeninou vzorce (II—i) ze stupně (2)(a) do styku se za vzniku sloučeniny vzorce (III—i)
(Iii-i) (3) uvedení sloučeniny vzorce (III-i) oxidačním prostředkem za tvorby sloučeniny do styku s vhodným vzorce (IV-i):
Cl
·· ···· * · ·» a · ·· • ♦ · · · · · · · · a • a · a a · · « · · · • a ··· · · »· · · ·· ·«· ······ · · · (4) uvedení sloučeniny vzorce (IV—i) do styku s vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny vzorce (V—i):
(V-i) (5) uvedení sloučeniny vzorce (V-i) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce (Vl-i).
V ještě výhodnějším provedení způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI):
se vhodný kyselý katalyzátor zvolí ze skupiny zahrnující: HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensu1fonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu trichloroctovou a kyselinu p-toluensulfonovou, vhodný oxidační prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: Mn02, 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon, p-tetrachlorbenzochinon, o-tetrachlorbenzochinon a jodosobenzen-diacetat, vhodný štěpící prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: Ci-4alkoxid sodný, Ci-4alkoxid lithný, Ci-4alkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(0H)2, vhodný zachycovací prostředek je NaBH4, NaHSCb, hydroxylamin, tosylhydrazid nebo H2O2, a • · • · • · · * *
vhodný cyklizační prostředek je fosgen.
Podle dalšího výhodnějšího provedení způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI), se sloučeniny stupně (2)(a) a (b) připraví samostatně a smísí spojením obou proudů roztoků.
V druhém provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (II):
kde
NH i
P (II)
X znamená Cl nebo F,
A znamená -CF3, -C2F5 nebo -C3F7;
P znamená
nebo
R2 znamená H, -CH3, -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,
R3 znamená H, -CH3, -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 a R9 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, Ci-ealkoxy a Ci-ealkylthio,
R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-ealkyl,
Ci-ealky1thio, Ci-ealkoxy;
Y znamená ~(CH2)n nebo 0, a n znamená 0, 1,2 nebo 3;
kde uvedený způsob zahrnuje:
(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I):
do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII) nebo se sloučeninou obecného vzorce (VIII):
kde
R1 znamená H, Ci-6alky1ovou skupinu nebo • · · ·
Ci-6alkylkarbonylovou skupinu, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (II).
Ve výhodném provedení má sloučenina (VII) obecný vzorec
kde
R1 znamená methylovou skupinu,
R2 znamená H nebo fenylovou skupinu substituovanou H nebo methoxyskupinou,
R3 znamená H nebo fenylovou skupinu substituovanou H nebo me thoxyskup i nou,
R4 znamená H nebo methoxyskupinu, a
R5 znamená H nebo methoxyskupinu.
Podle dalšího výhodného provedení se vhodný kyselý katalyzátor vybere ze skupiny zahrnující: HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu p-toluensulfonovou.
V třetím provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (IV):
kde
X znamená Cl nebo F,
A znamená -CF3, -C2F5
P'' znamená
nebo -C3F7;
nebo
P3 znamená H, -CH3, -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,
R4 , R5, R4a, R5a, R6, R8 a R9 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy a Ci -talkylthio,
R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-ealkyl,
Ci-ealkylthio, Ci-6alkoxy;
Y znamená -(CH2)n nebo 0, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;
• · kde uvedený způsob zahrnuj e:
uvedení sloučeniny obecného vzorce (ΠΙ) :
kde
nebo
do styku s vhodným oxidačním rozpouštědle za tvorby sloučeniny prostředkem v nevodném obecného vzorce (IV).
Ve výhodném provedení sloučeninou vzorce (III) je:
Cl
• · · · • · • · · · · · • · · · · ·· · • · · · · ·· · • · ··· · ··· ··· • · · · ·
Ve více výhodném provedení se vhodný oxidační prostředek vybere ze skupiny zahrnující M11O2, 2,3-dichlor-5,6-dikyan— 1,4—benzochinon, p—tetrachlorbenzochinon, o—tetrachlorbenzo— chinon a jodosobenzen-diacetat.
Ve čtvrtém provedení vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (V);
X znamená Cl nebo F,
A znamená -CF3, -C2F5 nebo -C3F7;
kde uvedený způsob zahrnuje'.
uvedení sloučeniny obecného vzorce (IV):
• · • · · · • ·
R3 znamená H, -CH3, -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,
R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 a R9 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-&alkoxy a Ci-ealkylthio,
R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-6alkyl,
C1 - 6a1ky11hi o, a Ci-salkoxy;
Y znamená -(CH2)n nebo 0, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;
s vhodným štěpícím prostředkem v přítomnosti zachycovacího prostředku za tvorby sloučeniny obecného vzorce (V).
Ve výhodném provedení sloučeninou obecného vzorce (IV)
kde
R3 znamená fenylovou skupinu substituovanou H nebo methoxyskupinou, • · · · · · • · • · · • · · · · · *
R4 znamená H nebo methoxyskupinu, a
R5 znamená H nebo methoxyskupinu.
Ve více výhodném provedení je štěpící prostředek zvolen ze skupiny zahrnující: Ci-4alkoxid sodný, Ci-4alkoxid lithný, Ci-4alkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)2, a vhodný zachycovací prostředek je zvolen ze skupiny zahrnující: NaBlU , NaHSOí, hydroxy1amin, tosy 1hydrazid a H2O2.
V pátém provedení vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (VI):
(VI) kde
X znamená Cl nebo F, a
A znamená -CF3, -C2F5 nebo -C3F7;
kde uvedený způsob zahrnuje:
(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I):
X· (i) • · • · · ·· do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII) :
R1O
kde
R1 znamená H, Ci-ealkylovou skupinu nebo Ci-salkylkarbonylovou skupinu,
R2 znamená -CH3, -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,
R3 znamená -CH3, -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,
R4 , R5 , R4a, R5a, R6 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-talkyl, Ci-6alkoxy a Ci- 6 a 1k y1thio,
R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-ealkoxy a Ci-6alkylthio;
v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (II):
(II)
X • · • · · · • · (2) (a) uvedení sloučeniny obecného vzorce (IX):
(IX) kde R10 a R11 nezávisle znamenají C i -/talky 1 ovou skupinu, nebo -NR^R11 znamená skupinu zahrnující pyrro1idinyl, piperidinyl nebo morfolinyl;
do styku s alkyllithiem a s cyklopropylacetylenem za vzniku směsi sloučeniny (IX) a cyk1opropy1acety1 idu lithného, a (b) uvedení směsi ze stupně (2) (a) do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III):
(III) (3) uvedení sloučeniny obecného vzorce (III) do styku s vhodným prostředkem pro sejmutí chránící skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce (V):
• · • · · · • · · * · · · · • · · · · · · · • · · ···· · · · · • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · ·
(4) uvedení sloučeniny obecného vzorce (V) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce(VI).
V sedmém provedení vynález poskytuje novou sloučeninu vzorce (IV— i):
(IV-i) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Způsoby podle vynálezu jsou vhodné pro přípravu (S)-6-chlor-4-cyklopropylethenyl-4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,l-benzoxazin-2-onu, sloučeniny působící jako inhibitor reverzní transkriptasy viru lidské imunodeficience (HIV) a sloučenin, které jsou použitelné jako meziprodukty při syntéze (S)-6-chlor-4-cyklopropylethenyl-4-trifluormethyl-l,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-onu. Takovéto inhibitory reverzní transkriptasy HIV jsou vhodné k inhibici HIV a léčení infekcí působených HIV. Tyto inhibitory reverzní transkriptasy HIV ·· · ·
9 9
9 9
99 9
99
9 9 · • · · 9
999 ··· jsou také vhodné pro inhibici HIV ve vzorcích ex vivo obsahujících HIV nebo tam kde je předpoklad vystavení expozici HIV. Tyto inhibitory reverzní transkriptasy HIV lze tedy použít k inhibici HIV přítomného ve vzorku tělesných tekutin (například ve vzorku tělesné tekutiny nebo vzorku semene), tam kde lze předpokládat že tento vzorek ho obsahuje nebo byl vystaven účinkům HIV. Tyto inhibitory reverzní transkriptasy HIV jsou také vhodné jako standardy nebo referenční sloučeniny v testech nebo ve stanoveních určení schopnosti zkoumaného prostředku inhibovat replikaci viru a/nebo HIV reverzní transkriptasy, například v programu farmaceutického výzkumu. Tyto inhibitory reverzní ťrankriptasy HIV lze tedy použít jako kontrolní nebo referenční sloučeniny v uvedených stanoveních a jako standardy pro účely kontroly kvality.
V textu použité výrazy a zkratky mají následující význam. Zkratka:
THE | použitá v | t o m t o | text u | znamená | tetrahydrof uran, |
DMSO | použi tá | v tomto | text u | znamená | di methyl sulf oxid, |
DMAC | P o u ž i t á | v tomto | t e x t u | znamená | dimethylacetamid, |
MTBE | použitá | v tomto | textu | znamená | met hy1-1 e rc.butyl |
ether, | |||||
BuLi | použ i tá | v tomto | textu | znamená | buty11 i thium, |
NaH | použitá v | tomto | textu | znamená | hydrid sodný, |
LDA | použitá v | tomto | textu | znamená | di i sopropylamid |
1 i thný, | |||||
TsOH | použ i tá | v tomto | textu | znamená | kyselinu |
ρ-toluensulfonovou,
TMEDA použitá v tomto textu znamená Ν,Ν,Ν',Ν'--1 e t raine thy 1 e thy 1 end i ami n , a
DDQ použitá v tomto textu znamená 2,3-dichlor-4,5-dikyan-benzochinon.
• · • · · · • · • ·
·· ··
Reakce ve způsobech syntézy v popise a v patentových nárocích se provádějí ve vhodných rozpouštědlech, která pracovník v oboru organických syntéz snadno zvolí, kde obecně mezi vhodná rozpouštědla patří kterékoli rozpouštědlo, které v podstatě nereaguje s výchozími složkami (složkami vstupujícími do reakce), meziprodukty, nebo produkty, při teplotách při kterých reakce probíhají, t.j. při teplotách které mohou být v rozmezí od teplot tuhnutí do teplot varu těchto rozpouštědel. Příslušnou reakci lze provést v jednom rozpouštědle nebo ve směsi tvořené více než jedním rozpouštědlem. Vhodná rozpouštědla pro jednotlivý reakční stupeň lze vybírat v závislosti na tomto reakčním stupni.
Vhodná halogenovaná rozpouštědla zahrnují chlorbenzen, fluorbenzen nebo dich1 ořmethan.
Vhodná etherová rozpouštědla zahrnují: tetrahydrofuran, d i ethy1 ether, etby 1eng1ykold imethy1 ether, ethylenglykold i e t hy1 ether, di e thy1eng1yko1d i methy1ether, diethylenglykold i e thy1e ther, tri ethy1englykoldimethy1 ether, nebo t e r c.bu t y1m e t h y1e t h e r .
Vhodná protická rozpouštědla mohou například zahrnovat, ale nejsou omezena jen na ně, vodu, methanol, ethanol,
2-nitroethanol, 2-fluorethanol, 2,2,2-trifluorethanol, ethylenglykol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methoxyethano1,
1- butanol, 2-butanol, isobutylalkohol, terč.butylalkohol,
2- ethoxyethanol, diethylenglykol, 1-, 2-, nebo 3-pentanol, neopentylalkohol, terč.pentylalkohol, diethylenglykolmonomethylether, diethy1eng1ykolmonoethy1ether, cyklohexanol, benzylalkohol, fenol, nebo glycerol.
·* ·· » · · · » · · · » · · · · ·· ·· » · · I » · · I • · · · · « • « • · · ·
Vhodná aprotická rozpouštědla mohou například zahrnovat, ale nejsou omezena jen na ně, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamid (DMF), dimethy1acetamid (DMAC), 1 ,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), 1,3-dimethy1-2-i midazo1 idinon (DMI), N-methy1pyrro1 idinon (NMP), formamid, N-methylacetamid, N-methy1formamid, acetonitril, dimethylsulfoxid, propionitri 1, ethylformiat , methylacetat, hexachloraceton, aceton, ethylmethylketon, ethylacetat, sulfolan, N,N-dimethylpropionamid, tetramethylmočovinu, nitromethan, nitrobenzen, nebo hexamethy1fosforamid.
Vhodná bazická rozpouštědla zahrnují: 2-, 3-, nebo 4-pikolin, pyrrol, pyrrolidin, morfolin, pyridin, nebo p i p e r i d i n.
Vhodná uhlovodíková rozpouštědla zahrnují: benzen, cyklohexan, pentan, hexan, toluen, cyklopentan, methy1cyk1ohexan, heptan, ethylbenzen, m-, o-, nebo p-xylen, oktan, indan, nonan nebo naftalen.
Výraz skupina chránící aminoskupi nu použitý v tomto textu znamená jakoukoli v oboru známou skupinu pro chránění aminových skupin. Skupiny chránící aminoskupinu zahrnují skupiny uvedené v práci Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis John Wiley & Sons, New York (1991), která je do tohoto textu včleněna odkazem. Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, skupiny alkylového typu jako je benzyl, α-methylbenzyl, difenylmethy1 (benzhydry1), dimethoxybenzhydry1, trifenyImethyl (trityl), 9-fluorenyl, feny1fluoreny1, dihydroanthraceny1, monomethoxytri ty 1, , p-methoxybenzy1,
3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl,
3,4,5-trimethoxybenzy1.
• · • · · · · · · · * · · • · · ···» · · · · • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · · • · ·· ·· ·· ·· · ·
Výraz prostředek pro chirální indukci nebo chirální indukční prostředek použitý v tomto textu, znamená nereaktivní chirální prostředek, který selektivně indukuje tvorbu chirálního centra v enantiomerním přebytku při přídavku nechirálního subs trátu na prochirálním centru. Příklady prostředků pro chirální indukci zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, 1R,2S-N-substituované norefedriny jako je 1R,2S-N-methy1ef edr in, IR,2S-N-pyr ro1id iny1noref edr in,
IR,2S-N-pi per i d i ny1 no re f edr i n a 1R,2S-morfo 1 i ny1noref edri n.
Výraz kyselý katalyzátor použitý v tomto textu znamená jakýkoli kyselý prostředek katalyzující adici derivátu alkoholu alkylového typu skupiny chránící aminoskupinu jako je benzy1 a 1 koho 1, benzhydrol nebo trity1 a 1koho1 , na volnou bazickoui formu nebaziekého aminu, jako je sloučenina (I). Příklady kyselých katalyzátorů zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, HC1, HBr, kyselinu methansu1fonovou, kyselinu benzensu1fonovou . kyselinu to 1uensu1fonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trif1uoroctovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu po 1 y f o s f or e čriou .
Výraz oxidační prostředek použitý v tomto textu znamená každý prostředek oxidující benzylicky chráněný amin na odpovídající imin, a tak formující intrámo 1ekulární cyklizací sloučeninu (IV) ze sloučeniny (III). Příklady oxidačních prostředků zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, oxid manganičitý, KMnCU, K2SO5, KHSO5, DDQ, p-chloranil, o-chloranil a jodosobenzen-diacetat.
Výraz prostředek pro sejmutí chránící skupiny použitý v tomto textu znamená jakýkoli kyselý prostředek umožňující odstranění chránící skupiny alkylového typu jako je benzyl, • · « ·« · ·· ** ·· · · • · · · ♦ · · · * · · · · · · ···· • · · · « · ··· · ··· ·*· ······ · · · • · · · · · · · »· ·· benzhydryl nebo trityl, za uvolnění aminu jako volné baze, jakou je sloučenina (IV). Příklady prostředků pro sejmutí chránící skupiny zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, HC1, HBr, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trif1uoroctovou, kyselinu fosforečnou a kyselinu p-toluensulfonovou.
Výraz štěpící prostředek použitý v tomto textu znamená každý prostředek umožňující tvorbu sloučeniny (V) odstraněním nebo debenzylací P'1 z hemiaminalu vzorce (IV). Tyto štěpící prostředky jsou silné baze, a zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, například hydroxidy kovů a alkoxidy kovů: NaOH, KOH, LiOII, Ca (OH) 2, NaOCHy, NaOC2H5 , NaOC3H8 , NaOCJlio, KOCH3, KOC2H5 a KOC4II10.
Výraz zachycovací prostředek použitý v tomto textu zahrnuje jakýkoli prostředek umožňující konverzi vedlejšího produktu na složku nereagující s požadovaným produktem, sloučeninou (V), kde tento vedlejší produkt je v závislosti na charakteru P'' aromatický aldehyd nebo keton vznikající při odstraňování nebo debenzylaci P'1 z hemiaminalu sloučeniny vzorce (IV). Odlučovací prostředky, běžně používané pracovníky v oboru, jsou standardní redukční prostředky, der ivatizační prostředky nebo oxidační prostředky; všechny se používají pro selektivní reakce jednoho typu sloučenin v roztoku obsahujícím druhý typ sloučenin. Příklady odlučovacích prostředků které redukují aromatický aldehyd nebo keton na aldehyd zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan lithný, tetrahydroboritan draselný, hydrogensiřičitan sodný a hydrotrimethoxoboritan sodný; výhodný prostředek je tetrahydroboritan sodný. Příklady der ivat i začnich odlučovacích prostředků, které derivatizují aromatický aldehyd nebo keton na oxim nebo hydrazon zahnují, • · · » * · ·» ·· ·· ·· • · · · · · · ···· • * · «··· · · · · • · · · · · ··· · ·«· ··· ·«·««· · · v • · · · · · ·· · 4 · ale nejsou omezeny jen na ně, hydrazin, dimethy1hydrazin, hydroxy1amin, a tosylhydrazid. Příklady zachycovacího prostředku oxidujícího aromatický aldehyd na aromatickou karboxylovou kyselinu zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, peroxid vodíku, terč.butylhydrogenperoxid, K2SO5 a KHSOs .
Výraz cyklizační prostředek použitý v tomto textu znamená jakýkoli prostředek umožňující tvorbu benzoxazinonu z aminokarbino 1ové sloučeniny vzorce (V). Příklady cyklizačních prostředků zahrnují, ale nejsou omezeny jen na ně, fosgen,
1,1-karbonyldi imidazol, methy1ch1orformiat, dimetbyl karbonát.
Výraz prostředek pro lithiaci nebo a 1ky11 ithium znamená organolithný prostředek který umožňuje kvantitativní konverzi alkinti ria a 1 kiny11 ithi um. Příklady prostředků pro lithiaci zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, hexy 1 1 i th i um , ok t y 1 1 i tli i um , butyl1 ithium, terč.buty11 ithium, sek.buty11 ithium, i sobuty11 ithi um, di isopropy1amid lithný, fenyllithium a tri fenylmethy11 ithium.
Výraz halo nebo halogen použitý v tomto textu znamená f1uor, ch1 o r a brom.
Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o jednom až dvanácti atomech uhlíku. Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu o vyznačeném počtu atomů uhlíku připojenou přes kyslíkový můstek; výraz alkylthio znamená alkylovou skupinu o vyznačeném počtu atomů uhlíku připojenou přes můstek tvořený atomem síry.
Sloučeniny uvedené v tomto popise mohou mít asymetrická centra. Všechny chirální, diastereomerní a racemické formy ··
• · · · • *· ♦ · · · • · · • · · *·· ··» předložený vynález zahrnuje. Je nutné si uvědomit, že určité sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetricky substituovaný atom uhlíku, a je možné je izolovat v optický aktivních a nebo racemických formách. Způsob přípravy opticky aktivních forem, jako je štěpení racemických forem a nebo syntéza z opticky aktivních výchozích složek je v oboru dobře známý. Pokud není specifikována konkrétní stereochemická nebo isomerní forma, tak se předpokládají všechny možné chirální, di astereomerní a racemické formy a všechny formy geometrických isomerú.
Přípustné jsou pouze takové kombinace substituentů a/nebo proměnných, které vedou kě stabilním sloučeninám. Stabilní sloučeninou nebo strukturou se rozumí, že sloučenina je dostatečně robustní k tomu, aby ji bylo možné izolovat ve vhodném stupni čistoty z reakční směsi.
Aplikace způsobu podle vynálezu v praxi se předpokládá alespoň v mu 11i gramovém měřítku, v kilogramovém měřítku, v multiki 1ogramovém měřítku, nebo v průmyslovém měřítku.
Mu 11igrámovým měřítkem se v tomto textu rozumí měřítko, při kterém se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství 10 g nebo více, výhodněji nejméně 50 g nebo více, a ještě výhodněji nejméně 100 g nebo více. Multiki1ogramovým měřítkem se v tomto textu rozumí, že se použije nejméně jedné vstupní suroviny v množství větším než 1 kg. Průmyslovým měřítkem se rozumí měřítko odlišné od měřítka laboratorního, a v tomto měřítku výroba produkuje množství produktu které je dostatečné bučí pro klinické zkoušky nebo pro distribuci ke spotřebitelům.
K dalšímu porozumění způsobů podle vynálezu je dále uvedeno schéma 1, které nutné pokládat za formu příkladu, a nijak vynález neomezuje. Na schématu 1 je podrobně znázorněn obecný způsob pro asymetrické syntézy sloučenin vzorců (I) až
6 ·* ···· «9 *
9 9 • · · • 9 » · • 4 99 *9 99 • 9 9 · • · · · • 9 4«» • · · ·· 9» ·· «9 • · · · € · · · • ··· 999 • 9 • 9 99 (VI) ve kterých X znamená Cl a A znamená trif1uormethy1ovou skupinu.
Je nutné si uvědomit, že pracovník v oboru organické syntézy bude na základě způsobů uvedených v popisu nebo v příkladech schopný připravit homology sloučenin vzorce (I) až (VI), ve kterých X znamená Cl nebo F a A znamená skupinu zahrnující trifluormethyl, pentafluormethy1, a heptafluormethy1 vhodným výběrem a kombinací p-chlorani1 inu nebo p-fluorani1 inu s CFsCOzEt, CF3CF2CO2Et nebo s CF3CF2CF2CO2Et při přípravě sloučenin vzorce (I).
Schéma 1
pivaloyl-CI
NaOH
Solvent stupeň 1 _ Cl
1) Alkyl lithium CF3CO2Et
2) HCI / Solvent stupeň 2 cf3 -p
II
v
VI • · • · · ···· ···· • · · ···· · · · « • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · · ·· · · · · ·· ·· «·
Cílem tohoto vynálezu je poskytnout zlepšený způsob asymetrických syntéz benzoxazinonů, vhodných jako inhibitory reverzní transkriptasy HIV.
Stupeň 1. Adice. Příprava sloučeniny vzorce (II)
Tento stupeň se provede reakcí sloučeniny vzorce (I) po její konverzi na volnou bázi ve vhodném rozpouštědle a při vhodné teplotě s derivátem benzy1 a 1 koho 1u, benzy1 etheru, s benzhydrylalkoho1em nebo s benzhydry1etherem, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny vzorce (II). Obecně vzato, se sloučenina (I) ve vodném/organickém rozpouštědle při teplotě v okolí teploty místnosti může zneutra1 izovat baží na asi pH 7, uvede se do styku s jedním molárním ekvivalentem derivátu benzy1alkoholu, benzyletheru, benzhydry1 a 1 koho 1u nebo benzhydry1 etheru, a navíc s asi 0,1 až asi 5,0 moláruími procenty vhodného kyselého katalyzátoru, a zahřívá se za teploty dostatečné k tvorbě sloučeniny (II). Sloučeninu (II) lze separovat z reakční směsi ve formě stabilní pevné hmoty standardními způsoby zpracování. Příklad standardního způsobu zpracování je uveden v příkladu 3.
Případně lze sloučeninu (II) dále použít při syntéze sloučenin vzorce (III).
P znamená benzylickou nebo benzhydry1ovou skupinu odvozenou příslušně ze sloučeniny vzorce (VII) nebo (VIII), a výhodně znamená skupinu zahrnující p-methoxybenzy1,
3,4-dimethoxybenzy1, 2,4-dimethoxybenzy1, nebo
4,4'-dimcthoxybenzhydry1. Výhodnější skupina P je p-methoxybenzylová skupina.
Výhodné kyselé katalyzátory ve stupni (1) zahrnují HC1, • · ···· · t ·· · · ·· • · · ···· ···· • · · · · · · ···· • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · ·
8 kyselinu methansu1fonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu trichloroctovou a kyselinu p-toluensu1fonovou. Mezi výhodnější kyselé katalyzátory patří kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensulfonová.
Výhodná rozpouštědla a směsi rozpouštědel pro stupeň (1) jsou toluen, dioxan, ethylaoetat, cyklohexan, dimethoxyethan, methy 1 cykl ohexan, 2-propar>ol a kyselina octová. Mezi výhodnější rozpouštědla patří toluen.
Výhodné teplotní rozmezí pro stupeň (1) zahrnuje teploty od asi teploty místnosti do asi 120 °C. Jestliže P znamená p-methoxybenzy1ovou skupinu tak je výhodnější teplotní rozmezí od asi 60 do asi 90 °C.
Je nutné si uvědomit, že pracovník v oboru stanoví výhodnou dobu reakce ve stupni (1) v závislosti na teplotě, kyselém katalyzátoru a skupině P. Obecně je doba reakce od 0,5 do 12 hodin.
Stupeň 2. Chirální indukce. Příprava sloučeniny vzorce (III) .
Stupeň chirální indukce zahrnuje alkylaci achirálního ketonického karbonylu sloučeniny vzorce (II) v přítomnosti prostředku pro chirální indukci vzorce (IX), ve vhodném rozpouštědle, výhodně s nejméně asi dvěma ekvivalenty cyklopropy1ethiny11 ithia, kde uvedené cyklopropylethinyl1 ithium se generuje in šitu pro připojení cyklopropylethinylového substituentu ke sloučenině (II) tak, že cyklopropy1acety 1en se uvede do styku s vhodným alkyllithiem při dostatečné teplotě a době styku pro vznik sloučeniny vzorce (III). Tvorbu asi dvou ekvivalentů • · · · • · • · • ·
9 • · • · · ···· ···· • · · · · · · ···· • · ··· · ···· ··· ··· ······ · · · cyklopropy1ethiny11 ithia in šitu lze uskutečnit použitím asi čtyř ekvivalentů cyk1opropy1acety1enu a asi čtyř ekvivalentů vhodného alkyllithia ve vhodném rozpouštědle při teplotě pod asi 0 při době reakce od asi 1 do asi 4 hodin. Formou obecného návodu lze uvést, že se použijí asi dva ekvivalenty prostředku pro chirální indukci vzorce (IX), asi čtyři ekvivalenty vhodného alkyllithia a asi dva ekvivalenty cyk1opropy1acety1enu a spojí se formou nezávislých proudů těchto složek v roztoku a složky se nechají vzájemně působit dokud nevznikne dostatečný podíl cyklopropy1ethinyl1 ithia, načež se přidá asi jeden ekvivalent sloučeniny vzorce (II) ve vhodném rozpouštědle a směs se udržuje 1-3 hodiny při teplotě pod -30 °C přičemž vzniká sloučenina vzorce (III). Sloučeninu vzorce (III) lze separovat standardními způsoby separace z reakční směsi ve formě stabilní pevné látky. Příklad standardního zpracování je popsán v příkladu 4.
Výhodné je, ale není to nezbytné, aby reagující složky byly v tomto stupni přidávány ve formě proudů těchto složek v roztoku; to znamená, že se připraví jednotlivé roztoky těchto složek a teprve potom se uvedou do vzájemného kontaktu. Složky, se kterými se snadněji manipuluje nebo se snadněji zpracovávají v pevné formě lze přidávat clo k reakční směsi v této pevné formě; například sloučeniny vzorce (II) nebo prostředky pro chirální indukci.
Výhodný prostředek pro chirální indukci ve stupni (2) je lE,2S-pyrrolidinylnorefedrin.
Výhodné a 1ky11 ithiové prostředky pro stupeň (2) zahrnují butyl1 ithium, sek.buty11 ithi um, terč.buty11 ithium, isobutyl1 ithium, hexyllithium a oktyl1 ithium. Výhodnější alky 11 ithiový prostředek je hexyllithium.
·· ···· ·· ·· ·· ·· • · ···· · · · · • · ···· · · · A • · · · · ··· · ··· ··· • •••i · · ·
Výhodná rozpouštědla a jejich směsi pro použití ve stupni (2) jsou tetrahydrofuran, hexan, cyklohexan, methylcyklohexan a toluen.
Výhodné doby reakcí ve stupni (2) jsou asi dvě hodiny v případě tvorby cyk1opropy1ethiny11 ithi a a asi 1-2 hodiny v případě přídavku sloučeniny (II) k IR,2S-pyrrolidinylnorefedr i n/cyk1opropy1e thi ny11 i thiu.
Výhodná rozmezí teplot ve stupni (2) zahrnují v případě tvorby cyk1opropy1ethiny1íithi a rozmezí od asi -50 do asi 0 °C' a v případě přídavku sloučeniny (II) k roztoku cyklopropy1ethiny11 i thium/IR,2S-pyrrolid iny1 no re fedri nu od asi -60 do asi -40 θC.
Stopeň 3. Oxidační cyklizacc. Příprava sloučeniny vzorce (IV) .
Tento stupeň zahrnuje reakci karbinolové sloučeniny vzore (III) ve vhodném rozpouštědle s výhodně asi nejméně jedním ekvivalentem vhodného oxidačního prostředku, při dostatečné teplotě a po dostatečně dlouhou dobu pro tvorbu sloučeniny vzorce (IV). Formou obecného návodu lze uvést, že v tomto stupni lze sloučeninu (III) ve vhodném nevodném rozpouštědle uvést do styku s asi jedním molárním ekvivalentem vhodného oxidačního prostředku a směs se zahřívá na teplotu dostatečnou k tvorbě sloučeniny (IV) po dobu asi jedné až šesti hodin. Sloučeninu (IV) je možné z reakční směsi separovat jako stabilní pevnou látku tak, že směs se zalije vhodným nevodným rozpouštědlem a potom se směs zpracuje standardními způsoby zpracování. Přiklad standardního zpracování je popsán v příkladu 5. Kromě toho je možné použít sloučeninu (IV) bez • · • · · · • » • ·
1
izolace ve stupni 4 a použít ji pro přípravu sloučeniny (V) jak je uvedeno v příkladu 6b.
Výhodné oxidační prostředky pro stupeň (3) zahrnují p-tetrach 1orbenzochinon a 2,3-dich1or-5,6-dikyan-1,4-benzochinon.
Výhodná rozpouštědla a jejich směsi pro použití ve stupni (3) zahrnují toluen, heptan, ethylacetat, methy1-terc.buty1 ether, tetrahydrofuran, dichlormethan a cyklohexan. Při reakcích, ve kterých se používá 2,3-dich1or-5,6-dikyan-1,4-benzochinon je vhodné použití ethanolu a methanolu.
Doby reakce ve stupni (3) závisí na použitém rozpouštědle a teplotě. Výhodná doba reakce ve stupni(3) při použití heptanu/ethy1acetátu jako rozpouštědla činí po přídavku oxidačního prostředku asi čtyři až asi šest hodin.
Výhodné rozmezí teplot při přidávání oxidačního prostředku ke sloučenině (III) závisí na použitém rozpouštědle. Výhodné teplotní rozmezí ve stupni (3) při použití heptanu/ethylacetatu jako rozpouštědla je od okolí teploty místnosti na počátku do následné teploty zpětného toku.
Stupeň 4. Debenzylace. Příprava sloučeniny vzorce (V).
Tento stupeň zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (IV) ve vhodném rozpouštědle s vhodnou silnou baží při teplotě dostatečné k tvorbě sloučeniny vzorce (V). Protože produkt debenzylace hemiaminalu je v závislosti na struktuře P'' aromatický aldehyd nebo keton, musí tento aldehyd nebo keton • · · ·
být zachycen nebo převeden stykem s vhodným zachycovacím prostředkem na složku, která nereaguje se sloučeninou (V).
Proveditelné jsou tři různé způsoby zachycení aromatického aldehydového nebo ketonický vedlejšího produktu. Podle prvního způsobu, po reakci hemiaminalu (IV) se silnou baží, kdy vznikne sloučenina vzorce (V) a aromaticky aldehydový nebo ketonický vedlejší produkt, se tento vedlejší produkt může redukovat na odpovídající alkohol vhodným redukčním prostředkem; tento způsob umožňuje aby amin (V) byl izolován neutralizací reakční směsi s následnou filtrací.
Podle alternativního druhého způsobu, se vedlejší produkt zachytí prostředkem které má vůči vedlejšímu produktu větší afinitu než k volnému aminu (V), například reakcí vedlejšího produktu s hydroxy1aminem za tvorby odpovídajícího oximu, nebo výhodněji, reakcí vedlejšího produktu s tosy 1hydrazidem za tvorby odpovídajícího tosy1hydrazonu, přičemž amin (V) je možné izolovat opatrnou úpravou pH roztoku kdy dochází ke krystalizaci nebo vysrážení požadovaného aminového produktu (V). Podle alternativního třetího způsobu, se může vedlejší produkt, je-li to aromatický aldehyd, zachytit prostředkem oxidujícím aldehyd na odpovídající kyselinu, který však nereaguje s aminovou nebo acetylenovou částí sloučeniny (V); takovýmto zachycovacím prostředkem je peroxid vodíku v alkalických podmínkách.
Tento stupeň lze popsat následujícím obecným popisem: sloučenina (IV) ve vodném/organickém rozpouštědle se uvede do styku se silnou baží, výhodně s hydroxidem sodným nebo s hydroxidem draselným na dobu dostatečně dlouhou k iniciaci tvorby sloučeniny (V), načež se přidá vhodný zachycovací prostředek, výhodně tetrahydroboritan sodný, a reakce se nechají probíhat při teplotě dostatečné ke kvantitativní • · ···· ·· ·· tvorbě sloučeniny (V) za současné konverze aldehydovébo nebo ketonického vedlejšího produktu na odpovídající alkohol. Sloučeninu (V) lze separovat z reakční směsi ve formě stabilní pevné látky tak, že se funkce zachycovacího prostředku přeruší a potom se upraví hodnota pH roztoku a provede se standardní zpracování. Příklad standardního zpracování je popsán v příkladu 6. Případně lze sloučeninu (V) použít v syntéze sloučenin vzorce (VI).
Výhodné silné baze pro použití ve stupni (4) zahrnují hydroxid sodný, draselný, lithný nebo vápenatý, rovněž jako alkoxidy kovů. Nejvýhodnější slinou baží je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Výhodné zachycovací prostředky jsou ty prostředky, které redukují aromatický aldehydový/ketonický vedlejší produkt na alkohol, ale nereagují s aminem sloučeniny (V) ani s acetylemem sloučeniny (V). Výhodný zachycovací prostředek ze skupiny redukujících prostředků je tetrahydroboritan sodný.
Výhodná rozpouštědla pro stupeň (4) zahrnují alkohol smísený s vodou. Nejvýhodnější rozpouštědlo je methanol a voda .
Výhodné teplotní rozmezí pro přídavek baze ke sloučenině (IV) ve stupni (4) je asi 0 až asi 100 °C; výhodnější teplotní rozmezí je asi 30 až asi 60 °C s následným přídavkem zachycovacího prostředku.
Stupeň 5. Cyklizace. Příprava sloučeniny vzorce (VI).
Tento stupeň zahrnuje cyklizací chirální sloučeniny vzorce (V) způsobem, při kterém se uvede do styku s • · • * • · ·· ·· cyklizačním prostředkem ve vhodném rozpouštědle a při teplotě dostatečné k tvorbě sloučeniny (VI). Tento stupeň lze popsat následujícím obecným popisem: asi jeden ekvivalent sloučeniny (V) se uvede do styku s asi dvěma ekvivalenty cyklizačního prostředku a směs se míchá asi 20 minut při asi 25 °C dokud reakce kvantitativně neproběhne. Sloučeninu (VI) lze izolovat z reakční směsi ve formě stabilní pevné látky standardními způsoby zpracování. Příklad takovéhoto standardního zpracování je popsán v příkladu 7.
Výhodný cyklizační prostředek pro použití ve stupni (5) jefosgen.
Výhodná rozpouštědla pro použití ve stupni (5) zahrnují heptany, toluen a tetrahydrofuran. Nejvýhodnějším rozpouštědlem je směs heptanů /tetrahydrofuranu.
Výhodné teplotní rozmezí pro přídavek cyklizačního činidla ve stupni (5) je teplota pod nebo okolo 0°C.
Při uváženém výběru složek zahrnutých v reakcích, což si pracovnici v oboru organických syntéz jistě budou vědomi, lze způsob podle vynálezu provést přímočarým způsobem za výtěžků sloučenin vzorců (II), (III), (IV), (V) a (VI).
Předložený vynález lze dále znázornit pomocí schématu 2, kde P2= H v příkladu sloučeniny vzorce (VII).
• ·
Schéma 2
Pivaloyl-CI
NaOH
Cl
1) BuLi/EtTFA
2) HCI / HOAc p-MeOBzlOH
Toluen
pyrrolidinyl norephedrin* n-hexyllithium
OMe
Způsobům podle vynálezu lze formou příkladu, který vynález nijak neomezuje, lépe porozumět pomocí schématu 3, kde ani R2 ani R3 neznamená v příkladu sloučeniny vzorce (VII) H. V tomto schématu jsou podrobně znázorněny další provedení obecného syntetického způsobu pro přípravu sloučenin vzorce (VI) s použitím vůči kyselému prostředí velmi labilní skupiny chránící aminoskupinu. Kromě výtěžků vysokých enatiomerních • · přebytků ve stupni chirální indukce lze docílit následné izolace sloučeniny (V) bez chromátografického postupu, jedním způsobem, a za vcltni mírných podmínek teploty místnosti.
Schéma 3
stupeň 7 pyrrolidinyl nerephedrin
Stupeň 6. Adice substituenty R2 a R3
H.
Příprava sloučeniny vzorce (II) kde sloučeniny (VII) nebo (VIII) neznamenají
Tento stupeň se provede reakcí sloučeniny vzorce (I) po její konverzi na volnou bázi, ve vhodném rozpuštědle a při ··
• « • · · · · * · « • · · · · ···· ··· « ···· ··· ·«· • · · · · · · • · · · · · · l ·· vhodné teplotě se sloučeninou vzorce (VII) nebo (VIII), kde ani R2 ani R3 neznamená H, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru, přičemž vzniká sloučenina vzorce (II). Tento stupeň lze popsat následujícím obecným popisem: sloučeninu (I) ve vodném/organickém rozpouštědle při teplotě asi v okolí teploty místnosti lze neutralizovat baží na pH asi 7, uvést do styku s asi 1 molárním ekvivalentem sloučeniny (VII) nebo (VIII) ve které ani R2 ani R3 neznamená H , výhodně s tri ty 1 a 1 koho 1em, a dále uvést do styku s asi 0,1 až asi 5,0 molárním% vhodného kyselého katalyzátoru a zahřívat na teplotu dostatečnou k tvorbě sloučeniny (II). Sloučeniny (II) pak lze izolovat z reakční směsi jako stabilní pevnou látku standardními způsoby zpracování. Příklad takovéhoto standardního způsobu zpracování je popsán v příkladu 11. Případně je možné sloučeninu (II) přímo použít při syntéze sloučenin vzorce (III).
Sloučenina (VII) nebo (VIII) kde ani R2 ani R3 neznamená H, znamená výhodně tritylalkohol nebo trity1alkoho 1 subst i tuováný me tboxyskupi nou.
Výhodné kyselé katalyzátory použitelné pro stupeň (6) zahrnují HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu p-to1uensulfonovou. Mezi výhodnější kyselé katalyzátory patří kyselina methansulfonová a kyselina p-toluensu1fonová.
Výhodná rozpouštědla a jejich směsi použitelná pro stupeň (6) zahrnují toluen, dioxan, cyklohexan, acetonitril, ethylacetat, dimethoxyethan, 2-propanol a kyselinu octovou.
Výhodné rozmezí teplot pro provedení stupně (1) je v rozmezí od teploty místnosti do asi 120 °C. Jestliže • · sloučeninou (VIII) je tritylalkohol, je výhodnější rozmezí teplot od asi 60 do asi 90 °C.
Je nutné si uvědomit, že pracovník zkušený v oboru bude schopný stanovit výhodnou dobu reakce ve stupni 1 v závislosti na teplotě, kyselém katalyzátoru a skupině P. Obecně je doba reakce 0,5 až 12 hodin.
Stupeň 7. Stupeň chirální indukce podle schématu 3 je obdobný jako stupeň chirální indukce podle schématu 1; příklad syntézy sloučeniny vzorce (III) kde P znamená tritylovou skupinu je popsán v příkladu 12.
Stupeň 8. Detritylace. Příprava sloučeniny vzorce (V).
Tento stupeň zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (III), kde skupina chránící aminoskupinu je velmi aci do 1abi1ní, jako je například tri tylová skupina, ve vhodném rozpouštědle, s asi 0,1 až asi 2,0 ekvivalenty vhodné kyseliny při dostatečné mírné teplotě, tak aby vznikla sloučenina vzorce (V). Vedlejší produkt detritylace je aromatický alkohol, který nemusí být následně zachycován jak je uvedeno ve stupni (4) výše uvedeného schématu 1. Sloučeninu (V) je možné separovat z reakční směsi ve formě stabilní pevné látky úpravou pH roztoku a standardními způsoby zpracování. Příklad standardního způsobu zpracování je uveden v příkladu 13. Případně je možné sloučeninu (V) přímo použít pro syntézu sloučenin vzorce (VI).
Akceptovatelné skupiny chránící aminoskupinu ve stupni (8) jsou skupiny jako trityl, p-methoxytri ty 1, 4,4'-dimethoxytri ty 1 a rovněž netritylové skupiny jako je 2,4-dimethoxybenzy1 a 4,4'-dimethoxybenzhydry1. Výhodnou skupinou chránící aminoskupinu je trityl.
• · • · • ·
Výhodné silné kyseliny pro stupeň (8) zahrnují HC1 , HBr, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu p-toluensulfonovou. Mezi výhodnější patří I1C1 a kyselina t r i f1uoroct ová.
Výhodná rozpouštědla pro stupeň (8) zahrnují alkylalkoholy, které nemusí být bezvodé, jako jsou ethanol a propanoly. Nejvýhodnějším rozpouštědlem methano 1, je methanol.
Výhodná teplota pro přídavek kyseliny ke sloučenině (III) ve stupni (8) je v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C; výhodnější teplotní rozmezí je od asi 0 do asi 30 °C.
Příprava cyk1opropy1acety 1enu (X), který složkou při přípravě sloučeniny vzorce (III), schématu 4.
je vstupní je znázorněna ve
Schéma 4 .Cl
1. alkyl-Li THF 0°C vakuová destilace
Li
NH.CI (aq) 2. I separace fází
3. síta
4. frakční destilace y
II (X)
Příprava cyklopropylacetylenu (X) podle schématu (X) je dále popsána v příkladu 15. Tímto způsobem přípravy cyklopropylacetylenu se docílí asi 100% konverze chlorpentinu a více než 90% výtěžku cyklopropylacetylenu, a je proto možné použít produkt (X) v proudové formě v rozpouštědle pro • · • · · · • · ·· • · · · · · · · · · · • · · · · · ··· · ··· ··· • •••·· · · · přípravu sloučeniny (III).
Následující příklady slouží pouze pro další znázornění vynálezu. Tyto příklady mají vynález pouze dále objasnit, ale vynález nijak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N-(4-chlorfeny1)-2,2-dimethy1propanamidu.
4-chlorán i 1in (52,7 kg, 413 mol) se rozpustí ve směsi terč.butylmethyletheru (180 kg), 30% vodného hydroxidu sodného (61,6 kg, 463 mol) a vody (24,2 kg) a pak se ochladí na 15 °C. Výsledná kaše se uvede během 1 hodiny do styku s t r i me t hy 1 ace t y 1 ch 1 or i clem (52,2 kg, 448 mrnol), přičemž teplota se udržuje pod 40 °C. Po 30 minutách míchání při teplotě 30 °C se kaše ochladí na -10 °C a udržuje se při této teplotě 2 hodiny. Produkt se oddělí filtrací, promyje se roztokem voda/methanol 90/10 (175 kg) a vysušením ve vakuu se získá 85 kg (97% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě krystalické pevné látky: t.t. 152-153 °C; Ml NMP (300 MHz, CDC13) <5 7,48 (d, J=9 Hz,
2H) , 7,28 (d, J = 9 Hz, 2H); NMP (75 MHz, CDCI3) d 176,7, 136,6, 129,1, 128,9, 121,4, 39,6, 27,6.
Příprava N-(4-(f1uorf eny1)-2,2-d imethy1propanami du.
Pracovníkovi zkušenému v oboru organické syntézy bude zřejmé, že k syntéze výše uvedené sloučeniny lze 4-chloráni 1in snadno nahradit 4-fluorani1 inem.
Příklad 2
Příprava 4-chlor-2-trifluoracetylani lin-hydrochlorid-hydratu.
• · • · · · ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • ·
N-(4-chlorfeny1)-2,2-dimethylpropanamid (36,7 kg, 173 mol) se přidá k roztoku TMEDA (20,2 kg, 174 mol) v bezvodém terč.butylmethyletheru (271,5 kg) a ochladí se na -20 °C. K ochlazené kaši se přidá 2,7 N butyllithium v hexanu (101,9 kg, 393 mol) přičemž teplota se udržuje pod 5 °C. Pak se nechá reakce probíhat 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C, potom se roztok ochladí pod -15 °C a nechá se rychle zreagovat s ethyl-trifluoracetatem (34,5 kg, 243 mol). Po 30 minutách se získaný roztok vlije do 3 N HCI (196 1, 589 mol) přičemž teplota se udržuje pod 25 °C. Odstraní se vodná fáze, organický roztok se zahustí destilací na asi 200 1 rozpouštědla. Přidá se kyselina octová (352 kg) za současného oddesti 1 ování 325 kg rozpouštědla při vakuu 100 mm. Roztok se ochladí na 30 °C a přidá se 12 N HCI (43,4 kg, 434 mol), načež se směs zahřívá 4 hodiny při 65 až 70 °C. Výsledná kaše se ochladí na 5 °C, produkt se oddělí filtrací, promyje se ethylacetatem (50,5 kg) a vysušením ve vakuu se získá 42,1 kg (87 %) titulní sloučeniny ve formě bílé, krystalické pevné látky: t.t. 159-162 za rozkladu; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7,65-7,5 (komplex, 2H), 7,1 (d, J=8 Hz, 1H), 7,0 (br s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-dfe) 6 -69,5.
Pracovníkovi zkušenému v oboru organické syntézy bude zřejmé, že ethy1-trifluoracetat uvedený výše lze snadno nahradit CF3CF2CC>2Et nebo CF3CF2CF2CC>2Et a syntetizovat tak další homology.
Příklad 3-a
Příprava 4-chl or-2-tri fluoracety1 ani 1 inu.
4-chlor-2-trifluoracetylanilin-hydroch1orid-hydrat (17,1 g, 62 mmol) se míchá ve směsi toluenu (100 ml) a vody (50 ml).
·· ···· ·· • · · ···· ···· • · · · · · · »··· • · · · · · ··· · ··· ··· *····· · · ·
Směs se pak zneutra1 izuje na pH 7 nasyceným NaHCCb . Organická fáze se pak zahustí ve vakuu a rekrystalizací zbytku z heptanu se získá 12,5 g (91 %) titulní sloučeniny ve formě žlutých jehliček: t.t. 98-99 °C; Ή NMR (300 MHz, CDCla) δ 7,70 (t,
J=2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2, 9 Hz, IH), 6,7 (d, J=9 Hz, 1H), 6,44 (br s, 2H); i3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 180,0, 151,6,
136,9, 130,1, 120,9, 119,0, 116,8, 111,4; 1’F NMR (282 MHz, CDCla) δ -70,3.
Příklad 3
Příprava N-((4'-methoxy)benzy1)-4-ch1or-2-tri f1uoracety 1anilinu. Sloučenina (II—i).
Ke kaši 4-ch1or-2-trif1uoracety 1 ani 1in-hydrochloridhydratu (40,0 kg, 144 mol) v toluenu (140 kg) a ve vodě (50 1) se přidá 30% NaOH (18 kg) a pH se tak upraví na 7. Vodná fáze se odstraní a přidá se 4-inethoxybenzy 1 a 1 koho 1 (20 kg, 144 mol) a TsOH (1,0 kg, 5,3 mol). Pak se roztok zahřeje na teplotu zpětného toku a provede se azeotropní destilace voda/toluen (30 1). Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti a promyje se nasyceným solným roztokem (80 kg). Organický roztok se zahustí ve vakuu na objem 35-40 1 a pak se zředí THF (52 kg). Podíl titulní sloučeniny v hmotnostních procentech v toluenu/THF, vypočtený pomocí HPLC je 43 %. Analýza HPLC vztažená na hmotnostní procenta ukazuje výtěžek 47,7 kg (96 %). Vzorek pro analýzu se získá odstraněním rozpouštědla ve vakuu a rekrystalizací z heptanu: t.t. 82-84 °C; !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9,04 (s, 111) , 7,74 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J=2, 9 Hz), 7,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,91 (d, J=8 Hz, 2H) , 6,75 (d, J=9 Hz, 1H), 4,43 (d, J=6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); i3C NMR (75 MHz, CDC1 δ 180,5, 159,2, 151,9, 137,4, 130,8, 128,9, 128,4, 119,9, 117,0, 114,5, 111,3, 55,3, 46,6.
• · ·· ·* • ·· · · ·· · • · « · ···· • · ···· ·· · ·· · • · · · ·
Příklad 4
Příprava (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-amino]a-(tri fluormetehy1)vbenzenmethanolu. Sloučenina (IlI-i)·
K roztoku (IR,2S)-pyrrolidinylnorefedrinu v toluenu (80 kg obsahující 60,7 mol (IR,2S)-pyrro1idinylnorefedrinu) se přidá trifenylmethan (100 g) . Pak se roztok zahustí ve vakuu na asi polovinu původního objemu. Přidá se bezvodý THF (35 kg) a roztok se ochladí s pomocí chladícího pláště na -50 °C. Když se teplota zvýší na -20 °C, přidá se hexyllithium (33 % hmotnostních v hexanech, 33,4 kg, 119,5 mol) přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. K získanému červenému roztoku se přidá roztok cyk1opropy1acety 1enu (30 % hmotnostních v
THF/hexanech/toluenu; přídavek obsahuje asi 4 kg, 65 mol cyk1opropy1acety1enu), přičemž interní teplota se udržuje pod -20 °C. Výsledný roztok se ponechá 1 hodinu při teplotě -45 až -50 °C. K chladnému roztoku se přidá roztok N-((4'-methoxy)benzy1)-4-ch1or-2-1rif1uoracety1ani 1 i nu (43 % hmotnostních v THF/to1uenu; roztok obsahuje asi l%0 kg, 28,8 mol
N-((4'-metboxy)benzy1)-4-chlor-2-t r i fluorace ty 1 ani 1 inu) při čež reakční teplota se udržuje pod -40 °C. Po ponechání směsi po dobu 1 hodiny při teplotě -43 +/- 3 °C se reakční směs zalije 140 kg 1N HC1, předem ochlazenými na 0 °C. Organická vrstva se oddělí a dvakrát se extrahuje 25 kg podíly 1N HC1, 2krát 40 kg vody, pak se zahustí ve vakuu na objem asi 29 1. Potom se přidá toluen (47 kg) a roztok se zahustí na objem 28 až 30 1. Do směsi se vnese heptan, směs se ochladí na -5 °C a udržuje se při této teplotě 4 hodiny. Pak se produkt odfiltruje, proinyje dvakrát 10 kg podíly heptanu a vysušením ve vakuu se získá 10 kg (85 %) titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné látky: t.t. 163-165 θθ; [a]25D +8,15° (c 1,006, MeOH);
• · • · ·· ·· ·· • · · · · • · · · • · · · ··· • · · · • · · · • · · · • · · ···
1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,55 (br s, III), 7,23 (d, J=8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=3, 9 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8 Hz, 2H), 6,59 (d,
J=8 Hz, 1H), 4,95 (bs, 1H), | 4,23 (s | , 2H), | 3,79 (s | , 3H), | 2,39 |
(m, 1H), 1,34 (m, IH), 0,84 | (m, 211) | , 0,76 | (m, 211) | ; 13C | NMR (75 |
MHz, CDCI3) δ 158,9, 145,5, | 130,6, | 130,3, | 130,2, | 128,6, | 125,9, |
122,0, 121,6, 119,5, 114,8, | 114,1, | 94,0, | 75,2, 74 | ,7, 70 | , 6, |
55,3, 48,0, 8,6, 8,5, -0,6; | 19F NMR | (282 | MHz, CDCI3) δ | -80,19. |
Příklad 5
Příprava (S)-6-chlor-4-(cyk1opropy1ethiny1)-1,4-dihydro-4-(trifluormethy1)-2-(41methoxyfenyl)-3,1-benzoxaz i nu. Sloučenina (IV-i).
K roztoku heptanů (295,5 kg) a ethylacetatu (32,5 kg) se přidá p-chloranil (57 kg, 232 mol) a (S)-5-chlor-a-(cyklopropy1ethi nyl)-2-[(4-methoxyf enyl)methyl]ami no]-a-(trif1uormethy1)benzenmethano1 (89 kg, 217 mol). Tato směs se zahřívá při teplotě zpětného toku za dokonalého promíchávání 5,5 hodiny a pak se zředí ethylacetatem (64,1 kg) a ochladí se na 30 °C. Tetrachlor-p-hydrochinon se odfiltruje a promyje se směsí heptanů (104,7 kg) a ethylacetatu (31 kg). Filtrát se částečně zahustí oddestilováním 260 1 rozpouštědla, pak se zředí heptanem (177 kg) a ochladí se na -10 až -15 °C.
Výsledná kaše se zfiltruje a produkt se promyje heptanem (41 kg) a vysuší se na filtru na obsah menší než je 20 % hmotnostních heptanů (při stanovení ztrátou sušením). Výtěžek sloučeniny (IV) vypočtený na základě HPLC je 71 kg (80 %). Vzorek pro analýzu se získá triturací vzorku s 1 N NaOH a potom rekrystalizací ze směsi hexan/ethy1acetat: t.t.
130-131,7 °C; Hl NMR (300 MHz, DMSO-d6) Ó 7,46 (d, J=9 Hz,
2H), 7,28-7,21 (m, 3H), 7,0 (d, J=9 Hz, 2H), 6,85 (d, J=9 Hz, III), 5,52 (s, 1H), 3,78 (s, 3H) , 1,52-1,47 (m, 1H) , 0,90-0,84 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 1H); »3C NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 160,3,
5 • · • · • · · · • * · · • · · · · • « * · to ·
·· • · · · • · · · • · · · · · · • ·
143.8, 129,6, 129,3, 128,9, 125,8, 123,1, 121,7, 118,1, 117,8,
113.8, 93,6, 80,9, 74,1, 70,3, 55,2, 8,5, 8,4, -1,07; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -157,5.
Příklad 6
Příprava sloučeniny (V-i): (S)-5-chlor-α-(cyklopropy1ethiny1)-2-ami no-a-(t r i f1uorraethy1)benzenmethano1.
Surový (S)-5-ch1or-4-(cyk1opropy1ethiny1)-1,4-dihydro-4-(tri fluormethyl)-2-(4'-methoxyfenyl)-3,1-benzoxazin (71 kg počítáno na vysušenou surovinu) se vnese do směsi inethanolu (301 kg), 30% NaOH (121 kg) a vody (61 1). Směs se ohřeje na 60 °C tak aby vznikl čirý roztok a potom se ochladí na 30 °C.
K methano1 ickému roztoku se během 20 minut přidá roztok tetrahydrobori tanu sodného (3,2 kg, 84,2 mol) v 0,2 N NaOH, přičemž teplota se udržuje pod 35 °C. Po 30 minutách se přebytek tetrahydrobori tanu odstraní acetonem (5,8 kg) a roztok se zředí vodou (175 1) a potom se zneutrali zuje kyselinou octovou na hodnotu pH 8 až 9. Výsledná kaše se ochladí na asi 0 °C, zfiltruje se, a produkt se promyje vodou a pak se vysuší ve vakuu při 40 °C. Surový produkt se znovu uvede do kašovité formy směsí toluenu (133 kg) a heptanů (106 kg) na počátku při teplotě 25 °C a potom za chlazení pod -10 °C. Produkt se pak odfiltruje, promyje se heptany (41 kg) a vysušením ve vakuu při 40 °C se získá 44,5 kg (88 %) špinavě bí1ého/svět1e žlutého krystalického pevného produktu. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací z terč.butylmethy1etheru/heptanu: t.t. 141-143 °C; [a]25o -28,3° (c 0,106,
MeOH); Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,54 (d, J=2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=9, 2 Hz, 1H), 6,61 (d, J=9 Hz, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 1,44-1,35 (m, 1H) , 0,94-0,78 (m, 2H) ; NMR (75 MHz, DMSO-de) δ 146,7, 129,4, 129,0, 124,3, 118,4, 118,07, 118,05, 92,3, 72,6, 71,0, 8,2, 8,1, -1,1; i?F NMR (282 MHz, ·· ·«·· *· ·· ·· ·· · 4 * 4 · · · · · · • · · 4 4 4 4 · · 4 4 • · · · · · ··· · ··· ···
CDC13) δ -80,5.
Příklad 6b
Příprava sloučeniny (V-i) ze sloučeniny (111- i) bez izolace sloučeniny (IV—i) v předcházejícím stupni syntézy:
(S)-5-chlor-α-(cyklopropy1ethiny1)-2-amino-a-(trifluormethy1) benzenmethano1 .
Ke kaši DDQ (9,42 g, 41,5 mmol) v terč.butylmethyletheru (33 ml) se při 10 °C přidá roztok (S)-5-chlor-«-(cyklopropylethinyl)-2-[(4-methoxyfenyl)methyl)amino-a-(trifluorme thy1)benzenmentanolu (16,38 g,'40 mmol). Po 5 minutách se vzniklá kaše zfitruje při teplotě 30 °C a získaný pevný podíl se promyje s 5 ml terc.buty1 methyl etheru. Filtrát se promyje 5% vodným hydrogensiřiči taném sodným a potom se částečně zahustí oddesti 1 ováním 70 ml rozpouštědla. Pak se přidá methanol (25 ml) a potom se 25 ml rozpouštědla. Potom se přidá methanol (25 ml) a 6 N NaOH a opět se oddestiluje 20 ml rozpouštědla. Pak se přidá 4 N NaOH (26 ml) a směs krátce ohřeje na 58 °C a potom se ochladí na 30 °C. Přidá se roztok tetrahydroboritanu sodného (0,60 g, 15,9 mmol) v 0,5 N NaOH (6 ml). Po 15 minutách se přidá voda (45 ml) a potom aceton (1 ml). Po 0,5 hodině se přidá kyselina octová (12 ml, 210 mmol) k úpravě pH na 7,5. Získaná kaše se ochladí na asi 0 °C, zfiltruje se, produkt se promyje vodou a potom se vysuší ve vakuu při 40 °C. Surový produkt se znovu uvede do formy kaše s methy1cyk1ohexanem při teplotě místnosti, kaše se ochladí na asi 0 °C a zfiltruje se. Další čištění tohoto produktu se provede rekrystalizací z terc.butylmethy1etheru/hexanů a získá se tak 9,95 g (86 %) bílého pevného produktu.Fyzikální charakteristické parametry tohoto produktu jsou stejné jako u produktu připraveného dvoustupňovým způsobem (p-chlorani 1/NaBHzi) (viz příklad 6, výše).
• · ···β ·· ···· · · · « • · · · · · · · • · · · · · ··» ··· • · · · ·
Příklad 7
Příprava (S)-6-chlor-4-(cyklopropy1ethiny1)-1,4-dihydro-4-(trifluormethy1)-2H-3,1-benzoxazin-2-onu. Sloučenina (Vl-i).
(S)-5-chlor-a-(cyklopropylethinyl-2-amino-a-(trifluormethyl)benzenmethano1 (15,7 kg, 54,3 mol) se rozpustí ve směsi heptanů (32 kg) a THF (52 kg) při teplotě pod -10 °C. Pak se přímo pod hladinu zavádí asi 1 hodinu fosgen (*8,0 kg, 80 mol), přičemž teplota se udržuje pod O °C. Získaná kaše se ohřeje na 20-25 °C a udržuje se při této teplotě 1 hodinu. Pak se přidá methanol (6,5 kg, 203 mol) a roztok se míchá asi 30 minut. Potom se přidají heptany (97 kg) a *140 1 rozpouštědla se oddestiluje za sníženého tlaku. Přidají se heptany (97 kg) a THF (22 kg), roztok se promyje 5% vodným hydrogenuh1 iči taném sodným (15 1) a potom vodou (15 1). Pak se roztok ohřeje na 50 °C /filtruje se do připraveného reaktoru, načež se přidá další 40 kg podíl heptanů použitých k proinytí. Potom se roztok zahustí za sníženého tlaku, zředí se heptany (22 kg) a ochladí se na teplotu pod -10 °C. Produkt se odfiltruje, promyje se heptany (37 kg) a vysušením ve vakuu při 90-100 °C se získá 16,0 kg (95 %) špinavě bílého až slabě nažloutlého pevného produktu. HPLC: 99,8 plošných %; t.t. 139-141 °C'; [a] 25D
-94, 1 θ (c 0,300, MeOH) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d&) <5 11,05 (s, 1H), 7,54 (dd, J=2,5, 7 HZ, 1H), 7,43 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H); i3C NMR (100 MHz, DMSO-d6) Ó 146,23, 134,71, 132,04, 126,93,
126,57, 122,24, 116,83, 114,08, 95,63, 77,62, 65,85, 8,48, 8,44, -1,32; i^F NMR (282MHz, DMSO-de) δ -81,1.
Příklad 8
Příprava N-((3',4-dimethoxy)benzy1)-4-ch1or-2-trifluoracetylani1 inu.
·· ··*· ·· ·· ·· *· • * · · · · · · · t · * · * · t · · « · · · » · · * · · ··« · ··· ··< ······ · · ·
Do propanolu se vnese 4-chlor-2-trifluoracetylani 1in (4,96 g, 40 mmol) a 3,4-dimethoxybenzylalkohol (7,39 g, 44 mmol). Přidá se TsOH (76 mg, 0,4 mmol) a směs se zahřívá 3,5 hodiny při 60 °C. Pak se roztok zahustí ve vakuu na 1/2 původního objemu, zředí se vodou (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti. Získaná kaše se zfiltruje a vysušením produktu ve vakuu při 30 °C‘ se získá 10,16 g (68 %) titulní sloučeniny ve formě žlutého prášku. Vzorek pro analýzu se získá rekrystalizací z acetonitrilu: t.t. 82-84 °C; NMR (CDC13) <5 9,05 (br s, 1H) , 7,75 (br t, J = 2 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J=2, 8 Hz, 1H), 6,8 (d, J=8 Hz, 311), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H) ,
4,43 (d, J=5 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); 13CNMR (CDCI3) δ 179,9, 151,9, 149,4, 148,7, 137,4, 130,8, 130,8,
130,7, 129,4, 119,4, 114,5, 111,5, 111,4, 110,3, 56,1, 56,0,
47,0; 19F NMR (CDCI3) δ -69,61.
Příklad 9
Příprava (S)-5-chlor-α-(cyklopropylethinyl)-2-[(3,4-d i me thoxyf eny1)me thy1]-am i no]-a-(t r i f1uormet hy1)benzenm e t h a η o 1 u
Roztok (1R,2S)-pyrro1idiny1norefedri nu (254 g, 213 mmol) o koncentraci 17,2 % hmotu, se zahustí oddestilováním 160 ml rozpouštědla při atmosferickém tlaku. Pak se přidá tri fenylmethan (0,2 g, 0,8 mmol) a roztok se ochladí na teplotu místnosti. Pak se přidá THP (130 ml) a roztok se ochladí na -20 °C. Potom se přidá hexyllithium (2,0 M roztok v hexanu, 203 ml, 0,406 mol) přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. Barva roztoku se po přídavku 108 ml změní na červenou. Pak se přidá do odbarvení 16% (hmotn.) roztok cyk1opropy1acety1enu (103 g, 0,25 mol). Tento roztok se míchá při teplotě -5 až 0 °C 20 minut a pak se ochladí na -45 °C a při této teplotě se ·· ·4 ·· ·* • » · ® » · · · » · · • · · · · · · ···· • · t · · · ·»· · ··· ··· ·«···· · fc · ·· ·· ·· ·· ·· «· •c »e·· přidá N-((3',4'-dimethoxy)benzyl-4-chlor2-trifluoracetylanilin (29,7 g, 81,8 mmol) předem rozpuštěný v 50 ml THF. Po 1 hodině při teplotě 45 °C se reakce přeruší vlitím směsi do 2 N HC1 (400 ml). Organická vrstva se dvakrát promyje 2 N HC1 (100 ml) a směs se zahustí ve vakuu. Přidá se toluen (150 ml) a směs se zahustí na objem 80 ml. Přidá se heptan (200 ml) a složení rozpouštědel (stanovené GC analýzou)
t.j.heptanu:toluenu se upraví na 60:40 přídavkem 43 ml toluenu. Po krystalizaci se produkt odfiltruje a rekrysta1 izuje se toluenu:heptanu v poměru 3:1, a získá se tak 23,1 g (64 °/o) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého pevného produktu: t.t. 128-129,5 «C; [a]25d +11,00« (c 0,300,
MeOH); Ή NMP (300 MHz, CDCli) δ 7,56 (m, 1H), 7,13 (dd, J=9,
Hz, 1H) , 6,94 (m, 311), 6,58 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,24 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) , 1,34 (m, 1H), 0,90-0,74 (m, 4H) ;
13C NMP (75MHz, DMSO-ds) δ 148,8, 147,8, 146,3, 131,4, 129,8, 129,4, 124,3, 119,1, 118,9, 118,2, 113,4, 111,8, 110,9, 92,7,
73,8, 70,9, 55,5, 55,3, 46,5, 8,2, 8,1, -1,1; 19F NMP (282 MHz, CDCI3) δ -80,0.
Přiklad 10
Příprava (S)-6-chlor-4-(cyk1opropy1ethinyl)-1, 4-dihydro-4-(tr i fluormethy 1 )-2-(3' ,4'-dimethoxyf eny1)-3,I-benzoxazinu.
K roztoku (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2-[(3,4-d i tne thoxyf enyl) methyl ] -atnino] -a- (t r i f luorme thy 1 )benzenmethanolu (2,68 g, 6,1 mmol) v methanolu (10 ml) se při teplotě 40 °C přidá DDQ (1,40 g, 6,1 mmol). Získaná kaše se chladí 30 minut v ledové lázni a zfiltruje se. Produkt se promyje 5 ml chladného methanolu a vysušením ve vakuu se získá 2,36 g (88 %) titulní sloučeniny: t.t. 172-175 «C; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,48 (s, 1H), 7,18 (dd, J=2, 9 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,87 (d, J=7 Hz, 1H), 6,70 (d, J=9 ·· ···· ·· 4»· ·· ·· ·· · · · e · ···· ·· · ···· ···· • · · · · · ··· · ··· «·· ······ · · · ·· *· ·· ·· ·* ··
Hz, 1H), 5,62 (d, J=4 Hz, 1H), 4,33 (d, J=4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H) , 3,87 (s, 3H) , 1,33 (m, 1H) , 0,90-0,72 (komplex, 411); 13C NMP (75 MHz, CDC13) δ 150,1, 149,3, 141,5, 129,9, 129,7,
127,3, 125,4, 125,0, 121,2, 120,8, 119,7, 119,0, 111,0, 109,7, 93,5, 81,4, 70,3, 56,0, 8,7, -0,4; i NMP (282 MHz, CDCI3) δ -79,2.
Příklad 11
Příprava N-trifenylmethyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilinu. Způsob A.
4-chlor-2-1rif1uoracety1ani 1 in (22,4 g, 100 mmol), tritylchlorid (30,0 g, 107 mmol), triethylamin (11,6 g, 115 mmol) a DMAP (0,5 g, 4 mmol) se rozpustí v DMP (50 ml) a směs se udržuje 14 hodin při teplotě 60 °C. Získaná kaše se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 20 ml vody a filtrací se získá 35,9 g (77 %) titulní sloučeniny. Vzorek pro analýzu se získá rekrysta 1 izací z acetonitrilu; t.t. 165-167 °C; !H NMP (CDCI3) Ó 10,4 (br s, 1H), 7,71 (br t, J=2 Hz, 1H), 7,3 (br s, 15H),
6,9 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,27 (d, J=8 Hz MHz, CDCI3) δ 180,5, 151,2, 144,1, 135,7 128,9, 128,7, 128,6, 128,5, 128,2, 128,0 120,3, 119,3, 119,1, 115,2, 112,3, 111,3 MHz, CDCI3) δ -69,5.
1H); 13C NMP (75
130.7, 130,6, 129,2,
127.7, 127,5, 122,9, 71,9; 19F NMP (282
Příprava N-tr i f enylmethy1-4-chlor-2-tr i fluoracety 1 ani 1 inu. Způsob B.
4-chlor-2-trifluoracetylanilin-hydrochlorid-hydrat (84,4 g, 304 mmol), cyklohexan (350 ml), MTBE (95 ml) a voda (100 ml) se promísí při teplotě místnosti. Získaná kaše se zneutralizuje 30 ml 10 N NaOH. K organické fázi se přidá tri ty 1alkoho 1 (91,0 g, 350 mmol) a TsOH (0,36 g, 1,9 mmol).
• · · · » · · 4 » · · « • · · · · I
Směs se zahřeje na teplotu zpětného toku a oddestiluje se 300 ml rozpouštědla. Přidá se acetonitril (350 ml) a diisopropylethylamin (0,5 ml) a pokračuje se v destilaci za oddestilování dalších 220 ml rozpouštědla. Pak se roztok ochladí v ledové lázni a filtrací se získá 126,5 g (89 %) produktu, který vykazuje stejné spektrální a fyzikální hodnoty jaké byly zjištěny u vzorku připraveného způsobem A.
Příklad 12
Příprava 5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2-trifenylmethyl]amino]-a-(trifluormethyl)ben zemnethano 1 u
K roztoku cyklopropylacetylenu (3,15 g, 48 mmol) a (IR,2S)-pyrrolidinylnorefedrinu (10,9 g, 53 mmol) v THF (50 ml) se přidá 2 N hexyllithium (46 ml, 92 mmol), přičemž teplota se udržuje pod 0 °C. K tomuto aniontovému roztoku se při teplotě -45 až -50 °C, a N kyseliny citrónové (92 ml) přidá N-trifenyl-methyl-4-chlor-2-trifluoracetylanilin (9,32 g, 20 mmol) rozpuštěný v THF (20 ml), směs se udržuje 1 hodinu iak se reakce přeruší přídavkem 1 Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a zahustí se na olej. Krystalizací ze směsi heptan/toluen se získá 6,34 g (60 %) titulní sloučeniny: t.t. 180-182 °C; [a]25D +7,77° (c 1,004, CH3CN); Ή NMR (300
MHz, CDC13) ó 7,53 (d, J=2 Hz, 1H), 7,4-7,1 (komplex, 16H) , 6,67 (dd, J = 2,7 Hz, 1H), 6,05 (d, J=7 Hz, 1H), 3,17 (br s,
1H), 1,07 (m, 1H), 0,72 (m, 2H), 0,62 (m, 2H); l3C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 143,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,1, 126,9, 126,0, 122,2, 120,7, 118,7, 118,3, 94,7, 74,0, 71,6, 70,2, 8,4, 8,3, -0,8; 19F NMR (282 MHz, CDCI3) δ -79,9.
Příklad 13
Příprava (S)-5-chlor-a-(cyklopropylethinyl)-2-amino-a—(trifluormethyl)benzenmethanolu. Jednostupňová debenzylace.
• · • · · · • ·
5-chlor-α-(cyklopropy1ethiny1)-2-(tri f enylmethy1)-amino-α-(trifluormethyl)benzenmethanol (5,32 g, 10 mmol), se rozpustí v methanolu (25 ml) a nechá se reagovat s 12 N HC1 (0,5 ml) při teplotě místnosti. Po 15 minutách se přidá 2 N NaOH (2 ml) a voda (20 ml). Vodně-methanolický roztok se pak extrahuje cyklohexanem (22 ml) a potom hexany (20 ml) a pak se směs částečně zahustí ve vakuu a zneutralizuje se kyselinou octovou na pH 7. Produkt se odfiltruje, promyje se vodou a vysušením se získá 2,65 g (92 %) produktu; t.t. 140-143 °C. Výsledky stanovené spektroskopií jsou shodné s výsledky produktu připraveného podle příkladu 6.
Příklad 14
Syntéza (1P,2 S)-pyrro 1id i ny1 no ref edr i nu.
Ke směsi butanolu (227 kg), vody (144 kg) a uhličitanu draselného (144 kg, 1043 mol), se přidá (IR,2S)-norefedrin (68,6 kg, 454 mol). Tato směs se zahřeje na 90 °C a pak se během 2 hodin přidá 1,4-dibrombutan (113,4 kg, 525 mol). Reakční směs se pak zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku a pak se ochladí na 40 °C. Přidá se voda (181 kg) a při teplotě 30 °C se fáze oddělí. K organické fázi se přidá 12 N HC1 (54,3 kg, 543 mol). Roztok se pak zahřeje na teplotu zpětného toku a při 200 až 300 mm se oddestiluje 150 1 destilátu. Pak se přidá toluen (39,5 kg) při teplotě 70 °C a získaná kaše se ochladí na 0-5 °C aby došlo ke krystalizaci. Produkt se oddělí, promyje se dvakrát toluenem (vždy 39 kg podíly) a vysušením v proudu dusíku se získá 83,6 kg titulní sloučeniny ve formě hydrochloridové soli. Tato hydrochloridová sul se spojí s toluenem (392 kg) a vodou (42 kg) a směs se zpracuje s 30% NaOH (asi 55 kg, 414 mol) tak aby hodnota pH byla vyšší než 12. Po odstranění spodní vodné fáze se • · • · • · • · · · · · · • · · · · ··· ··· organická fáze částečně zahustí oddesti 1 ováním 140 1 rozpouštědla a získá se tak 20 % (hmotn.) roztok titulní sloučeniny v toluenu. Vypočítaný výtěžek je 50 kg (75 %) . Vzorek pro analýzu se získá zahuštěním toluenového roztoku ve vakuu a potom rekrystalizací z heptanu: t.t. 46-48 °C.
Příklad 15
Příprava cyklopropy1acety1enu (X).
ZCI | 1. n-hexylLi | |||
< | hexan | 1. NH4CI (aq) | ||
THF 0°C | 0 separace fázi | |||
I/ — Ll | 3. í síta | |||
2. Toluen- | 4- frakční destilace | |||
3. vakuová destilace |
Y
II (X)
Směs 5-chlor-l-pentinu (23,0 kg, 224 mol) a bezvodého THF (150 kg) se ochladí na -20 °C. Ke směsi se přidá hexyllithium (2,3 ekv.; 158 kg 30% (hmotn.)) v hexanu a to rychlosti neumožňující zvýšení teploty nad 5 °C (asi 2 hodiny). Během doby přidávání druhé poloviny přídavku hexyllithia se musí teplota udržovat nad -5 °C aby se zabránilo akumulaci organolithia a nebezpečné reakci s exotermním průběhem. Pak se reakční směs ponechá 2 hodiny při -5 až 0 θϋ až analýza GC prokáže alespoň 99% konverzi. Pak se přidá toluen (35 až 40 kg) a reakční směs se zahustí ve vakuu až na snížení původního objemu na « 1/3. Směs se během zahušťování zahřívá (na « 40 °C) tak, aby se docílilo vhodné rychlosti destilace. Směs se pak ochladí na 15 až -20 °C a přidá se roztok chloridu amonného (11 až 12 kg) v 50 až 60 1 vody takovou rychlostí, aby se teplota nezvýšila nad 10 °C. Po oddělení vodné vrstvy (asi 70 kg) se reakční směs nechá cirkulovat kolonou obsahující 15 kg 3A molekulového síta dokud obsah vody • · • · · · ·» ·· stanovený způsobem dle Karl Fishera není ~300 ppm nebo nižší. Vysušený organický roztok se pak destiluje vkoloně plněné ocelovou vlnou, při atmosferickém tlaku za oddělení cyklopropylacety1enu v roztoku THF/toluenu/hexanu. Vypočtený výtěžek je 14,0 kg.
Ačkoliv předložený vynález je popsán pomocí specifických provedení, tato podrobná provedení tento vynález nijak neomezují. Jsou možná další ekvivalentní provedení, změny a modifikace aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a rozsahu vynálezu, a je třeba chápat, že tato ekvivalentní provedení jsou součástí předloženého vynálezu. Předložený vynález lze realizovat dalšími specifickými způsoby aniž by byl porušen princip nebo základní atributy vynálezu, a v této souvislosti je zapotřebí řídit se připojenými patentovými nároky vymezujícími rozsah vynálezu.
Z 4 2.4 W ·· ···· ·· ·· ·· «· • · · ···· · · · · ·· · · · · · ···· • · · · · · ··· · ··· ···
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob pro vzorce (VI):asymetrickou syntézu sloučeniny obecného kdeX znamená Cl nebo F, aA znamená -CF3, -C2F5 nebo -C3F7;vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuj e:(1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I):do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII) nebo se sloučeninou obecného vzorce (VIII):·· ···· ·· ·· ·· ·· * · · » · · · · · · · • · · ···· · · · · • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · * · (VII) kdeR1 znamená H, Ci-salky1ovou C i - 6a lky1 karbony 1ovou skupinu,R2 znamená II,R3 znamená H, -CH3, -CH2CH3 substituovanou 0-3 R12, skupinu nebo nebo fenylovou skupinuR4 , R5, R4a, R5a, R6, R8 a R9 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, Ci-salkoxy a Ci-6alky1thi o,R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy a C1 - & a 1 k y 11 h i o ;Y znamená -(CH2)n nebo 0, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (II):(II) • · • · kde P, skupina chránící • · · · atn i no skup i nu , znamená něho (2) (a) uvedení sloučeniny obecného vzorce (IX):kde P10 a P’1 nezávisle znamenají Ci-4alky1ovou skupinu, nebo -ΝΡ1θΡ1! znamená skupinu zahrnující pyrro1 idiny1, piperidinyl nebo morfolinyl;do styku s alkyllithiem a s cyklopropylacetylenem za vzniku směsi sloučeniny (IX) a cyklopropylacetylidu lithného, a (b) uvedení směsi ze stupně (2)(a) do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III):XNHP (III) ···· · · ·· · · • · · · · · « • · · · · · « • · · · ···· · · « • · · · · 1 ·· ·· ·· ·· (3) uvedení sloučeniny obecného vzorce (III) do styku s vhodným oxidačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce (IV):R' (4) uvedení sloučeniny vzorce (IV) do styku s vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce (V):(5) uvedení sloučeniny obecného vzorce (V) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce (VI).2. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného • · • · « · • · • · • · • · · · · · · ···· • · · · · · · ···· z o · · · · · · ··· · ·«· ···07 ······· · · vzorce (VI) kdeX znamená Cl, a A znamená -CF3;vyznačující se tím,že zahrnuje (1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I) do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII) kde:R1 znamená H, Ci-ealkylovou skupinu nebo C1 - 6alky1 karbony 1ovou skup i nu,R2 znamená H,R3 znamená H, -CH3, -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,R4 , R5, R4a, R5a, a RG nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-ealkoxy a Ci-ealkylthio, aRi2 znamená skupinu zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-ealkoxy a Ci-ealkylthio;v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (II);
- (2) (a) uvedení IR,2S-pyrrolidinylnorefedri nu do styku s n-hexy11 ithiem a cyklopropylacetylenem za tvorby směsiIR,2S-pyrrolidinylnorefedrinu a cyklopropylacetyl idu lithného, a • · · · · · • · ·· · · · ·· • · · · · · · · · · · • · · ···· ···· • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · · (b) uvedení do styku směsi ze stupně (2) (a) se sloučeninou obecného vzorce (II) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III) ;
- (3) uvedení sloučeniny obecného vzorce (III) do styku s vhodným oxidačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce (IV);
- (4) uvedení sloučeniny obecného vzorce (IV) do styku s vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny obecného v z o r c e (V) ; a (5) uvedení sloučeniny obecného vzorce (V) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce (VI).vyznačující se tím, že zahrnuje (l) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená Cl a A znamená trifluormethylovou skupinu do styku s p-methoxybenzy1 a 1 koho 1em v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny vzorce (II—i):• · • · ·· ·· • · · · • · ···· · · · · • · · · · ··· · ··· ··· • · · · · · · · (Ii-i) (2) (a) uvedení IR , 2S-pyrro1idiny1norefedri nu do styku s n-hexy11 ithiem a eyklopropylacetylenem za tvorby směsi IR , 2S-pyrrol idiny 1-rioref edr inu a cyk 1 opropy 1 acety 1 idu 1 i thného, a (b) uvedení směsi ze stupně (2)(a) do styku se sloučeninou vzorce (TT-i) za vzniku sloučeniny vzorce (III —i) ;OMe (3) uvedení sloučeniny vzorce (III—i) do styku s vhodným oxidačním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce (IV—i):(IV-i) • · · · • · (4) uvedení sloučeniny vzorce (IV—i) do styku s vhodným štěpícím prostředkem, v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku, za vzniku sloučeniny vzorce (V-i):
- (5) uvedení sloučeniny vzorce (V-i) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce (Vl-i).4. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (VI) vy z n a č u j í c í s e t í m , ž e vhodný kyselý katalyzátor zvolí ze skupiny zahrnující: HCI, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu trif1uoroctovou, kyselinu trichloroctovou a kyselinu p-1o 1uensu1fonovou, vhodný oxidační prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: M11O2, 2,3-dichlor-5,6-dikyan-1,4-benzochinon, p-tetrachlorbenzochinon, o-tetrachlorbenzochinon a jodosobenzen-diacetat, vhodný štěpící prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: Ci-4alkoxid sodný, Ci-4alkoxid lithný, Ci-4alkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)2, vhodný zachycovací prostředek je NaBH4, NaHSO3, hydroxylamin, tosylhydrazid nebo H2O2, a • · · · • · »· • · · · · • · · · • « · · ··· • · · · ·· ·· • · · • · · ·· · ··· • · vhodný cyklizační prostředek je fosgen.5. Způsob podle nároku 2 pro přípravu sloučeniny vzorce (VI-i) vyznačující se t í m , že vhodný kyselý katalyzátor zvolí ze skupiny zahrnující: HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu trif1uoroctovou, kyselinu trichloroctovou a kyselino p-to1uensu1fonovou, vhodný oxidační prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: MnOz, 2,3-dich1or-5,6-dikyan-1,4-benzoch i non, p-1 etrach 1orbenzochi non, o-1 e t rach 1orbenzochinon a jodosobenzen-diacetat, vhodný štěpící prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: Ci-/,alkoxid sodný, Ci-/,alkoxid lithný, Ci-/talkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOII a Ca(OII) 2 , vhodný zachycovací prostředek je NaBH/ι , NallSCb , hydroxylamín, tosy 1hydrazid nebo H2O2, a vhodný cyklizační prostředek je fosgen.6. Způsob podle nároku 3 pro přípravu sloučeniny vzorce (VI-i) vyznačující se t í m , že vhodný kyselý katalyzátor zvolí ze skupiny zahrnující: HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu • · • · • · • · • · · • · • · · · • · · · • · · · · · · • · ·· ·· trichloroctovou a kyselinu p-toluensulfonovou, vhodný oxidační prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: M11O2, 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l,4-benzochinon, p-tetrachlorbenzochinon, o-tetrachlorbenzochinon a jodosobenzen-diacetat, vhodný štěpící prostředek se zvolí ze skupiny zahrnující: C1 - 4 a 1koxid sodný, Ci-4alkoxid lithný, Ci-4alkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)2, vhodný zachycovací prostředek je NaBH4, NaíISOj , hydroxy1amin, tosyIhydrazid nebo H2O2, a vhodný cyklizační prostředek je fosgen.7. Způsob podle nároku 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (VI) vyznačuj í c í se t í m , že sloučeniny stupňů (2)(a) a (b) připraví samostatně a smísí spojením obou proudů roztoků.8. Způsob podle nároku 2 pro přípravu sloučeniny v z o rc e (VI- i) vy z na č u j í c í s e t í m , že sloučeniny stupňů (2) (a) a (b) připraví samostatně a smísí spojením obou proudů roztoků.9. Způsob podle nároku 3 pro přípravu sloučeniny vzorce (Vl-i) vyznačující se tím, že sloučeniny stupňů (2) (a) a (b) připraví samostatně a smísí spojením obou proudů roztoků.10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (II):·· ««·· • · ·· ··. ·· • · · · · · · • · · · · · · • ··· · ··· ··· kdeX znamená Cl nebo F,A znamená -CF3, -C2F5 nebo -C3F7;P znamená ne 1)0
R2 znamená H, substituovanou 0-3 -ch3, R1 2, -CH2CH3 nebo f eny1ovou skup i nu R3 znamená H, -ch3, -CH2CH3 nebo f eny1ovou skupí nu substituovanou 0-3 Ri2, R4, R5, R4a, R5a, R6, R8 a R9 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-&alkoxy a Ci-ealkylthio,R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-ealkyl,Ci-6alkylthio, Ci-6alkoxy;·· ··«· • · '* » ·· • · • · · · · · · ···« ·· · ···· ···· • · · · · · ··· · ··· »·· ···*·· · · ·Y znamená ~(CH2)n nebo 0, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;vyznačující se t í m , že uvedený způsob zahrnuje uvedení sloučeniny obecného vzorce (I):do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII) nebo se sloučeninou obecného vzorce (VIII):kde (VII)R1 znamená II, Ci-6alkylovou skupinu nebo Ci-salkylkarbonylovou skupinu, v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (II).11. Způsob podle nároku 10 kde uvedená sloučenina vzorce (II) má obecný vzorec • · · ♦ · · • · ·· · • · (II-a) vyznačující se t í ni , že uvedený způsob zahrnuje: uvedení sloučeniny obecného vzorce (I) ve které X znamená Cl a Λ znamená trif1 norměthy1ovou skupinu do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII) v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny vzorce (II-a).12. Způsob podle nároku l1 v y z n a č u j í c í se tím ž eR1 znamená skupinu zahrnující methyl, ethyl, methylkarbonyl nebo ethylkarbonyl,R2 R1 2 , znamená 1 H, -Cil 3 nebo feny 1ovou skup i nu subs 11tuovanou R* znamená H, —CH 3 nebo feny 1ovou skupí nu substi tuovanou 0-3 R12,R/( , R5 , R6a, R5a a R6 nezávisle znamenají skupinu vybranou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy a ethoxy, aR12 znamená skupinu zahrnující H, methoxy, nebo ethoxy.13. Způsob podle nároku 1 1 v y z n a č u j í c í se t í in, ·· ·««· ·♦· ··· jeR' že sloučeninou obecnoho vzorce (VII)R4R1O-^——OMe R2 kdeR1 znamená H nebo methylovou skupinu,R2 znamená H nebo fenylovou skupinu substituovanou II nebo me t hoxyskupí nou,R3 znamená H nebo fenylovou skupinu substituovanou II nebo me t hoxyskup i nou,RZ| znamená II nebo methoxyskup i nu, aRr’ znamená II nebo me thoxyskup i nu .14. Způsob podle nároku 11 v y z n a č u j í c í se tím. že vhodný kyselý katalyzátor vybere ze skupiny zahrnující: HC1 kyselinu methansulfonovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu p-to 1uensulfonovou.15. Způsob podle nároku 11 v y z n a č u j í c í s e t í m , že vhodný kyselý katalyzátor je kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.16. Způsob podle nároku llvyznačující se tím, že sloučenina vzorce (VII) je p-methoxybenzylakohol a vhodný kyselý katalyzátor je kyselina methansu1fonová nebo kyselina ·· ···« ·« ·« »* ·« * · « «««· » · · · • « « ···· · · · » • · » · · · ··· · ··· ··· ·····« · * · • r 4· ·· »· ·· ·· p-toluensulfonová.17. Způsob podle nároku llvyznačující se tím že sloučenina obecného vzorce (VII) je tri ty 1alkoho1 a vhodný kyselý katalyzátor je je kyselina methansulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová.18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (IV):kdeX znamená Cl nebo F,A znamená -CF3, -C2F5P'' znamená nebo -C3F7;neboF3 znamená H, -CH3, substituovanou 0-3 R12,-CH2CH3 nebo fenylovou skupinuR4, R5, R4a, R5a, R8, R8 a R9 nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-6alkoxy a ·· ·» ♦··· • · • · »· ··Ci-ealkylthio,R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-6alkyl,Ci-ealkylthio, Ci-6alkoxy;Y znamená -(CH2)n nebo 0, a n znamená 0, 1, 2 nebo 3;vvznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuj e uvedení sloučeniny obecného vzorce (ITT):X kde (III)P znamená do styku s vhodným oxidačním prostředkem v nevodnémR2 znamená H • · · · • · • · · · · · ·· · · t · · · · · · • · · ···· · · · ·Cl ·· ·············· θ 1 ······· · · rozpouštědle za tvorby sloučeniny obecného vzorce (IV)19. Způsob podle nároku 18 kde sloučeninou obecného vzorce (IV) je:R5Kae: (IV-a)K2 znamena H, — Cil3 , —CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 P12,RZ) , R5 , R/,a, R5a, Rf> nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-calkyl, Ci-salkoxy a Ci-salky1thi o,R12 znamená skupinu zahrnující H, Ci-salkyl,C1 -ea1ky1thi o, Ci-ealkoxy;vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuj e:uvedení sloučeniny obecného vzorce (IlI-a):·· ···· ·· · · . ·· ·· « · · · · · · ···· • · · ···· · · · · • · · · · · ··· · ··· ··· kde R2 znamená H, v nevodném rozpouštědle do styku s vhodným oxidačním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce (IV-a).20. Způsob podle nároku 19 v y z n a č u j í c í s e ž e : R3 znamená skupinu substituovaný 0-3 R12, zahrnuj cí II, -Cti3 nebo feny 1 R4, R5, R4a) p5a a R6 znamenají skupinu nezávis! vytíranou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, rnethoxy a e t li o x y , aR12 znamená skupinu zahrnující 11, rnethoxy a ethoxy.21 . Způsob podle nároku 19 v y z n a č u jící se? tím že sloučenina obecného vzorce (IlI-a) je:R3 znamená fenylovou skupinu substituovanou II nebo rnethoxyskupinou,R4 znamená H nebo methoxyskupinu, a • · • · .···· ·· ··. · · · · • · ···· · · · « • · ···· · · · « • · · · · ··· · ··· ··<R5 znamená H nebo methoxyskupinu.22. Způsob podle nároku 19 v y z n a č u j í c í se tím, že vhodný oxidační prostředek se vybere ze skupiny zahrnující: MnC>2 , 2,3-dichlor-5,6-dikyan-l ,4-benzochinon, p-tetrachlorbenzochinon, o-tetrachlorbenzochinon a j odosobenzen-diacetat.23. Způsob podle nároku 19 v y z n a č u j í c í se tím, že vhodný oxidační prostředek je p-tetrach 1orbenzochinon.2 4. Z p usob p o d1e n á r o k u 19 v y z n a č u j í c í se tím, že sloučeninou vzorce (IlI-a) je :vhodným oxidačním prostředkem je p-tetrachlorbenzochinon.25. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (V):kdeX znamená Cl nebo F, • · · · • · • · · · » · · 1 » · · I • · · · · <A znamená -CF3, -C2F5 nebo vyznačující se zahrnuj e:uvedení sloučeniny obecného kde P'’ znamená-C3F7;t í m , že uvedený způsob vzorce (IV):neboR3 znamená H, substituovanou 0-3CH3, CH2CH3 nebo fenylovou skupinu Ri 2 , R/| ’ R5 ’ R5a’ > R8 a nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-6alkyl, Ci-6alkoxy a Ci-6alkylthi o,R12 znamená skupinu zahrnující II, Ci-6alkyl, Ci-ealkylthio, a Ci-6alkoxy;Y znamená -(CH2)n nebo 0, a n znamená 0, 1,2 nebo 3;• · • · • · · ···· ···· ·· · ···· ···· • · · · · · ··· · ··· ··· ······ · · · ·· · · · · · e ·» · · s vhodným štěpícím prostředkem v přítomnosti vhodného zachycovacího prostředku za tvorby sloučeniny obecného vzorce (V) .26. Způsob podle nároku že sloučeninou obecného25 v y z n a č u j í c í se tím,R5 zahrnující H, -CH3, -CH2CH3 nebo fenyl kdeR3 znamená skupinu substituovaný 0-3 R12,R4 , R5 , R4a, R5a a p>6 nezávisle znamenaj í skupinu vybranou ze skupiny zahrnující H, Ci-salkyl, C1 -ea1ky1thi o, a Ci-calkoxy, aR12 znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující II, Ci-salkyl, C1 - 6a1ky1thi o, a Ci-6alkoxy.27. Způsob podle nároku 26 vyznačuj ící se tím, ž. eR3 znamená H, -CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 Ri2,R4, R5, R4a, R5a a p6 znamenají skupinu nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující H, methyl, ethyl, methoxy a ethoxy, a • · · · · · ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ··· · ··· ··· • · · · • · ·· * · · ·R12 znamená skupinu zahrnující H, methoxy a ethoxy.28. Způsob podle nároku 26 v y z n a č u j í c í se tím, že sloučeninou vzorce (IV-a) jeR3 znamená fenylovou skupinu substituovanou II nebo me t hoxyskupí nou,R4 znamená H nebo methoxyskup i nu, aR5 znamená H nebo methoxyskupinu.29. Způsob podle nároku 26 v y z n a č u j í c í se tím, že štěpící prostředek je zvolen ze skupiny zahrnující: C'i-/»alkoxid sodný, Ci-4alkoxid lithný, Ci-Aalkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca (OH) z, a vhodný odlučovací prostředek je NaBlh nebo NaHSO3.30. Způsob podle nároku 26 v y z n a č u j í c í se tím, že štěpící prostředek je zvolen ze skupiny zahrnující: Ci-Aalkoxid sodný, Ci-4alkoxid lithný, Ci-Aalkoxid draselný, NaOH, LiOH, KOH a Ca(OH)2, a vhodný odlučovací prostředek je hydroxylamin nebo tosylhydraz id.• · • · · · ' · · ·· ·· • · 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 99 9 9 9 9 9 93 1 . Způsob že štěpící Ci - 4a 1koxid NaOH, LiOH, podle nároku 26 v y z prostředek je zvolen sodný, Ci-z,alkoxid lithný, KOH a Ca(OH)2, a načující se tím e skupiny zahrnující:Ci-4alkoxid draselný, vhodný odlučovací prostředek je H2O232. Způsob pro asymetrickou (VI) :syntézu sloučeniny obecného vzorce kdeX znamená Cl nebo F, a A znamená -CF3, -C2F5 nebo -C3F7;vyznačující se tím shrnuje:že tento způsob (1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I)X • · • · · · • · • · · · • · · · · · ··· · ·«· ··· ······ · · · do styku se sloučeninou obecného vzorce (VII)R1 znamená H, Ci-ealkylovou skupinu nebo Ci - ea 1ky1 karbony 1ovou skupinu,R2 znamená -CH3 , -CH2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,R3 znamená -Cil3 , -CII2CH3 nebo fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,R4 , R8 , R4a, R8a, R8 nezávisle znamenaj í skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-ealkyl, Ci-6alkoxy a Ci-ealkylthio,R12 znamená skupinu zahrnující II, Ci-6alkyl, Ci-ealkoxy a Ci- 6alky1thi o;v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny obecného vzorce (II):(II) • ·· · (2)(a) uvedení sloučeniny obecného vzorce (IX):kde R10 a R11 nezávisle znamenají Ci - 4 a 1ky1ovou skupinu, nebo -NR^R11 znamená skupinu zahrnující pyrrolidinyl, piperidinyl nebo morfolinyl;do styku s alkyl lithiem a s cyk1 op ropy 1acety 1enem za vzniku směsi sloučeniny (IX) a eyklopropy1acetylidu lithného, a (b) uvedení směsi z.e stupně (2) (a) do styku se sloučeninou obecného vzorce (II) za vzniku sloučeniny obecného vzorce (III): ,..(3) uvedení sloučeniny obecného vzorce (III) do styku s vhodným prostředkem pro sejmutí chránící skupiny za tvorby sloučeniny obecného vzorce (V):• · • »· · • · • · «· ·· • ···· ···· ···· ···· ··· · ···· ··· ··· > 3(4) uvedení sloučeniny obecného vzorce (V) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce (VI).33. Způsob podle? nároku 32 vyznačující se tím, že tímto způsobem se připraví sloučenina obecného vzorce (VI);kdeX znamená Cl,A znamená -CF3,R1 znamená skupinu zahrnující H, Ci-6alkyl a Ci-ealkylkarbonyl,R2 znamená fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,R3 znamená fenylovou skupinu substituovanou 0-3 R12,R4, R5 , R4a, R5a a ps mají význam nezávisle vybraný ze skupiny zahrnující H a Ci-ealkoxy, aR12 znamená H nebo Ci-6alkoxyskupinu nároku 33 pro přípravu sloučeniny vzorce ·· ···· • · ·· ·· · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ··· ··· • · · · • · · · · · · ·34. Způsob podle (VI-i) :vyznačující se t í ni , že zahrnuje (1) uvedení sloučeniny obecného vzorce (I), kde X znamená Cl a A znamená tr i f 1 urornetbyl ovou skupinu do styku s tri ty 1 a 1 koho 1em v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru za tvorby sloučeniny vzorce (II—ii):(2) (a) uvedení IR,2S-pyrro1 idiny1norefedri nu do styku s hexyl 1 i thiern a cyk 1 opropy 1 ace ty 1 enem za tvorby směsi 1R.2S-pyrrolidinylnorefedrinu a cyklopropylacetylidu lithného, a (b) uvedení směsi připravené ve stupni (2)(a) do styku se sloučeninou vzorce (II—i i) za tvorby sloučeniny vzorce (IlI-ii):(3) uvedení sloučeniny vzorce (III-ii) do styku s vhodným prostředkem pro sejmutí chránící skupiny za tvorby sloučeniny vzorce (V-i):• · · • ·Cl nh2 (v-i) (5) uvedení sloučeniny vzorce (V-i) do styku s vhodným cyklizačním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce (VI-i).35. Způsob podle nároku 32-pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (VI) v y z n a č u j í c í se tím, že vhodný kyselý katalyzátor se zvolí ze skupiny zahrnující: HCI, kyselinu methansu 1fonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trif1uoroctovou, a kyselinu p-toluensulfonovou, vhodný prostředek pro sejmutí chránící skupiny se zvolí ze skupiny zahrnující: HCI, HBr, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trif1uoroctovou a kyselinu p-to 1uensu1fonovou, a vhodný cyklizační prostředek je fosgen.36. Způsob podle nároku 33 pro přípravu sloučeniny v zo r ce (V1 - i) vyznačuj í c í se t í m , že vhodný kyselý ka ta1y z á t o r s e z v o 1 í z e sk up i ny zahr n u j í c í : HCI, kyselinu methansulfonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trif1uoroctovou, a kyselinu p-toluensu1fonovou, vhodný prostředek pro sejmutí chránící skupiny se zvolí ze skupiny zahrnující: HCI, HBr, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu p-toluensulfonovou, a • ·· · • · ·· ·· » · · 1 ·« · ··· vhodný cyklizační prostředek je fosgen.37. Způsob podle nároku 34 pro přípravu sloučeniny vzorce (Vl-i) vyznačující se t í in , že vhodný kyselý katalyzátor se zvolí ze skupiny zahrnující: HC1, kyselinu methansulfonovou, kyselinu sírovou, kyselinu trif1uoroctovou, a kyselinu p-toluensulfonovou, vhodný prostředek pro-sejmutí chránící skupiny se zvolí ze skupiny zahrnující: HC1 , lIBr, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluoroctovou a kyselinu p-to 1uensu1fonovou, a vhodný cyklizační prostředek je fosgen.38. Způsob podle nároku 32 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce (VI) v y z n a č u j í c í se tím, že sloučeniny pro stupně (2)(a) a (b) se připraví samostatně a smísí se formou proudů jejich roztoků.39. Způsob podle nároku 33 pro přípravu sloučeniny vzorce (Vl-i) vyznačující se t í m , že sloučeniny pro stupně (2) (a) a (b) se připraví samostatně a smísí se formou proudů jejich roztoků.40. Způsob podle nároku 34 pro přípravu sloučeniny vzorce (Vl-i) vyznačující se tím, že sloučeniny pro stupně (2)(a) a (b) se připraví samostatně a smísí se formou proudů jejich roztoků.41. Sloučenina vzorce :• ·»1 • · · · ' ·· * · ·· · ···· ···· • · · · ·. · · ···· • · · · · · ··· · ··· »t<······ · · ·OMe nebo její farmaceuticky přijatelná sůl
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US3298096P | 1996-12-16 | 1996-12-16 | |
US08/838,838 US5932726A (en) | 1996-12-16 | 1997-04-11 | Asymmetric synthesis of benzoxazinones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ212899A3 true CZ212899A3 (cs) | 1999-11-17 |
CZ297168B6 CZ297168B6 (cs) | 2006-09-13 |
Family
ID=26709131
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0212899A CZ297168B6 (cs) | 1996-12-16 | 1997-12-15 | Zpusob asymetrické syntézy benzoxazinonového derivátu |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5932726A (cs) |
EP (1) | EP0944610B1 (cs) |
JP (1) | JP4232911B2 (cs) |
KR (1) | KR100498665B1 (cs) |
CN (1) | CN1075063C (cs) |
AT (1) | ATE289296T1 (cs) |
AU (1) | AU750047B2 (cs) |
BR (1) | BR9714031A (cs) |
CA (1) | CA2275323C (cs) |
CZ (1) | CZ297168B6 (cs) |
DE (1) | DE69732525T2 (cs) |
EA (1) | EA002987B1 (cs) |
EE (1) | EE03920B1 (cs) |
ES (1) | ES2235265T3 (cs) |
HR (1) | HRP970688A2 (cs) |
HU (1) | HU225655B1 (cs) |
IL (2) | IL130684A (cs) |
LV (1) | LV12432B (cs) |
NO (1) | NO313236B1 (cs) |
NZ (1) | NZ336163A (cs) |
PL (1) | PL192661B1 (cs) |
PT (1) | PT944610E (cs) |
RO (1) | RO120844B1 (cs) |
SI (1) | SI20071A (cs) |
SK (1) | SK285258B6 (cs) |
UA (1) | UA66773C2 (cs) |
WO (1) | WO1998027073A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5874430A (en) * | 1996-10-02 | 1999-02-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
US6673372B1 (en) | 1998-06-11 | 2004-01-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Crystalline Efavirenz |
TWI326283B (en) * | 2002-07-31 | 2010-06-21 | Du Pont | Method for preparing fused oxazinones |
EP1614672B1 (en) * | 2003-04-04 | 2010-09-22 | Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | An amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alkohols and tertiary amines via enantioselective additon reaction |
US8604189B2 (en) * | 2008-05-30 | 2013-12-10 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of Efavirenz |
US8080655B2 (en) * | 2009-07-20 | 2011-12-20 | Apotex Pharmachem Inc. | Methods of making efavirenz and intermediates thereof |
CN101844990B (zh) * | 2010-05-27 | 2013-03-20 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法 |
EP2441759A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-04-18 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
EP2447255A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
CN103664816B (zh) * | 2011-01-06 | 2016-03-02 | 中国科学院上海有机化学研究所 | Hiv逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺 |
WO2015118515A1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Discovery Intermediates Private Limited | An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
EP2944631A1 (en) * | 2014-05-12 | 2015-11-18 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Improved process for the preparation of Efavirenz |
CN104016936B (zh) * | 2014-06-18 | 2016-08-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用 |
CN105801442A (zh) * | 2015-10-16 | 2016-07-27 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法 |
CN108368217B (zh) * | 2015-12-08 | 2021-05-07 | Dic株式会社 | 恶嗪化合物、组合物及固化物 |
KR102644664B1 (ko) * | 2015-12-08 | 2024-03-07 | 디아이씨 가부시끼가이샤 | 옥사진 화합물, 조성물 및 경화물 |
WO2017098926A1 (ja) * | 2015-12-08 | 2017-06-15 | Dic株式会社 | オキサジン化合物、組成物及び硬化物 |
NL2018412B1 (en) * | 2017-02-23 | 2018-09-17 | Univ Nelson Mandela Metropolitan | Method for the manufacture of efavirenz |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE343057C (de) * | 1914-06-21 | 1921-10-25 | Kalle & Co Aktien Ges | Verfahren zur Darstellung von 1-Arylamino-4-oxynaphthalinen |
US3280120A (en) * | 1964-03-09 | 1966-10-18 | Rexall Drug Chemical | Substituted benzoxazines, process therefor and intermediates |
US3526621A (en) * | 1966-08-03 | 1970-09-01 | Farmaceutical Italia Soc | Substituted 3,1-benzoxazin-2-one |
US3513166A (en) * | 1967-05-22 | 1970-05-19 | Robins Co Inc A H | 3-(omega-aminoalkyl)-4-substituted-1,3-benzoxazine-2-ones |
AU5960380A (en) * | 1979-08-30 | 1981-03-05 | A. Ehrenreich G.m.b.H. & Co. KG | Bellows seal and retaining ring |
DE3622262A1 (de) * | 1986-07-02 | 1988-01-07 | Bayer Ag | Chromogene 3,1-benzoxazine |
JPH0436252A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Nippon Alkyl Alum Kk | 光学活性アルキニルアルコールの製造方法 |
US5665720A (en) * | 1992-08-07 | 1997-09-09 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
IL106507A (en) * | 1992-08-07 | 1997-11-20 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type |
WO1995020389A1 (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
US5663467A (en) * | 1995-01-23 | 1997-09-02 | Merck & Co., Inc. | Synthesis of cyclopropylacetylene |
US5633405A (en) * | 1995-05-25 | 1997-05-27 | Merck & Co., Inc. | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
-
1997
- 1997-04-11 US US08/838,838 patent/US5932726A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 NZ NZ336163A patent/NZ336163A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 RO RO99-00672A patent/RO120844B1/ro unknown
- 1997-12-15 AT AT97953140T patent/ATE289296T1/de active
- 1997-12-15 JP JP52781198A patent/JP4232911B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 SK SK803-99A patent/SK285258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 BR BR9714031-7A patent/BR9714031A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-15 EP EP97953140A patent/EP0944610B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 EE EEP199900243A patent/EE03920B1/xx unknown
- 1997-12-15 ES ES97953140T patent/ES2235265T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 PL PL334281A patent/PL192661B1/pl unknown
- 1997-12-15 PT PT97953140T patent/PT944610E/pt unknown
- 1997-12-15 IL IL13068497A patent/IL130684A/xx active IP Right Grant
- 1997-12-15 CZ CZ0212899A patent/CZ297168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 SI SI9720079A patent/SI20071A/sl unknown
- 1997-12-15 KR KR10-1999-7005331A patent/KR100498665B1/ko active IP Right Grant
- 1997-12-15 DE DE69732525T patent/DE69732525T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 HU HU0000168A patent/HU225655B1/hu unknown
- 1997-12-15 EA EA199900552A patent/EA002987B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-15 AU AU56944/98A patent/AU750047B2/en not_active Expired
- 1997-12-15 WO PCT/US1997/022674 patent/WO1998027073A1/en active IP Right Grant
- 1997-12-15 CA CA002275323A patent/CA2275323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 CN CN97181746A patent/CN1075063C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-15 UA UA99063227A patent/UA66773C2/uk unknown
- 1997-12-16 HR HR08/838,838A patent/HRP970688A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-06-15 NO NO19992914A patent/NO313236B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 LV LVP-99-96A patent/LV12432B/en unknown
- 1999-12-15 IL IL13068499A patent/IL130684A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ212899A3 (cs) | Asymetrické syntézy benzoxazinonů | |
US6040480A (en) | Asymmetric synthesis of benzoxazinones | |
US6028237A (en) | Synthesis of cyclopropylacetylene | |
US6049019A (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
US6348616B1 (en) | Practical synthesis of benzoxazinones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors | |
CZ349099A3 (cs) | Asymetrické syntézy benzoxazinonů přes nové meziprodukty | |
MXPA99008913A (en) | Asymmetric synthesis of benzoxazinones via new intermediates | |
CA2260922A1 (en) | A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors | |
MXPA99005410A (es) | Sintesis asimetrica de benzoxazinonas | |
LT4646B (lt) | Benzoksazinonų asimetrinė sintezė | |
MXPA00001039A (en) | A process for the preparation of cyclopropylacetylene |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20171215 |