CN105801442A - 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法 - Google Patents

4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，属于化合物的合成领域。该方法以对氯苯胺为原料，包括以下步骤：①对氯苯胺与特戊酰氯反应，得4‑氯‑N‑特戊酰苯胺；②4‑氯‑N‑特戊酰苯胺在正丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N‑(4‑氯‑2三氟乙酰基苯基)‑特戊酰胺；③N‑(4‑氯‑2三氟乙酰基苯基)‑特戊酰胺与酸反应脱去特戊酰基，同时得4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，本发明操作简单，大大减少“三废”排放，降低“三废”处理难度，成本低，总收率高达86.7％，适合工业化生产。

Description

4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及一种4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。
背景技术
4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物是合成抗艾滋病药物依非韦伦的关键中间体。依非韦伦是人体免疫缺陷病毒(HIV-1)的选择性非核苷逆转录酶抑制剂，同时依非韦伦与其他抗HIV药物联合应用可以治疗HVI-1感染，治疗效果好，已成为治疗艾滋病的一线药物。之前已有文献报道了依非韦伦的合成方法：文献Tetrahedron,1991,3207；J.Org.chem.63(23),1998,8536-8543；US5932726；US05925789；WO9637457中报道了4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，但在反应中要用到醋酸，导致“三废”多，且不好处理；CN 102675125B报道的制备方法中虽然没有用到醋酸，但在其反应中用到三氟丙酮酸甲酯或乙酯，其成本高。为此，急需开发出一条成本低，收率高、“三废”少，且处理简单，适合工业化生产的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种成本低，产品收率高的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。
本发明采用的技术方案是：一种4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，具体包括如下步骤：
①对氯苯胺与特戊酰氯反应，得4-氯-N-特戊酰苯胺：
②4-氯-N-特戊酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺：
③N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺在醇与盐酸的混合液中与盐酸反应，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物：
进一步的，其中，所述反应③中所用的酸为盐酸，其质量百分浓度为30％～38％，优选33％。
进一步的，所述反应③中所选用的醇为甲醇、乙醇、丙醇及丁醇中的任意一种，优选为甲醇。
进一步的，所述反应③中N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺与盐酸的摩尔比为1：1～1：10，优选为1：2。
进一步的，所述反应③中所选用的盐酸与甲醇的质量比为1：3～1：15，优选为1：4。
本发明的有益效果是：本发明公开了4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，该方法以对氯苯胺为原料，包括以下步骤：①对氯苯胺与特戊酰氯反应，得4-氯-N-特戊酰苯胺；②4-氯-N-特戊酰苯胺在正丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺；③N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺与酸反应脱去特戊酰基，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，本发明工艺过程短、易于控制、操作简单，大大减少“三废”排放，降低“三废”处理难度，成本低，总收率高达86.7％，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明内容进一步说明，但所提供的实施例不应理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
①对氯苯胺与特戊酰氯反应，得4-氯-N-特戊酰苯胺：在反应器中投入40.2g对氯苯胺，250mL甲苯，降温到0～5℃，加入30％的氢氧化钠溶液45.4g，控制温度在5～15℃，滴加特戊酰氯41.6g，1小时滴完，然后于5～15℃保温1小时，分层，有机层水洗两次，降温到-5℃，保温2小时，抽滤，滤饼水洗，抽干，滤饼70℃下真空烘24小时，得4-氯-N-特戊酰苯胺64.5g，含量99.4％，收率96.8％。
②4-氯-N-特戊酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺：在反应器中投入4-氯-N-特戊酰苯胺52.9g，甲基叔丁基醚500mL，四甲基乙二胺29g，搅拌，冷却到-20℃，滴加浓度为2.0M的丁基锂已烷溶液250mL，滴加时控制温度低于5℃，滴毕，于-5～0℃下保温2.5小时，再降温到-20℃，快速加入三氟乙酸乙酯42.6g，搅拌0.5小时，然后加入冰水100mL，搅拌，分层，有机层水洗至中性，合并水层，用200mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机层，减压浓缩至干，得油状物77.4g，含量95.2％，折算收率为95.8％。
③在反应器中加入N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺油状物32.3g，甲醇88g，33％的盐酸22.1g，充分搅拌，升温到60℃反应，TLC监测，反应完毕后，降温到0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物26g，含量99.5％，收率93.5％。
实施例2
①对氯苯胺与特戊酰氯反应，得4-氯-N-特戊酰苯胺：在反应器中投入40.2g对氯苯胺，250mL甲苯，降温到0～5℃，加入30％的氢氧化钠溶液45.4g，控制温度在5～15℃，滴加特戊酰氯41.6g，1小时滴完，然后于5～15℃保温1小时，分层，有机层水洗两次，降温到-5℃，保温2小时，抽滤，滤饼水洗，抽干，滤饼70℃下真空烘24小时，得4-氯-N-特戊酰苯胺51.7g，含量99.4％，收率96.8％。
②4-氯-N-特戊酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺：在反应器中投入4-氯-N-特戊酰苯胺52.9g，甲基叔丁基醚500mL，四甲基乙二胺29g，搅拌，冷却到-20℃，滴加浓度为2.0M的丁基锂已烷溶液250mL，滴加时控制温度低于5℃，滴毕，于-5～0℃下保温2.5小时，再降温到-20℃，快速加入三氟乙酸乙酯42.6g，搅拌0.5小时，然后加入冰水100mL，搅拌，分层，有机层水洗至中性，合并水层，用200mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机层，减压浓缩至干，得油状物77.4g，含量95.2％，折算收率为95.8％。
③在反应器中加入N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺油状物32.3g，甲醇88g，33％的盐酸22g，充分搅拌，升温到65℃反应，TLC监测，反应完毕后，降温到0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物25.9g，含量99.3％，收率93.2％。
实施例3
①对氯苯胺与特戊酰氯反应，得4-氯-N-特戊酰苯胺：在反应器中投入40.2g对氯苯胺，250mL甲苯，降温到0～5℃，加入30％的氢氧化钠溶液45.4g，控制温度在5～15℃，滴加特戊酰氯41.6g，1小时滴完，然后于5～15℃保温1小时，分层，有机层水洗两次，降温到-5℃，保温2小时，抽滤，滤饼水洗，抽干，滤饼70℃下真空烘24小时，得4-氯-N-特戊酰苯胺51.7g，含量99.4％，收率96.8％。
②4-氯-N-特戊酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺：在反应器中投入4-氯-N-特戊酰苯胺52.9g，甲基叔丁基醚500mL，四甲基乙二胺29g，搅拌，冷却到-20℃，滴加浓度为2.0M的丁基锂已烷溶液250mL，滴加时控制温度低于5℃，滴毕，于-5～0℃下保温2.5小时，再降温到-20℃，快速加入三氟乙酸乙酯42.6g，搅拌0.5小时，然后加入冰水100mL，搅拌，分层，有机层水洗至中性，合并水层，用200mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机层，减压浓缩至干，得油状物77.4g，含量95.2％，折算收率为95.8％。
③在反应器中加入N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺油状物32.3g，乙醇33g，33％的盐酸11g，充分搅拌，升温到50℃反应，TLC监测，反应完毕后，降温到0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物22.8g，含量98.8％，收率82％。
实施例4
①对氯苯胺与特戊酰氯反应，得4-氯-N-特戊酰苯胺：在反应器中投入40.2g对氯苯胺，250mL甲苯，降温到0～5℃，加入30％的氢氧化钠溶液45.4g，控制温度在5～15℃，滴加特戊酰氯41.6g，1小时滴完，然后于5～15℃保温1小时，分层，有机层水洗两次，降温到-5℃，保温2小时，抽滤，滤饼水洗，抽干，滤饼70℃下真空烘24小时，得4-氯-N-特戊酰苯胺51.7g，含量99.4％，收率96.8％。
②4-氯-N-特戊酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺：在反应器中投入4-氯-N-特戊酰苯胺52.9g，甲基叔丁基醚500mL，四甲基乙二胺29g，搅拌，冷却到-20℃，滴加浓度为2.0M的丁基锂已烷溶液250mL，滴加时控制温度低于5℃，滴毕，于-5～0℃下保温2.5小时，再降温到-20℃，快速加入三氟乙酸乙酯42.6g，搅拌0.5小时，然后加入冰水100mL，搅拌，分层，有机层水洗至中性，合并水层，用200mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机层，减压浓缩至干，得油状物77.4g，含量95.2％，折算收率为95.8％。
③在反应器中加入N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺油状物32.3g，甲醇1650g，33％的盐酸110g，充分搅拌，升温到65℃反应，TLC监测，反应完毕后，降温到0～5℃搅拌2小时，抽滤，滤饼用甲醇洗涤2次，固体于50℃下真空干燥，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物25.8g，含量99.0％，收率92.8％。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
①对氯苯胺与特戊酰氯反应，得4-氯-N-特戊酰苯胺：
②4-氯-N-特戊酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺：
③N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺在醇与盐酸的混合液中与盐酸反应，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物：
2.根据权利要求书1所述的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，其特征在于：反应③中所用的酸为盐酸，其质量百分浓度为30％～38％。
3.根据权利要求书2所述的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，其特征在于：反应③中所用的酸为盐酸质量百分浓度为33％。
4.根据权利要求书1所述的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，其特征在于：反应③中所选用的醇为甲醇、乙醇、丙醇及丁醇中的任意一种。
5.根据权利要求书1、2或3所述的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，其特征在于：反应③中所选用的盐酸与甲醇的质量比为1：3～1：15。
6.根据权利要求书5所述的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，其特征在于：反应③中所选用的盐酸与甲醇的质量比为1：4。
7.根据权利要求书1、2或3所述的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，其特征在于：反应③中N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺与盐酸的摩尔比为1：1～1：10。
8.根据权利要求书7所述的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，其特征在于：反应③中N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-特戊酰胺与盐酸的摩尔比为1：2。
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Applicant after: ZHEJIANG SHAXING TECHNOLOGY Co.,Ltd.

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Applicant before: ZHEJIANG SHAXING PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

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Applicant after: ZHEJIANG SHAXING PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

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Applicant before: ZHEJIANG SHAXING PHARM. & CHEM. CO.,LTD.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
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Application publication date: 20160727