CN1251582A - 经由新中间体不对称合成苯并噁嗪酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了不对称合成式(Ⅵ－i)(S)－6－氯－4－环丙基乙炔基－4－三氟甲基－1,4－二氢－2H－3,1－苯并噁嗪－2－酮的新方法,该化合物可用作人免疫缺陷病毒(HⅣ)逆转录酶抑制剂。在一个实施方案中,本发明提供了经由式(Ⅳ－i)化合物制备式(Ⅴ－i)氨基醇化合物的方法,该方法包括将2,3－二氯－5,6－二氰基－1,4－苯醌的甲苯溶液加入到式(Ⅲ－i)化合物的甲苯溶液内。
Description
发明领域
本发明提供了不对称合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮的新方法，这一化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂。
发明背景
逆转录是逆转录病毒复制的共有特征。病毒复制需要病毒编码的逆转录酶通过逆转录病毒RNA基因组产生具有病毒序列的DNA复制物。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因而，临床上逆转录酶是化疗逆转录病毒感染的相关靶向物。
许多化合物都能有效地用于治疗人免疫缺陷病毒(HIV)，这是一种能渐进性破坏人免疫系统的逆转录病毒，其结果引发艾滋病。通过抑制HIV逆转录酶而能有效治疗的已知治疗物不仅包括以核苷为基础的抑制剂(如叠氮胸苷)，而且还包括非核苷为基础的抑制剂。业已发现，苯并噁嗪酮类化合物是一类有效的非核苷为基础的HIV逆转录酶抑制剂。式(VI-i)(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮：
不仅是强有效的逆转录酶抑制剂，而且对耐药的HIV逆转录酶亦有效。鉴于(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮作为逆转录酶抑制剂的重要性，对于它的生产，人们需要开发一些既经济实用而又有效的合成方法。
Thompson等在四面体通讯(Tetrahedron Letters)，1995，36，937-940内描述了一种不对称合成对映体苯并噁嗪酮的方法。如下所示，它是通过高对映选择性乙炔化物加成，尔后采用缩合剂环化，从而形成苯并噁嗪酮。其中对-甲氧基苄基苯胺原料通过用对-甲氧基苄基氯苄基化苯胺氮原子合成得到。另外，由于在脱苄基步骤中用硝酸高铈铵氧化，因而上述总方法将产生大量含重金属废料的废液。
欧洲专利申请582,455 A1中描述了合成苯并噁嗪酮的三步法：
这一通用方法说明了：(1)采用正丁基锂金属化对-氯苯胺的新戊酰胺，继之用酯进行亲核取代，可形成酮，(2)通过对酮进行格利雅加成，合成叔甲醇，和(3)加入大大过量的缩合剂，使未保护的胺与甲醇环化形成苯并噁嗪酮。该方法进一步需要使用光活性拆分剂如(-)樟脑酸来纯化光学异构体。
Young等在PCT国际专利申请WO9520389A1中记载了用于抑制HIV逆转录酶、预防或治疗HIV所致感染以及用于治疗艾滋病的苯并噁嗪酮化合物。WO9520389A1中亦公开了与上述EP582,455A1相同的合成方法。另外，Young等也在抗微生物剂与化学治疗(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)1995，39，2602-2605中讨论了苯并噁嗪酮(VI)作为HIV逆转录酶抑制剂在治疗HIV方面的临床效果，体外活性以及它的药动力学活性，并且还公开了与EP上述582,455A1相似的简化合成苯并噁嗪酮(VI)的方法，其中叔甲醇是在加缩合剂环化未保护胺与甲醇之前，通过加入环丙基乙炔基-锂试剂合成得到。
Thompson等在PCT国际专利申请WO9622955A1中描述了一种合成环丙基乙炔的改进方法，这种环丙基乙炔用于合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。WO9622955 A1公开了上述各文献中所公开的合成方法的组合，但总的合成效率仍然低，因此本发明对此作出重大改进。
上述合成苯并噁嗪酮化合物的方法使用了有毒、难以处理的试剂，比较昂贵的原料，以及低效率的色谱纯化步骤或低收率的(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮全合成路线。因此，需要寻求新的大规模合成苯并噁嗪酮化合物的路线，这些路线不仅能改进这些限制条件，而且还能高收率地提供所需苯并噁嗪酮化合物。
为此，本发明提供了新的苄基化方法，使用酸催化的苄醇代替相应的苄基氯类似物，后者相对来讲更昂贵且也不稳定。由于产物无需分离，因而该方法的最佳操作方式是流水式进行。
本发明提供了作为纯产物制备的(1R，2S)-吡咯基降麻黄碱，它可在环丙基乙炔化锂的手性加成过程中用作溶液流试剂。本发明亦提供了作为纯产物制备的环丙基乙炔，它也可以在环丙基乙炔化物阴离子(例如环丙基乙炔化锂)的手性加成过程中用作溶液流试剂。
本发明提供了不对称合成苯并噁嗪酮化合物的改进合成方法。本发明方法避免使用高毒性硝酸高铈铵，从而消除了废液中的铈离子。本发明提供了能得到对映体纯产物的有效非色谱分离方法。另外，本发明还提供了可通过重结晶纯化的稳定固体状中间体。
上述所有文献都没有记载本发明合成用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并噁嗪酮化合物的方法。
发明概述
本发明涉及制备苯并噁嗪酮类化合物的新方法，这些化合物可用作HIV逆转录酶抑制剂。本发明的方法提供了采用酸催化苄基醇苄基化伯胺的新方式。本发明方法具有高收率、能够以千克规模进行，并且还能产生稳定的中间体。本发明进一步提供了非色谱的分离方法，以改进总产率。
本发明提供了制备式(VI)化合物的方法：
(VI)其中：X为Cl或F，且A为-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括一步或多步下列步骤：
(1)(加成作用)在甲磺酸、对-甲苯磺酸或其它适宜的酸催化剂存在下，使式(I)化合物：
与式(VII)或式(VIII)化合物接触：其中：R1为H或C1-6烷基，R2为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；Y为-(CH2)n或O，和n为0，1，2或3；生成式(II)化合物：
其中P为：
(2)(手性加成作用)(a)将1R，2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂或其它适宜的烷基锂和环丙基乙炔接触，形成一混合物，
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(II)化合物接触，生成式(III)化合物：
(3)(氧化环化作用) 使式(III)化合物与对-氯醌或其它适宜的氧化剂接触，生成式(IV)化合物：其中P″为：
(4)(脱苄基化作用)在硼氢化钠或其它合适的捕获剂存在下，使式(IV)化合物与氢氧化钾、氢氧化钠或其它合适的裂解剂接触，生成式(V)化合物：
(5)(环化作用)使式(V)化合物与光气或其它合适的环化剂接触，生成式(VI)化合物。
发明祥述
在第一个实施方案中，本发明提供了制备式(VI)化合物的新方法：
其中：X为Cl或F，且A为-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，在适当溶剂中使式(I)化合物：与式(VII)或式(VIII)化合物接触：其中：R1为H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为H，R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；Y为-(CH2)n或O，以及n为0，1，2或3；生成式(II)化合物：
其中P(氨基保护基)为：(2)(a)使式(IX)化合物：
其中R10和R11独立地为C1-4烷基，或者-NR10R11为吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；
在适合的溶剂中与烷基锂和环丙基乙炔接触，形成一混合物，和
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(II)化合物接触，生成式(III)化合物：
(3)使式(III)化合物在适当的非水溶剂中与合适的氧化剂接触，生成式(IV)化合物：其中P″为：
(4)在合适的捕获剂存在下，在适当溶剂中，将式(IV)化合物与合适的裂解剂接触，生成式(V)化合物：
和
(5)在适当溶剂中，使式(V)化合物与合适的环化剂接触，生成式(VI)化合物。
在优选的实施方案中，式(VI)化合物其中X为Cl，且A为-CF3的制备方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，在适当溶剂中使式(I)化合物与式(VII)化合物接触，其中：R1为H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为H，R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a与R6独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，和R12为H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；生成式(II)化合物；
(2)(a)在合适溶剂中，使1R，2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂和环丙基乙炔接触，形成一混合物，和
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(II)化合物接触，生成式(III)化合物；
(3)使式(III)化合物与合适的氧化剂在适当溶剂中接触，形成式(IV)化合物；
(4)在合适的捕获剂存在下，使式(IV)化合物与合适的裂解剂在适当溶剂中接触，生成式(V)化合物；和
(5)在适当溶剂中，使式(V)化合物与合适的环化剂接触，形成式(VI)化合物。
在较优选的实施方案中，式(VI-i)化合物：的制备方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使其中X为Cl且A为三氟甲基的式(I)化合物与对-甲氧基苄醇在适当溶剂中接触，形成式(II-i)化合物：
(2)(a)在适当溶剂中，使1R，2S-吡咯烷基降麻黄碱与正己基锂和环丙基乙炔接触，形成一混合物，
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(II-i)化合物接触，生成式(III-i)化合物：
(3)在适当溶剂中，使式(III-i)化合物与合适的氧化剂接触，生成式(IV-i)化合物：
(4)在合适的捕获剂存在下，使式(IV-i)化合物与合适的裂解剂在适当溶剂中接触，形成式(V-i)化合物：
和
(5)在适当溶剂中，使式(V-i)化合物与合适的环化剂接触，形成式(VI-i)化合物。
在更优选的制备式(VI)化合物方法的实施方案中：
合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，苯磺酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸和对-甲苯磺酸，
合适的氧化剂选自：MnO2，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，对-四氯苯醌，邻-四氯苯醌和二乙酸亚碘酰苯酯(iodosobenzene diacetate)，
合适的裂解剂选自：C1-4链烷醇的钠盐，C1-4链烷醇的锂盐，C1-4链烷醇的钾盐，NaOH，LiOH，KOH和Ca(OH)2，
合适的捕获剂为NaBH4，NaHSO3，羟基胺，甲苯磺酰肼或H2O2，和
合适的环化剂为光气。
在更进一步优选的式(VI)化合物的制备方法实施方案中，步骤(2)(a)和(b)中的化合物独立以溶液流形式制得并混合。
在第二个实施方案中，本发明提供了制备式(II)化合物的方法：
其中：X为Cl或F，A为-CF3，-C2F5或-C3F7，P为：
R2为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H，C1-6烷基，C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；Y为-(CH2)n或O，和n为0，1，2或3；所述方法包括：在合适的酸催化剂存在下，于适当溶剂中使式(I)化合物：
与式(VII)或式(VIII)化合物接触：
其中R1为H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，生成式(II)化合物。
在优选的实施方案中，式(VII)化合物为：
R1为H或甲基，R2为H或被H或甲氧基取代的苯基，R3为H或被H或甲氧基取代的苯基，R4为H或甲氧基，和R5为H或甲氧基。
在进一步优选的实施方案中，合适的酸催化剂选自：HCl，甲磺酸，苯磺酸，磷酸，硫酸，三氯乙酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸。
在第三个实施方案中，本发明提供了制备式(IV)化合物的方法：其中：X为Cl或F，A为-CF3，-C2F5或-C3F7，P″为：
R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H，C1-6烷基，C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；Y为-(CH2)n或O，和n为0，1，2或3；所述方法包括：在非水溶剂中，使式(III)化合物：其中：P为
和R2为H，与合适的氧化剂接触生成式(IV)化合物。
在优选的实施方案中，式(III)化合物为：在更优选的实施方案中，合适的氧化剂选自：MnO2，2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，对-四氯苯醌，邻-四氯苯醌和二乙酸亚碘酰苯酯(iodosobenzene diacetate)。
在第四个实施方案中，本发明提供了制备式(V)化合物的方法：
其中：X为Cl或F，和A为-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括：在合适的捕获剂存在下，使式(IV)化合物：
其中P″为：
R3为H，-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a、R6、R8和R9独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，R12为H，C1-6烷基，C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；Y为-(CH2)n或O，和n为0，1，2或3；与合适的裂解剂在适当溶剂中接触，生成式(V)化合物。
在优选的实施方案中，式(IV)化合物为：
R3为被H或甲氧基取代的苯基，R4为H或甲氧基，和R5为H或甲氧基。
在较优选的实施方案中，合适的裂解剂选自：C1-4链烷醇的钠盐，C1-4链烷醇的锂盐，C1-4链烷醇的钾盐，NaOH，LiOH，KOH和Ca(OH)2，和
合适的捕获剂选自：NaBH4，NaHSO3，羟基胺，甲苯磺酰肼或H2O2。
在第五个实施方案中，本发明提供了制备式(VI)化合物的方法：其中：X为Cl或F，和A为-CF3，-C2F5或-C3F7；所述方法包括：
(1)在合适的酸催化剂存在下，使式(I)化合物：
与式(VII)化合物在适当溶剂中接触：
其中：R1为H，C1-6烷基或C1-6烷基羰基，R2为-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R3为-CH3，-CH2CH3或被0-3个R12取代的苯基，R4、R5、R4a、R5a和R6独立地选自H，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷硫基，和R12为H，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；生成式(II)化合物：
(2)(a)在合适溶剂中，使式(IX)化合物：
其中R10与R11独立地为C1-4烷基，或-NR10R11为吡咯烷基，哌啶基或吗啉基；与烷基锂和环丙基乙炔接触，形成一混合物，和
(b)使步骤(2)(a)的混合物与式(II)化合物接触，生成式(III)化合物：
(3)使式(III)化合物与合适的脱保护剂在适当溶剂中接触，生成式(V)化合物：
(4)在适当溶剂中，使式(V)化合物与合适的环化剂接触，生成式(VI)化合物。
在第七个实施方案中，本发明提供了式(IV-i)新化合物或其可药用盐：
在第八个实施方案中，本发明提供了制备式(II-i)化合物的方法：
该方法包括：
(1)搅拌下，将式(XII)取代苯胺：和对-甲苯磺酸的乙腈溶液加热至大约65℃-大约85℃的温度；
(2)在大约2小时至大约10小时内，向上述取代苯胺和对-甲苯磺酸的乙腈热溶液内加入式(XIII)苄基醇的乙腈溶液：和
(3)搅拌热的反应混合物大约30分钟-大约2小时，得到式(II-i)化合物。
在优选的实施方案中，式(II-i)结晶化合物
的制备方法包括：
(1)搅拌下，加热式(XII)取代苯胺：
和对-甲苯磺酸的乙腈溶液至大约65℃-大约85℃的温度；
(2)在大约2小时至大约10小时内，向上述取代苯胺和对-甲苯磺酸的乙腈热溶液内加入式(XIII)苄基醇的乙腈溶液：
(3)加热搅拌所形成的反应混合物大约30分钟-大约4小时，得到式(II-i)化合物的粗制溶液；
(4)冷却所得的式(II-i)化合物粗品溶液；
(5)在大约20℃-大约30℃的温度下加入晶种；
(6)搅拌下，于大约30℃-大约35℃的温度下缓慢加入水，形成式(II-i)结晶化合物的淤浆液；
(7)室温搅拌淤浆液大约2小时-大约12小时；
(8)过滤式(II-i)结晶化合物的淤浆液，分离式(II-i)结晶化合物；
(9)用体积比为大约60∶40-大约40∶60的乙腈与水混合液洗涤结晶物质；和
(10)将所得物质于惰性气氛和大约50℃的温度下干燥。
在第九个实施方案中，本发明提供了制备式(V-i)氨基醇化合物的方法：
该方法包括：
(1)维持反应温度在大约0℃-大约10℃之间，向式(III-i)化合物
的甲苯溶液内加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的甲苯溶液；
(2)在大约0℃的反应温度下保持1小时，形成2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯和式(IV-i)化合物的甲苯淤浆液：
(3)过滤淤浆液，除去2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯；
(4)用甲苯洗涤2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯废料滤饼；
(5)合并滤液和甲苯洗涤液；
(6)将式(IV-i)化合物的滤液和甲苯溶液与甲醇一起真空浓缩，除去大部分甲苯；
(7)在大约40℃-大约45℃下，向式(IV-i)化合物的甲醇中逐滴加入氢氧化钠水溶液，形成一清澈透明的氨基醇与对-甲氧基-苯甲醛的溶液；
(8)保持反应温度为大约40℃-大约45℃，向氨基醇的透明溶液内逐滴加入NaBH4在氢氧化钠水溶液中的溶液；
(9)搅拌反应混合物大约30分钟；
(10)用冰乙酸中和反应物至pH值为大约8-大约9；
(11)加水形成淤浆液；
(12)冷却淤浆液至大约-15℃-大约0℃，保持大约1小时；和
(13)过滤氨基醇的冷淤浆液，并水洗，得到氨基醇的粗制晶体，为一浅黄色固体。
在优选的实施方案中，本发明提供了制备式(V-i)氨基醇纯结晶化合物的方法，该方法包括下列附加步骤：
(1)在大约60℃下，将粗制氨基醇溶于甲苯；
(2)向粗制氨基醇的甲苯溶液内加入庚烷，形成纯净氨基醇淤浆液；
(3)冷却氨基醇淤浆液至大约0℃，并在0℃保持大约1小时；
(4)过滤纯净氨基醇结晶；
(5)用庚烷洗涤纯净氨基醇结晶；和
(6)真空干燥纯净氨基醇结晶。
在更优选的实施方案中，本发明提供了制备式(V-i)氨基醇纯结晶化合物的方法，该方法包括下列附加步骤：
(1)在大约20℃-大约30℃的温度下，将粗制氨基醇溶于MTBE-甲苯混合物内；
(2)真空蒸除粗制氨基醇的MTBE-甲苯溶液中的MTBE；
(3)向粗制氨基醇的甲苯溶液内加入庚烷，形成纯净氨基醇淤浆液；
(4)冷却氨基醇淤浆液至大约0℃，并在0℃保持大约1小时；
(5)过滤纯净氨基醇结晶；
(6)用庚烷洗涤纯净氨基醇结晶；和
(7)真空干燥纯净氨基醇结晶。
本发明方法可用于制备(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮(此化合物可用作人免疫缺陷病毒(HIV)逆转录酶抑制剂)以及在合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮中作为有用中间体的化合物。这类HIV逆转录酶抑制剂可用于抑制HIV和治疗HIV感染。这类HIV逆转录酶抑制剂亦可用于抑制来自体内的包含有HIV或预计受HIV感染的样品中的HIV。因此，这类HIV逆转录酶抑制剂可用于抑制体液样品(例如体液或精液样品)中存在的HIV，这些体液样品可能含有或者怀疑含有或已暴露于HIV。这类HIV逆转录酶抑制剂还可在例如药物研究过程中用作标准或参比化合物，用于测定试剂抑制病毒复制和/或HIV逆转录酶的能力的试验或测定中。因此，这类HIV逆转录酶抑制剂可在这些测定中用作对照或参比化合物，和用作质量控制标准。
本文使用了定义如下的下列术语和缩写词。缩写词：
本文所用的“THF”意指四氢呋喃，
本文所用的“DMSO”意指二甲基亚砜，
本文所用的“DMAC”意指二甲基乙酰胺，
本文所用的“MTBE”意指甲基叔丁基醚，
本文所用的“BuLi”意指丁基锂，
本文所用的“NaH”意指氢化钠，
本文所用的“LDA”意指二异丙基氨化锂，
本文所用的“TsOH”意指对-甲苯磺酸，
本文所用的“TMEDA”意指N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，和
本文所用的“DDQ”意指2，3-二氯-4，5-二氰基-1，4-苯醌，和
本文所用的“DDHQ”意指2，3-二氯-4，5-二氰基-1，4-二羟基苯，或者称为2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二氢苯醌。
本文所要求保护的合成方法的反应在合适的溶剂中进行，这些溶剂的选择对有机合成领域的专业人员而言是非常容易的。所述合适溶剂通常为在反应进行的温度下(即可以是溶剂凝固温度至溶剂沸点温度范围内的温度)对起始物质(反应物)、中间体、或产物基本上无反应性的任何溶剂。对于给定反应，它可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物内进行。适合特定反应步骤的合适溶剂的选择取决于所进行的具体反应步骤。
合适的卤化溶剂包括氯苯，氟苯或二氯甲烷。
合适的醚类溶剂包括：四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二甘醇二甲醚，二甘醇二乙醚，三甘醇二甲醚或叔丁基甲基醚。
合适的质子性溶剂可包括例如(但不限于)：水，甲醇，乙醇，2-硝基乙醇，2-氟乙醇，2，2，2-三氟乙醇，乙二醇，1-丙醇，2-丙醇，2-甲氧基乙醇，1-丁醇，2-丁醇，异丁醇，叔丁醇，2-乙氧基乙醇，二甘醇，1-、2-、或3-戊醇，新戊醇，叔戊醇，二甘醇单甲醚，二甘醇单乙醚，环己醇，苄醇，苯酚或甘油。
合适的非质子传递溶剂可包括例如(但不限于)：四氢呋喃(THF)，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAC)，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，甲酰胺，N-甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，乙腈，二甲亚砜，丙腈，甲酸乙酯，乙酸甲酯，六氯丙酮，丙酮，甲乙酮，乙酸乙酯，环丁砜，N，N-二甲基丙酰胺，四甲基脲，硝基甲烷，硝基苯，或六甲基磷酰胺。
合适的碱性溶剂包括：2-、3-、或4-甲基吡啶，吡咯，吡咯烷，吗啉，吡啶，或哌啶。
合适的烃类溶剂包括：苯，环己烷，戊烷，己烷，甲苯，环庚烷，甲基环己烷，庚烷，乙基苯，间-、邻-、或对-二甲苯，辛烷，1，2-二氢化茚，壬烷，或萘。
本文所用的术语“胺保护基”(或“N-被护的”)是指有机合成专业中用于保护氨基的任何已知基团。这些胺保护基包括Greene与Wuts在《有机合成中的保护基》(John Wiley & Sons，New York(1991))一书中所列的那些，此文献的内容在此并入本文用作参考。胺保护基的实例包括但不限于，烷基型如苄基，α-甲基苄基，二苯甲基，二甲氧基二苯甲基，三苯甲基，9-芴基，苯基芴基，二氢蒽基，单甲氧基三苯甲基，对-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，3，4，5-三甲基苄基。
本文所用的术语“手性诱导剂”是指非活性手性试剂，通过将非手性底物加成到前手性中心，它能选择性诱导对映体过量的手性中心形成。手性诱导剂的实例包括但不限于：1R，2S-N-取代的降麻黄碱如1R，2S-N-甲基麻黄碱，1R，2S-N-吡咯烷基降麻黄碱，1R，2S-N-哌啶基降麻黄碱以及1R，2S-N-吗啉基降麻黄碱。
本文所用的术语“酸催化剂”是指能催化烷基型胺保护基的醇衍生物如苄醇，二苯甲醇或三苯甲醇加成到游离碱形式非碱性胺如化合物(I)上的任何酸性物质。酸催化剂的实例包括但不限于，HCl，HBr，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸，磷酸和多磷酸。
本文所用的术语“氧化剂”是指能氧化“苄基”保护的胺形成相应亚胺，从而通过分子内环化作用由式(III)化合物形成式(IV)化合物的任何试剂。氧化剂的实例包括但不限于二氧化锰，KMnO4，K2SO5，KHSO5，DDQ，对-氯醌，邻-氯醌以及二乙酸亚碘酰苯酯(iodosobenzene diacetate)。
本文所用的术语“脱保护剂”是指能除去烷基型胺保护基(如苄基，二苯甲基或三苯甲基)形成胺的游离碱形式(如化合物(IV))的任何酸性物质。脱保护剂的实例包括但不限于，HCl，HBr，甲磺酸，苯磺酸，三氯乙酸，三氟乙酸，磷酸和对-甲苯磺酸。
本文所用的术语“裂解剂”是指能从式(IV)半胺缩醛(hemiaminal)中除去或脱去苄基的P″而形成式(V)化合物的任何物质。这些裂解剂为强碱，其实例包括但不限于，金属氢氧化物及金属醇盐：NaOH，KOH，LiOH，Ca(OH)2，NaOCH3，NaOC2H5，NaOC3H8，NaOC4H10，KOCH3，KOC2H5和KOC4H10。
本文所用的术语“捕获剂”是指能将副产物转化为不与所需产物化合物(V)反应的任何物质，其中的副产物为除去或脱苄基式(IV)半胺缩醛中的P″而形成的芳族醛或酮，这取决于P″的结构。本领域技术人员所用的捕获剂为标准的还原剂、衍生剂或氧化剂；所有这些都用于溶液中的一种物质优于溶液中的另一种物质所进行的选择反应。能够还原芳族醛或酮成醇的捕获剂的实例包括但不限于，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钾，亚硫酸氢钠和三甲氧基硼氢化钠；其中优选硼氢化钠。能够将芳族醛或酮衍生成肟或腙的捕获剂的实例包括但不限于肼，二甲肼，羟基胺和甲苯磺酰肼。能将芳族醛氧化成芳族羧酸的捕获剂的实例包括但不限于，过氧化氢，叔丁基过氧化物，K2SO5，和KHSO5。
本文所用的术语“环化剂”是指能导致式(V)氨基甲醇化合物形成苯并噁嗪酮的任何物质。环化剂的实例包括但不限于，光气，1，1-羰基二咪唑，氯甲酸甲酯和碳酸二甲酯。
本文所用的术语“锂化剂”或“烷基锂”是指能将炔定量转化为炔化锂的有机锂试剂。锂化剂的实例非限制性地包括，正己基锂，正辛基锂，正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，异丁基锂，二异丙基氨化锂，苯基锂和三苯甲基锂。
本文所用的“卤”或“卤素”是指氟、氯和溴。
本文所用的“烷基”包括具有1-12个碳原子的直链或支链饱和脂族烃基。本文所用的“烷氧基”包括通过氧桥连接的具有指定碳原子数的烷基；本文所用的“烷硫基”包括通过硫桥连接的具有指定碳原子数的烷基。
本文所述的化合物可具有不对称中心。因而所有手性、非对映体和外消旋形式都包括在本发明之内。不难理解，本发明某些化合物包含有不对称取代的碳原子，它们可以以光活性或外消旋形式分离得到。光活性形式的制备在本领域中是公知的，如可通过拆分外消旋形式的方式或由光活性原料经合成方式来制备。除非具体指明了特定立体化学或异构体形式，否则本发明化合物包括所有手性、非对映体和外消旋形式以及其结构的所有几何异构形式。
只有当取代基和/或变量的组合构成稳定化合物时，这种组合才是允许的。稳定化合物或稳定结构在这里是指牢固到足以从反应混合物中分离出并具有有效纯度的化合物。
本文所用的术语“取代的”是指指定原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团置换，其条件是不能超过指定原子的正常价态，而且取代后要构成稳定化合物。
本发明计划至少能以数克规模、千克规模、数千克规模、或工业规模实施。本文所述的数克规模优选为这样一种规模，其中至少一种起始物质的用量为10克或更多量，较优选至少50克或更多量，更优选至少100克或更多量。本文所述的数千克规模是指这种规模，其中至少一种原料的用量大于一千克。本文所述的工业规模是指非实验室的规模，它能充分提供足以供临床试验或配发于消费者用的产物。
作为非限制性实例，本发明方法可进一步参照反应流程1加以说明。反应流程1详述了不对称合成式(I)至(VI)化合物的一般合成方法，其中X为Cl，且A为三氟甲基。
不难理解，通过在制备式(I)化合物时适当选择对-氯苯胺或对-氟苯胺与CF3CO2Et，CH3CF2CO2Et或CF3CF2CF2CO2Et的组合，有机合成领域中的专业人员可以按照本文所述或例举的方法制备式(I)至(VI)化合物的同系物，其中X为Cl或F，而A为三氟甲基，五氟乙基或七氟丙基。
反应流程1
本发明的目的是提供不对称合成可用作HIV逆转录酶抑制剂的苯并噁嗪酮类化合物的改进方法。
步骤1：加成：式(II)化合物的制备
这一步骤如下进行：在合适的酸催化剂存在下，使式(I)的化合物在转化成游离碱形式后，在适当溶剂中于合适的温度下与苄基醇、苄基醚、二苯甲基醇或二苯甲基醚反应，形成式(II)化合物。按一般指导原则：在约室温的温度下，用碱中和处于水/有机溶剂中的化合物(I)至大约pH7，然后与约1摩尔当量苯苄基醇、苄基醚、二苯甲基醇或二苯甲基醚反应，再与约0.1-约5.0摩尔％合适的酸催化剂接触，并加热至足以形成化合物(II)的温度。采用标准后处理方法，可以从反应中分离出化合物(II)，系稳定固体。标准后处理方法的实例示于实施例3。或者，化合物(II)亦可进一步用于合成式(III)化合物。
P为分别衍生自式(VII)或(VIII)化合物的苄基或二苯甲基类基团，且优选为对-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基或4，4′-二甲氧基二苯甲基。更优选P为对-甲氧基苄基。
步骤(1)用的酸催化剂优选包括HCl，甲磺酸，硫酸，三氟乙酸，三氯乙酸和对-甲苯磺酸。更优选的酸催化剂为甲磺酸和对-甲苯磺酸。
供步骤(1)用的溶剂及其混合物优选为甲苯，二氧六环，乙酸乙酯，环己烷，二甲氧基乙烷，甲基环己烷，2-丙醇和乙酸。更优选的溶剂为甲苯。
步骤(1)的温度范围优选为大约室温-大约120℃。当P为对-甲氧基苄基时，更优选的温度范围为大约60℃-大约90℃。
不难理解，本领域技术人员根据温度、酸催化剂和P基团能够确定步骤1的优选反应时间。一般地，反应时间为0.5-12小时。
步骤2：手性诱导：式(III)化合物的制备
该手性诱导步骤包括：在适当长时间和足以形成式(III)化合物的温度下，在式(IX)手性诱导剂存在下，在适当溶剂中用优选为至少大约两当量的环丙基乙炔化锂烷基化式(II)化合物的非手性酮羰基，其中所述环丙基乙炔化锂是在加成环丙基乙炔基取代基到化合物(II)上的过程中通过接触环丙基乙炔与适当的烷基锂就地产生。通过在低于-0℃的温度下使大约两当量环丙基乙炔在适当溶剂中与大约4当量合适的烷基锂接触约1-约3小时，可以就地产生约2当量环丙基乙炔化锂。本领域技术人员应当理解，由于大约两当量烷基锂要与两当量手性诱导剂反应，因此为了产生大约两当量环丙基乙炔化锂，要需要大约4当量烷基锂。该步骤一般指导原则如下：以溶液流形式独立地加入大约两当量式(IX)手性诱导剂、大约四当量合适的烷基化锂以及大约两当量环丙基乙炔，并老化到有足量环丙基乙炔化锂形成，此时加入大约1当量在适当溶剂中的式(II)化合物，并在低于-30℃的温度下维持1-3小时，形成化合物(III)。化合物(III)可借助标准后处理方法以稳定固体形式从反应中加以分离。标准后处理方法的实例示于实施例4内。
优选(但非必需)这一步骤用的试剂以溶液流形式加入；而且在它们彼此接触之前分别制成单一溶液形式。易处理或可按固体操作的试剂也可以其本身形式加入到反应混合物内，例如式(II)化合物或手性诱导剂。
用于步骤(2)的手性诱导剂优选为1R，2S-吡咯烷基降麻黄碱。
用于步骤(2)的烷基锂试剂优选包括正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂，异丁基锂，正己基锂和辛基锂。更优选的烷基锂试剂为正己基锂。
用于步骤(2)的溶剂及其混合物优选为四氢呋喃，己烷，环己烷，甲基环己烷和甲苯。
步骤(2)的优选反应时间，就形成环丙基乙炔化锂的反应而言为大约2小时，而对于化合物(II)与1R，2S-吡咯烷基降麻黄碱/环丙基乙炔化锂的加成反应来讲则需大约1-2小时。
步骤(2)的优选温度范围，就形成环丙基乙炔化锂的反应而言为大约-50℃至大约-0℃，而对于化合物(II)与1R，2S-吡咯烷基降麻黄碱/环丙基乙炔化锂的加成反应来讲则为大约-60℃至大约-40℃。
步骤3：氧化环化作用：式(IV)化合物的制备
这一步骤包括在适当的温度下使式(III)甲醇化合物在合适的溶剂中与优选至少大约1当量的合适的氧化剂反应适当长时间，从而生成式(IV)化合物。按一般指导原则：将在适当非水溶剂中的化合物(III)与大约1摩尔当量的合适氧化剂接触，并加热至能充分形成化合物(IV)的温度下反应约1-约6小时。化合物(IV)可按下所述以稳定固体形式从反应中分离出来：用适当非水溶剂终止反应，继之采用标准后处理方法处理。标准后处理方法的实例示于实施例5。另外，如实施例6b所示，化合物(IV)也可不经分离而直接进一步用于步骤4制备化合物(V)。
步骤(3)用的氧化剂优选包括对-四氯苯醌和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
用于步骤(3)的溶剂及其混合物优选为甲苯，庚烷，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二氯甲烷和环己烷。对于使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的反应，乙醇和甲醇比较合适。
步骤(3)的反应时间取决于溶剂与温度。当加入氧化剂之后的溶剂为庚烷/乙酸乙酯时，步骤(3)的优选反应时间为大约4-大约6小时。
氧化剂与化合物(III)的加成反应的优选温度范围取决于所用溶剂。当溶剂为庚烷/乙酸乙酯时，步骤(3)的优选温度范围最初为大约室温，随后可以升至回流温度。
步骤4：脱苄基作用：式(V)化合物的制备
这一步骤包括将在适当溶剂中的式(IV)化合物在足以形成式(V)化合物的温度下与合适的强碱反应。由于脱苄基半缩胺醛的产物为芳族醛或酮(取决于P″的结构)，因而所产生的醛或酮必须通过与适当的捕获剂接触以捕获或转化为不与化合物(V)反应的物质。
捕获芳族醛或酮副产物的三种不同方法是可行的。第一种方法：在半缩胺醛(IV)与强碱反应形成式(V)化合物和芳族醛或酮副产物之后，可以用合适的还原剂将上述副产物还原成相应的醇；从而在过滤后通过中和反应混合物而分离出胺(V)。或者用第二种方法：利用较之游离胺(V)对副产物具有更高亲和性的试剂捕获副产物，例如，使副产物与羟基胺反应形成相应的肟，或者(更优选)使副产物与甲苯磺酰肼反应形成甲苯磺酰腙，其中胺(V)的可如下分离：通过小心调节溶液的pH值，使所需胺(V)产物结晶或沉淀。或者用第三种方法：当副产物为芳族醛时，可以用能将醛氧化为相应的酸但又不与(V)中的胺或乙炔部分反应的试剂捕获；这种捕获剂包括碱性条件下的过氧化氢。
按一般指导原则：在适当高的温度下，将在水/有机溶剂中的化合物(IV)与合适的强碱(优选氢氧化钠或氢氧化钾)接触适当长时间以促使式(V)化合物形成，接着在足以定量形成化合物(V)的温度下加入合适的捕获剂(优选硼氢化钠)，将副产物醛或酮转化为相应的醇。化合物(V)可按下所述以稳定固体形式从反应中分离出：分解捕获剂，继之调节溶液的pH值并利用标准后处理方法处理。标准后处理方法的实例示于实施例6。任选地，化合物(V)可进一步用于合成式(VI)化合物。
步骤(4)中的强碱优选包括钠、钾、锂或钙的氢氧化物，以及金属醇盐。最优选的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选的捕获剂为这些，它们能将芳族醛/酮副产物还原成醇，而且不仅不与化合物(V)的胺反应，也不与化合物(V)中的乙炔反应。还原剂种类的捕获剂中，优选的捕获剂为硼氢化钠。
步骤(4)用的溶剂优选为与水混合的醇类。最优选的溶剂为甲醇和水。
步骤(4)的反应时间优选为大约1-大约3小时。
对于步骤(4)中的碱与化合物(IV)的加成反应，优选的温度范围为大约0-大约100℃；更优选的温度范围为大约30-大约60℃，随后加入捕获剂。
步骤5：环化作用：式(VI)化合物的制备
这一步骤包括在足以形成式(VI)化合物的温度下，在合适的溶剂中通过与环化剂接触，环化式(V)手性化合物。具体概述如下：将大约1当量式(V)化合物与大约2当量环化剂接触，并在大约20-大约25℃的温度下搅拌至反应定量完成。化合物(VI)可按标准后处理方法以稳定固体形式从反应中分离出。标准后处理方法的实例示于实施例7。
步骤(5)用的环化剂优选为光气。
步骤(5)中的溶剂优选为庚烷，甲苯和四氢呋喃。最优选的溶剂为庚烷/四氢呋喃的混合物。
步骤(5)中，加入环化剂时的温度范围优选小于等于大约0℃。
正如有机合成领域的技术人员所公知的那样，通过适当选择试剂，所要求保护的方法也可以以流水作业方式进行，以产生式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)化合物。
本发明方法可进一步参照反应流程2举例说明，其中在式(VII)化合物的实例中，R2＝H。
反应流程2
作为非限制性实例，本发明方法可进一步参照反应流程2a加以说明。该流程祥述了制备式(II-i)化合物一般合成方法的进一步实施方案。反应流程2a的方法可以很好地转化成化合物(II-i)，而且所得产物容易结晶。
反应流程2a
具体概述如下：将式(XII)取代苯胺和对-甲苯磺酸在乙腈中加热搅拌至大约65℃-大约85℃，然后在大约2小时至大约10小时内，优选在大约3至大约8小时内；更优选在大约3至大约6小时内，向其中加入式(XIII)苄基醇的乙腈溶液。取代苯胺与对-甲苯磺酸的摩尔比为大约1∶0.010至大约1∶0.030；更优选大约1∶0.015。取代苯胺与取代苄基醇的摩尔比为大约1∶1至大约1∶1.2；更优选1∶1.1。加入苄基醇后，再加热搅拌所得反应混合物大约30分钟一大约4小时，得到式(II-i)化合物的粗品溶液。将式(II-i)化合物的粗制溶液冷却到大约20℃-大约30℃，优选大约25℃；随后加入式(II-i)化合物晶种。加入晶种后，在大约30℃-大约35℃的温度下搅拌溶液的同时，缓慢加入水，形成式(II-i)结晶化合物的淤浆液。尔后在大约室温下搅拌此淤浆液大约2小时-大约12小时反应时间，然后过滤淤浆液，分离出式(II-i)结晶化合物。用体积比大约60∶40-大约40∶60的乙腈与水混合物(优选所用乙腈与水的体积比为大约50∶50)洗涤所得晶体。最后，在惰性气氛下，于大约50℃的温度下干燥所得晶体。
作为非限制性实例，本发明方法可进一步参照反应流程2b加以说明。该流程祥述了制备式(V-i)化合物一般合成方法的另一实施方案。反应流程2b的方法能够完全回收2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯，并且可使用较少量NaBH4，而且还能够在低得多的温度下进行结晶。因此，这一方法便于结晶有价值的中间体。
反应流程2b
具体概述如下：维持反应温度在大约0℃-大约10℃之间，将2，3-二氯-5，6-二及-1，4-苯醌的甲苯溶液加到式(III-i)化合物的甲苯溶液内，然后在大约0℃的反应温度下保持大约1小时，形成2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯和式(IV-i)化合物的甲苯淤浆液。过滤淤浆液以除去2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯；并将所得的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯的废料滤饼用甲苯洗涤。合并滤液和甲苯洗涤液，加入甲醇，在大约40℃-大约45℃的温度下真空浓缩除去大部分甲苯，产生式(IV-i)化合物的甲醇溶液。随后向这一溶液内逐滴加入氢氧化钠水溶液，形成氨基醇(V-i)和对-甲氧基苯甲醛的透明溶液，此时滴加入NaBH4在氢氧化钠水溶液中的溶液，在此期间，始终维持反应温度在大约40℃-大约45℃之间。待加入NaBH4在氢氧化钠水溶液中的溶液后，将反应溶液搅拌大约30分钟，然后加入冰乙酸中和反应至pH大约8-大约9。中和后加水形成一浆状物，然后将浆状物冷却至大约-15℃至大约0℃保持大约1小时。过滤氨基醇(V-i)的冷浆状物，水洗后得到粗制氨基醇(V-i)晶体，为一浅黄色固体。
(V-i)的结晶优选在甲苯或MTBE-甲苯混合液中进行。如果结晶在甲苯中进行，则在大约60℃的温度下将粗品氨基醇晶体溶于甲苯内，然后加入庚烷，形成纯净氨基醇的淤浆液。冷却氨基醇淤浆液至大约0℃，并在大约0℃下保持大约1小时，尔后过滤纯净氨基醇晶体。将纯净氨基醇晶体用庚烷洗涤，并于真空下干燥。
如果结晶在MTBE-甲苯混合物中进行，则在大约20℃-30℃的温度下将粗品氨基醇晶体溶于MTBE-甲苯混合物中，然后真空蒸除MTBE-甲苯溶液中的MTBE。加入庚烷，形成纯净氨基醇的淤浆液。冷却氨基醇淤浆液至大约0℃，并在大约0℃下保持大约1小时，尔后过滤纯净氨基醇晶体。将纯净氨基醇晶体用庚烷洗涤，并于真空下干燥。
作为非限制性实例，本发明方法可进一步参照反应流程3加以说明，其中在式(VII)化合物的实例中，R2和R3都不为H。这一反应流程进一步详述了利用对酸极不稳定的氨基保护基制备式(VI)化合物的一般合成方法实施方案。除在手性诱导步骤中获得高对映体过量产率外，并且还可以在非常温和的室温条件下，在一步操作中无需层析而非常迅速地实现化合物(V)的后续分离。
反应流程3
步骤6：加成作用：制备式(II)化合物，其中化合物(VII)或(VIII)中的R2和R3都不为氢。
这一步骤如下进行：在合适的酸催化剂存在下，将转化为游离碱形式后的式(I)化合物在适当溶剂中于合适的温度下与化合物(VII)或(VIII)(其中R2和R3都不为H)反应，生成式(II)化合物。具体概述如下：在大约室温下，用碱中和在水/有机溶剂中的化合物(I)至大约pH7，然后与大约1摩尔当量化合物(VII)或(VIII)(其中R2和R3都不为H)接触，其中化合物(VII)或(VIII)优选为三苯甲醇，再与大约0.1-大约5.0摩尔％合适的酸催化剂接触，加热至足以形成化合物(II)的温度。化合物(II)可用标准后处理方法以稳定固体形式从反应中分离出。标准后处理方法的实例示于实施例11内。任选地，化合物(II)可进一步用于合成式(III)化合物。
其中R2和R3都不为H的化合物(VII)或(VIII)优选为三苯甲醇或甲氧基取代的三苯甲醇。
步骤(6)用的酸催化剂优选包括HCl，甲磺酸，硫酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸。更优选的酸催化剂为甲磺酸和对-甲苯磺酸。
步骤(6)用的溶剂及其混合物优选为甲苯，二氧六环，环己烷，乙腈，乙酸乙酯，二甲氧基乙烷，2-丙醇和乙酸。
步骤(1)的优选温度范围为大约室温-大约120℃。当化合物(VIII)为三苯甲醇时，更优选的温度范围为大约60-大约90℃。
不难理解，本领域技术人员根据温度、酸催化剂和P基团能够确定步骤1的优选反应时间。一般地，反应时间为0.5-12小时。
步骤7：反应流程3中的手性诱导步骤类似于反应流程1中的手性诱导步骤；实施例12中给出了合成式(III)化合物的实例，其中P为三苯甲基。
步骤8：脱三苯甲基作用：式(V)化合物的制备
这一步骤包括在足以形成式(V)化合物的适当温度下使式(III)化合物(其中氨基保护基对酸极不稳定，如三苯甲基)在合适的溶剂中与大约0.1-大约2.0当量的合适酸反应。脱三苯甲基的副产物为芳族醇，该产物随后不需如上述反应流程1的步骤(4)那样进行捕获。通过调节溶液的pH值和采用标准后处理方法，化合物(V)能够以稳定固体形式从反应中分离出。标准后处理方法的实例示于实施例13中。任选地，化合物(V)可进一步用于合成式(VI)化合物。
就步骤(8)而言，可接受的氨基保护基有三苯甲基，对-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基三苯甲基以及非三苯甲基类基团，如2，4-二甲氧基苄基和4，4′-二甲氧基二苯甲基。优选的氨基保护基为三苯甲基。
步骤(8)用的强酸优选包括HCl，HBr，甲磺酸，三氟乙酸和对-甲苯磺酸。更优选的酸为HCl或三氟乙酸。
步骤(8)的优选溶剂为低级烷基醇，但不一定是无水的，如甲醇，乙醇和丙醇。最优选的溶剂为甲醇。
在步骤(8)中，酸加入到化合物(III)中时的优选温度范围为大约0-大约50℃，更优选的温度范围为大约0-大约30℃。
用于形成式(III)化合物的反应物，环丙基乙炔(X)的制备见反应流程4所示。
反应流程4
按照反应流程4所进行的环丙基乙炔(X)的制备可进一步用实施例15加以说明。环丙基乙炔的这一制备方法提供了氯戊炔(XI)大约100％转化率和高于约90％的环丙基乙炔产率，从而使得产物(X)能够以溶液流形式用于式(III)化合物的制备。
下列实施例为本发明的说明例。这些实施例用于举例说明本发明，但不得认作是对本发明范围的限制。
实施例1
N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺的制备。将4-氯苯胺(52.7kg，413mol)溶于由叔丁基甲基醚(180kg)、30％氢氧化钠水溶液(61.6kg，463mol)和水(24.2kg)的混合物中，然后冷却至15℃。在1小时内，向所形成的浆状物内加入三甲基乙酰氯(52.2kg，448mol)，并保持温度低于40℃。在30℃搅拌30分钟后，将浆状物冷却到-10℃，并保持2小时。过滤收集产物，用90/10水/甲醇溶液(175kg)洗涤，然后真空干燥，得到85kg(97％收率)标题化合物，为一结晶固体。
mp152-153℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝9Hz，2H)7.28(d，J＝9Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)d176.7，136.6，129.1，128.9，121.4，39.6，27.6.
N-(4-氟苯基)-2，2-二甲基丙酰胺的制备。有机合成领域的技术人员应当知道，通过用4-氟苯胺替换上述的4-氯苯胺，可以很容易地合成得到这一化合物。
实施例2
制备4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的盐酸盐水合物。将N-(4-氯苯基)-2，2-二甲基丙酰胺(36.7kg，173mol)加入到TMEDA(20.2kg，174mol)的无水叔丁基甲基醚(271.5kg)溶液内，然后冷却到-20℃。向此冷淤浆液内加入2.7N正丁基锂的己烷溶液(101.9kg，393mol)，期间保持温度低于5℃。在0-5℃老化2小时后，将溶液冷却到低于-15℃，然后迅速与三氟乙酸乙酯(34.5kg，243mol)反应。30分钟后，将所得溶液倾入到3N HCl(196L，589mol)内并维持温度低于25℃。除去水相后，通过馏出大约200L溶剂浓缩有机溶液。加入乙酸(352kg)，与此同时在100mm真空下馏出325kg溶剂。待溶液冷却到30℃后，加入12N HCl(43.4kg，434mol)，并加热混合物至65-70℃反应4小时。随后冷却所得浆状物至5℃，过滤收集产物，用乙酸乙酯(50.5kg)洗涤，真空干燥后得到42.1kg(87％)标题化合物，为白色结晶固体。mp159-162℃(分解)；1H NMR(300Mhz，DMSO-d6)δ7.65-7.5(复合峰，2H)，7.1(d，J＝8Hz，1H)，7.0(brs，3H)；19F NMR(282Mhz，DMSO-d6)δ-69.5。
有机合成专业的人员应当明白，通过用CF3CF2CO2Et或CF3CF2CF2CO2Et替换上面的三氟乙酸乙酯，可以很容易地合成得到其它类似物
实施例3-a
4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的制备。在甲苯(100ml)与水(50ml)的混合液中搅拌4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物(17.1g，62mmol)。用饱和NaHCO3溶液中和混合物至pH7。然后真空浓缩有机相，并将残留物用庚烷重结晶，得到12.5g(91％)标题化合物，为黄色针状物：mp98-99℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70(t，J＝2Hz，1H)，7.32(dd，J＝2，9Hz，1H)，6.7(d，J＝9Hz，1H)，6.44(brs，2H)；13C NMR(75MHz CDCl3)δ180.0，151.6，136.9，130.1，120.9，119.0，116.8，111.4；19F NMR(282 MHz，CDCl3)δ-70.3.
实施例3
制备N-((4′-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺。化合物(II-i)：
向4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐水合物(40.0kg，144mol)在甲苯(140kg)与水(50L)中的淤浆液内加入30％NaOH(18kg)至pH7.0。移去水相后，加入4-甲氧基苄醇(20kg，144mol)和TsOH(1.0kg，5.3mol)。加热回流溶液，并蒸出水/甲苯共沸物(30L)。冷却溶液至室温，用饱和盐水(80kg)洗涤。真空浓缩有机溶液至35-40L体积，然后加THF(52kg)稀释。根据HPLC计算得到标题化合物在甲苯/THF中的重量百分比为43％。基于HPLC重量％分析的产量为47.7kg(96％)。通过真空除去溶剂、以庚烷重结晶之后得到分析样品：
mp82-84℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，7.74(d，J＝2Hz，1H)，7.35(dd，J＝2，9Hz)，7.24(d，J＝8Hz，2H)，6.91(d，J＝8Hz，2H)，6.75(d，J＝9Hz，1H)，4.43(d，J＝6Hz，2H)，3.79(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.5，159.2，151.9，137.4，130.8，128.9，128.4，119.9，117.0，114.5，114.4，111.3，55.3，46.6.
实施例4
制备(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-氨基]α-(三氟甲基)苯甲醇。化合物(III-i)：
向(1R，2S)-吡咯烷基降麻黄碱(80kg，含60.7mol(1R，2S)-吡咯烷基降麻黄碱)的甲苯溶液内加入三苯甲烷(100g)。真空浓缩溶液至大约原始体积的一半。加入无水THF(35kg)，将此溶液用冷却套装置(-50℃)冷冻。当温度达到-20℃时，加入正己基锂(33wt％己烷溶液，33.4kg，119.5mol)，维持温度低于0℃。向所形成的红色溶液内加入环丙基乙炔溶液(30wt％THF/己烷/甲苯溶液；含约4kg，65mol环丙基乙炔)，期间维持内部温度低于-20℃。将所得溶液在-45至-50℃老化1小时。然后向此冷溶液内加入N-((4′-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺溶液(43wt％THF/甲苯溶液；含约10kg，28.8molN-((4′-甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺)，加料期间维持反应温度低于-40℃。待混合物在-43+/-3℃下老化1小时后，将反应物倾入到140kg预冷到0℃的1N HCl内骤冷。分离有机层，并依次用1N HCl(25kg)与水(40kg)各洗涤两次，然后真空浓缩至大约29L体积。加入甲苯(47kg)，再次浓缩溶液至28-30L体积。加入庚烷(23kg)，将混合物在-5℃下冷却4小时。过滤产物，用庚烷洗涤两次(每次10kg)，真空干燥后得到10kg(85％)标题化合物，为灰白色固体。
mp163-165℃；[a]25D+8.15°(c1.006，MeOH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(brs，1H)，7.23(d，J＝8Hz，2H)，7.13(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.86(d，J＝8Hz，2H)，6.59(d，J＝8Hz，1H)，4.95(bs，1H)，4.23(s，2H)，3.79(s，3H)，2.39(m，1H)，1.34(m，1H)，0.84(m，2H)，0.76(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ158.9，145.5，130.6，130.3，130.2，128.6，125.9，122.0，121.6，119.5，114.8，114.1，94.0，75.2，74.7，70.6，55.3，48.0，8.6，8.5，-0.6；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-80.19.
实施例5
制备(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2-(4′-甲氧基苯基)-3，1-苯并噁嗪。化合物(IV-i)：
向庚烷(295.5kg)与乙酸乙酯(32.5kg)的溶液内加入对-氯醌(57kg，232mol)和(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(89kg，217mol)。在适当搅拌下，回流此混合物5.5小时，然后用乙酸乙酯(64.1kg)稀释，并冷却到30℃。滤除四氯氢醌，用庚烷(104.7kg)与乙酸乙酯(31kg)的混合物洗涤。通过蒸出260L溶剂部分浓缩滤液，然后加庚烷(177kg)稀释，并冷却到-10℃至-15℃。过滤所得浆状物，将产物用庚烷(41kg)洗涤，并在滤器上干燥至低于20重量％庚烷(干燥损失)。(IV)的产量按HPLC计算为71kg(80％)。通过用1N NaOH研制样品，继之以己烷/乙酸乙酯重结晶可以得到分析样品。
mp130-131.7℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.28-7.21(m，3H)，7.0(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，1H)，5.52(s，1H)，3.78(s，3H)，1.52-1.47(m，1H)，0.90-0.84(m，2H)，0.72-0.68(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.3，143.8，129.6，129.3，128.9，125.8，123.1，121.7，118.1，117.8，113.8，93.6，80.9，74.1，70.3，55.2，8.5，8.4，-1.07；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-157.5.
实施例6
制备化合物(V-i)：(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。
在甲醇(301kg)、30％NaOH(121kg)与水(61L)的混合物中加入(S)-5-氯-4-(环丙基乙炔基)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2-(4′-甲氧基苯基)-3，1-苯并噁嗪粗品(71kg，按干重计)。加热混合物至60℃，得到一清亮溶液，随后冷却至30℃。在20分钟内(维持温度低于35℃)，向上述甲醇溶液内加入硼氢化钠(3.2kg，84.2mol)在0.2N NaOH(29L)中的溶液。30分钟后，用丙酮(5.8kg)分解过量的硼氢化物，并加水(175L)稀释溶液，然后用乙酸中和至pH8-9。冷却所得浆状物至0℃，过滤，水洗产物，尔后于40℃下真空干燥。将所得粗产物先于25℃下，继之在在低于-10℃冷却下在甲苯(133kg)与庚烷(106kg)的混合物内再浆化。过滤产物，用庚烷(41kg)洗涤，然后在40℃真空干燥，得到44.5kg(88％)灰白色/浅黄色晶状固体。分析样品用叔丁基甲基醚/庚烷重结晶。
mp141-143℃；[a]25D-28.3°(c0.106，MeOH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝2Hz，1H)，7.13(dd，J＝9，2Hz，1H)，6.61(d，J＝9Hz，1H)，4.61(brs，1H)，4.40(brs，1H)，1.44-135(m，1H)，0.94-0.78(m，2H)：13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ146.7，129.4，129.0，124.3，118.4，118.07，118.05，92.3，72.6，71.0，8.2，8.1，-1.1；19F NMR(282MHz CDCl3)δ-80.5.
实施例6b
在前述合成步骤中不用分离化合物(IV-i)，由化合物(III-i)直接制备化合物(V-i)：
(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。
10℃下，向DDQ(9.42g，41.5mmol)的叔丁基甲基醚(33ml)淤浆液内加入(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(16.38g，40mmol)溶液。5分钟后，于30℃下过滤所得浆状物，并将所得固体用5ml叔丁基甲基醚洗涤。然后用5％碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，接着蒸除70ml溶剂进行部分浓缩。加入甲醇(25ml)，尔后再蒸除25ml溶剂。接着加入甲醇(25ml)和6N NaOH(4mL)，随后再蒸除20ml溶剂。加入4NNaOH(26ml)，将混合物迅速加热至58℃，然后再冷却到30℃。加入硼氢化钠(0.60g，15.9mmol)在0.5N NaOH(6mL)中的溶液。15分钟后，依次加入水(45ml)和丙酮(1ml)。0.5小时后再加入乙酸(12ml，210mmol)调节至pH7.5。冷却所得浆状物至大约0℃，过滤并水洗所得产物，尔后于40℃真空干燥。室温下，用甲基环己烷再浆化所得粗产物，冷却至大约0℃，接着过滤。随后将这一物质进一步通过叔丁基甲基醚/己烷重结晶纯化，从而得9.95g(86％)白色固体。其物理性质与两步(对-氯醌/NaBH4)法(上述实施例6)所制产物相同。
实施例7
制备(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮。化合物(VI-i)。
在低于-10℃下，将(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇(15.7kg，54.3mol)溶于庚烷(32kg)与THF(52kg)的混合物内。在大约1小时内，将光气(～8.0kg，80mol)直接通入至上述溶液的液面下，并维持温度低于0℃。然后温热所得浆状物至20-25℃，并保温1小时。加入甲醇(6.5kg，203mol)，搅拌此溶液30分钟。加入庚烷(97kg)，减压馏出～140L溶剂。加入庚烷(97kg)和THF(22kg)，然后将此溶液依次用5％碳酸氢钠水溶液(15L)和水(15L)洗涤。温热所得溶液至50℃，并滤入到一干净反应器内，接着用40kg庚烷冲洗。减压浓缩溶液，用庚烷(22kg)稀释，然后在低于-10℃的温度下冷却。过滤所得产物，以庚烷(37kg)洗涤，尔后于90-100℃下真空干燥，得到16.0kg(95％)灰白色至浅红色固体。HPLC：99.8面积％。
mp139-141℃；[a]25D-94.1°(c0.300，MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，7.54(dd，J＝2.5，7Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，6.99(d，J＝7Hz，1H)，1.58(m，1H)，0.92(m，2H)，0.77(m，2H)；13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ146.23，134.71，132.04，126.93，126.57，122.24，116.83，114.08，95.63，77.62，65.85，8.48，8.44，-1.32；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-81.1.
实施例8
制备N-((3′，4′-二甲氧基)苄基)-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺
在2-丙醇(40mL)内加入4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(4.96g，40mmol)和3，4-二甲氧基苄醇(7.39g，44mmol)。然后再加入TsOH(76mg，0.4mmol)，加热混合物至60℃，并维持3.5小时。真空浓缩溶液至原始体积的一半，加水(10ml)稀释，然后在室温下搅拌。过滤所得浆状物，将产物于30℃下真空干燥，得到10.16g(68％)标题化合物，为黄色粉末。用乙腈重结晶，得到分析样品。
mp82-84℃；1H NMR(CDCl3)δ9.05(brs，1H)，7.75(brt，J＝2Hz，1H)，7.35(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.8(d，J＝8Hz，3H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，4.43(d，J＝5Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ179.9，151.9，149.4，148.7，137.4，130.8，130.8，130.7，129.4，119.4，114.5，111.5，111.4，110.3，56.1，56.0，47.0；19F NMR(CDCl3)δ-69.61.
实施例9
制备(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇
通过在大气压下蒸馏出160mL溶剂浓缩17.2wt％(1R，2S)-吡咯烷基降麻黄碱溶液(254g，213mmol)。加入三苯甲烷(0.2g，0.8mmol)，并冷却溶液至室温。加入THF(130mL)，并将溶液再冷却至-20℃。然后在维持温度低于0℃时加入正己基锂(2.0M己烷溶液，203mL，0.406mol)。加入108mL后混合物颜色变为红色。接着加入16重量％环丙基乙炔溶液(103g，0.25mol)直至溶液脱色。将溶液在-5至0℃下搅拌20分钟，然后冷却到-45℃，此时加入预溶于50mLTHF中的化合物N-((3′，4′-二甲氧基)苄基-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(29.7g，81.8mmol)。在45℃反应1小时后，将混合物倾入到2N HCl(400mL)中骤冷。有机层用2N HCl(100ml)洗涤两次，然后真空浓缩。加入甲苯(150mL)，浓缩混合物至80mL体积。加入庚烷(100mL)，并通过加入43mL甲苯调节庚烷∶甲苯溶剂比(通过GC分析测定)为60∶40。结晶后，过滤所得产物，并由甲苯∶庚烷(3∶1)重结晶，得到23.1g(64％)标题化合物，系浅黄色固体。
mp128-129.5℃；[a]25D+11.00°(c0.300，MeOH)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(m，1H)，7.13(dd，J＝9，3Hz，1H)，6.84(m，3H)，6.58(d，J＝9Hz，1H)，4.24(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，1.34(m，1H)，0.90-0.74(m，4H；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ148.8，147.8，146.3，131.4，129.8，129.4，124.3，119.1，118.9，118.2，113.4，111.8，110.9，92.7，73.8，70.9，55.5，55.3，46.5，8.2，8.1，-1.1；19F NMR(282MHz CDCl3)δ-80.0.
实施例10
制备(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2-(3′，4′-二甲氧基苯基)-3，1-苯并噁嗪。
40℃下，向(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇(2.68g，6.1mmol)的甲醇(10mL)溶液内加入DDQ(1.40g，6.1mmol)。将所得浆状物在冰浴中冷却30分钟，然后过滤，用5mL冷甲醇洗涤所得产物，真空干燥后得到2.36g(88％)标题化合物。
mp172-175℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.18(dd，J＝2，9Hz，1H)7.13(d，J＝7Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.87(d，J＝7Hz，1H)，6.70(d，J＝9Hz，1H)，5.62(d，J＝4Hz，1H)，4.33(d，J＝4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，1.33(m，1H)，0.90-0.72(复合峰，4H)； 13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.1，149.3，141.5，129.9，129.7，127.3，125.4，125.0，121.2，120.8，119.7，119.0，111.0，109.7，93.5，81.4，70.3，56.0，8.7，-0.4；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-79.2.
实施例11
制备N-三苯甲基-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺。方法A.
将4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(22.4g，100mmol)、三苯甲基氯(30.0g，107mmol)、三乙胺(11.6g，115mmol)和DMAP(0.5g，4mmol)溶于DMF(50mL)，并在60℃保持14小时。冷却所得浆状物至室温，加20mL水稀释，过滤后得到35.9g(77％)标题化合物。由乙腈重结晶得到分析样品。
mp165-167℃；1H NMR(CDCl3)δ10.4(brs，1H)，7.71(brt，J＝2Hz，1H)，7.3(brs，15H)，6.9(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.27(d，J＝8Hz，1H)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ180.5，151.2，144.1，135.7，130.7，130.6，129.2，128.9，128.7，128.6，128.5，128.2，128.0，127.7，127.5，122.9，120.3，119.3，119.1，115.2，112.3，111.3，71.9；19FNMR(282MHz，CDCL3)δ-69.5.
制备N-三苯甲基-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺。方法B.
将盐酸4-氯-2-三氟乙酰基苯胺水合物(84.4g，304mmol)、环己烷(350mL)、MTBE(95mL)、与水(100mL)一起在室温下搅拌。然后用30ml 10N NaOH中和所得淤浆液。向有机相中加入三苯甲醇(91.0g，350mmol)和TsOH(0.36g，1.9mmol)。将混合物加热至回流，并蒸馏出300mL溶剂。加入乙腈(350mL)和二异丙基乙胺(0.5mL)，继续蒸馏，再馏出220mL溶剂。将溶液在冰浴中冷却，然后过滤产物，得到126.5g(89％)其光谱和物理性质与方法A所制样品相同的产物。
实施例12
制备5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-三苯甲基]-氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇
维持温度低于0℃，向环丙基乙炔(3.15g，48mmol)与(1R，2S)-吡咯烷基降麻黄碱(10.9g，53mmol)在THF(50mL)中的溶液内加入2N正己基锂(46mL，92mmol)。向此阴离子溶液内加入溶在THF(20mL)中的N-三苯甲基-4-氯-2-三氟乙酰基苯胺(9.32g，20mmol)，并于-45至-50℃下保持1小时，然后倾入1N柠檬酸(92mL)。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩成一油状物。经庚烷/甲苯结晶后得到6.34g(60％)标题化合物。
mp180-182℃；[a]25D+7.77°(c1.004，CH3CN)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53(d，J＝2Hz，1H)，7.4-7.1(complex，16H)，6.67(dd，J＝2，7Hz 1H)，6.05(d，J＝7Hz，1H)，3.17(brs，1H)，1.07(m，1H)，0.72(m，2H)，0.62 (m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ143.7，129.1，129.0，128.8，128.1，126.9，126.0，122.2，120.7，118.7，118.3，94.7，74.0，71.6，70.2，8.4，8.3，-0.8； 19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-79.9.
实施例13
制备(S)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇。一步脱苄基作用
将5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-(三苯甲基)-氨基-α-(三氟甲基)苯甲醇(5.32g，10mmol)溶于甲醇(25mL)，并在室温下与12N HCl(0.5mL)反应。15分钟后，加入2N NaOH(2mL)和水(20mL)，依次用环己烷(22mL)和己烷(20mL)提取所形成的甲醇水溶液，然后真空部分浓缩，并用乙酸中和至pH7。过滤产物并水洗，干燥后得到2.65g(92％)产物：mp140-143℃。光谱性质与实施例6所制产物相同。
实施例14
合成(1R，2S)-吡咯烷基降麻黄碱
向正丁醇(227kg)、水(144kg)与碳酸钾(144kg，1043mol)的混合物中加入(1R，2S)-降麻黄碱(68.8kg，454mol)。加热混合物至90℃，在2小时内加入1，4-二溴丁烷(113.4kg，525mol)。回流反应5h，然后冷却至40℃。加入181kg水，并于30℃下进行相分离。向有机相中加入12N HCl(54.3kg，543mol)。加热溶液至回流，于200-300mm下蒸除150L溶剂。在70℃下加入甲苯(39.5kg)，并将所得浆状物冷却至0-5℃进行结晶。收集产物，用甲苯洗涤两次(每次39kg)，尔后在氮气吹扫气氛下干燥，得到83.6kg标题化合物，系其盐酸盐。将此盐酸盐加入到甲苯(392kg)和水(42kg)中，用30％NaOH(大约55kg，414mol)处理至pH大于12。移去下面水层后，通过蒸除140L溶剂部分浓缩有机溶液，得到20wt％标题化合物的甲苯溶液。计算产量为50kg(75％)。通过真空浓缩标题化合物的甲苯溶液和用庚烷重结晶，可以得到分析样品：mp46-48℃。
实施例15
环丙基乙炔(X)的制备
将5-氯-1-戊炔(XI)(23.0kg，224mol)与无水THF(150kg)的混合物冷却至-20℃。向混合物内加入正己基锂的己烷溶液(2.3eq.；158kg，30wt.％)，其加入速率应使温度不超过5℃(大约需2小时)。在正己基锂加入过程的另一半时间内，温度必须保持高于-5℃以防止有机锂聚集和危险的放热诱导反应。将反应在-5至0℃下老化2小时，直至GC分析表明至少有99％转化为止。然后加入甲苯(35-40kg)，真空浓缩反应至体积减少到原始体积的～1/3。在浓缩过程中加热混合物(至～40℃)以保持良好的蒸馏速率。然后冷却混合物至15至-20℃，加入氯化铵(11-12kg)在50-60L水中的溶液，其加入速率应使温度不超过10℃。分离水层(大约70kg)之后，将反应混合物通过包含15kg 3A分子筛的塔进行循环，直至水含量为～300ppm或更低(根据Karl Fisher分析法测定)。然后通过填充有钢丝棉的柱常压蒸馏干燥的有机溶液，收集环丙基乙炔(X)，为溶在THF/甲苯/己烷中的溶液。计算产量为14.0kg。
实施例16
合成对-甲氧基苄基-酮苯胺，II-i物料 mW 用量 摩尔量 当量数酮苯胺-HCl(94％) 278.05 3,000g 10.14XII-a叔丁基甲基醚 18L(MTBE)乙酸钠 82.03 1,419g 17.3 1.7去离子水 7.2+11+10L酮苯胺，XII 223.57 2,245g 10.04 1.004-甲氧基苄醇 138.17 1,526g 11.04 1.10对-甲苯磺酸-H2O 190.22 28.65g 0.15 0.015乙腈 28+3+10L产物 理论值II-i 343.73 3,451g 10.04 1.00步骤A： 制备酮苯胺，XII
在50L提取器内放入去离子水(3.6L)和乙酸钠(1,419g)。将混合物在室温下搅拌5-10分钟，直至乙酸钠全都溶解。然后加入叔丁基甲基醚(18L)，继之加入底物XII-a(3,000g)。将此多相混合物在室温下搅拌20-30分钟，或搅拌至固体消失为止。水层的pH应在4.0-6.0之间，否则使用HCl(6N)或NaOH(5N)调节pH至所需范围。静置料液，分成两相。将有机层用去离子水(3.6L)洗涤，并转移到配置有机械搅拌器和热偶的50L三口圆低烧瓶内。浓缩溶液至6-7L，用乙腈(2×12L)冲洗，并用乙腈调整最终料液体积为8-8.5L。以HPLC测定乙腈中的酮苯胺XII量(此溶液的KF＜300mM)：中和后得到总量为2,245g(10.04mol)的XII，回收率为99％。步骤B：II-i的制备
氮气氛下，向放置在50L烧瓶内的酮苯胺XII的乙腈溶液(8-8.5L，10.04mol)中加入对-甲苯磺酸一水合物(28.65g，0.15mol)。搅拌下，加热反应混合物至70℃。然后于5小时内加入4-甲氧基苄醇(1,526g，11.04mol)/乙腈(3L)溶液，期间保持料液的温度在68-72℃之间。通过HPLC检测反应，反应通常在加入醇后2小时内完成。
将料液冷却到室温，加入晶种，逐渐有亮黄色结晶固体形成。然后在搅拌下将淤浆液室温老化1-2小时。然后在35℃下于2小时内缓慢加入11L水。进一步在室温下老化1-2小时后，滤出固体，用50/50乙腈/水(2×10L)洗涤。真空干燥湿滤饼(50℃，28in.，24h)，得到产物II-i(3,354g，99wt％，95％收率(基于LC测定)和99.5+LC面积％)。干燥滤饼的KF值低于0.5摩尔％。
实施例17
合成对-甲氧基苄基-酮苯胺，II-i物料 MW 用量 摩尔量 当量数酮苯胺，XII 223.57 250g 1.12 1.004-甲氧基苄醇 138.17 170g 1.23 1.10XIII对-甲苯磺酸-H2O 190.22 3.19g 0.017 0.015乙腈 1.7L水 1.5L产物 理论值II-i 343.73 384.3g 1.12 1.00
氮气氛下，在配置有机械搅拌器、滴液漏斗和热偶的3L三口圆低烧瓶内放入乙腈(900mL)、酮苯胺XII(250g，1.12mol)和对-甲苯磺酸一水合物(3.19g，0.017mol)。然后在搅拌下加热反应混合物至回流。经由滴液漏斗在4小时内加入4-甲氧基苄醇(170g，1.23mol)/乙腈(400mL)溶液。维持反应液在85℃下回流。反应进程采用HPLC检测，通常在加入4-甲氧基苄醇之后1小时内反应完全。
将料液冷却到40-45℃，加入晶种。然后在搅拌下于30-40分钟内加入水(1.1L)，料液变浑浊，并且在此过程中逐渐有亮黄色结晶固体形成。搅拌下，室温老化料液1-2小时。过滤分离固体，湿滤饼用50/50乙腈/水(800mL)洗涤。干燥后得到产物II-i(361g，96.3wt％，90％收率以及＞99.5A％)。滤饼含水量低于0.6摩尔％。
实施例18
合成氨基醇，V-i
物料 MW 用量 摩尔量PMB-保护的氨基醇 409.8 1.14kg 2.78III-iDDQ(98％) 227 0.64kg 2.78甲苯 12LNaHCO3(5％) 84 2.50LMeOH 14.0L5N NaOH 40 2.50L 12.51NaBH4(98％) 37.8 29.5g 0.760.5N NaOH 295.0mL冰乙酸 778mL水 7.51L庚烷 4.2L步骤A：制备氨基醇，V-i
-30℃下，将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)溶于甲苯(3.42L)，然后在0℃下于氮气氛中加入到PMB保护的氨基醇的甲苯(5.7L)淤浆液内，维持温度在0-10℃之间。将所得混合物在室温下老化2小时，接着过滤。废料固体用甲苯(3×0.8L)洗涤。合并滤液和洗涤液，用5％NaHCO3水溶液洗涤，于～40℃下真空浓缩到～2L。分批加入甲醇(9L)，并浓缩溶液到～2L。用甲醇调节溶液的总体积到5L。将溶液在40℃下加热，并在～10分钟内加入5N NaOH(2.5L)。将所形成的清亮溶液在40℃维持30分钟。然后逐滴加入NaBH4在0.5N NaOH中的溶液，加料期间维持反应温度在40-45℃之间。室温搅拌混合物15分钟，冷却到～19℃，用冰乙酸中和至pH～8.4，在此期间用外部冷却浴冷却，以保持温度在20-25℃之间。在15分钟内加入水。将混合物在23℃保温1小时，过滤。将固体用相当于一滤饼体积的水洗涤，真空干燥后得到一浅黄色固体：832g。步骤B：重结晶氨基醇，V-i
将粗产物放入到甲苯(2.78L)内，迅速加热至60-64℃，得到一透明溶液。然后将溶液冷却到室温，同时缓慢加入庚烷(4.17L)(1小时)。冷却所得淤浆液至0℃，并保持1小时。过滤收集固体，用庚烷(1固体体积量)洗涤，真空干燥后得到734.2g所需产物，系白色固体。替代步骤B：V-i的重结晶
在20-25℃下，将粗产物加入到甲苯(1.6L)内，接着加入MTBE(0.66L)，得到一透明溶液。真空浓缩此溶液至～1.6L。加入甲苯(0.5L)。再次浓缩溶液至～1.6L，得到一淤浆液。尔后于1小时内向淤浆液中加入庚烷(2.4L)，接着将所得混合物冷却到0℃，老化1小时，并过滤。固体用一固体体积量的庚烷洗涤，真空干燥后得到所需产物，为一白色固体。
尽管本发明已经通过具体实施例进行了描述，但这些实施例的详细内容不得认为是限制性的。在不违背本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明进行各种等同替换、改变和修饰，并且应当理解，这些等同的实施方案为本发明的一部分。本发明还可采用其它不偏离其精神或基本属性的具体形式体现，因此，应当参照附加的权利要求作为对本发明范围的进一步阐述。
Claims (13)
1.制备式(II-i)化合物的方法：
该方法包括：
(1)搅拌下，将式(XII)取代苯胺：
和对-甲苯磺酸的乙腈溶液加热至大约65℃至大约85℃的温度；
(2)在大约2小时-大约10小时内，向上述取代苯胺和对-甲苯磺酸的乙腈热溶液中加入式(XIII)苄基醇的乙腈溶液：
和
(3)搅拌上述热反应混合物大约30分钟至大约2小时，得到式(II-i)化合物。
2.制备式(II-i)结晶化合物的方法：该方法包括：
(1)搅拌下，加热式(XII)取代苯胺：与对-甲苯磺酸的乙腈溶液至大约65℃至大约85℃的温度；
(2)在大约2小时至大约10小时内，向上述取代苯胺和对-甲苯磺酸的乙腈热溶液中加入式(XIII)苄基醇的乙腈溶液：
(3)加热搅拌所形成的反应混合物大约30分钟至大约4小时，得到式(II-i)化合物的粗制溶液；
(4)冷却所得到的式(II-i)化合物粗制溶液；
(5)在大约20℃至大约30℃的温度下加入晶种；
(6)搅拌下，于大约30℃至大约35℃的温度下缓慢加入水，形成式(II-i)结晶化合物的淤浆液；
(7)室温搅拌淤浆液大约2小时至大约12小时反应时间；
(8)过滤式(II-i)结晶化合物的淤浆液，分离出式(II-i)结晶化合物；
(9)用体积比为大约60∶40至大约40∶60的乙腈与水混合液洗涤结晶物质；和
(10)将所得物质在惰性气氛和大约50℃的温度下干燥。
3.根据权利要求2的方法，其中取代苯胺与甲苯磺酸的摩尔比为大约1∶0.010-大约1∶0.030。
4.根据权利要求3的方法，其中取代苯胺与取代苄基醇的摩尔比为大约1∶1-大约1∶1.2。
5.根据权利要求4的方法，其中步骤2的反应时间为大约3至大约8小时。
6.根据权利要求5的方法，其中取代苯胺与甲苯磺酸的摩尔比为大约1∶0.015。
7.根据权利要求6的方法，其中取代苯胺与取代苄基醇的摩尔比为大约1∶1.1。
8.根据权利要求7的方法，其中步骤2的反应时间为大约3至大约6小时。
9.根据权利要求8的方法，其中步骤(5)中使用的温度为大约25℃。
10.根据权利要求9的方法，其中步骤(9)中所用的乙腈与水的体积比为大约50∶50。
11.制备式(V-i)氨基醇化合物的方法：
该方法包括：
(1)维持反应温度在大约0℃至大约10℃之间，于式(III-i)化合物的甲苯溶液内加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的甲苯溶液；
(2)在大约0℃的反应温度下保持1小时，形成2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯和式(IV-i)化合物的甲苯淤浆液：
(3)过滤淤浆液，除去2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯；
(4)用甲苯洗涤2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-二羟基苯废料滤饼；
(5)合并滤液与甲苯洗涤液；
(6)将式(IV-i)化合物的滤液和甲苯溶液与甲醇一起真空浓缩，除去大部分甲苯；
(7)在大约40℃至大约45℃下，向式(IV-i)化合物/甲醇溶液中逐滴加入氢氧化钠水溶液，形成一清澈透明的氨基醇和对-甲氧基-苯甲醛的溶液；
(8)维持反应温度在大约40℃至大约45℃之间，向氨基醇的透明溶液内逐滴加入NaBH4在氢氧化钠水溶液中的溶液；
(9)搅拌反应混合物大约30分钟；
(10)用冰乙酸中和反应至大约8至大约9pH值；
(11)加水形成淤浆液；
(12)冷却淤浆液至大约-15℃至大约0℃约1小时；和
(13)过滤氨基醇的冷淤浆液，并水洗，得到氨基醇的粗品晶体，为浅黄色固体。
12.根据权利要求11所述的制备式(V-i)氨基醇纯结晶化合物的方法，该方法还包括下列附加步骤：
(1)在大约60℃下，将粗制氨基醇溶于甲苯；
(2)向粗制氨基醇的甲苯溶液内加入庚烷，形成纯氨基醇淤浆液；
(3)冷却氨基醇淤浆液至大约0℃，并在0℃保持大约1小时；
(4)过滤纯净氨基醇结晶；
(5)用庚烷洗涤纯净氨基醇结晶；和
(6)真空干燥纯净氨基醇结晶。
13.根据权利要求11所述的制备式(V-i)氨基醇纯结晶化合物的方法，该方法还包括下列附加步骤：
(1)在大约20℃至大约30℃的温度下，将粗制氨基醇溶于MTBE-甲苯混合物内；
(2)真空蒸除粗制氨基醇的MTBE-甲苯溶液中的MTBE；
(3)向粗制氨基醇的甲苯溶液内加入庚烷，形成纯氨基醇淤浆液；
(4)冷却氨基醇淤浆液至大约0℃，并在0℃保持大约1小时；
(5)过滤纯净氨基醇结晶；
(6)用庚烷洗涤纯净氨基醇结晶；和
(7)真空干燥纯净氨基醇结晶。
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