CN102584801A - Hiv逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺 - Google Patents

Hiv逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz)类化合物的新的一锅法不对称合成工艺，所述化合物可用作人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录酶抑制剂。本发明还涉及用于该工艺的新的氨基醇配体。

Description

HIV逆转录酶抑制剂依法韦伦类化合物的一锅法不对称合成工艺
技术领域：
本发明涉及(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的新的一锅法不对称合成工艺，即端炔对三氟甲基酮的对映选择性加成生成炔丙基叔醇，该加成产物是合成抗HIV逆转录酶抑制剂Efavirenz(DMP266)的关键中间体，其不经分离纯化，采用连续一锅反应的方式在碱促进下通过一步关环得到Efavirenz。本发明还涉及用于该工艺的新的氨基醇配体。
背景技术：
逆转录作用是逆转录病毒复制所特有的。病毒复制要求病毒编码的逆转录酶通过病毒RNA基因组的逆转录作用而产生病毒序列的DNA拷贝。由于对病毒编码的逆转录酶的抑制会中断病毒复制，因此，对于逆转录病毒感染的化学治疗，逆转录酶是一个临床相关靶点。
许多化合物在治疗人体免疫缺陷病毒(HIV)中是有效的，该病毒可引起人类免疫系统进行性破坏并造成AIDS发病的逆转录病毒。对基于核苷的抑制剂，例如叠氮胸苷和基于非核苷的抑制剂而言，通过针对HIV逆转录酶的抑制剂是已知有效的治疗方法，目前已经发现苯并恶嗪酮类是有用的基于非核苷的HIV逆转录酶抑制剂。另外，人体免疫缺陷病毒(HIV)易突变，这会导致抗药性，由杜邦公司研发的Efavirenz、DPC961和DPC083是具有更高活性的第二代高效的HIV非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI s)，其中Efavirenz已经被美国FDA批准用于治疗HIV的首选药物。考虑到逆转录酶抑制剂类化合物的重要的医学价值和社会意义，急需开发用于制备Efavirenz的经济而高效的不对称合成工艺。
Figure BDA0000042878310000021
式(I)
Thompson等在四面体杂志(Tetrahedron Letters，1995，36，937-940)上描述了一种不对称合成苯并恶嗪酮的方法，如下图所示，它是通过具有高度对映选择性的乙炔化合物的合成，然后采用缩合剂环化，最终完成苯并恶嗪酮的合成。
Figure BDA0000042878310000022
其中不仅要使用有剧毒的光气作为缩合剂，而且在不对称加成的步骤还要使用大量危险地强碱(烷基锂试剂)和昂贵的配体，同时要求的反应条件也很苛刻(低温且无水无氧)，对工业大规模生产极为不利。另外，对甲氧基苄基苯胺原料是通过对甲氧基苄氯与苯胺氮原子进行苄基化得到，由于在脱苄基步骤中使用了硝酸铈铵，因而上述总方法将产生大量含重金属废物的废液。
欧洲专利582455A1中描述了合成苯并恶嗪酮的三步法：
Figure BDA0000042878310000031
这一通用方法是：(1)采用正丁基锂与对氯苯胺的新戊酰胺进行金属取代，继而用酯进行亲核取代形成三氟乙酰基酮；(2)通过对酮进行格利雅加成，合成叔醇；(3)叔醇再与过量的缩合剂反应。该方法不仅要使用有毒的缩合剂，而且接下来需要使用光学活性拆分剂如(-)-樟脑酸来纯化光学异构体，最终还要通过水解樟脑酸来获得光学纯的苯并恶嗪酮，操作比较麻烦。
Young等在PCT国际专利申请WO9520389A1中记载了用于抑制HIV逆转录酶、预防或治疗HIV感染的苯并恶嗪酮类化合物。WO9520389A1中亦公开了与上述EP582455A1相应的合成方法。另外，Young等也在抗微生物剂与化学治疗杂质(Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1995，39，2602-2605)中讨论了苯并恶嗪酮作为HIV逆转录酶抑制剂在治疗HIV方面的临床效果，体外活性以及他的动力学活性，并且还公开了与EP582455A1相应的简化合成苯并恶嗪酮的方法，其中的环化前体叔醇是通过相应的胺与环丙基乙炔基锂试剂加成得到，不仅仍然存在上述的缺陷，而且合成效率仍然非常低。
美国专利5922864描述了一种通过涉及氯甲酸烷基酯和氯甲酸芳基酯的环化反应以制备苯并恶嗪酮类化合物的方法，其中涉及先对甲氧基苄基保护，再经不对称加成，之后脱除苄基保护接下来再用氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯保护，分离纯化的产物在碱性条件下关环得到苯并恶嗪酮，虽然避免了使用剧毒且不易贮存和操作的光气及光气的类似物，但存在多步上保护去保护和相应的分离纯化工作，操作复杂，增加了工业生产的难度和成本。
综上所述，以上合成苯并恶嗪酮化合物的方法均使用了剧毒或难以处理的试剂及昂贵的配体原料，合成工艺操作繁琐不便，加之低效率的色谱纯化步骤或低收率的(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式1)总合成路线，因此，急需寻求新的能适应大规模产业化生产的苯并恶嗪酮化合物的合成工艺，这样的合成工艺不仅能避免或改进上述限制条件，而且还能高效的提供所需的苯并恶嗪酮化合物。
为此，本发明提供了一种新的不对称合成(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的一锅法工艺，该苯并恶嗪酮化合物可用作人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录酶；本发明亦提供了一种新的手性氨基醇配体，其可用于上述不对称炔化酮的合成工艺。
以上引用文献中没有一篇描述本发明的该方法用以不对称合成作为HIV逆转录酶抑制剂的苯并恶嗪酮类化合物。
发明内容
本发明提供了一种Efavirenz(依法韦伦)类化合物的新的一锅法高效不对称合成工艺，同时本发明还涉及用于该工艺的一系列新的氨基醇配体。
本发明建立了一种手性氨基醇配体参与的端炔对三氟甲基酮中间体的对映选择性加成生成手性叔醇的方法，该手性叔醇是合成Efavirenz(依法韦伦)类化合物的关键中间体。本发明方法可用于直接构建Efanvirenz(依法韦伦)类化合物分子中的手性季碳中心，通过手性氨基醇参与的炔铜或炔锌对三氟甲基酮中间体的对映选择性加成生成手性炔丙基叔醇，产物ee值高达99％且该叔醇不经分离直接在碱性条件下一步环化就可对映选择性地生成Efavirenz(依法韦伦)类化合物。该工艺条件温和，有效地避免使用剧毒的光气类缩合剂和重金属硝酸铈铵等试剂，操作简便且步骤少，另外配体廉价且可以很方便的回收利用，十分易于大规模工业化。本发明提供了能得到对映体纯产物Efavirenz(依法韦伦)类化合物的有效地非色谱纯化和化学拆分的方法，同时也提供了一些新的手性氨基醇配体。
在本发明中，提供了一种新工艺，将一种氨基醇配体用于连续的一锅反应不对称合成具有如下结构通式的化合物：
Figure BDA0000042878310000051
式中Y为氢，单取代或多取代的拉电子或给电子基团；推荐Y为氢，单取代或二取代拉电子或给电子基团，Y可以位于苯环的邻、间或对位；进一步推荐Y为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2、CH3CH2SO2、CH3SO2O、PhCH2O、AcO、MeO、EtO、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、t-Bu、i-Pr、NH2或NO2；尤其推荐Y为F、Cl、Br、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2、CH3CH2SO2或NO2；
Rf为全氟烷基，推荐为C1-C20的全氟烷基；进一步推荐C1-C4的全氟烷基；
R为烷基或苯基取代的硅基、R6取代的烷基、R6取代的烷氧基、R6取代的硫代烷氧基、R6取代的环烷基、R6取代的芳基或R6取代的苄基；推荐R为三(C1-C20)烷基硅基、叔丁基二苯基硅基、R6取代的C1-C20烷基、R6取代的C3-C7环烷基、R6取代的C1-C20的烷氧基、R6取代的C1-C20的硫代烷氧基、R6取代的苯基、R6取代的苄基、R6取代的萘基、R6取代的呋喃、R6取代的噻吩、R6取代的吡咯、R6取代的噻唑、R6取代的吡唑、R6取代的咪唑、R6取代的吡啶、R6取代的嘧啶、R6取代的三氮唑、R6取代的四氮唑、R6取代的苯并呋喃、R6取代的苯并噻吩或R6取代的苯并吡咯；所述芳基和R6的定义如下所示；
本发明所述取代基R6是氢、卤素、硝基、羟基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、CN、CF3、CHF2、CHF2O、CF3O、CH3SO2或CH3CH2SO2；取代方式是单取代，二取代或三取代；取代基的位置在芳基的邻位，对位和间位中的任意位置；
本发明所述芳基是苯基、萘基、杂芳基或苯并杂芳基；其中所述杂芳基指五元或六元含杂原子的环状芳香化合物，其中杂原子是O、S或N；
所述的氨基醇配体是如下结构的化合物或其全部対映或非対映异构体：
Figure BDA0000042878310000061
其中R1，R2是相同或不同的基团；R1和R2是任何合适的氨基保护基，包括但不限于烷基，R6取代的烷基、R6取代的苄基、烷基或苯基取代的硅基；或者R1，R2可以成环为-(CH2)nX(CH2)m-，其中X可以为CH2、O、S或NH；n，m是1到6的整数；推荐R1，R2为含R6的C1-C20烷基、含R6的苄基、三(C1-C20)烷基硅基或叔丁基二苯基硅基；或者R1，R2可以为-(CH2)nX(CH2)m-；其中X为CH2、O、S或NH；n，m为1到6的整数；所述R6的定义如前所示；
R3为氢、R6取代的烷基、R6取代的环烷基、R6取代的烷氧基、R6取代的硫代烷氧基、R6取代的羧基、R6取代的烷氧羰基、R6取代的硫代烷氧羰基、R6取代的芳基、R6取代的苄基或CH2OR4；其中R4为氢或者是氧保护基，所述的氧保护基为任何合适的氧基保护基，包括但不限于烷基，R6取代的烷基，R6取代的环烷基、R6取代的苄基，R6取代的芳基、R6取代的三苯甲基、烷基或苯基取代的硅基；推荐R3是氢、R6取代的C1-C20烷基、R6取代的C3-C7环烷基、R6取代的C1-C20烷氧基、R6取代的C1-C20硫代烷氧基、R6取代的C1-C20羧基、含R6的C1-C20烷氧羰基、含R6的C1-C20硫代烷氧羰基、含R6的苯基、R6取代的苄基、R6取代的呋喃、R6取代的噻吩、R6取代的吡咯、R6取代的吡啶、R6取代的嘧啶、R6取代的噻唑、R6取代的吡唑、R6取代的咪唑、R6取代的三氮唑、R6取代的四氮唑、R6取代的苯并呋喃、R6取代的苯并噻吩、R6取代的苯并吡咯或CH2OR4；其中R4为氢、R6取代的C1-C20烷基，R6取代的C3-C7环烷基、三(C1-C20)烷基硅基、叔丁基二苯基硅基、R6取代的苄基、R6取代的三苯甲基、R6取代的苯基、R6取代的萘基、R6取代的嘧啶基、R6取代的吡啶基或R6取代的噻唑基；所述的芳基和R6定义如前所示；
Z为氢，单取代或多取代的拉电子或给电子基团，Z可以位于苯环的邻、间或对位；所述拉电子基团是卤素、OH、NO2、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2、CH3CH2SO2、PhCH2OCO、PhCH2O或AcO；所述给电子基团是C1-C3烷氧基、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、NH2、C1-C4烷基；推荐Z为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、OH、CH3SO2、PhCH2O、AcO、MeO、EtO、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、t-Bu、i-Pr、NH2、CH3CH2SO2或NO2；
W为-(CH2)q-、-(CH2)qO-、-(CH2)qS-或-(CH2)qNH-，其中q可以是0到3的整数；
该工艺包括如下步骤：
(a)氨基的保护：将式(II)化合物或盐酸盐，
Figure BDA0000042878310000071
式(II)
在碱存在下，有机溶剂与水的混合溶剂中，在温度0℃到60℃下，与ClCOOR5反应1-72小时，反应完全后充分萃取并减压浓缩蒸干可得到式(III)化合物；
Figure BDA0000042878310000072
式(III)
其中R5是R6取代的C1-C20的烷基、R6取代的C3-C7的环烷基、R6取代的苯基或R6取代的萘基；其中Y、Rf如前所述；
上述步骤a中所述的碱为无机碱或有机碱；其中无机碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的醇盐、碱金属的磷酸盐或碱金属的磷酸氢盐；其中有机碱选自MeN(i-Pr)2、HNEt2、N(i-Pr)3、吡啶、NEt3、哌啶、EtN(i-Pr)2或Bu3N；
上述步骤a中有机溶剂与水的反应摩尔配比推荐为(20-1)∶1；
所述式II化合物或盐酸盐∶碱∶ClCOOR5的摩尔比为1∶(1-20)∶(1-20)；(b)①端炔对氯甲酸酯保护的三氟甲基酮的不对称加成反应：
0℃到60℃下，将手性氨基醇配体，其结构通式为如下结构的化合物或其全部対映或非対映异构体：
Figure BDA0000042878310000081
其中R1，R2，R3，Z和W的描述如前所述；
与端炔和Zn(II)盐，Cu(II)盐或Cu(I)盐及有机碱混合于有机溶剂中，其中端炔为
Figure BDA0000042878310000082
R如前所述；
接着，在(b)①步的混合物中加入式(III)的化合物；
所述步骤b的有机碱选自N原子上有孤对电子的胺，如MeN(i-Pr)2、二乙基胺、三异丙基胺、吡啶、NEt3、哌啶、NBu3或EtN(i-Pr)2；
所述步骤b的锌盐或铜盐选自ZnCl2、ZnBr2、ZnF2、ZnI2、CuCl2、CuBr2、CuI2、CuCl、CuBr、CuI、Cu(OTf)2、Cu(OTf)、Cu(PhSO3)、Cu(PhSO3)2、Cu(OTs)2、Cu(OTs)、Cu(OMs)2、Cu(OMs)、Zn(OTf)2、Zn(ODf)2、Zn(OMs)2、Zn(OTs)2或Zn(PhSO3)2；
步骤a或b所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、Et2O、二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或者它们的混合物；
所述的式III化合物：手性的氨基醇配体∶端炔∶Zn盐或Cu盐∶有机碱的摩尔比为(0.1-3)∶(0.1-3)∶(0.1-3)∶(0.1-4)；
②连续的一锅法环化反应：
推荐使用高效液相跟踪并检测反应，待(b)中①步原料含量小于5％时，60℃至200℃下，推荐溶剂的回流温度，再反应5-48小时，直到(b)①步生成的产物全部转化为环化产物。推荐加入质子源淬灭反应，通过萃取分离有机相和水相。有机相直接浓缩得到环化产物，收率大于95％，ee值大于99％；水相经过碱洗和萃取可回收配体，回收率大于90％，ee值为大于99％。
其中质子源可以是饱和氯化铵水溶液、水、稀盐酸、稀硫酸、醋酸、甲酸或者柠檬酸水溶液；
推荐的氨基醇配体结构为如下结构的化合物或其全部対映或非対映异构体：
其中R1，R2，R3，Z和W的描述如前所述；
进一步推荐手性氨基醇配体为如下结构的化合物或对映体：
Figure BDA0000042878310000092
其中R1，R2，R4和Z如前所述；
尤其推荐手性氨基醇配体为如下结构的化合物或其对映体：
Figure BDA0000042878310000101
其中R1，R2，R4和Z如前所述；
推荐本发明的工艺用于合成如下结构的化合物或其对映体：
Figure BDA0000042878310000102
式(I)
具体包括如下步骤：
(a)氨基的氯甲酸酯保护：
将式(IV)化合物或盐酸盐，
Figure BDA0000042878310000103
式(IV)
在碱存在下，有机溶剂与水的混合溶剂中，在温度0℃到30℃下，与氯甲酸的C1-C10烷基酯、C3-C5的环烷基酯、苯基酯或萘基酯反应，反应时间约1到48小时，反应完全后充分萃取并减压浓缩蒸干可得到式(V)化合物，进一步重结晶得到式(V)的纯品化合物；
Figure BDA0000042878310000111
式(V)
上述方法中，R5推荐为C1-C7烷基、C3-C5环烷基、苯基、苄基或萘基；
上述方法中，碱的定义如前所示，其中碱金属推荐为Na、K或Li；
上述方法中，重结晶溶剂推荐为石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷或甲基环己烷；
上述方法中有机溶剂与水的反应摩尔配比进一步推荐为(10-1)∶1；所述化合物IV或盐酸盐∶碱∶ClCOOR5的摩尔比为1∶(1-10)∶(1-10)；
(b)①端炔对氯甲酸酯保护的三氟甲基酮的不对称加成反应：
手性的氨基醇配体，其结构通式为如下结构的化合物或其全部対映或非対映异构体：
Figure BDA0000042878310000112
其中R1，R2，R3，Z和W的描述如前所述；
与端炔、Zn(II)、Cu(I)或Cu(II)盐及有机碱混合于有机溶剂中，其中端炔为；
Figure BDA0000042878310000113
在(b)①步混合液中加入式V如下结构的反应物：
Figure BDA0000042878310000121
式(V)，
其中R5如前所述；
推荐反应温度为0-30℃，尤其推荐为室温，推荐反应时间1-48小时；
所述步骤a或b中的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈或者上述溶剂的任意组合溶剂；
步骤b所述的式V化合物：手性的氨基醇配体∶端炔∶Zn盐或Cu盐∶有机碱的摩尔比为1∶(0.5-3)∶(0.5-3)∶(0.5-3)∶(2-3.5)；
②连续的一锅法环化反应：
推荐使用高效液相跟踪并检测反应，待(b)中①步原料含量小于5％时，30℃至150℃下，推荐溶剂回流温度，反应5-48小时，直到(b)①步生成的产物全部转化为Efavirenz(依法韦伦)。推荐加入质子源淬灭反应，通过萃取分离有机相和水相。有机相直接浓缩得到产品Efavirenz(依法韦伦，式I)，晶型为1型，收率大于95％，ee值大于99％；水相经过碱洗和萃取可回收配体，回收率大于90％，ee值为大于99％。
上述方法中所述质子源推荐为饱和氯化铵水溶液、水、稀盐酸、稀硫酸、醋酸、甲酸或者柠檬酸水溶液；
进一步推荐手性配体为如下结构的化合物或其对映体：
Figure BDA0000042878310000122
其中R1，R2，R4如前所述；
上述方法中配体与底物酮的反应摩尔配比推荐为(0.1-3)∶1，进一步推荐为(0.5-3)∶1，尤其推荐为(1.2-1.5)∶1；
上述方法中端炔与底物酮的反应摩尔配比推荐为(0.1-3)∶1，进一步推荐为(0.5-3)∶1，尤其推荐为(1.2-1.5)∶1；
上述方法中锌盐或铜盐推荐为ZnCl2、ZnBr2、ZnF2、CuCl2、CuBr2、CuCl、CuBr、Cu(OTf)2、Cu(PhSO3)2、Cu(OTs)2、Cu(OMs)2、Zn(OTf)2、Zn(ODf)2、Zn(OMs)2、Zn(OTs)2或Zn(PhSO3)2；尤其推荐Zinc(II)为Zn(OTf)2；
上述方法中金属盐与底物酮的反应摩尔配比推荐为(0.1-3)∶1，进一步推荐为(0.5-3)∶1，尤其推荐为(1.2-1.5)∶1；
上述方法中有机碱与底物酮的反应摩尔配比推荐为(1-4)∶1，进一步推荐为(2.0-3.5)∶1；
推荐的有机碱为二乙基胺、三异丙基胺、吡啶、NEt3或哌啶；进一步推荐的有机碱为NEt3；
推荐不对称加成反应温度0℃到60℃；进一步推荐反应温度为0℃到30℃；尤其推荐反应温度为室温；
推荐环合反应温度为30℃到200℃；进一步推荐反应温度为30℃到150℃；
进一步推荐R1、R2为含R6的C1-C4烷基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、C1-C4烷基取代的苄基、卤素取代的苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基；或者R1，R2成环为-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2N(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
进一步推荐R5为甲酯、乙酯、环丙酯、对硝基苯基、对硝基苄基、对氯苯基、对氯苄基、2，4-二氯苯基或2，4-二氯苄基；
进一步推荐R为R6取代的C1-C4烷基、三(C1-C4)烷基硅基、叔丁基二苯基硅基、R6取代的C3-C7的环烷基、R6取代的C1-C4烷氧基、R6取代的C1-C4硫代烷氧基、R6取代的苯基、R6取代的苄基、呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑、咪唑；所述R6的定义如前所述；
进一步推荐R3为氢、含R6的C1-C4烷基、含R6的C3-C7环烷基、含R6的苄基或CH2OR4；进一步推荐R4为氢、R6取代的C1-C4烷基、R6取代的C3-C7环烷基、三(C1-C4)烷基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯甲基或R6取代的苄基；其中R6定义如前所示；
进一步推荐Z为H、F、Cl、Br、CN、CF3、CHF2、CHF2O、CF3O、CH3SO2或NO2；
进一步推荐W为-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)qO-或-(CH2)qNH-；其中q可以是0或1；
进一步推荐Y为H、Cl、F、Br、I、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2、CH3CH2SO2、CH3SO2O、PhCH2O、AcO、MeO、EtO、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、t-Bu、i-Pr、NH2或NO2；尤其推荐Y为F、Cl、Br、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2、CH3CH2SO2或NO2；更推荐Y为F、Cl、Br。
本发明提供了一种新的手性配体，为如下结构的化合物或其全部対映或非対映异构体：
Figure BDA0000042878310000141
其中R1、R2、R3，R4、Z和W的定义如前所示。
新配体的合成：
如上所示的四个配体及其异构体可以由下列化合物及其异构体改造而来，
Figure BDA0000042878310000152
其中氨基的保护可参照T.W.Greene et al.，Protective groups in OrganicSynthesis 3rd Ed.John Wiley 1999，pp.17-245。
例如其1位氨基可与合适的醛缩合再还原来保护，还原剂如甲酸、NaBH4、KBH4、LiAlH4或者Pd/C。1位氨基也可以在碱作用下用R1X或者R2X在有机溶剂中反应保护，其中X为卤素。另外，1位氨基还可以在醋酸中，Zn粉促进下与合适的醛反应进行保护。上述反应均为常规反应，所述的碱可以为无机或有机碱，比如K2CO3、Na2CO3、NaOH或者NEt3。所述有机溶剂可以为醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、卤代烷烃或醚类。详细的实施如用甲醛和甲酸在回流条件下实现1位氨基的双甲基保护，或者先于苯甲醛缩合再NaBH4还原实现苄基保护，其中缩合时加入铜盐(CuSO4)作为催化剂或加入脱水剂。
再例如配体
Figure BDA0000042878310000161
或其对映体的合成可由化合物
Figure BDA0000042878310000162
经过与甲醛选择性aldol反应，再还原胺化制的，具体胺化的方法也可参照上文，即底物酮与合适的胺通过缩合还原反应实现胺化。
除非另外说明，本发明所述的烷基指支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团；推荐烷基为1到20个碳数，进一步推荐为1到4碳数的支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。
所述卤素为氟、氯或溴；
所述的环烷基指3到7碳原子。
所述烷氧基或硫代烷氧基的烷基指支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团；推荐烷基为1到20个碳数，进一步推荐为1到4碳数的支链或直链的饱和脂肪碳氢官能团；
所述的烷氧羰基或硫代烷氧羰基推荐为1到20的碳数，进一步推荐1到4碳数；
所述的芳基指苯基、萘基、杂芳基或苯并杂芳基，其中杂芳基指五元或六元的含杂原子的环状芳香化合物，杂原子指O、S或N；推荐苯基、萘基、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、三氮唑、四氮唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并吡咯；进一步推荐苯基、萘基、吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯或噻唑；
所述取代基R6指氢、卤素、硝基、羟基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2或CH3CH2SO2；取代方式是单取代，二取代或三取代；取代基的位置在芳基的邻位，对位和间位中的任意位置；
-所述拉电子基团包括但不限于卤素、硝基、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2、CH3CH2SO2、PhCH2OCO或者AcO；所述给电子基团包括但不限于烷氧基(推荐C1-C20的烷氧基)、OH、PhCH2O、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、NH2或烷基(推荐C1-C20的烷基)；
所述氨基保护基指任何合适的氨基保护基，包括但不限于C1-C20烷基，含取代基的C1-C20烷基，苄基，含取代基的苄基、三(C1-C20)烷基硅基或叔丁基二苯基硅基；推荐为C1-C4烷基、含取代基的C1-C4烷基，苄基，含取代基的苄基、三(C1-C4)烷基硅基或叔丁基二苯基硅基；所述的取代基的定义如前所示；具体氨基保护基可参照T.W.Greene et al.，Protective groups in Organic Synthesis3rd Ed.John Wiley 1999，pp.494-653。
所述羟基保护基为任何合适的羟基的保护基，包括但不限于C1-C20烷基、C3-C7环烷基、含取代基的C1-C20烷基，苄基，含取代基的苄基、三(C1-C20)烷基硅基或叔丁基二苯基硅基；推荐为C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4硫代烷氧基、三(C1-C4)烷基硅基、叔丁基二苯基硅基羟基、C1-C4羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4硫代烷氧羰基、芳基或CH2OR4；其中R4推荐为氢、C1-C4烷基，C3-C7环烷基、含取代基的C1-C4烷基、苄基、含取代基的苄基、三(C1-C4)烷基硅基或叔丁基二苯基硅基；所述的芳基和取代基的定义如前所示；具体羟基保护基可参照T.W.Greene et al.，Protective groups in Organic Synthesis 3rd Ed.JohnWiley 1999，pp.494-653。
应用本发明的方法，Efavirenz可以用例如以下路线合成：
Figure BDA0000042878310000171
本发明提供了一些新的手性氨基醇配体，同时也提供了该类配体用于不对称加成反应的方法，特别提供了其应用于不对称合成HIV逆转录酶抑制剂Efavirenz的连续一锅反应的新工艺，其产品的ee值大于99％，化学收率大于90％。该工艺条件温和，操作简便，绿色环保；配体廉价易得且工业上可以全部回收，循环利用，经济高效。
与已有的合成Efavirenz的方法相比，本发明工艺涉及手性氨基醇配体参与.的不对称加成反应，该反应条件温和，所用的配体廉价易得，而且可以通过简单的后处理操作回收利用，尤其值得一提的是该工艺将不对称加成反应与接下来的环化反应合并，采用不经分离纯化的连续一锅反应直接获得最终产品Efavirenz，其产品的ee值大于99％，化学收率大于90％，同时通过简单的萃取操作回收配体，大大简化的生产步骤，廉价易得且可循环利用的配体也降低了生产成本，另外，避免了使用高毒性且不易存贮使用的光气及其类似物，危险的强碱烷基锂试剂和省去了脱除苄氧基保护所需的金属试剂硝酸铈铵，整个生产工艺操作简便、环保且高效！有益于开展Efavirenz的大规模产业化。
具体实施方式
以下实施例有助于理解本专利但不限于此范围。
实施例1
(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇的制备：
参考文献Jiang，B；Chen，Z.L.；Tang，X.X.Org.Lett.，2002，4，3451。
合成
实施例2
(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇的制备：
0-5℃下，将浓硫酸0.8g滴加入(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(1.8g，7.5mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。保持0-5℃下通入异丁烯气体。再滴加入浓硫酸0.2g，混合物回到室温剧烈搅拌反应5-7h并且连续通入异丁烯气体。混合物冷到0-5℃加入饱和K2CO3溶液。有机相干燥(Na2SO4)浓缩后重结晶纯化得配体1.44g，收率为65％。Mp 100.0-101.3℃；[α]d 20＝+23.5(c，1.00，CHCl3)δ8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，4.59(d，J＝9.9Hz，1H)，3.34(dd，J＝3.0，9.9Hz，1H)，3.21(dd，J＝6.5，10Hz，1H)，2.56(m，1H)，2.47(s，6H)，1.06(s，9H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.6，147.6，128.46，123.49，73.3，70.3，69.8，56.0，41.8，27.4；MS(EI)m/e 223(M+-73，3)，209(21)，144(68)，88(100)，71(10)，57(31)；元素分析计算值(Anal.calcd.For)C15H24N2O4；C，60.81；H，8.11；N，9.46.实测值(Found)：C，60.72；H，8.26；N，9.14.
实施例3
(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇的制备：
(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(1.95g，8.1mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)，0℃下加入TBDMSCl(1.28g，5.3mmol)和咪唑(1.4g，20.6mmol)混合物搅拌过夜后处理的产品2.72g，收率为94％。FTIR(KBr)3344，2954，1606，1525，1349cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25-8.20(d，J＝8.5Hz，2H)，7.6-7.55(d，J＝8.5Hz，2H)，4.65(d，J＝9.7Hz，1H)，3.77-3.6(dd，J＝11.3，2.7Hz 1H)，3.5-3.45(dd，J＝11.3，6.0Hz 1H)，2.50(m，7H)，1.85(s，8H)，0.1(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.2，147.4，128.0，123.3，69.0，57.1，41.6，25.7，17.9，-5.9；MS(EI)m/e 297(M+-57，0.3)，209(8.2)，202(100).Anal.calcd.For C17H30N2O4Si；C，57.60；H，8.53；N，7.90.Found：C，57.82；H，8.18；N，7.77.
实施例4
(1R，2R)-3-三苯甲氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝基苯基-1-丙醇的制备：
(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(1.95g，8.1mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)，0℃下加入三苯基氯甲烷(3.34g，12mmol)和三乙胺(2mL)混合物搅拌过夜后处理得产品3.4g，收率为87.2。FTJR(KBr)3344，2954，1606，1525，1349cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.09-8.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36-7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.17(m，5H)4.27(d，J＝10.0Hz，1H)，3.28(dd，J＝10.2，6.4Hz 1H)，3.01(dd，J＝10.7，3.9Hz 1H)，2.71(m，1H)，2.45(s，6H)，0.1(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.1，147.6，128.9，128.8，128.7，128.6，128.4，128.1，127.9，127.8，127.3，123.7，87.7，70.9，70.6，58.6，41.6
实施例5
(1R，2R)-2-N-苄基-N-甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇的制备：
(1R，2R)-2-氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(2.12g，10mmol)和苯甲醛(1.2g 10.5mmol)加入甲醇(10mL)中，再加入CuSO4(0.2g)。混合物回流反应7hr，冷却到室温，过滤，滤液中加入THF(10mL)。然后分批加入NaBH4(0.4g)。混合物回流反应2hr后冷却。加入5％HCL酸化溶液。用乙醚萃取浓缩，残余物与HCHO(10mL)和HCOOH(10mL)回流反应8hr。冷却，用NaOH中和。CH2Cl2萃取，NaSO4干燥。再重结晶纯化后得1.2g产品直接下步反应。
实施例6
(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N-苄基-N-甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇：
参照实例3的方法，产率为85.8％。FTIR(KBr)3344，2972，1606，1525，1348cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.31(m，5H)，4.70(d，J＝9.6Hz，2H)，4.04(d，J＝13.0Hz，1H)，3.77-3.55(m，3H)，2.70(m，1H)，2.43(s，3H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.6，147.6，138.46，129.2，128.8，128.4，127.7，123.69，70.3，69.8，60.1，58.0，37.5，26.0，18.3，-5.4；MS(EI)m/e 415(M+-15，0.9)，278(100)，91(73)；
实施例7
(1R，2R)-3-三苯基甲氧基-2-N-苄基-N-甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇；
参照实例4的方法，产率为85.3％。mp 58.0-59.3℃；FTIR(KBr)3314，2926，1602，1521，1346cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40-7.19(m，22H)，4.30(d，J＝9.6Hz，1H)，3.94(d，J＝13.0Hz，1H)，3.73(d，J＝6.8Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.06(m，1H)，2.89(m，1H)，2.33(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.6，147.6，143.46，138.2，129.3，128.8，128.7，128.6，128.4，128.0，127.7，127.4，123.7，87.8，70.5，69.8，60.1，58.0，37.0；MS(EI)m/e 406(M+-152，24.9)，243(100)，Anal.calcd.For C15H24N2O4；C，77.42；H，6.09；N，5.02.Found：C，77.26；H，6.06；N，4.65.实施例8
(1R，2R)-3-三苯基甲氧基-2-N，N-二甲氨基-1-苯基-1-丙醇的合成
参照实例4的方法，产率为86.2％。FTIR(KBr)3344，2954，1609，1525，1349cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.06(m，20H)，4.87(d，J＝10.0Hz，1H)，3.76(dd，J＝10.2Hz，6.4Hz 1H)，3.51(dd，J＝10.7，3.9Hz 2H)，2.80(m，1H)，2.38(s，6H)，13CNMR(75MHz，CDCl3)δ143.6，138.9，128-129，125.7-126.6，84.9，72.9，68.6，69.6，49.6，39.6。
实施例9
(1R，2R)-3-三苯甲氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对甲磺酰基苯基-1-丙醇的合成
参照实例4的方法，产率为84.6％。FTIR(KBr)3344，2954，1609，1525，1349cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.40(d，J＝834Hz，2H)，7.27-7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12-7.04(m，15H)，4.86(d，J＝10.0Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.2，6.4Hz，1H)，3.56(dd，J＝10.2，6.4Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.81(m，1H)，2.38(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ143.8，143.0，138.6，135.0，129-126，84.9，72.9，69.6，68.0，49.6，41.0，39.6。
实施例10
(1R，2R)-2-N-吡咯烷基-3-对硝基苯基-1，3-丙二醇：
(1R，2R)-2-氨基-3-对硝基苯基-1，3-丙二醇(2.12g，10mmol)溶于DMF中(10mL)，0-5℃下加入无水K2CO3(3.15g，22mmol)，滴加1，4-二溴丁烷(2.4g，11mmol)，混合物恢复到室温搅拌35小时。过滤后滤液水洗，EtOAc萃取。纯化得产品2.2g(83％)为黄色油状物。FTIR(neat)3393，2969，1605，1521，1348cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53(d，J＝8.7Hz，2H)，4.63(d，J＝8.1Hz，1H)，3.80(br，2H)，3.56(m，2H)，2.81-2.70(m，5H)，1.79-1.68(m，4H)；MS(ESI)m/e 267(M++1).
实施例11
(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N-吡咯烷基-1-对硝基苯基-1-丙醇：
参照实例3的方法，产率为83.6％。FTIR(neat)3346，2937，2924，2858，1604，1525，1347cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H)，4.70(d，J＝8.5Hz，1H)，3.65(dd，J＝4.0，11.0Hz，1H)，3.52(dd，J＝5.3，10.8Hz，1H)，2.82-2.71(m，5H)，1.83-1.73(m，4H)，0.85(s，9H)，-0.08(s，6H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ150.8，147.2，127.7，123.2，69.8，67.4，58.2，49.2，25.7，23.4，17.9，-5.8；MS(ESI)m/e 381(M++1).
实施例12
(1R，2R)-3-乙酰氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇的制备：
(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对硝苯基-1，3-丙二醇(2.12g，10mmol)溶解于CH2Cl2(50mL)，0℃下加入三乙胺(2mL，14mmol)，逐步滴加入Ac2O(1.2mL，11mmol)，反应15至20分钟。反应完全后用二氯甲烷稀释，饱和碳酸氢钠洗涤，饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤浓缩抽干得黄色油，粗品收率96.11％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15-8.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50-7.47(d，J＝10.8Hz，2H)，5.77-5.75(d，J＝6.9Hz，1H)，3.10-3.07(d，J＝7.5Hz，2H)，2.78-2.74(d，J＝11.1Hz，1H)，2.47(s，6H)，2.00(s，3H).
实施例13
(1R，2R)-3-苯甲酰氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇的制备：
参照实例12的方法，使用苯甲酰氯和三乙胺，产率为83.6％。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ8.15-8.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50-7.47(d，J＝10.8Hz，2H)，5.77-5.75(d，J＝6.9Hz，1H)，3.10-3.07(d，J＝7.5Hz，2H)，2.78-2.74(d，J＝11.1Hz，1H)，2.47(s，6H)，2.00(s，3H).
实施例14
(1R，2R)-3-特戊酰氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇的制备：
参照实例12的方法，使用特戊酰氯和三乙胺，产率为88.2％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16-8.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.41-7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，5.74-5.71(d，J＝8.1Hz，1H)，3.11-3.09(m，2H)，2.81-2.78(d，J＝7.8Hz，1H)，2.47(s，6H)，1.14(s，9H).
实施例15
(1S，2R)-1-二甲氨基-2-茚醇的制备：
室温下，20mL水中加入2.5mL乙酸，再加入5mL甲醛溶液，1.490g(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇，2.600g锌粉。室温下搅拌反应3h后，用15mL氨水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(FA∶PE＝1∶2，210mL；甲醇∶DCM＝1∶10，330mL)，产率为78.2％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(ddd，J＝24.5，16.2，7.4Hz，4H)，4.59(dd，J＝22.0，13.4Hz，1H)，4.44(q，J＝7.9Hz，1H)，4.07(d，J＝7.9Hz，1H)，3.26(dd，J＝16.3，8.2Hz，1H)，2.80(dd，J＝16.3，7.6Hz，1H).
实施例16
(S)-2-二甲氨基-1-苯乙醇的制备：
室温下，20mL水中加入2.5mL乙酸，再加入5mL甲醛溶液，1.372g(S)-2-氨基-1-苯乙醇，2.600g锌粉。室温下搅拌反应3h后，用15mL氨水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(FA∶正己烷＝1∶2，210mL；甲醇∶DCM＝1∶5，240mL)，产率为83.1％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(dt，J＝14.9，7.4Hz，4H)，7.30-7.24(m，1H)，4.69(dd，J＝10.6，3.3Hz，1H)，2.51-2.44(m，1H)，2.39(d，J＝3.5Hz，1H)，2.35(s，6H).
实施例17
(1R，2R)-3-苄氧基-2-N，N-二甲氨基-1-α-萘基-1-丙醇的制备
(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-1--萘基-1，3-丙二醇(980mg，4.0mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)，0℃下加入苄氯(567mg，4.5mmol)和NaH(144mg，6mmol)混合物搅拌过夜后处理得产品，收率为70.0％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.02-7.91(m，2H)，7.77(dt，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.57(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.48-7.37(m，2H)，7.37-7.18(m，5H)，7.11(dd，J＝7.5，1.4Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.47(s，1H)，3.80(dd，J＝12.4，5.0Hz，1H)，3.32(dd，J＝12.5，5.1Hz，1H)，3.21(t，J＝5.0Hz，1H)，2.33(s，6H)，2.27(s，1H).；MS(EI)m/e 335.19(100)，336.19(24.5)，337.20(2.8).
实施例18
(1R，2R)-1-N，N-二甲氨基-1-β-萘基-3-三苯甲氧-2-丙醇的制备
(1R，2R)-1-N，N-二甲氨基-1-β-萘基-1，3-丙二醇(980mg，4.0mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)，0℃下加入三苯基氯甲烷(1.8g，6mmol)和NaH(144mg，6mmol)混合物搅拌过夜后处理得产品，收率为67.0％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.84-7.79(m，3H)，7.79-7.63(m，3H)，7.53(t，J＝1.4Hz，2H)，7.48-7.40(m，4H)，7.38(dd，J＝7.5，1.4Hz，2H)，7.35-7.27(m，11H)，7.27-7.16(m，16H)，4.12(dt，J＝9.7，1.7Hz，2H)，3.76(dd，J＝46.2，5.7Hz，3H)，3.69(d，J＝1.6Hz，1H)，3.47(dd，J＝12.4，1.7Hz，2H)，2.36(s，11H)，2.22(s，2H)；MS(EI)m/e 487.25(M+100)，488.25(37.1)，489.26(7.1).
实施例19
(2S，3R)-3-N，N-二甲氨基-4-甲基-7-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-醇的制备
(2S，3R)-3-氨基-4-甲基-7-氧代-双环[2.2.1]庚烷-2-醇(572mg，4.0mmol)溶解于四氢呋喃(25mL)，0℃下加入碘甲烷(1.28g，9mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)混合物搅拌过夜后处理得产品，收率为87.6％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.69(dd，J＝6.8，1.4Hz，1H)，3.30(td，J＝4.5，1.4Hz，1H)，2.67(d，J＝6.6Hz，1H)，2.35(s，8H)，2.15(s，1H)，1.93(dd，J＝8.0，3.9Hz，1H)，1.78-1.74(m，1H)，1.68(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，1.53-1.49(m，1H)，1.27(s，4H)；MS(EI)m/e 143.09(100)，144.10(7.8).
实施例20
(S)-2-N，N-二甲氨基-2-苯基乙醇的制备
参照实施例16的方法合成，收率为85.3％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(ddd，J＝16.9，11.0，4.6Hz，4H)，7.27-7.23(m，1H)，4.17(t，J＝5.1Hz，1H)，4.03(dd，J＝12.4，5.0Hz，1H)，3.74(dd，J＝12.5，5.1Hz，1H)，2.35(s，6H)，0.63(s，1H)；MS(EI)m/e 165.12(100)，166.12(11).
实施例21
(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-1，2，3，4-四氢萘基-1-醇的制备取(1R，2R)-2-氨基-1，2，3，4-四氢萘基-1-醇(652mg，4.0mmol)，加入CH3CHO(10mL)和HCOOH(10mL)，回流反应12hr。冷却，用NaOH中和。CH2Cl2萃取，NaSO4干燥，收率为78.3％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(dd，J＝19.0，3.8Hz，5H)，4.90(s，1H)，3.08-2.95(m，3H)，2.80-2.65(m，7H)，2.23(s，1H)，1.94(s，1H)，1.65(s，1H)，1.14-1.10(m，8H)；MS(EI)m/e 219.16(M+100)，220.17(15.4)，221.17(1.3).
实施例22
(1R，2R)-3-三苯甲氧基-2-N，N-二甲氨基-1-间氯苯基-1-丙醇的制备：
(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对氯苯基-1，3-丙二醇(1.9g，4.0mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)，0℃下加入三苯基氯甲烷(1.8g，6mmol)和三乙胺(1mL)混合物搅拌过夜后处理得产品，收率为87.2％。
实施例23
(1R，2R)-3-苄氧基-2-N，N-二乙氨基-1-对氟苯基-1-丙醇的制备：
(1R，2R)-2-N，N-二乙氨基-3-对氟苯基-1，3-丙二醇(1.3g，4.0mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)，0℃下加入苄氯(567mg，4.5mmol)和NaH(144mg，6mmol)混合物搅拌过夜后处理得产品，收率为67.0％。
实施例24
(1R，2R)-3-(2’-吡啶氧基)-2-N，N-二甲氨基-1-对三氟甲基苯基-1-丙醇的制备：
(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对三氟甲基苯基-1，3-丙二醇(1.4g，4.0mmol)溶解于DMF(20mL)，0℃下加入2-氯吡啶(678mg，6mmol)和NaH(144mg，mmol)混合物搅拌过夜后处理得产品，收率为63.2％。
实施例25
(1R，2R)-3-三甲基硅氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对氰基苯基-1-丙醇的制备：
(1R，2R)-2-N，N-二甲氨基-3-对氰基苯基-1，3-丙二醇(1.2g，4.0mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)，0℃下加入三甲基氯硅烷(648mg，6mmol)和吡啶(1mL)混合物搅拌过夜后处理得产品，收率为85.2。
实施例26
4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸甲酯的制备：
50mL反应瓶中加入10mL乙腈，搅拌下，加入1.5g 2-氨基-5氯苯基三氟甲基酮的盐酸盐，冷却至5℃，滴加10％氢氧化钠水溶液2.3g，然后分别同时滴加入1.88g氯甲酸甲酯和2.3g(10％)NaOH水溶液2.3g，滴加约需4.5-5小时，控温5℃，继续搅拌3小时。后处理：分出水相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩后，重结晶得黄色固体产品，产率为91.8％。
实施例27
3-甲氧基-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸乙酯的制备：
参照实施例21的方法，与氯甲酸乙酯反应，重结晶得黄色固体产品，产率为92.3％。
实施例28
3-氯-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸正丙酯的制备：
参照实施例21的方法，与氯甲酸正丙酯反应，重结晶得黄色固体产品，产率为92.8％。
实施例29
4-氟-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸异丙酯的制备：
参照实施例21的方法，与氯甲酸异丙酯反应，重结晶得黄色固体产品，产率为95.8％。
实施例30
4-氰基-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸正丁酯的制备：
参照实施例21的方法，与氯甲酸正丁酯反应，重结晶得黄色固体产品，产率为98.3％。
实施例31
4-三氟甲基-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸异丁酯的制备：
0-30℃下，50mL反应瓶中加入10mL四氢呋喃，搅拌下，加入1.5g 2-氨基-5氯苯基三氟甲基酮的甲磺酸盐，加入10％KOH水溶液1.2g，然后滴加入1.1g氯甲酸异丁酯，滴加约需0.5-5小时，继续搅拌5小时。后处理：分出水相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩后，重结晶得黄色固体产品，产率为87.8％。
实施例32
4-二氟甲基-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸正戊酯的制备：
参照实施例21的方法，与氯甲酸正戊酯反应，重结晶得黄色固体产品，产率为90.8％。
实施例33
4-甲氧基-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸环戊酯的制备：
参照实施例21的方法，与氯甲酸环戊酯反应，重结晶得黄色固体产品，产率为70.2％。
实施例34
4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸正庚酯的制备：
参照实施例21的方法，与氯甲酸正庚酯反应，重结晶得黄色固体产品，产率为98.5％。
实施例35
4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸对硝基苯酯的制备：
参照实施例21的方法，与氯甲酸对硝基苯酯反应，重结晶得黄色固体产品，产率为98.5％。
实施例36
4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸环丙酯的制备：
50mL反应瓶中加入10mL甲基四氢呋喃，搅拌下，加入2-氨基-5-氯苯基三氟甲基酮的甲磺酸盐(319mg，1mmol)，冷却至5℃，滴加10％碳酸钾水溶液(1.38g，10mmol)，然后分别同时滴加入氯甲酸环丙酯(1.2g，10mmol)和10％碳酸钾水溶液(1.38g，10mmol)，滴加约需4.5-5小时，控温60℃，继续搅拌48小时。后处理：分出水相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩后，重结晶得黄色固体产品，产率为90.5％。
实施例37
4-氟-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸环戊酯的制备：
50mL反应瓶中加入10mL乙腈，搅拌下，加入2-氨基-5-氟苯基三氟甲基酮的盐酸盐(243mg，1mmol)，冷却至5℃，滴加10％氢氧化钾水溶液(230mg，5mmol)，然后分别同时滴加入氯甲酸环戊酯(1.5g，10mmol)和10％KOH水溶液(560mg，10mmol)，滴加约需4.5-5小时，控温50℃，继续搅拌36小时。后处理：分出水相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩后，重结晶得黄色固体产品，产率为90.8％。
实施例38
4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸环庚酯的制备：
50mL反应瓶中加入10mL四氢呋喃，搅拌下，加入2-氨基-5-氯苯基三氟甲基酮的甲磺酸盐(319mg，1mmol)，冷却至5℃，加入甲醇钠(540mg，10mmol)，然后分别同时滴加入氯甲酸环庚酯(2.6g，15mmol)和甲醇钠(540mg，10mmol)，滴加约需4.5-5小时，控温5℃，继续搅拌24小时。后处理：分出水相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩后，重结晶得黄色固体产品，产率为93.5％。
实施例39
4-三氟甲氧基-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸二十酯的制备：
50mL反应瓶中加入10mL1，2-二氯乙烷，搅拌下，加入2-氨基-5-三氟甲氧基苯基三氟甲基酮的盐酸盐(293mg，1mmol)，冷却至5℃，加入碳酸氢钠(420mg，5mmol)，然后分别同时滴加入氯甲酸二十酯(3.6g，10mmol)和碳酸氢钠(840mg，10mmol)，滴加约需4.5-5小时，控温40℃，继续搅拌72小时。后处理：分出水相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩后，重结晶得黄色固体产品，产率为91.1％。
实施例40
3，4-二氟-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸葵基酯的制备：
50mL反应瓶中加入10mL叔丁基甲基醚，搅拌下，加入2-氨基-4，5-二氟苯基三氟甲基酮的盐酸盐(261mg，1mmol)，冷却至5℃，加入磷酸一氢钠(2.3g，16mmol)，然后分别同时滴加入氯甲酸葵基酯(1.8g，8mmol)和磷酸一氢钠(1.2g，8mmol)，滴加约需4.5-5小时，控温30℃，继续搅拌56小时。后处理：分出水相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩后，重结晶得黄色固体产品，产率为90.1％。
实施例41
3-甲氧基-2-三氟乙酰基苯胺的甲酸萘基酯的制备：
50mL反应瓶中加入10mL乙腈，搅拌下，加入2-氨基-4-甲氧基苯基三氟甲基酮的盐酸盐(255mg，1mmol)，冷却至5℃，加入叔丁醇钾(1.1g，10mmol)，然后分别同时滴加入氯甲酸萘基酯(4.1g，20mmol)和叔丁醇钾(1.1g，10mmol)，滴加约需4.5-5小时，控温30℃，继续搅拌12小时。后处理：分出水相，有机相用盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩后，重结晶得黄色固体产品，产率为90.1％。
实施例42
4-环丙基-1，1，1-三氟-2-苯基丁基-3-炔-2-醇的制备：
25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(2.96g，10mmol)和Zn(OTf)2(3.6g，10mmol)溶于甲苯(10mL)中，再加入NEt3(2.1mL，15mmol)。一小时后加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和三氟甲基苯基酮(1.74g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。饱和柠檬酸淬灭反应。乙酸乙酯萃取。有机相合并干燥后浓缩得产品(90％产率，99.3％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例43
(S)-6，7-二氯-4-苯乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮
25℃下，氨基醇配体(1R，2S)-3-乙酰氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝基苯基-1-丙醇(2.82g，10mmol)和Cu(OTf)2(3.6g，10mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，再加入二乙胺(3.29g，45mmol)。之后再加入苯乙炔(1.2g，12mmol)和4，5-二氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸环丙酯(3.42g，10mmol)。混合物25℃下反应18hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到36小时左右可以全部生成环化产物，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.1％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例44
(S)-6，7-二氟-4-正戊炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮
25℃下，氨基醇配体(1R，2S)-3-苯甲酰氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝基苯基-1-丙醇(3.44g，10mmol)和Cu(OTs)2(4.06g，10mmol)溶于二甲苯(10mL)中，再加入二异丙基乙基胺(5.81g，45mmol)。之后再加入正戊炔(0.82g，12mmol)和4，5-二氟-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸正庚酯(3.37g，10mmol)。混合物25℃下反应18hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到32小时左右可以全部生成环化产物，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.1％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例45
(S)-6，7-二氯-4-苯乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮
25℃下，氨基醇配体(1S，2R)-1-二甲氨基-2-茚醇(1.77g，10mmol)和ZnI2(3.19g，10mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，再加入吡啶(3.56g，45mmol)。之后再加入苯乙炔(1.2g，12mmol)和4，5-二氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸环庚酯(3.98g，10mmol)。混合物25℃下反应18hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到32小时左右可以全部生成环化产物，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.1％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例46
(S)-6-硝基-4-萘乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮
25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-苄氧基-2-N，N-二乙氨基-1-对氟苯基-1-丙醇(4.55g，15mmol)和Cu(OTf)(2.12g，10mmol)溶于二甲苯(10mL)中，再加入三异丙胺(6.44g，45mmol)。之后再加入萘乙炔(2.28g，15mmol)和4-硝基-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸葵基酯(4.18g，10mmol)。混合物25℃下反应18hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到32小时左右可以全部生成环化产物，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.1％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例47
(S)-5-氯-4-叔丁基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮
25℃下，氨基醇配体(1R，2S)-3-环丙氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝基苯基-1-丙醇(8.4g，30mmol)和CuBr2(4.4g，20mmol)溶于苯(20mL)中，再加入三异丙胺(12.8g，90mmol)。之后再加入叔丁基乙炔(2.5g，30mmol)和3-Cl-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸二十酯(10.9g，20mmol)。混合物25℃下反应18hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到32小时左右可以全部生成环化产物，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.1％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例48
(S)-6-甲氧基-4-(2’-呋喃炔基)-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮
25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N-吡咯烷基-1-对硝基苯基-1-丙醇(2.7g，7mmol)和Zn(OTs)2(2.1g，5mmol)溶于正庚烷(5mL)和苯(5mL)的混合液中，再加入哌啶(1.9g，22mmol)。之后再加入2-呋喃乙炔(644mg，7mmol)和4-甲氧基-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸环丙酯(1.5g，5mmol)。混合物25℃下反应18hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到32小时左右可以全部生成环化产物，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.1％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例49
(S)-6-三氟甲氧基-4-(2’-吡啶乙炔基)-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮
25℃下，氨基醇配体(1R，2S)-3-乙酰氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝基苯基-1-丙醇(4.23g，15mmol)和Cu(OTf)2(3.6g，10mmol)溶于苯(10mL)中，再加入二乙胺(2.6mL，50mmol)。之后再加入2-吡啶乙炔(1.6g，15mmol)和4-三氟甲氧基-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸环己酯(4.0g，10mmol)。混合物25℃下反应18hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到32小时左右可以全部生成环化产物，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.1％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例50
(S)-6-氯-4-邻硝基苯乙炔-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮
25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-三苯甲氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对甲磺酰基苯基-1-丙醇(7.7g，15mmol)和ZnF2(1.03g，10mmol)溶于苯(10mL)中，再加入吡啶(3.6g，45mmol)。之后再加入邻硝基苯乙炔(2.2g，15mmol)和4-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸戊酯(3.4g，10mmol)。混合物25℃下反应18hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到32小时左右可以全部生成环化产物，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.1％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例51
(S)-6-三氟甲基-4-环丙乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮
25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-吡啶基-2-N，N-二甲氨基-1-对三氟甲基苯基-1-丙醇(6.2g，15mmol)和Zn(OMs)2(2.6g，10mmol)溶于甲基四氢呋喃(10mL)中，再加入三异丙胺(6.4g，45mmol)。之后再加入环丙乙炔(0.99g，15mmol)和4-三氟甲基-5-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸环丁酯(3.9g，10mmol)。混合物25℃下反应18hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到32小时左右可以全部生成环化产物，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.1％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例52
(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-1，3-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的合成实例1：
25℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N-苄基-N-甲基氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(3.72g，10mmol)和Zn(OTf)2(3.6g，10mmol)溶于环己烷(10mL)中，再加入NEt3(2.1mL，15mmol)。之后再加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和4-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸乙酯(2.95g，10mmol)。混合物25℃下反应10hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到20小时左右可以全部生成环化产物依法韦伦Efavirenz，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品(95％产率，99.3％ee)，水相用氢氧化钠中和后回收配体。
实施例53
(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的合成实例2：
参照实施例31的方法，氨基醇配体使用(1R，2S，3R，4R)-3-N，N-二甲氨基-4-甲基-7-氧杂双环[2，2，1]庚-2-醇，锌盐使用Zn(OTs)2，碱用吡啶，底物用4-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸环丙酯，溶剂为二甲苯，产率为90％，ee值为99.1％。
实施例54
(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的合成实例3：
参照实施例31的方法，氨基醇配体使用(1R，2R)-2-N-苄基-N-甲基氨基-1-茚醇，锌盐使用Cu(OTf)2，碱用NBu3，底物用4-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸正丙酯，溶剂为苯，产率为90％，ee值为99.1％。
实施例55
(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的合成实例4：
参照实施例31的方法，氨基醇配体使用(1R，2R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-2-N-吡咯烷基-1-对硝苯基-1-丙醇，锌盐使用Zn(PhSO3)2，碱用MeN(i-Pr)2，底物用4-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸正庚酯，溶剂为四氢呋喃，产率为90％，ee值为99.1％。
实施例56
(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的合成实例5：
参照实施例31的方法，氨基醇配体使用(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N-哌啶基-1-对硝苯基-1-丙醇，锌盐使用Zn(ODf)2，碱用NHEt2，底物用4-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸环戊酯，溶剂为甲基四氢呋喃，产率为96％，ee值为99.1％。
实施例57
(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的合成实例6：
参照实施例31的方法，氨基醇配体使用(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇，锌盐使用CuBr2，碱用哌啶，底物用4-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸对硝基苄酯，溶剂为二氧六环，产率为90％，ee值为99.3％。
实施例58
(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的合成实例7：
参照实施例31的方法，氨基醇配体使用(1R，2R)-3-乙酰氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇，锌盐使用Cu(OTf)，碱用NHEt2，底物用4-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸甲酯，溶剂为正庚烷，产率为94％，ee值为99.1％。
实施例59
(S)-6-氯-4-环丙基乙炔基-4-三氟甲基-1，4-二氢-2H-3，1-苯并恶嗪-2-酮(依法韦伦Efavirenz，式I)的合成实例8：
0-60℃下，氨基醇配体(1R，2R)-3-叔丁氧基-2-N，N-二甲氨基-1-对硝苯基-1-丙醇(2.96g，10mmol)和Zn(OMs)2(5.08g，20mmol)溶于正己烷(10mL)中，再加入二乙胺(2.6mL，25mmol)。之后再加入环丙基乙炔(1.2mL，12mmol)和4-氯-2-三氟乙酰基-苯胺的甲酸异丁酯(3.23g，10mmol)。混合物0-50℃下反应10hr。待原料苯胺反应完全后，直接升高温度回流，大约12到20小时左右可以全部生成环化产物依法韦伦Efavirenz，反应完全后用稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥后浓缩得产品，产率为92％，ee值为99.5％。水相用氢氧化钠中和后回收配体。

Claims (11)

1.一种通过连续的一锅反应不对称合成具有如下结构通式的化合物的方法，
Figure FDA0000042878300000011
式中Y为氢、单取代或多取代的拉电子或给电子基团；Y位于苯环的邻、间或对位；
Rf为全氟烷基；
R为烷基或苯基取代的硅基、R6取代的烷基、R6取代的环烷基、R6取代的烷氧基、R6取代的硫代烷氧基、R6取代的芳基或R6取代的苄基；
所述的芳基是苯基、萘基、杂芳基或苯并杂芳基；
所述杂芳基指五元或六元含O、S或N杂原子的环状芳香化合物；
所述的卤素是F、Cl或Br；
所述的取代基R6指氢、卤素、硝基、羟基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2或CH3CH2SO2；取代方式是单取代、二取代或三取代；取代基的位置在芳基的邻位、对位和间位中的任意位置；其特征是通过下述步骤(b)、或步骤(a)和(b)二种方法获得：
(a).氨基的保护：将式II化合物或其盐酸盐，
式II
在碱存在下，有机溶剂与水的混合溶剂中，在温度0℃到60℃下，与ClCOOR5反应1-72小时，萃取并减压浓缩蒸干可得到式(III)化合物，
式III
其中，R5是R6取代的C1-C20的烷基、R6取代的C3-C7的环烷基、R6取代的苯基或R6取代的萘基；所述的R6的定义如前所述；
所述有机溶剂与水的反应摩尔比为(20-1)∶1；
所述的碱为无机碱或有机碱；其中无机碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的醇盐、碱金属的磷酸盐或碱金属的磷酸氢盐；有机碱选自MeN(i-Pr)2、HNEt2、N(i-Pr)3、吡啶、NEt3、哌啶、EtN(i-Pr)2或Bu3N；
所述的式II化合物或盐酸盐∶碱∶ClCOOR5摩尔比为1∶(1-20)∶(1-20)；
(b).手性的氨基醇配体与端炔和Zn盐或Cu盐及有机碱混合于有机溶剂中，与式III的化合物在0-60℃发生不对称加成，反应1-48小时得不对称加成产物不经分离，直接在反应体系中升高温度，于60℃至回流温度发生环化，反应5-48小时后得到目标化合物：
所述的端炔为所述的R的定义如前所述；
步骤a或b中所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、Et2O、二甲醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、CH2Cl2、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或者它们的混合物；
所述的式III化合物：手性的氨基醇配体∶端炔∶Zn盐或Cu盐∶有机碱的摩尔比为1∶(0.1-3)∶(0.1-3)∶(0.1-3)∶(0.1-4)；
所述的手性的氨基醇配体具有如下结构式的化合物或其全部对映或非对映异构体：
Figure FDA0000042878300000031
其中，R1，R2是相同或不同的基团；R1、R2是任何合适的氨基保护基，R6取代的C1-C20烷基、R6取代的苄基、三(C1-C20)烷基硅基、叔丁基二苯基硅基；或者R1，R2为-(CH2)nX(CH2)m-，其中X为CH2、O、S或NH；n，m为1到6的整数；所述R6的定义如前所示；
R3为氢、R6取代的C1-C20烷基、R6取代的C3-C7环烷基、R6取代的C1-C20烷氧基、R6取代的C1-C20硫代烷氧基、R6取代的C1-C20羧基、R6取代的C1-C20烷氧羰基、R6取代的C1-C20硫代烷氧羰基、R6取代的苯基、R6取代的苄基、R6取代的呋喃、R6取代的噻吩、R6取代的吡咯、R6取代的吡啶、R6取代的嘧啶、R6取代的噻唑、R6取代的吡唑、R6取代的咪唑、R6取代的三氮唑、R6取代的四氮唑、R6取代的苯并呋喃、R6取代的苯并噻吩、R6取代的苯并吡咯或CH2OR4；其中R4为氢、R6取代的C1-C20烷基，R6取代的C3-C7环烷基、三(C1-C20)烷基硅基、叔丁基二苯基硅基、R6取代的苄基、R6取代的苯基、R6取代的三苯甲基、R6取代的萘基、R6取代的嘧啶基、R6取代的吡啶基或R6取代的噻唑基；所述R6的定义如前所示
Z为氢、单取代或多取代的拉电子或给电子基团，Z位于苯环的邻、间或对位；所述拉电子基团是卤素、OH、NO2、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2、CH3CH2SO2、PhCH2OCO、PhCH2O或AcO；所述给电子基团是C1-C3烷氧基、OH、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、NH2或C1-C4烷基；
W为-(CH2)q-、-(CH2)qO-、-(CH2)qS-或-(CH2)qNH-；其中q是0到3的整数。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的Y为H、F、Cl、Br、I、CF3、CN、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2O、CH3SO2、CH3CH2SO2、PhCH2O、AcO、MeO、EtO、Me2NCH2CH2O、Et2NCH2CH2O、PhCH2OCO、t-Bu、i-Pr、NH2或NO2；
Rf为C1-C20的全氟烷基；
R为的三(C1-C20)烷基硅基、叔丁基二苯基硅基、R6取代的C1-C20烷基、R6取代的C3-C7环烷基、R6取代的C1-C20的烷氧基、R6取代的C1-C20的硫代烷氧基、R6取代的苯基、R6取代的苄基、R6取代的萘基、R6取代的呋喃、R6取代的噻吩、R6取代的吡咯、R6取代的噻唑、R6取代的吡唑、R6取代的咪唑、R6取代的吡啶、R6取代的嘧啶、R6取代的三氮唑或R6取代的四氮唑、R6取代的苯并呋喃、R6取代的苯并噻吩或R6取代的苯并吡咯；所述R6的定义如权利要求1所示。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的Y为H、F、Cl、Br、CF3、CN、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2、CH3CH2SO2或NO2；
Rf为C1-C4的全氟烷基；
R为三(C1-C4)烷基硅基、叔丁基二苯基硅基、R6取代的C1-C4烷基、R6取代的C3-C7环烷基、R6取代的C1-C4烷氧基、R6取代的C1-C4硫代烷氧基、R6取代的苯基、R6取代的苄基、呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、噻唑、吡唑或咪唑；所述R6的定义如权利要求1所述；
R1和R2为R6取代的C1-C4烷基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、C1-C4烷基取代的苄基，卤素取代的苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、2，4-二甲氧基苄基；或者R1，R2环化为-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2NH(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)6-；
R3是氢、R6取代的C1-C4的烷基、R6取代的C3-C7的环烷基、R6取代的苄基或CH2OR4；其中R4为氢、R6取代的C1-C4的烷基、R6取代的C3-C7的环烷基、R6取代的苄基、三苯甲基、三(C1-C4)烷基硅基或叔丁基二苯基硅基；R6的定义如权利要求1所述；
R5为C1-C7烷基、C3-C5环烷基、苯基、苄基、萘基、对硝基苯基、对硝基苄基、对氯苯基、对氯苄基、2，4-二氯苯基或2，4-二氯苄基；
Z为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、CF3、CHF2、CF3O、CHF2O、CH3SO2或CH3CH2SO2；W为-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)qO-或-(CH2)qNH-；其中q是0或1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是步骤(a)中式III化合物可在有机溶剂中重结晶得到纯的式III化合物；所述的有机溶剂是指石油醚、正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、壬烷、环己烷、甲基环己烷或环庚烷；式III化合物如权利要求1所述。
5.如权利要求1所述的方法，所述的式II化合物的盐是式II化合物的盐酸盐；所述的氯甲酸的C1-C10烷基酯、C3-C7环烷基酯、苯基酯或萘基酯推荐是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸环丙酯或氯甲酸的对硝基苯酯；所述的锌盐选自ZnCl2、ZnBr2、ZnF2、ZnI2、Zn(OTf)2、Zn(ODf)2、Zn(OMs)2、Zn(OTs)2或Zn(PhSO3)；所述的铜盐选自CuCl2、CuBr2、CuI2、CuCl、CuBr、CuI、Cu(OTf)2、Cu(OTf)、Cu(PhSO3)、Cu(PhSO3)2、Cu(OTs)2、Cu(OTs)、Cu(OMs)2或Cu(OMs)；所述的Tf、Df、Ts和Ms分别指三氟甲磺酸、二氟甲磺酸、对甲苯磺酸和甲磺酸。
6.如权利要求1所述的方法，所述的锌盐选自Zn(OTf)2；所述的Tf如权利要求4所述。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是当b步骤反应物全部转化为环化产物时，加入质子源淬灭反应，通过萃取分离有机相和水相；质子源为饱和氯化铵水溶液、水、稀盐酸、稀硫酸、醋酸、甲酸或者柠檬酸水溶液。
8.如权利要求1至7任一项所述的方法，其特征是不经分离通过连续一锅反应不对称合成具有如下结构通式的化合物(式I)：
Figure FDA0000042878300000051
式I
9.如权利要求8所述的方法，其特征是通过如下步骤获得依法韦伦：
a.氨基的氯甲酸酯保护：
在碱存在下、有机溶剂与水的混合溶剂中和温度0℃到30℃下，将式IV化合物或其盐酸盐，
Figure FDA0000042878300000061
式IV
与氯甲酸的C1-C7烷基酯、C3-C5的环烷基酯、苯基酯或萘基酯反应，反应时间1到48小时，得到式V的化合物；
Figure FDA0000042878300000062
式V
其中，R5为C1-C7的烷基、C3-C5的环烷基、苯基或萘基；
所述的碱是碱金属一氢磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物或碱金属醇盐，所述的醇是甲醇、乙醇或叔丁醇，所述碱金属是Na，K或Li；
所述的化合物IV或盐酸盐∶碱∶ClCOOR5的摩尔比为1∶(1-10)∶(1-10)；
b.端炔对氯甲酸酯保护的三氟甲基酮的不对称加成环化反应：
在有机溶剂中和0-30℃下，式V化合物、手性的氨基醇配体、端炔、Zn(II)盐，Cu(I)盐或Cu(II)盐及有机碱反应1-48小时；然后在30℃到150℃继续反应5-48小时，得到晶型为1型、收率大于95％和ee值大于99％的依法韦伦；
其中，所述的手性的氨基醇配体具有如下的结构式的化合物或其全部対映或非対映异构体：
Figure FDA0000042878300000071
所述的端炔为；
Figure FDA0000042878300000072
其中R1，R2，R3，R5，Z和W的描述如权利要求1所述；
步骤b所述的式V化合物：手性的氨基醇配体∶端炔∶Zn盐或Cu盐∶有机碱的摩尔比为1∶(0.5-3)∶(0.5-3)∶(0.5-3)∶(2-3.5)；
10.如权利要求9所述的方法，其特征是所述的步骤a中氨基的氯甲酸酯保护采用式IV化合物或其盐酸盐，
Figure FDA0000042878300000073
式IV
在碱存在下，有机溶剂与水的混合溶剂中，在温度0℃到30℃下，与氯甲酸的C1-C7烷基酯、C3-C5环烷基酯、苯基酯或苄基酯反应，反应时间1到48小时，萃取并减压浓缩蒸干，进一步重结晶得到式V的纯品化合物；
所述用于重结晶的溶剂指石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷或甲基环己烷；
所述有机溶剂与水的反应摩尔配比为(10-1)∶1；
所述的化合物IV或盐酸盐∶碱∶ClCOOR5的摩尔比为1∶(1-10)∶(1-10)；
所述的氯甲酸烷基酯或环烷基酯是氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸环丙酯；氯甲酸苯基酯是氯甲酸的对硝基苯酯。
所述步骤a或b中的有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、正己烷、正庚烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯、乙腈或者上述溶剂的任意组合溶剂；
所述步骤b中的锌盐或铜盐选自ZnCl2、ZnBr2、ZnF2、CuCl2、CuBr2、Cu(OTf)2、Cu(OTf)、Cu(PhSO3)2、Cu(OTs)2、Cu(OTs)、Cu(OMs)2、Zn(OTf)2、Zn(OMs)2、Zn(OTs)2或Zn(PhSO3)2；所述的Tf、Ms如权利要求5所述；
所述步骤b中的有机碱选自MeN(i-Pr)2、二乙基胺、三异丙基胺、吡啶、NEt3、哌啶、NBu3或EtN(i-Pr)2；
步骤b所述的式V化合物：手性的氨基醇配体∶端炔∶Zn盐或Cu盐∶有机碱的摩尔比为1∶(0.5-3)∶(0.5-3)∶(0.5-3)∶(2-3.5)；
11.一种合成依法韦伦类化合物的手性氨基醇配体，其特征是具有如下结构的化合物或其全部対映或非対映异构体：
Figure FDA0000042878300000081
其中R1，R2，R3和W如权利要求1所述。
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