DE60101091T2

DE60101091T2 - (2s)-aminoindanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als selektive dopamin-d3-liganden

Info

Publication number: DE60101091T2
Application number: DE60101091T
Authority: DE
Inventors: Andrew Thomas RUNGE; Glenn Arthur ROMERO; D. Bradley HEWITT; A. Kjell SVENSSON; Chiu-Hong Lin; Anne Kerry CLEEK; R. Susanne HAADSMA-SVENSSON
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 2000-02-22
Filing date: 2001-02-14
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2021-02-15
Also published as: EP1257527B1; TR200302026T4; US20020151596A1; WO2001062712A1; AU2001234453A1; US6870070B2; US6410787B2; US20010044471A1; EP1257527A1; CO5270005A1; DE60101091D1; ATE253040T1; DK1257527T3; AR030552A1; ES2210128T3; PT1257527E; JP2003523991A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft (2S)-Enantiomere von 2-Aminoindanderivaten und ein neues Verfahren zur Herstellung derselben.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Schizophrenie ist eine weit verbreitete und niederschmetternde Geisteskrankheit, die derzeit ein medizinischer Notzustand, dem nicht abgeholfen werden kann, ist. Sie ist durch sogenannte positive (Halluzinationen, Wahnvorstellungen) und negative (Gefühlsschwäche, Spracharmut, sozialer und emotionaler Rückzug) Symptome wie auch kognitive Schwächen (Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnises) gekennzeichnet: Ungefähr 1% der Weltbevölkerung ist betroffen, Männer und Frauen gleichermaßen, mit einem typischen Beginn zwischen dem Alter von 15 und 25. Von Antagonisten des Neurotransmitters Dopamin ist bekannt, dass sie eine Psychose blockieren. Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formel I (worin jedes R unabhängig voneinander C_1-8-Alkyl ist), einem hochselektiven D₃-Rezeptor-Antagonisten, für die Behandlung von Schizophrenie und anderen ZNS-Krankheiten.
Racemische Formen der Formel I und die Darstellungen derselben wurden in der PCT-Veröffentlichung WO 97/45403 offenbart. Die vorliegende Erfindung hat entdeckt, dass das (2S)-Enantiomer der Formel I die Form, die eine überlegene gewünschte Bioaktivität besitzt, ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung eines Verfahrens für die Synthese des (2S)-Enantiomers in einer hoch enantiomerenangereicherten Form in einem großen Maßstab, wobei das Verfahren ein extrem herausforderndes Problem eines langen Zeitraums löste.
OFFENBARUNG DER INFORMATION
Die PCT internationale Veröffentlichung Nr. WO 97/45403 offenbart arylsubstituierte cyclische Amine als selektive Dopamin-D3-Liganden.
Die US-A-5708018 offenbart 2-Aminoindane als selektive Dopamin-D3-Liganden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin jedes R unabhängig voneinander C_1-8-Alkyl ist, bereit.
Vorzugsweise ist eine Verbindung der Formel I der vorliegenden Erfindung (2S)-(+)-2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt ferner die Bereitstellung:
eines Verfahrens zur Herstellung der (2S)-Enantiomere der Formel I in einer hoch enantiomerenangereicherten Form;
neuer Zwischenstufen in einer hoch enantiomerenangereicherten Form, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nützlich sind;
einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst (die Zusammensetzung umfasst vorzugsweise eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes),
eines Verfahrens zur Behandlung einer Krankheit oder eines Leidens bei einem Säugetier, bei der bzw, bei dem ein D₃-Rezeptor betroffen ist und eine Modulation der D₃-Rezeptor-Wirkung gewünscht ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das Säugetier umfasst;
eines Verfahrens zur Behandlung oder Prophylaxe von Angst, Fettsucht, Depression, Schizophrenie, einer stressbezogenen Erkrankung (beispielsweise einem allgemeinen Angstleiden), Panikstörungen, Schlafstörungen, einer Phobie, Manie, obsessiven Zwangsstörungen, einem posttraumatischen Stress-Syndrom, einer Immunsystemschwäche, einem stressinduzierten Problem des gastrointestinalen oder kardiovaskulären Systems oder sexueller Dysfunktion bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das Säugetier umfasst;
eines Verfahrens zur Behandlung oder Prophylaxe von ADHD (hyperkinetisches Syndrom des Kindesalters), Migräne, Substanzmissbrauch (einschließlich Aufhören des Rauchens), kognitiven Defiziten, Gedächtnisschwäche, Alzheimer-Krankheit, Bewegungsstörungen, einschließlich choreatischer Bewegungen bei Chorea Huntington oder motorischen Komplikationen, wie Dystonien und Dyskinesien bei Parkinson-Krankheit, mit der Verwendung von Neuroleptika in Verbindung stehenden extrapyramidalen Nebenwirkungen und "Ticks", einschließlich des Tourette-Syndroms bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an das Säugetier umfasst.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die folgenden Definitionen werden verwendet, insofern nicht anders beschrieben.
Der Ausdruck Alkyl betrifft sowohl geradkettige als auch verzweigte Gruppen, wobei jedoch der Bezug auf einen bestimmten Rest, wie "Propyl" nur den geradkettigen Rest umfasst, wobei auf ein verzweigtkettiges Isomer, wie "Isopropyl", spezifisch Bezug genommen wird.
Der Kohlenstoffatomgehalt von verschiedenen kohlenwasserstoffhaltigen Einheiten wird durch ein Präfix, das die minimale und maximale Anzahl von Kohlenstoffatomen in der Einheit beschreibt, angezeigt, beispielsweise zeigt das Präfix C_i-j eine Einheit mit von der ganzen Zahl "i" bis einschließlich der ganzen Zahl "j" Kohlenstoffatomen an. Daher bezeichnet beispielsweise C_1-8-Alkyl ein Alkyl mit von einem bis einschließlich acht Kohlenstoffatomen.
Säugetier bezieht sich auf Menschen oder Tiere.
Pharmazeutisch akzeptable Salze betreffen organische Säureadditionssalze, wie ein Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat, α-Glycerophosphat, oder geeignete anorganische Salze einschließlich von Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Nitrat-, Bicarbonat- und Carbonatsalzen und dergleichen.
Der Ausdruck "chirales Salz" betrifft ein Salz, das eine chirale Säure enthält. Der Ausdruck "chirale Säuren" betrifft Säuren, die ein oder mehrere chirale Zentren haben. Beispiele für chirale Säuren sind Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Dipara-toluoylweinsäure, Camphersulfonsäure und Mandelsäure. Die bevorzugte chirale Säure ist Mandelsäure.
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
[α]_D25 bezeichnet den Drehwinkel von linearem polarisiertem Licht (spezifische optische Rotation) bei 25°C mit der Natrium-D-Linie (589 A).
Die Verbindungen der Formel I sind oral oder parenteral aktiv. Oral können die Verbindungen der Formel I in festen Dosisformen, wie Tabletten oder Kapseln, oder in flüssigen Dosisformen, wie Elixieren, Sirupen oder Suspensionen, wie es einem Fachmann bekannt ist, verabreicht werden. Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel I in fester Dosisform, d. h. als eine Tablette, verabreicht.
Typischerweise können die Verbindungen der Formel I in einer Menge von ungefähr 0,5 mg bis ungefähr 250 mg/Person ein- bis dreimal täglich verabreicht werden, vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 50 mg/Tag in unterteilten Dosen.
Die genaue Dosierung und Häufigkeit der Verabreichung hängt von der verwendeten speziellen Verbindung der Formel I, dem speziellen zu behandelnden Leiden, der Schwere des zu behandelnden Leidens, dem Alter, Gewicht, der allgemeinen körperlichen Verfassung des speziellen Patienten, anderen Medikamenten, die das Individuum möglicherweise einnimmt, ab, wie es einem Fachmann bekannt ist, und sie können zuverlässiger durch Ermittlung des Blutspiegels oder der Konzentration der aktiven Verbindung im Blut des Patienten und/oder des Anspre chens des Patienten auf die Behandlung des speziellen Leidens bestimmt werden.
In dieser Weise können die Titelverbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel oder Puffer in einer therapeutischen oder pharmakologischen Menge, die wirksam die Erkrankung des zentralen Nervensystems in Bezug auf das diagnostizierte physiologische Leiden lindert, verabreicht werden. Die Verbindungen können intravenös, intramuskulär, topisch, transdermal, wie durch Hautpflaster, bukkal oder oral einem Menschen oder anderen Vertebraten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können zur Verabreichung an Menschen und andere Vertebraten in Einheitsdosisformen, wie Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, oralen Lösungen oder Suspensionen, Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, die geeignete Mengen der Verbindung enthalten, Zäpfchen und in flüssigen Suspensionen oder Lösungen vorgelegt werden.
Für eine orale Verabreichung können entweder feste oder flüssige Einheitsdosisformen hergestellt werden. Zur Herstellung von festen Zusammensetzungen, wie Tabletten, kann die Verbindung mit den üblichen Inhaltsstoffen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Gummi arabicum, Methylcellulose und funktionell ähnlichen pharmazeutischen Verdünnungs- oder Trägermaterialien gemischt werden. Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Füllen der Mischung in eine harte Gelatinekapsel von geeigneter Größe hergestellt. Weiche Gelatinekapseln werden durch maschinelle Verkapselung einer Aufschlämmung der Verbindung mit einem akzeptablen Pflanzenöl, leichtem Mineralöl oder einem anderen inerten Öl hergestellt.
Flüssige Einheitsdosisformen zur oralen Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen, können hergestellt werden. Die Formen können in einem wässrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksmitteln und Konservierungsmitteln unter Bildung eines Sirups gelöst werden. Suspensionen können mit einem wässrigen Vehikel unter Hilfe eines Suspendiermittels, wie Gummi arabicum, Tragant, Methylcellulose und dergleichen, hergestellt werden.
Zur parenteralen Verabreichung können flüssige Einheitsdosisformen unter Verwendung der Verbindung und eines sterilen Vehikels hergestellt werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser zu Injektionszwecken gelöst werden und filtersterilisiert werden, bevor sie in eine geeignete Phiole oder Ampulle gefüllt wird und abgeschlossen wird. Adjuvanzien, wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffermittel, können in dem Vehikel gelöst werden. Die Zusammensetzung kann nach Füllen in eine Phiole eingefroren und vom Wasser unter Vakuum befreit werden. Das lyophilisierte Pulver kann dann in der Phiole eingeschlossen und vor Verwendung rekonstituiert werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in einer hoch enantiomerenangereicherten Form, wie es in Schema I dargestellt ist. Das Startmaterial I-1 in Schema I kann gemäß den Verfahren, die in Tafel A der US-A-5108018 beschrieben sind, hergestellt werden.
SCHEMA I
In Stufe 1 wird die Verbindung I-1 zu der Verbindung I-2, als eine racemische Mischung, über eine katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle, W-2-Raney-Nickel oder Platin-auf-sulfidierter Kohle, in einem geeigneten Lösemittel, wie Ethanol, THF, Ethylacetat oder Kombinationen derselben, umgewandelt. Das gewünschte Enantiomer I-2b kann durch Behandeln der Struktur I-2 mit einer geeigneten chiralen Säure in einem geeigneten Lösemittel unter Bildung des entsprechenden Komplexes des chiralen Salzes, das danach aus dem Lösemittel auskristallisiert, erhalten werden. Auftrennungen zur Abtrennung eines individuellen Enantiomers I-2a oder I-2b aus einer racemischen Mischung stellen oft bei der Aufgabe, eine enantiomerenreine Verbindung zu erhalten, eine deutliche Herausforderung dar. Im Allgemeinen kann eine weite Vielzahl von enan tiomerenreinen Säuren eine Maßnahem für Enantiomerenanreicherung bereitstellen. Jedoch ist nachweislich die Wahl einer speziellen chiralen Säure und eines Lösemittelsystems für die Effizienz der Trennung (Enantiomerenreinheit und chemische Ausbeute) sehr bedeutend. Die zweckmäßigen chiralen Säuren in der vorliegenden Erfindung für die Trennung umfassen Weinsäure, Di-benzoylweinsäure, Di-para-toluoylweinsäure, Camphersulfonsäure und Mandelsäure. Die bevorzugte chirale Säure ist Mandelsäure. Eine Untersuchung der Säuren und Lösemittelsysteme zur Trennung zeigt, dass (R)-(–)-Mandelsäure und (1R)-(–)-10-Camphersulfonsäure sehr gut die Trennung von racemischem I-2 unter Induktion der Kristallisation von fast enantiomerenreinem I-2b bewirken, wobei (R)(–)-Mandelsäure bevorzugt ist. Es wird angemerkt, dass es an dieser Stufe der Synthese nicht notwendig ist, das Enantiomer I-2b als 100% reines enantiomeres Material zu erhalten, da nachfolgende Kristallisationsverfahren in den Folgeverfahren der Bereitstellung einer geringen Verbesserung der Endenantiomerenreinheit dienen. Es ist einem Fachmann klar, dass andere herkömmlicherweise zur Durchführung einer Trennung von Aminen verwendete chirale Säuren auch für diese Trennung verwendet werden können. Die Lösemittelsysteme in der vorliegenden Erfindung, die als nützlich zur Optimierung der Gewinnung von Verbindung I-2b festgestellt wurden, umfassen Alkohol-Lösemittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, sowie Co-Lösemittel von Alkohol(en), Acetonitril (ACN) oder Wasser, wie Tetrahydrofuran (THF), Ether, Methyl-tert-butylether (MTBE), Dimethoxyethan (DME) und dergleichen, in verschiedenen Anteilen. Das bevorzugte Lösemittelsystem in Kombination mit (R)-(–)-Mandelsäure ist eine Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran.
Als Nächstes führt eine Alkylierung von I-2b, in der Form der freien Base oder eines chiralen Salzkomplexes, mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base und eines geeigneten polaren Lösemittelsystems bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 20°C bis 90°C zu der Verbin dung I-3. Die geeignete Base umfasst K₂CO₃, Na₃PO₄, Na₂B₄O₇ und dergleichen. Die bevorzugte Base ist Na₃PO₄. Das geeignete Lösemittel umfasst ACN, Dimethylformamid (DMF) oder THF. Das bevorzugte Lösemittel ist ACN. Die bevorzugte Temperatur ist in dem Bereich von ungefähr 60°C bis ungefähr 75°C. Die Verbindung I-3 wird dann durch Acetylierung, gefolgt von Hydrogenolyse in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Palladium-auf-Kohle oder Platin-auf-sulfidierter Kohle, und eines geeigneten Acetylierungsreagens, wie Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, mit katalytischem Dimethylaminopyridin, in einem geeigneten Lösemittel, wie Essigsäure, einem Alkohol, Wasser oder Kombinationen derselben, bei einer Temperatur in dem Bereich von ungefähr 20°C bis zum Rückfluss in die Verbindung I-4 umgewandelt. Die bevorzugte Bedingung für diese Reaktion ist bei einer Temperatur in dem Bereich von ungefähr 55°C bis ungefähr 70°C in Acetanhydrid/Essigsäure. Bromierung der Verbindung I-4 mit einem Bromierungsreagens in Gegenwart einer Säure und eines polaren Lösemittelsystems bei einer Temperatur in dem Bereich von ungefähr –78°C bis ungefähr Raumtemperatur führt zu der Verbindung I-5. Die unmittelbare Bromierung ergibt eine unerwartete Verbesserung der Regioselektivität für die Bromierung an der gewünschten Position unter Verwendung eines geeigneten Bromierungreagens. Ein geeignetes Bromierungsreagens kann Br₂, Dibromantin, N-Bromsuccinimid (NBS), Pyridiniumtribromid (pyrHBr₃) sein. Das bevorzugte Bromierungsreagens ist Pyridiniumtribromid. Die Säure in der Reaktion ist zweckmäßigerweise eine starke Säure, wie HBr, H₂SO₄, TiCl₄, TFA, MeSO₃H, Cl₃CCO₂H, Cl₂CCO₂H oder Citronensäure . Die bevorzugte Säure ist TFA. Das geeignete polare Lösemittel kann ACN, DMF, EtOAc, ein Alkohol, wie Methanol, CH₂Cl₂, MTBE, THF und dergleichen, sein. Das bevorzugte Lösemittel ist CH₂Cl₂. Die bevorzugte Temperatur ist in dem Bereich von ungefähr –15°C bis Raumtemperatur. Schließlich führt die Carboxamidierung von I-5 in Gegenwart eines Übergangsmetalls, wie Palladium, Palladium-auf-Kohle oder Palladiumacetat, und assoziierter Liganden, wie ein- oder zweizähnigen Phosphinen, in einem geeigneten Lösemittel mit einer geeigneten Base bei einer Temperatur in dem Bereich von ungefähr 70°C bis ungefähr 140°C zu der gewünschten Verbindung I-6. Bevorzugte Liganden umfassen Triphenylphosphin, Triorthotoluylphosphin oder 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan. Die bevorzugte Temperatur ist in dem Bereich von ungefähr 95°C bis ungefähr 105 °C. Die geeigneten Lösemittel umfassen Dimethylformamid, Dioxan, Toluol, Dimethoxyethan, Dimethylacetamid und dergleichen. Das bevorzugte Lösemittel ist Dimethylformamid. Die geeignete Base umfasst Kaliumcarbonat, tertiäre Aminbasen, Na₃PO₄, LiHMDS, Li-Amide, Alkoxide und dergleichen. Die bevorzugte Base ist Kaliumcarbonat.
Es wird angenommen, dass ein Fachmann ohne weiteren Arbeitsaufwand unter Verwendung der obigen Beschreibung in der Praxis die vorliegende Erfindung in ihrem gesamten Umfang ausführen kann. Das folgende genaue Beispiel beschreibt die Herstellung der verschiedenen Verbindungen und/oder die Durchführung der verschiedenen Verfahren der Erfindung und soll nur als rein erklärend betrachtet werden und soll nicht die vorhergehende Offenbarung in irgendeiner Weise beschränken. Ein Fachmann wird sofort geeignete Variationen der Verfahren sowohl in Hinsicht auf Reaktanten als auch Reaktionsbedingungen und Techniken erkennen.
BEISPIEL Herstellung von (25)-(+)-2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxamid
Stufe 1: Herstellung von 4-Ethoxyzimtsäure
4-Ethoxybenzaldehyd (1) wird mit Malonsäure in Gegenwart von Base (Knoevenagel-Reaktion) zur Gewinnung des Zimtsäurederivats 2 kondensiert. Dieses wird durch Lösen von 1 in Pyridin mit 0,15 Äq. Piperidin und Erhitzen der erhaltenen Lösung auf 50–135°C (vorzugsweise 105–125°C) und danach Zugeben einer Lösung von in Pyridin gelöster Malonsäure (2 Äq.) in einem langsamen Strom erreicht. Ungefähr 40% des Pyridins werden langsam abdestilliert und das Erhitzen bei 125°C wird fortgeführt bis eine DC anzeigt, dass das gesamte 1 verbraucht wurde. Nach Abkühlen auf 40°C wird im Überschuss konzentrierte Salzsäure zugesetzt, wobei die Temperatur um 40°C gehalten wird. Es wird tiefer als Raumtemperatur abgekühlt und das feste Produkt (2) wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,07 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 15,9 Hz, 1H).
Stufe 2: Umsetzung von 4-Ethoxyzimtsäure
4-Ethoxyzimtsäure (2) wird bei 40 p.s.i. mit katalytischem 5%igem Palladium-auf-Kohle in Tetrahydrofuran-Lösemittel zur Gewinnung von 3-(4-Ethoxyphenyl)propionsäure (3) hydriert. Eine Probe wird aus Ethylacetat/Hexan zur Gewinnung einer analysenreinen Probe (Fp. 101–103°C) umkristallisiert.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,65 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,90 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,01 (g, J = 7,0 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
Stufe 3: Herstellung von 6-Ethoxy-1-indanon
Zur Carbonsäure 3 werden Thionylchlorid (2 Äq.) und katalytisches Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wird gerührt bis eine Analyse anzeigt, dass die gesamte Carbonsäure in das Säurechlorid umgewandelt wurde. Flüchtige Reagenzien werden unter Vakuum entfernt. Das Säurechlorid wird in Dichlormethan gelöst und zu einer Aufschlämmung von Aluminiumchlorid (1,1 Äq.) in Dichlormethan während 15–60 min gegeben. Die erhaltene Mischung wird unter Rückfluss während 30 min erhitzt (bis eine Analyse anzeigt, dass das gesamte Startmaterial verbraucht wurde) und dann auf 0–15°C abgekühlt. Wasser wird langsam zugegeben, um die Reaktion abzubrechen, und dann wird die Mischung extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und aus der organischen Lösung wird unter Vakuum das Dichlormethan-Lösemittel entfernt, wobei ein Rückstand erhalten wird, der in Methyl-t-butylether erneut gelöst wird und dann mit Magnesiumsulfat getrocknet wird. Die Lösung wird filtriert, und das Lösemittel wird unter Vakuum entfernt, wobei festes 4 erhalten wird. Der Feststoff konnte aus Octan umkristallisiert werden, wobei eine analysenreine Probe erhalten wurde (Fp. 57–58°C).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,66– 2,71 (m, 2H), 3,04 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,04 (g, J = 7,0 Hz, 2H), 7,13–7,18 (m, 2H), 7,32–7,35 (m, 1H).
Stufe 4: Herstellung von 6-Ethoxy-1H-inden-1,2(3H)-dion-2-oxim
Eine Lösung von 6-Ethoxy-1-indanon und Isoamylnitrit (1,5 Äq.) in Ethylacetat wird auf ungefähr 0°C gekühlt und konzentrierte Salzsäure (1,1 Säure-Äquivalente) wird mit einer solchen Rate zugegeben, dass die Temperatur unter 40°C gehalten wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Aufschlämmung bei 5–10°C gerührt bis eine Analyse anzeigt, dass das gesamte Startmaterial verbraucht wurde. Das Produkt wird abfiltriert und mit kaltem Ethylacetat gespült. Das Oximprodukt (5) kann leicht durch Halten einer Aufschlämmung in wasserfreiem Ethanol unter Rückfluss, Abkühlen, Filtrieren und dann Waschen des Feststoffes mit weiterem Ethanol und dann Trocknen (Fp. 220°C) unter Zersetzung gereinigt werden.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,65 (s, 2H), 4,06 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 12,57 (s, 1H).
Stufe 5: Herstellung von (±)-trans-2-Amino-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
6-Ethoxy-1H-inden-1,2(3H)-dion-2-oxim wird in absolutem Ethanol aufgeschlämmt und ungefähr 0,5 Äq. 2 N Natriumhydroxid werden zugegeben. Palladium-auf-Kohle wird zugegeben und die Mischung wird in einem Parr-Schüttler mit einem anfänglichen Wasserstoffdruck von 40 psi während mehreren Stunden (hängt von dem Maßstab der Reaktion und der Katalysatorbeladung ab) hydriert. Nachdem eine Analyse anzeigte, dass das gesamte Startmaterial verbraucht wurde, wird der Katalysator aus der Lösung abfiltriert und dann das Lösemittel unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mehrere Male mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt und unter Vakuum konzentriert. Hexan wird zugegeben und die erhaltene Aufschlämmung wird auf 0–15°C abgekühlt und das feste Produkt (6) wird mit kaltem Ethylacetat/Hexan (1 : 1) gespült. Das Produkt wird unter Vakuum getrocknet.
Eine Analysenprobe wird durch Kombination eines Aliquots des Produkts (6) mit p-Toluolsulfonsäure erhalten und das erhaltene Salz wird aus Methanol/Diethylether kristallisiert, wobei ein Material mit dem Fp. 172–173°C erhalten wird.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,394 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,51 (dd, J = 8,3, 14,9 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 7,3, 15,1 Hz, 1H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,73 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
Stufe 6: Herstellung von (1S,2S)-trans-(–)-2-Amino-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol-(R)-(–)-mandelat
(±)-trans-2-Amino-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol in einer Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran wird zu einer warmen Lösung mit einem geringen molaren Überschuss von (R)-(–)-Mandelsäure in Tetrahydrofuran derart gegeben, dass eine Lösung bei ungefähr 60°C mit ungefähr 3–4 ml Methanol/g und ungefähr 40–50 ml Tetrahydrofuran/g erhalten wird. Das gewünschte Mandelatsalz (7) kristallisiert aus der Lösung und wird durch Filtration und Trocknen isoliert (Fp. 170–195°C).
Bei Behandlung mit (R)-(–)-10-Camphersulfonsäure in Methanol kristallisiert das gewünschte Enantiomer (7) aus der Lösung als Sulfonsäuresalzkomplex (Fp. 238–239°C), [α]²⁵ _D = –8° (c = 0,94, Methanol) aus.
Stufe 7: Herstellung von (1S,2S)-trans-2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
Das Aminoalkoholmandelatsalz (7) wird zu dem Acetonitrillösemittel mit überschüssigem Trinatriumphosphat(V) und n-Brompropan zugegeben und gerührt, bis eine Analyse anzeigt, dass das Startmaterial vollständig zu dem dipropylsubstituierten Material (8) umgesetzt wurde. Das bevorzugte Verfahren wird unter Erhitzen der Aufschlämmung bei 60 bis 70°C während zwei bis drei Tagen durchgeführt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, filtriert und die Feststoffe wer den mit Methyl-t-butylether gespült. Die Lösung wird unter Vakuum konzentriert und dann wird weiterer Methyl-t-butylether zugegeben und die Lösung mit wässrigem Natriumhydroxid extrahiert. Die organische Schicht wird mit überschüssiger verdünnter wässriger Salzsäure gewaschen und die wässrigen Salzsäureextrakte werden vereinigt und mit Methylt-butyl-ether rückgewaschen und dann mit konzentriertem Natriumhydroxid basisch eingestellt. Diese wässrige Lösung wird dann mit Methyl-t-butylether gewaschen. Der Ether wird unter Vakuum entfernt, wobei die Dipropylverbindung (8) als Feststoff erhalten wird. Es ist einem Fachmann klar, dass andere ähnliche Alkylierungsreagenzien, wie n-Propyliodid und dergleichen, anstelle von n-Brompropan verwendet werden können. Auch können andere Basen, wie Natriumcarbonat, organische Basen eines tertiären Amins, wie Diisopropylethylamin und dergleichen, anstelle der Phosphatbase verwendet werden. Das bevorzugte Verfahren wird unter Verwendung von n-Brompropan und Trinatriumphosphat(V) durchgeführt. Ferner ist es einem Fachmann klar, dass reduktive Aminierungsverfahren, einschließlich der Verwendung von Propanal in Gegenwart eines Hydridtransferreduktionsreagens, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid und dergleichen, zur Durchführung dieser chemischen Umwandlung verwendet werden können. Alternativ kann das Amin unter Bildung des Propionamids des Amins wiederholt acyliert werden und dann zu dem Amin mit Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylhydrid, einem Boranreagens und dergleichen 2-mal zur Einführung der erforderlichen Propylgruppen reduziert werden. Das bevorzugte Verfahren zur Gewinnung von 8 wird durch Erhitzen von 7 mit n-Brompropan in Gegenwart von Trinatriumphosphat(V) durchgeführt. Eine Analysenprobe kann durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhalten werden (Fp. 74–75°C).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,52 (Sextett, J = 7,3 Hz, 4H), 2,38 (br.s, 1H), 2,47–2,64 (m, 4H), 2,72 (dd, J = 9,1, 15,1 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 7,8, 15,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 7,7, 16,6 Hz, 1H), 4,02 (g, J = 7,0 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H); [α]²⁵ _D = 34° (c = 1,01, Methanol).
Stufe 8: Herstellung von (S)-5-Ethoxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-1H-inden-2-amin
(1S)-trans-2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-lH-inden-1-ol 8 wird mit einer katalytischen Menge von 5 %-Palladiumauf-Kohle und als Lösemittel zugegebener Essigsäure in einen Hydrierungsreaktor gegeben. Acetanhydrid (im Überschuss über ein Äquivalent – ausreichend um das gesamte 8 zu dem nichtisolierten Acetatzwischenprodukt umzuwandeln) wird auch zugegeben, und die Mischung wird bei 40 p.s.i. hydriert, während auf 25°–80 °C (die bevorzugte Temperatur ist 60°–70 °C) erhitzt wird. Wenn eine Analyse zeigt, dass 8 vollständig zu 9 umgewandelt wurde, wird die Mischung gekühlt und filtriert. Das Lösemittel wird durch Erhitzen unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit Methyl-t-butylether und wässrigem Natriumhydroxid (Zugabe bis die Lösung einen pH-Wert von größer als 12 zeigt) extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit weiterem Methyl-t-butylether rückextrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die Methyl-t-butylether-Lösung wird dann 2-mal mit 1 N wässriger Salzsäure extrahiert, wobei genügend Säure zugegeben wird, um das gesamte Aminprodukt in die wässrige Schicht zu waschen. Die wässrigen Säureschichten werden vereinigt und mit Methyl-t-butylether gewaschen, danach wird der pH der wässrigen Schicht auf größer als 12 eingestellt und dann wird mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Das Dichlormethan wird mit Wasser gewaschen und das Lösemittel wird durch Erhitzen unter Vakuum entfernt, wobei 9 erhalten wird.
Eine Analysenprobe kann als p-Toluol-sulfonsäuresalz aus Methanol/Diethylether unter Bildung von Kristallen (Fp. 136– 138°C) hergestellt werden.
¹H-NMR (freie Base, 300 MHz, CDCl₃) δ 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,39 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,49 (Sextett, J = 7,5 Hz, 4H), 2,46–2,51 (m, 4H), 2,75–3,01 (m, 4H), 3,64 (Quintett, J = 8,2 Hz, 1H), 3,99 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H); [α]²⁵ _D 11° (c = 0,82, Methanol).
Stufe 9: Herstellung von (R)-S-Brom-6-ethoxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-1H-inden-2-amin
Pyridiniumperbromid, 1–1,5 Äquivalente (vorzugsweise 1,3– 1,4 Äquivalente), wird dem Dichlormethanlösemittel zugegeben und auf zwischen –60°C und 25°C (der bevorzugte Temperaturbereich ist von –15°C bis 25°C) abgekühlt. Eine –15°C-Lösung von (S)-6-Ethoxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-lH-inden-2-amin (9) und Trifluoressigsäure (1–5 Äquivalente, vorzugsweise 3 Äquivalente), die in Dichlormethan gelöst sind, wird zugegeben. Nach Rühren während mehrerer Stunden wird die Reaktionslösung auf 0°C erwärmt. Wenn eine Analyse anzeigt, dass das gesamte 9 verbraucht wurde, wird die Reaktion mit einem Reduktionsmittel, wie wässrigem Natriumbisulfit, abgebrochen. Wässriges Natriumhydroxid wird dann zugegeben, damit der pH größer als 12 wird, und das meiste von Dichlormethan und Pyridin wird durch Erhitzen unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mehrere Male mit Methyl-t-butylether extrahiert, die organischen Schichten werden kombiniert und zur Trocknung mit Magnesiumsulfat gerührt, filtriert und das Lösemittel wird durch Erhitzen unter Vakuum entfernt, wobei 10 in roher Form erhalten wird. Falls nötig, wird dieses aus Methanol/Methyl-t-butylether als Hydrochloridsalz kristallisiert, wobei gereinigtes 10 als Hydrochloridsalz erhalten wird (Fp. einer Analysenprobe 202–204 °C).
Es ist einem Fachmann klar, dass es andere Verfahren zur Bromierung von 9, wie eine direkte Behandlung mit Brom, N-Bromsuccinimid, Dibromhydantoin und dergleichen, gibt. Es können ferner andere Säurekatalysatoren, wie Essigsäure und andere Carbonsäuren mit niedrigem Molekulargewicht, Mineralsäuren, organische Sulfonsäuren und dergleichen, verwendet werden. Trifluoressigsäure ist der bevorzugte Säurekatalysator.
¹H-NMR (freie Base, 300 MHz, CDCl₃) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,41–1, 55 (m, 7H), 2,43–2,49 (m, 4H), 2,76–2,99 (m, 4H), 3,57 (Quintett, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,31 (s, 1H); [α]²⁵ _D = 5° (c = 1,01, Methanol).
Stufe 10: Herstellung von (S)-(+)-(Dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxamid
Die Verbindung 10 (als Hydrochloridsalz derselben) wird mit Dimethylformamid mit einer katalytischen Menge von Palladiumacetat (0,008–0,08 Äquivalente, 0,01–0,04 Äquivalente sind bevorzugt) und 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan (ungefähr die 2-fache Anzahl der Moläquivalente des Palladiumkatalysators), Kaliumcarbonat und Hexamethyldisilylazan kombiniert. Die Reaktionslösung wird auf 70°–120°C (100°C sind bevorzugt) unter einer Atmosphäre von Kohlenmonoxid erhitzt, bis eine Analyse anzeigt, dass das gesamte 10 verbraucht wurde. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit Methyl-t butylether (MTBE) und Wasser verdünnt und zur Entfernung von Feststoffen filtriert. Das 2-Phasen-Gemisch wird basisch eingestellt und das Produkt wird in MTBE extrahiert. Die Extrakte werden mit verdünnter Base, dann Wasser gewaschen. Die Lösung wird einem Vakuum ausgesetzt und erhitzt, damit flüchtige Reagenzien und Lösemittel entfernt werden. Der Rückstand wird mit wässriger Salzsäure aufgeschlämmt und filtriert. Das Filtrat wird mit MTBE extrahiert. Die wässrige Phase wird mit wässrigem Natriumhydroxid basisch eingestellt, und das Produkt wird in Methyl-t-butylether extrahiert. Die Extrakte werden wieder mit Wasser gewaschen und durch Destillation getrocknet. Die erhaltene MTBE-Lösung wird mit einem Magnesiumsilikatadsorbenz behandelt, das durch Filtration entfernt wird, das Methyl-t-butylether-Filtrat wird eingeengt und Heptan wird bei ungefähr 50°C zugegeben, danach wird allmählich abgekühlt, um die Kristallisation von 11 zu induzieren, das abfiltriert und getrocknet wird. Es ist einem Fachmann ohne weiteres klar, dass eine Mehrzahl von Palladiumkatalysatoren (PdCl₂, Pd_n(dba)_m und dergleichen) und assoziierten Liganden (Triphenylphosphin, Tri-ortho-toluylphosphin und dergleichen) in verschiedenen katalytischen Mengen verwendet werden können.
Ferner kann 10, in seiner freien Basenform, in einem Ether-Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, gelöst werden und auf –20° bis –78°C (vorzugsweise –25° bis –50°C) gekühlt werden, und eine Lösung eines Alkyllithiums, wie t-Butyllithium, zugegeben werden. Trimethylsilylisocyanat (siehe K. A. Parker, E. G. Gibbons "A Direct Synthesis of Primary Amides from Grignard Reagents", Tetrahed. Lett. 1975, 981–984) wird dann zugegeben, und die Lösung wird sich auf 10°C langsam erwärmen gelassen und dann durch die Zugabe von Wasser gequencht.
Methyl-t-butylether wird zugegeben und die Mischung extrahiert. Die organische Schicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel zur Gewinnung von 11 entfernt, wobei 11 als Hydrochloridsalz durch Behandlung mit einer methanolischen Lösung von Salzsäure, Konzentrieren unter Vakuum und Umkristallisieren des Feststoffes aus Ethylacetat gereinigt wird. Die Kristalle werden durch Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxid, Extraktion in Ethylacetat, Trocknen mit Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösemittels unter Vakuum in die freie Basenform umgewandelt (Fp. 100–101 °C).
¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,99 (s, 1H), 7,87 (bs, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,12 (bs, 1H), 4,17–4,11 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,72–3,61 (m, 1H), 3,06–2,78 (m, 4H), 2,48–2,43 (m, 4H), 1,54– 1,41 (m, 7H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 6H); [α]²⁵ _D = +4,94° (c = 0,842, MeOH).

Claims

Verbindung der Formel I
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin jeder Rest R unabhängig voneinander C_1-8-Alkyl ist.
Verbindung der Formel I, die in Anspruch 1 angegeben ist, nämlich (2S)-(+)-2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-5-carboxamid oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
worin jeder Rest R unabhängig voneinander C_1-8-Alkyl ist, das die Stufen a) Hydrieren der Verbindung I-1 zur Verbindung I-2 als racemisches Gemisch
in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und eines geeigneten Lösemittels; b) Auftrennen der Verbindung I-2 zur Verbindung I-2b
durch Behandeln der Verbindung I-2 mit einer chiralen Säure in einem geeigneten Lösemittel; c) Alkylieren von I-2b in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Lösemittelsystems unter Bildung der Verbindung I-3;
d) Umwandeln der Verbindung I-3 in die Verbindung I-4;
e) Bromieren der Verbindung I-4 zur Verbindung I-5
mit einem Bromierungsreagens in Gegenwart einer Säure und eines geeigneten Lösemittelsystems; und f) Carboxamidieren von I-5 in Gegenwart eines Übergangsmetalls und eines damit verbundenen Liganden in einem geeigneten Lösemittel mit einer geeigneten Base, oder alternativ Behandeln von I-5 mit einem Alkyllithium und anschließend Trimethylsilylisocyanat unter Bildung einer Verbindung der Formel I umfasst.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die chirale Säure Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Di-p-toluoylweinsäure, Camphersulfonsäure oder Mandelsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die chirale Säure (1R)(–)-10-Camphersulfonsäure oder (R)-(–)-Mandelsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das geeignete Lösemittelsystem in Stufe b) ein Gemisch von Methanol und Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Bromierungsreagens in Stufe d) Pyridiniumtribromid ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Übergangsmetall in Stufe e) Palladium, Palladium-auf-Kohle oder Palladiumacetat ist und der damit verbundene Ligand Triphenylphosphin, Tri-o-tolylphosphin oder 1,3-Bis(diphenylphosphino)propan ist.
Zwischenprodukt I-2b oder dessen chirales Salz zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die in Anspruch 1 angegeben ist,
worin R C_1-8-Alkyl ist.
Zwischenprodukt nach Anspruch 9, nämlich (1S,2S)-trans(–)-2-Amino-6-ethoxy-2,3-diyhdro-1H-inden-1-ol oder dessen chirales Salz.
Zwischenprodukt nach Anspruch 9, nämlich (1S,2S)-trans(–)-2-Amino-6-ethoxy-2,3-diyhdro-1H-inden-1-ol-(R)-(–)mandelat.
Zwischenprodukt, das aus der aus I-3, I-4 oder I-5 bestehenden Gruppe ausgewählt ist, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die in Anspruch 1 angegeben ist,
worin jeder Rest R unabhängig voneinander C_1-8-Alkyl ist.
Zwischenprodukt nach Anspruch 12, nämlich (1S,2S)-trans-2-(Dipropylamino)-6-ethoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
Zwischenprodukt nach Anspruch 12, nämlich (2S)-5-Ethoxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-1H-inden-2-amin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
Zwischenprodukt nach Anspruch 12, nämlich (R)-5-Brom-6-ethoxy-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-1H-inden-2-amin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von mit der Dopamin-D3-Rezeptor-Aktivität in Verbindung stehenden Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Erkrankungen des Zentralnervensystems Angst, Fettsucht, Depression, Schizophrenie, eine stressbezogene Erkrankung, Panikstörungen, Schlafstörungen, eine Phobie, Manie, obsessive Zwangsstörungen, ein posttraumatisches Stress-Syndrom, eine Immunsystemschwäche, ein stressinduziertes Problem des gastrointestinalen oder kardiovaskulären Systems oder sexuelle Dysfunktion sind.
Verwendung nach Anspruch 16, wobei die Erkrankungen das hyperkinetische Syndrom des Kindesalters, Migräne, Substanzmissbrauch, kognitive Defizite, Gedächtnisschwäche, Alzheimer-Krankheit, Bewegungsstörungen, Krankheit, motorische Komplikationen, mit der Verwendung von Neuroleptika in Verbindung stehende extrapyramidale Nebenwirkungen oder "Ticks" einschließlich des Tourette-Syndroms sind.
Verwendung nach Anspruch 18, wobei ein Substanzmissbrauch Arzneimittelmissbrauch oder Rauchen-Abusus ist; wobei Bewegungsstörungen choreaartige Bewegungen bei Chorea Huntington sind; wobei motorische Komplikationen Dystonien und Dyskinesien bei Parkinson-Krankheit sind.