DE60008362T2 - 3-bicycloaryl-2-aminomethyl bicycloalkane als serotoniner reuptake inhibitor - Google Patents

3-bicycloaryl-2-aminomethyl bicycloalkane als serotoniner reuptake inhibitor Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen mit pharmazeutischen Eigenschaften.
  • Bestimmte Aminoalkylbicycloheptane mit einem pharmakologischen Effekt auf das zentrale Nervensystem sind in GB 1 586 249 A beschrieben. Die GB 1 444 717 A und GB 1 549 174 A beschreiben Aminoalkylbicyclooctylderivate mit ähnlichen Eigenschaften.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben die folgende Formel
    Figure 00010001
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinogruppe bilden, wobei die Gruppe wahlweise mit 1 bis 3 C1-C4 Alkylsubstituenten substituiert ist,
    R3 für eine Naphthyl-, Indolyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe steht, wobei die Gruppe wahlweise substituiert ist und n für 1 oder 2 steht,
    oder ein Salz oder Ester hiervon.
  • Die Verbindungen der Erfindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Ester sind zur Verwendung bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems indiziert.
  • In der obigen Formel (I) stehen R1 und R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl.
  • Eine C1-C4 Alkylgruppe kann Methyl, Ethyl oder Propyl sein und kann verzweigt oder unverzweigt sein und umfasst Isopropyl und tert-Butyl. Vorzugsweise stehen R1 und R2 jeweils für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl und speziell für Wasserstoff oder Methyl. Die -NR1R2 Gruppe steht am bevorzugtesten für -N(CH3)2 oder -NH(CH3).
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise Bicycloheptylderivate (n steht für 1).
  • Der R3 Substituent ist an den Bicycloring an bestimmten Positionen des Substituenten gebunden und Beispiele für R3 Gruppen sind α-Naphthyl, β-Naphthyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Indolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzothienyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzofuranyl, 2- oder 5-Benzothiazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl oder 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl. Eine Naphthylgruppe ist vorzugsweise β-Naphthyl. Bevorzugte R3 Substituenten sind β-Naphthyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Indolyl, 2-, 3-, 5- und 6-Benzothienyl oder 2-, 3-, 5- oder 6-Benzofuranyl.
  • Die R3 Gruppe kann auch substituiert sein, vorzugsweise mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substitution in einem oder beiden Ringen auftreten kann. Bevorzugte Substituenten umfassen C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -NR'R'' und -CONR'R'', worin R' und R'' jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen.
  • Eine bevorzugte Bedeutung für R3 ist wahlweise substituiertes β-Naphthyl und speziell unsubstituiertes β-Naphthyl.
  • Eine weitere bevorzugte Bedeutung für R3 ist wahlweise substituiertes 2-, 3-, 5- oder 6-Benzothienyl.
  • Wie oben erwähnt, ist es möglich, Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen herzustellen und solche Salze werden von der Erfindung umfasst. Solche Salze sind vorzugsweise die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Salze. Von besonderem Interesse sind Säureadditionssalze, insbesondere die mit geeigneten Säuren, wie mit anorganischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, beispielsweise Malein-, Fumar-, Wein- oder Citronensäure gebildet werden.
  • Zusätzlich zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen werden andere Salze von der Erfindung umfasst. Sie können als Zwischenprodukte zur Reinigung der Verbindungen oder zur Herstellung von anderen, beispielsweise pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen verwendet werden oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung brauchbar.
  • Es ist ersichtlich, dass wenn ein Substituent an der R3 Gruppe sauer ist, beispielsweise eine Carboxygruppe, die Möglichkeit für Ester besteht. Diese können aliphatisch oder aromatisch sein, vorzugsweise Alkylester, die von C1-C4 Alkanolen stammen, speziell Methyl- und Ethylester. Ein Beispiel für einen Estersubstituenten ist -COOR', worin R' für C1-C4 Alkyl steht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten asymmetrische Kohlenstoffatome, wie dies durch die Sterne in den folgenden Strukturen gezeigt ist:
  • Figure 00020001
  • Die Asymmetrie führt zu cis- und trans-Isomeren, wie auch im Fall von Bicycloheptylderivaten, zu exo- und endo-Formen. Daher können die Bicycloheptylderivate als trans-exo-, trans-endo-, cis-exo- und cis-endo-Formen vorkommen und in jedem Fall als R- und S-Enantiomere. Im Fall der Bicyclooctylderivate gibt es nur dann cis- und trans-Derivate, wenn sie jeweils in der enantiomeren R- und S-Form vorkommen. Die Verbindungen können als razemische Gemische hergestellt und als solche verwendet werden, aber einzelne Isomere können durch herkömmliche Techniken isoliert werden oder werden vorzugsweise durch chiroselektive Verfahren hergestellt. Sowohl razemische Gemische als auch einzelne Isomere werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Eine bevorzugte Gruppe an Verbindungen der obigen Formel (I) ist eine, worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und R3 für wahlweise substituiertes β-Naphthyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe an Verbindungen der Formel (I) ist eine, worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und R3 für wahlweise substituiertes Benzothienyl steht.
  • Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen kann folgendermaßen dargestellt werden:
    Figure 00030001
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen, R4 und R5 jeweils für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -NR'R'' oder -CONR'R'' stehen, worin R' und R'' jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und p und q jeweils für 0 oder 1 bis 3 stehen, so dass die Summe von p und q vorzugsweise 0 oder 1 bis 3 beträgt, oder ein Salz hiervon. Wenn die Napthylgruppe substituiert ist, befindet sich vorzugsweise ein einziger Substituent an der Position 6. Von den obigen Verbindungen der Formel (Ia) sind die am meisten bevorzugten die unsubstituierten Verbindungen, worin p und q beide für 0 stehen und ferner die Verbindungen, worin n für 1 steht, wobei die Bicycloheptylderivate am meisten bevorzugt sind.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen kann folgendermaßen dargestellt werden
    Figure 00030002
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und R6 für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -NR'R'' oder -CONR'R'' steht, worin R' und R'' jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und p für 0 oder 1 bis 3 steht oder ein Salz hiervon. Wenn p für 2 oder 3 steht, können sich die Substituenten unterscheiden.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen kann folgendermaßen dargestellt werden:
    Figure 00030003
    worin die Bicyclogruppe an die Position 5 oder 6 gebunden ist und worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 stehen und R6 für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -NR'R'' oder -CONR'R'' steht, worin R' und R'' jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und p für 0, 1 oder 2 steht oder ein Salz hiervon. Wenn p für 2 steht, können die Substituenten unterschiedlich sein.
  • Alle Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in isomerer oder razemischer Form werden aufgeführt:
    N,N-Dimethyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin,
    N-Methyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin,
    [3-(6-Methoxy-2-naphthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(1-Benzothien-3-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(1-Benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(1H-Indol-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(6-Fluor-1-benzothien-2-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(6-Fluor-2-naphthylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(1-Benzothien-7-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(1-Benzothien-4-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(1-Benzothien-6-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(3-Methoxy-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(6-Fluor-1-benzothien-3-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    N,N-Dimethyl-[3-(2-methyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methanamin,
    N,N-Dimethyl-[3-(3-methyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methanamin,
    [3-(2-Ethyl-1-benzothien-5-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(2-Fluor-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(3-Brom-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(2,3-Dibrom-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(6-Methoxy-2-napthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin,
    [3-(1-Benzothien-3-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin,
    [3-(1-Benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin,
    [3-(6-Fluor-1-benzothien-2-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin,
    [3-(6-Fluor-2-naphthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin,
    N-Methyl-[3-(3-methyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methylmethanamin,
    1-{[3-(3-Methoxy-1-benzothien-S-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methyl}pyrrolidin,
    1-{[3-(6-Fluor-1-benzothien-2-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methyl}pyrrolidin,
    1-{[3-(3-Methyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methyl}pyrrolidin,
    6-{[3-[(Dimethylamino)methyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]}-2-naphthol,
    (3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin,
    [3-(6-Methoxy-2-napthyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(1H-Indol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    N,N-Dimethyl-[3-(2-naphthyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]methanamin,
    [3-(1-Benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    [3-(1H-Indol-5-yl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin,
    N-Methyl-[3-(2-naphthyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]methanamin,
  • Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel (I) durch eines der gut bekannten Verfahren zur Herstellung von substituierten Alkylaminen. Beispielsweise können sie aus Zwischenprodukten der folgenden Formel hergestellt werden
    Figure 00050001
    worin R3 und n die oben definierten Bedeutungen haben und R7 für -CN, -CONR1R2, -CH2NCO, -CHO oder -COOR8 steht, worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und R8 für C1-C4 Alkyl steht.
  • Die Erfindungen der Formel (II) werden leicht in die Verbindungen der Formel (I) durch Reduktion, wahlweise gefolgt von einer Alkylierung umgewandelt. Im Fall der Nitrile und der Amide der Formel (II) wird die Reduktion vorzugsweise in einem komplexen Hydridreduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid ausgeführt, während im Fall der Isocyanate der Formel (II) die Behandlung mit einer konzentrierten Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, die gewünschte Umwandlung herbeiführt. Die Aldehyde und Ester der Formel (II) können reduktiv zur gewünschten Verbindung der Formel (I) durch die Reduktion des entsprechenden Alkohols unter Verwendung von beispielsweise einem komplexen Hydridreduktionsmittel, der Umwandlung der Alkohole in die enstprechenden Alkyl- oder Arylsulfonate durch die Umsetzung mit einem Alkyl- oder Sulfonylchlorid, wie Methylsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid und der Umsetzung der Sulfonate mit einem Amin der Formel HNR1R2 aminiert werden. Die reduktive Aminierung der Aldehyde der Formel (II) kann auch durch katalytische Reduktion, beispielsweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Amins der Formel HNR1R2 ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen werden am bequemsten aus den Nitrilen und Amiden der Formel (II) hergestellt und diese sind die bevorzugten Zwischenprodukte der Erfindung. Die Amide der Formel (II), worin R7 für -CONR1R2 steht, sind neue Verbindungen und sind im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung enthalten.
  • Ein primäres Amin, das durch die obigen Routen hergestellt wird, kann zu einem sekundären oder tertiären Amin durch Alkylierung umgewandelt werden. Die Alkylierung kann auf herkömmliche Weise ausgeführt werden, beispielsweise durch reduktive Alkylierung, Umsetzung mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat, Umsetzung mit einem Alkylchlorformiat, wonach eine Reduktion der entstehenden Urethane erfolgt, oder wenn eine Methylierung ausgeführt werden soll, vorzugsweise durch die Umsetzung mit Ameisensäure/Formaldehyd (Eschweiler-Clarke).
  • Die Zwischenproduktverbindungen der Formel (II), worin R7 für -CN oder -CHO steht, können leicht durch eine Diels-Alder Reaktion durch die Zugabe von Cyclopentadien oder Cylohexadien zu einer Verbindung der Formel R3CH=CH-CN oder R3CH=CH-CHO wahlweise durch die Verwendung beispielsweise von Diethylaluminiumchlorid als Katalysator hergestellt werden. Die Umsetzung wird verlängert und muss bei einer erhöhten Temperatur, beispielsweise von 100°C bis 200°C, speziell etwa 160°C unter Bildung von Bicycloheptenyl- oder Bicyclooctenylderivaten ausgeführt werden, die katalytisch unter Bildung der Verbindungen der Formel (II) reduziert werden können, wie dies im folgenden erläutert ist.
  • Figure 00060001
  • Die Umsetzung führt zu cis- und trans-Enantiomeren in razemischen Gemischen und kann zur Herstellung von sowohl den Bicycloheptan- als auch den Bicyclooctanderivaten der obigen Formel (I) verwendet werden.
  • Eine Reaktion, die bequem zur Herstellung von chiralen Enantiomeren der Cycloheptylderivate verwendet werden kann, verwendet chirale Evans Auxiliare, wie beispielsweise Oxazolidinamidzwischenprodukte der Formel
    Figure 00060002
    worin R9 für Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht, aus der entsprechenden α-ungesättigten Säure, wie folgt
    Figure 00060003
    wonach eine Diels-Alder Reaktion mit Cyclopentadien in Gegenwart einer Lewissäure und einem Lösemittel wie Dichlormethan, bei einer niedrigen Temperatur, beispielsweise zwischen –10°C und –30°C erfolgt. Die Reaktion läuft einfach unter Bildung eines Bicycloheptenylderivats ab, das bei einer Reduktion die Verbindung der obigen Formel (IV) ergibt, wie dies im folgenden gezeigt ist:
  • Figure 00070001
  • Alternativ dazu können die Zwischenprodukte der Formel (V) hergestellt werden durch (1) Umsetzung eines Acryloyloxazolidins mit den entsprechenden gesättigten R3 Abgangsgruppen, wie einem R3 Halogenid, in Gegenwart von PdO oder (2) Umsetzung eines Oxazolidinylphosphoniumhalogenids mit dem geeigneten Aldehyd der Formel R3CHO in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin.
  • Alternativ dazu kann anstelle einer chiralen Verbindung der Formel (IV) eine Oxazolidinverbindung, worin R9 für Wasserstoff steht, zusammen mit einem chiralen Katalysator verwendet werden.
  • Die Verbindung der Formel (IV) wird leicht durch die Wirkung von Lithiumhydroxid und Wasserstoffperoxid in die freie Säure umgewandelt, die nach einer Umsetzung mit einem Amin und einer weiteren Reduktion wie folgt eine Verbindung der Formel (I) ergibt.
  • Figure 00070002
  • Die Wahl der geeigneten α-ungesättigten Säure als Ausgangsmaterial erlaubt die Bildung von enantiomerenreinen cis- und trans-Isomeren.
  • Es ist ersichtlich, dass die Substituenten auf dem Naphthyl- oder Heterocyclylring als erstes oder in den letzten Stufen der Synthese eingeführt werden können. Manchmal ist es bequem, einen Substituenten in einer Zwischenstufe oder im Endprodukt in einen anderen umzuwandeln, beispielsweise C1-C4 Alkoxy zu Hydroxy.
  • Wie oben erwähnt haben die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eine brauchbare Aktivität im zentralen Nervensystem. Die Verbindungen hemmen die Aufnahme von Neurotransmittern, wie Serotonin, Dopamin und Noradrenalin. Sie sind überraschenderweise als Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren wirksam, wie dies durch ihre Verdrängung von [3H] Citalopram an den Bindungsstellen auf den Membranen gezeigt wird, die vom Rattencortex stammen, wie dies später im Test beschrieben wird (siehe Beispiel 23). In einem ähnlichen Test verdrängen die Verbindungen ebenfalls unter Verwendung von Rattencortexmembran Nisoxetin, was ihre Fähigkeit zur Hemmung der Noradrenalinwiederaufnahme zeigt, siehe Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Band 272, Nr. 3, 1176–1186, 1995. Die Dopaminwiederaufnahmeeigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in dem Test, der in Molecular Pharmacology 45: 125–135 beschrieben ist, unter Verwendung von Membranen gezeigt, die vom Rattenstriatum stammen. In diesem Test wird die Verdrängung von WIN 35 428 von dessen Wiederaufnahmestelle gemessen.
  • Aufgrund ihres Profils der Neurotransmitterwiederaufnahmeeigenschaften sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen indiziert, wie Depression, Fettsucht, Bulimie, Alkoholismus, Schmerz, Bluthochdruck, Altern, senile Demenz, Alzheimerscher Gedächtnisverlust, Aufmerksamkeitsstörung durch Hyperaktivität, Sexualstörung, Parkinson, Angst, chronisches Müdigkeitssyndrom, Panikstörungen, obsessiv kompulsive Störung, Schizophrenie, gastrointestinale Störungen, Kopfschmerz, cardiovaskuläre Störungen, Raucherentwöhnung, Drogensucht, einschließlich Kokainmissbrauch, Übelkeit und Schlafstörungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind über einen weiten Dosisbereich wirksam, wobei die tatsächlich verabreichte Dosis von Faktoren abhängt, wie der im einzelnen verwendeten Verbindung, dem zu behandelnden Zustand und der Art und der Größe des zu behandelnden Säugers. Jedoch liegen die erforderlichen Dosierungen normalerweise im Bereich von 0,01 bis 20 mg/kg pro Tag, beispielsweise können zur Behandlung von erwachsenen Menschen Dosierungen von 0,5 bis 100 mg pro Tag verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht und für diesen Zweck werden die Verbindungen gewöhnlich in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet. Solche Zusammensetzungen werden auf eine an sich in der Pharmazie bekannte Weise hergestellt und umfassen zumindest einen Wirkstoff.
  • Demnach umfasst die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Pa piers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Der Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat oder Öl. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können erforderlichenfalls so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen.
  • In Abhängigkeit des Verabreichungswegs können die vorherigen Zusammensetzungen als Tabletten, Kapseln oder Suspensionen zur oralen Verwendung und als Injektionslösungen oder -suspensionen zur parenteralen Verwendung oder als Zäpfchen formuliert werden. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen als Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung 0,5 bis 100 mg, gewöhnlicher 1 bis 100 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Beispiel 1
  • Ethyl-(Z)-3-(2-naphthyl)prop-2-enoat
  • Zu einer Aufschlämmung aus Magnesiumspänen (0,62 g, 0,026 mol) in THF (200 ml) unter N2 wird eine Lösung aus 2-Bromnaphthalin (5 g, 0,024 mol) in THF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Während dem Kühlen wird festes ZnBr2 (3,62 g, 0,016 mol) in einer Portion zugegeben und der entstehende weiße Niederschlag kann bei Raumtemperatur für 20 Stunden rühren. DMF (20 ml) wird zugegeben, gefolgt von Bis(acetonitril)palladium(II)chlorid (0,02 g, 0,8 mmol) und Ethyl-cis-iodacrylat (1,03 ml, 8,0 mmol). Nach 1 Stunde wird 2 N HCl zugegeben, das Gemisch wird mit Diethylether verdünnt und mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid gewaschen. Die Etherphase wird getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Eine Chromatographie auf Blitzsilicagel unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1) ergibt Ethyl-(Z)-3-(2-naphthyl)prop-2-enoat als weißen Feststoff. M/e 227 (M + H+).
  • Beispiel 2
  • (Z)-3-(2-Naphthyl)prop-2-ensäure
  • Eine Lösung aus (Z)-Naphthalin-2-acrylsäureethylester (1,38 g, 6,0 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser (10 ml) wird mit Lithiumhydroxid (0,88 g, 37 mmol) behandelt und für 6 Stunden auf 60°C erhitzt. Während dem Kühlen wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase wird angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird getrocknet und das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von (Z)-3-(2-Naphthyl)prop-2-ensäure als weißer Feststoff entfernt, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    Smp. 207–209°C.
  • Beispiel 3
  • 3-[(E)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus (E)-3-(2-Naphthyl)prop-2-ensäure (10 g, 0,05 mol) bei –78°C werden Triethylamin (8,42 ml, 0,06 mol) und Pivaloylchlorid (7,5 ml, 0,06 mol) gegeben. Das Rühren wird für 1 Stunde fortgesetzt. Zu einer gerührten Lösung aus Oxazolidinon (5,14 g, 0,06 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) bei –78°C wird langsam n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 38 ml, 0,06 mol) gegeben. Es wird für eine Stunde gerührt. Die Suspension des gemischten Anhydrids wird in das Oxazolidinonanion mittels einer Kanüle überführt, wobei die Temperatur unter –60°C gehalten wird. Das entstehende Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden gerührt. Dann wird vorsichtig Wasser zugegeben und die Reaktion wird mit Ethylacetat extrahiert. Das Lösemittel wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Eine Chromatographie auf Blitzsilica unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (1 : 1) ergibt 3-[(E)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-on als weißen Feststoff. M/e 268 (M + H).
  • Ähnlich werden hergestellt:
    4(R)-3-[(E)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on. Smp. 121–123°C.
    4(S)-3-[(E)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on. Smp. 121–123°C.
    3-[(Z)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-on. M/e 268 (M + H+). 290 (M + Na+).
    4(R)-3-[(Z)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on. M/e 358 (M + H+).
  • Beispiel 4
  • (4R)-3-[(2E)-3-(1-Benzothien-7-yl)-2-propenoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 7-Brombenzothiophen (3,58 g, 16,80 mmol) in trockenem Acetonitril werden (4R)-3-Acryloyl-4-benzyl-1,3-oxazilidin-2-on (4,27 g, 18,48 mmol) gefolgt von Tritolylphosphin (1,02 g, 3,36 mmol) Palladiumacetat (377 mg, 1,68 mmol) und schließlich Triethylamin (4,67 ml, 33,60 mmol) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zum Abstoppen der Reaktion zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung wird durch Säulenchromatographie auf Blitzsilica unter Verwendung eines Gemisches aus 1/9 Ethylacetat und Hexan als Eluent unter Bildung von (4R)-3-[(2E)-3-(1-Benzothien-7-yl)-2-propenoyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on als gelber Feststoff mit 60% Ausbeute erreicht.
  • Beispiel 5
  • 3-[(E)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer gerührten Lösung aus 4S-4-(Benzyl-2-oxazolidinon (20 g, 0,113 mol) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml), das unter Stickstoff auf –78°C gekühlt wurde, wird tropfenweise eine Lösung aus 2,5 M n-Butyllithium in Hexan (45,2 ml) gegeben. Nach 10 min wird Chloracetylchlorid (12,76 g) tropfenweise zugegeben. Die entstehende Lösung wird bei –78°C für 15 min gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 15 min wird eine gesättigte Lösung aus Ammoniumchlorid (100 ml) zugegeben und das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Diethylether extra hiert, die Extrakte werden mit wässrigem Ammoniumchlorid gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Bildung eines farblosen Feststoffs (28,9 g) eingedampft.
  • Eine Lösung des (4S)-4-Benzyl-3-(chloracetyl)-1,3-oxazolidin-2-ons (29,08 g, 0,11 mol) und Triphenylphosphin (36,1 g, 0,138 mol) in Toluol (150 ml) wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 72 h fällt ein gelber gummiartiger Feststoff als Phosphoniumsalz aus. Das Gemisch wird dekantiert und der Gummi wird mit Toluol und Diethylether behandelt. Der Rückstand wird zu einem blassgelben Feststoff (46,46 g) an (4S)-4-Benzyl-3-[(triphenylphosphino)acetyl]-1,3-oxazolidinonchlorid getrocknet.
  • Ein Gemisch aus (4S)-4-Benzyl-3-[(triphenylphosphino)acetyl]-1,3-oxazolidin-onchlorid (100 mg, 0,193 mmol), 2-Naphthaldehyd (30 mg, 0,193 mmol), Triethylamin (0,030 ml, 0,212 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin in Acetonitril (5 ml) wird am Rückfluss für 24 h erhitzt. Nach der Eindampfung wird der Rückstand in Hexan/Ether/Dichlormethan gelöst und auf Blitzsilicagel unter Elution mit Hexan Ether 3 : 2 unter Bildung eines weißen Feststoffs (36 mg, 52%) an 3-[(E)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-on chromatographiert. M/e 358 (MH+).
  • Beispiel 6
  • Trans-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on und trans-exo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer Lösung aus 3-[(E)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-1,3-oxazolidin-2-on (2 g, 7,5 mmol) in trockenem Dichlormethan (20 ml) bei –20°C werden frisch zerkleinertes Cyclopentadien (3,2 g, 37 mmol) und Diethylaluminiumchlorid (5,4 ml, 9,7 mmol) gegeben. Die Reaktion wird in Eiswasser gegossen und das Lösemittel wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und das vereinigte Lösemittel wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Eine Chromatographie auf Blitzsilica unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (3 : 7) ergibt trans-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on, M/e 334 (M + H+) und trans-exo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on, M/e 334 (M + H+).
  • Ähnlich werden hergestellt:
    trans-endo-4(R)-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on, Smp. 135–136°C.
    trans-endo-4(S)-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on, Smp. 135–136°C.
    cis-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on, Smp. 194–196°C.
    cis-exo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Beispiel 7
  • trans-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Eine Lösung des Katalysators wird unter Stickstoff durch Rühren zusammen mit Kupfer(II)chlorid (0,0046 g, 0,034 × 10–3 mol), 2,2'-Isopropylidenbis(4-S)-4-tert-butyl-2-oxazolin (0,012 g, 0,038 × 10–3 mol) und Silber-(II)-hexafluorantimonat (0,024 g, 0,068 × 10–3 mol) in trockenem Dichlormethan (0,34 ml) bei Raumtemperatur für 8 Stunden hergestellt. Der feste Niederschlag wird durch Filtration durch ein Celite kissen entfernt und die hellblaue Katalysatorlösung wird unter Stickstoff zu einer gerührten Aufschlämmung aus 3-[(E)-3-Naphthalin-2-ylprop-2-enoyl]-1,3-Oxazolidin-2-on (0,05 g, 0,00019 mol) in trockenem Dichlormethan (1 ml) gegeben. Frisch zerkleinertes Cyclopentadien (0,2 ml, 0,0023 mol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Danach wird das Lösemittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie, Eluent 7 : 3 Hexan : Ethylacetat, unter Bildung von trans-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on als weißer Feststoff gereinigt. Smp. 135–136°C.
  • Beispiel 8
  • trans-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Zu einer Lösung aus trans-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on (1 g, 3 mmol) in Ethylacetat (20 ml) wird 10% Pd-C (0,1 g) gegeben. Die Reaktion wird bei 4,137 × 105 Pa (60 psi) unter Verwendung eines Parr Hydriergeräts für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösemittel wird durch Eindampfung im Vakuum entfernt. Das Produkt wird durch Chromatographie auf Blitzsilica unter Verwendung von Ethylacetat/Hexan (3 : 7) unter Bildung von trans-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on als farbloses Öl gereinigt, M/e 336 (M + H+).
  • Ähnlich werden hergestellt:
    trans-exo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on, M/e 336 (M + H+).
    trans-endo-4(R)-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)carbonyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on, Smp 141–143°C.
    trans-endo-4(S)-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)carbonyl]-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-on, Smp 141–143°C.
    cis-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on
    cis-exo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on
  • Beispiel 9
  • trans-endo-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung aus trans-endo-3-[(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)carbonyl]-1,3-oxazolidin-2-on (0,29 g, 0,86 mmol) in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser (5 ml) bei –5°C wird tropfenweise Wasserstoffperoxid (2 ml) gegeben. Zu der entstehenden Aufschlämmung wird eine Lösung aus Lithiumhydroxid (42 mg, 0,18 mmol) in Wasser (5 ml) tropfenweise gegeben, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wird. Das entstehende Gemisch wird für 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann für 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktion wird mit einer Lösung aus Natriumsulfid in Wasser gestoppt, mit 6 N HCl angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Das Lösemittel wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Eine Chromatographie auf Blitzsilica unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) ergibt trans-endo-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure, M/e 267 (M + H+).
  • Ähnlich werden hergestellt:
    trans-exo-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure, M/e 267 (M + H+).
    trans-endo-(2R,3R)-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure, Smp. 135–137°C.
    trans-endo-(2S,3S)-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure, Smp. 135–137°C.
    cis-endo-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure.
    cis-exo-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure.
  • Beispiel 10
  • trans-endo-N,N-Dimethyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus trans-endo-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carbonsäure (225 mg) in Dichlormethan (5 ml) bei 0–5°C wird Oxalylchlorid (81 μl, 0,93 mmol) gefolgt von trockenem Dimethylformamid (1 Tropfen) gegeben. Das Gemisch kann Raumtemperatur erreichen und wird für 2 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, in trockenem Tetrahydrofuran rückgelöst und zu einer gerührten Lösung aus Dimethylamin in Tetrahydrofuran (2 M Lösung, 0,9 ml, 1,7 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Eine Chromatographie auf Blitzsilica unter Verwendung von Ethylacetat : Hexan (1 : 1) ergibt trans-endo-N,N-Dimethyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid als farbloses Öl, M/e 294 (M + H+).
  • Ähnlich werden hergestellt:
    trans-exo-N,N-Dimethyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid, M/e 294 (M + H+).
    trans-endo-(2R,3R)-N,N-Dimethyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid, Smp. 140–142°C.
    trans-endo-(2S,3S)-N,N-Dimethyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid, Smp. 140–142°C.
    trans-endo-N-Methyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid.
    trans-endo-(2R,3R)-N-Methyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid.
    trans-endo-(2S,3S)-N-Methyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid, M/e 280 (M + H+).
    cis-endo-N,N-Dimethyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid.
    cis-exo-N,N-Dimethyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid.
  • Beispiel 11
  • (1S,2R,3S,4R)-3-(2-Methyl-1-benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus (1S,2R,3S,4R)-3-(1-Benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid (200 mg, 0,67 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C wird Lithiumdiisopropylamid (1,67 ml, 3,35 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt, bevor Iodmethan (2,3 ml, 3,35 mmol) zugegeben wird. Das Gemisch wird für weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, bevor es sich auf Raumtemperatur erwärmen kann. Nach 1 Stunde wird Wasser zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Eine Säulenchromatographie mit 20% Ethylacetat in Hexan ergibt das (1S,2R,3S,4R)-3-(2-Methyl-1-benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid als Glas (140 mg, 66%). M/e 314 (M + H+).
  • Ähnlich wird hergestellt:
    (1S,2R,3S,4R)-3-(2-Ethyl-1-benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid, M/e 328 (MH+).
  • Beispiel 12
  • (1S,2R,3S,4R)-3-(2-Fluor-1-benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid
  • Zu einer gerührten Lösung aus (1S,2R,3S,4R)-3-(1-Benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid (200 mg, 0,67 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) bei –78°C wird Lithiumdiisopropylamid (1,67 ml, 3,35 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei dieser Temperatur für 1 Stunde gerührt, bevor N-Fluorbenzolsulfonimid (2,3 ml, 3,35 mmol) zugegeben wird. Das Gemisch wird für weitere 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, bevor es sich auf Raumtemperatur erwärmen kann. Nach 1 Stunde wird Wasser zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (2 × 10 ml) extrahiert und die Extrakte werden mit Wasser (2 × 10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Eine Säulenchromatographie mit 20% Ethylacetat in Hexan ergibt das (1S,2R,3S,4R)-3-(2-Fluor-1-benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid. Smp. 159–161°C.
  • Beispiel 13
  • (1S,2R,3S,4R)-3-(3-Brom-1-benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung aus (1S,2R,3S,4R)-3-(1-Benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid (30 mg, 0,1 mmol) in Essigsäure (2 ml) wird Brom (5,5 μl, 0,1 mmol) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid (5 ml) verdünnt und durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Hydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2 × 5 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von (1S,2R,3S,4R)-3-(3-Brom-1-benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid als Glas eingedampft (37 mg, 97%). M/e 378/380 (MH+).
  • Ähnlich wird hergestellt:
    (1S,2R,3S,4R)-3-(2,3-Dibrom-1-benzothien-5-yl)-N,N-dimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid, M/e 466/468/470 (MH+).
  • Beispiel 14
  • trans-endo-N,N-Dimethyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus trans-endo-N,N-Dimethyl-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]heptan-2-carboxamid (0,45 g, 1,53 mmol) in trockenem Ether (20 ml) wird eine Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (2 M, 0,84 ml, 1,7 mmol) gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird Wasser (1 ml) tropfenweise vorsichtig zugegeben, gefolgt von 2 N NaOH (1 ml). Nachdem die Gasentwicklung aufhört wird das Reaktionsgemisch durch ein Kissen aus Celite filtriert, das gut mit Wasser gewaschen wird. Die Etherlösung wird getrocknet und nach der Entfernung des Lösemittels im Vakuum wird das Produkt in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Ethanol/Ether unter Bildung von trans-endo-N,N-Dimethyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin umkristallisiert. Smp. 249–250°C.
  • Ähnlich werden als Hydrochlorid- oder Maleatsalze hergestellt:
    trans-exo-N,N-Dimethyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin, M/e 280 (M + H+).
    trans-endo-N,N-Dimethyl-[(2R,3R)-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin, αD = –44,4 (c = 0,5, MeOH, 25°C).
    trans-endo-N,N-Dimethyl-[(2S,3S)-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin, αD = +44,4 (c = 0,5, MeOH, 25°C).
    trans-endo-N-Methyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin
    trans-endo-N-Methyl-[(2R,3R)-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin
    trans-endo-N-Methyl-[(2S,3S)-3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin, Smp = 210–212°C.
    cis-N,N-Dimethyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin, Smp. 255–257°C.
    N,N-Dimethyl-[(2R,3R)-3-(1-naphthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin, M/e 280 (MH+).
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Methoxy-2-naphthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp = 145–146°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1-Benzothien-3-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp = 208–210°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1-Benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp = 145–146°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1H-Indol-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp = 148–149°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Fluor-1-benzothien-2-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, M/e 304 (MH+).
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Fluor-2-naphthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp = 137–138°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1-Benzothien-7-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, M/e 286 (MH+).
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1-Benzothien-4-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp. = 114–116°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1-Benzothien-6-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp. = 240–242°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1-Methoxy-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp. = 154–156°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Fluor-1-benzothien-3-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, M/e 304 (MH+).
    N,N-Dimethyl-[(1R,2R,3R,4S)-3-(3-methyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methanamin, Smp. = 250–252°C.
    N,N-Dimethyl-[(1S,2S,3S,4R)-3-(2-methyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methanamin, Smp. = 192–194°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(2-Ethyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp. = 167–169°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(2-Fluor-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp. = 159–161°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(3-Brom-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, M/e 346/366 (MH+).
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(2,3-Dibrom-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin, Smp. = 101–107°C.
    [(1R,2R,3R,4S)-3-(6-Methoxy-2-naphthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin, Smp. = 208–210°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1-Benzothien-3-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin, M/e 272 (MH+).
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1-Benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin, Smp. = 165–162°C.
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Fluor-l-benzothien-2-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin, M/e 290 (MH+).
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Fluor-2-naphthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-methylmethanamin, Smp. = 167–169°C.
    N-Methyl-[(1R,2R,3R,4S)-3-(3-methyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methanamin, Smp. = 260–262°C.
    1-{[(1S,2S,3S,4R)-3-(3-Methoxy-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-methyl}pyrrolidin, Smp. = 124–126°C.
    1-{[(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Fluor-1-benzothien-2-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methyl}pyrrolidin, M/e 330 (MH+).
    1-{[(1S,2R,3R,4S)-3-(3-Methyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methyl}pyrrolidin, Smp. 198–200°C.
  • Beispiel 15
  • 6-{(1R,2S,3S,4S)-3-[(Dimethylamino)methyl]bicyclo[2.2.1]hept-2-yl}-2-naphthol
  • Zu einer gerührten Lösung aus [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Methoxy-2-naphthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin in DMF wird Natriumethanthionyl gegeben. Das Gemisch wird für 40 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zum Abstoppen der Reaktion zugegeben. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Eine Reinigung wird durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Silicagels und DCM/MeOH/(MeOH, NH4OH bei 10%) in einem Verhältnis von 10/1/0,1 als Eluent ausgeführt. Ausbeute (10%). M/E 296 (MH+).
  • Beispiel 16
  • trans-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-5-en-2-carbonitril
  • Eine Gemisch aus (E)-(2-Naphthyl)-acrylonitril (1,8 g, 0,01 mol) und 1,3-Cyclohexadien (8 g, 0,1 mol) in 1,2-Dichlorbenzol (10 ml) wird in eine Teflon beschichtete Edelstahlreaktionskammer gegeben und für 3 Tage auf 180°C erhitzt. Das Gefäß kann sich auf Raumtemperatur abkühlen und die Inhaltsstof fe werden in einen Buchikolben überführt. Das Lösemittel wird unter Hochvakuum entfernt und das Produkt wird durch Chromatographie auf Blitzsilica durch Elution mit Dichlormethan unter Bildung von trans-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-5-en-2-carbonitril gereinigt, M/e 260 (M + H+).
  • Ähnlich wird hergestellt:
    cis-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-5-en-2-carbonitril
  • Beispiel 17
  • (2E)-3-(1H-Indol-5-yl)-2-propennitril
  • Zu einer gerührten Lösung aus 5-Iodindol (2,43 g, 10 mmol) in trockenem Acetonitril wird Acrylonitril (1,06 g, 20 mmol), gefolgt von Triethylamin (2,02 g, 20 mmol), Palladiumacetat (66 mg, 0,3 mmol) und schließlich Triphenylphosphin (156 mg, 0,6 mmol) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss unter N2 Atmosphäre für 6 Stunden erhitzt. Wenn durch TLC einiges Ausgangsmaterial verbleibt, wird mehr Acrylonitril (1,06 g, 20 mmol) zugegeben und der Rückfluss wird für weitere 18 Stunden ausgeführt. Nach dem Abkühlen wird das Lösemittel zur Trockne eingedampft und das Produkt wird durch Säulenchromatographie auf Blitzsilica mit DCM unter Bildung eines weißen Feststoffs als (2E)-3-(1H-Indol-5-yl)-2-propennitril mit 77% Ausbeute gereinigt. M/e 169 (MH+).
  • Beispiel 18
  • trans-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]octan-2-carbonitril
  • Zu einer Lösung aus trans-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-5-en-2-carbonitril (1,2 g) in Ethylacetat (50 ml) wird 10% Pd-C (120 mg) gegeben. Die Reaktion wird bei 4,137 × 105 Pa (60 psi) unter Verwendung eines Parr Hydriergeräts für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösemittel wird durch Verdampfung im Vakuum entfernt. Das Produkt wird aus Ethylacetat/Hexan unter Bildung von trans-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]octan-2-carbonitril umkristallisiert. Smp. 108–110°C.
  • Ähnlich wird hergestellt:
    cis-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]octan-2-carbonitril
  • Beispiel 19
  • trans-(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin
  • Zu einer Lösung aus trans-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]octan-2-carbonitril (1 g) in trockenem Ether (30 ml) wird eine Lösung aus Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (174 mg) gegeben. Die Reaktion wird am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird Wasser (1 ml) tropfenweise vorsichtig zugegeben, gefolgt von 2 N NaOH (1 ml). Nachdem die Gasentwicklung aufhört wird das Reaktionsgemisch durch ein Kissen aus Celite filtriert, das mit Ether gut gewaschen wurde. Nach der Entfernung des Lösemittels im Vakuum wird das Produkt in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Ethanol/Ether unter Bildung von trans-3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin umkristallisiert. Smp. 272–274°C.
  • Ähnlich werden als Hydrochlorid- oder Maleatsalze hergestellt:
    cis(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin
    [(2R,3R)-3-(6-Methoxy-2-naphthyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin. Smp. 218–220°C.
    [(2R,3R)-3-(1H-Indol-3-yl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin. Smp. 132–134°C.
    N,N-Dimethyl-[(2R,3R)-3-(2-naphthyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-methanamin. Smp. 126–128°C.
    N,N-Dimethyl-[(2S,3S)-3-(2-naphthyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-methanamin. Smp. 128–130°C.
    [(2R,3R)-3-(1-Benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin. Smp. 63–65°C.
    [(2R,3R)-3-(1H-indol-5-yl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-N,N-dimethylmethanamin. Smp. 184–186°C.
    N-Methyl-[(2R,3R)-3-(2-naphthyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-methanamin. Smp. 112–114°C.
    N-Methyl-[(2S,3S)-3-(2-naphthyl)bicyclo[2.2.2]oct-2-yl]-methanamin. Smp. 114–116°C.
  • Beispiel 20
  • trans-N,N-Dimethyl(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin
  • Ein Gemisch aus trans-(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin (0,8 mol), 90 Ameisensäure (5 ml) und 40% wässriger Formaldehyd (5 ml) in Dimethylformamid (10 ml) wird am Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Das Lösemittel wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Eine Chromatographie auf Blitzsilica durch Elution mit 10% Methanol/Dichlormethan gefolgt von einer Kristallisation des Hydrochloridsalzes aus Ethanol/Ether ergibt trans-N,N-Dimethyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin. Smp. 236–238°C.
  • Ähnlich wird hergestellt:
    cis-N,N-Dimethyl(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin
  • Beispiel 21
  • Tabletten, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00180001
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden gründlich gemischt. Die Lösung des Polyvinylpyrrolidons wird mit den entstehenden Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden getrocknet und erneut durch ein Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat werden dann zu den Granula gegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt werden, die jeweils 300 mg wiegen.
  • Beispiel 22
  • Kapseln, die jeweils 20 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
  • Figure 00190001
  • Der Wirkstoff, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Sieb gegeben und in Portionen von 200 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel 23
  • [3H]-Citaloprambindungstest
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, [3H]-Citalopram von den Bindungsstellen der cerebralen Rattencortexmembranen zu verdrängen, wird folgendermaßen gemessen:
  • In jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen wird gegeben:
    100 μl 2 nM [3H]-Citalopram
    600 μl 50 mM Tris-HCl pH 7,4, worin 150 mM NaCl und 5 mM KCl enthalten sind
    100 μl Verdünnte Verbindung, 50 mM Tris-HCl pH 7,4, worin 150 mM NaCl und 5 mm KCl enthalten sind (Gesamtbindung) oder 100 mM Fluoxetin (unspezifische Bindung)
    200 μl Membranpräparation (0,75 mg Protein pro ml)
  • Die Mikrotiterplatten werden bei 37°C für 90 Minuten inkubiert, wonach eine Filtration durch GF/B Filter erfolgt, die in 50 mM Tris-HCl/0,1% (G/V) Polyethylenimin mit pH 7,4 vorbenetzt wurden. Die Filter werden fünfmal mit 50 mM Tris HCl mit pH 7,4 gewaschen. Die Filter werden entfernt, getrocknet und das gebundene Tritium wird durch Flüssigscintillationsspektrometrie bestimmt. Die Ergebnisse werden mittels eines automatischen Kurvenlinienregressionsprogramms unter Bildung von Ki Werten für jede der Verbindungen analysiert. Beispielsweise haben die folgenden Verbindungen einen Ki von weniger als 100 nM:
    trans-endo-N,N-Dimethyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin
    trans-exo-N,N-Dimethyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin
    cis-N,N-Dimethyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Fluor-2-naphthyl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(1-Benzothien-6-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin
    N,N-Dimethyl-[(1R,2R,3R,4S)-3-(3-methyl-1-benzothien-5-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]methanamin
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Fluor-1-benzothien-3-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin
    [(1S,2S,3S,4R)-3-(6-Fluor-1-benzothien-2-yl)bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-N,N-dimethylmethanamin
    trans-endo-N-Methyl-(3-naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)methanamin
    trans-(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin
    cis-(3-Naphthalin-2-ylbicyclo[2.2.2]oct-2-yl)methanamin.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00200001
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- Piperidinyl- Piperazinyl- oder Morpholinogruppe bilden, wobei die Gruppe wahlweise mit 1 bis 3 C1-C4 Alkylsubstituenten substituiert ist, R3 für eine Naphthyl-, Indolyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe steht, wobei die Gruppe wahlweise substituiert ist und n für 1 oder 2 steht, oder ein Salz oder Ester hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und R3 für eine Naphthyl-, Indolyl-, Benzothienyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe steht, wobei die Gruppe wahlweise substituiert ist
  3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Naphthylgruppe β-Naphthyl ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 und 2, worin R3 für β-Naphthyl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Indolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzothienyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzofuranyl, 2- oder 5-Benzothiazolyl, 2-, 3-, 6- oder 7-Chinolinyl oder 3-, 6- oder 7-Isochinolinyl steht, wobei die Gruppe wahlweise substituiert ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R3 für β-Naphthyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Indolyl, 2-, 3-, 5- oder 6-Benzothienyl oder 2-, 3-, 5- oder 6-Benzofuranyl steht.
  6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 für β-Naphthyl steht, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -NR'R'' und -CONR'R'', worin R' und R'' jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin n für 1 steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00210001
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen, R4 und R5 jeweils für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -NR'R'' oder -CONR'R'' stehen, worin R' und R'' jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und p und q jeweils für 0 oder 1 bis 3 stehen, so dass die Summe von p und q 0 oder 1 bis 3 beträgt, oder ein Salz hiervon.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, worin p und q beide für 0 stehen und n für 1 steht.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 für 2-, 3-, 5- oder 6-Benzothienyl steht, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -NR'R'' und -CONR'R'', worin R' und R'' jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen.
  11. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00210002
    worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und R6 für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -NR'R'' oder -CONR'R'' steht, worin R' und R'' jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und p für 0 oder 1 bis 3 steht, oder ein Salz hiervon.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00210003
    worin die Bicyclogruppe an die Position 5 oder 6 gebunden ist und worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 stehen und R6 für C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, Carboxy, Hydroxy, Cyano, Halogen, Trifluormethyl, -NR'R'' oder -CONR'R'' steht, worin R' und R'' jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen und p für 0, 1 oder 2 steht, oder ein Salz hiervon.
  13. Verbindung der Formel
    Figure 00220001
    worin R3 und n die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und R7 für -CONR1R2 steht, worin R1 und R2 jeweils für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl stehen oder ein Salz hiervon.
  14. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger hierfür enthält.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung des zentralen Nervensystems.
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