JP2002541234A - セロトニン再取り込みインヒビターとしての３−ビシクロアリール−２−アミノメチルビシクロアルカン - Google Patents

セロトニン再取り込みインヒビターとしての３−ビシクロアリール−２−アミノメチルビシクロアルカン

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マーティン・キーナン
サンドラ・ジネット・ミルティノビック
デイビッド・エドワード・タッパー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素またはＣ１〜４アルキルであるか、あるいはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノ基を形成し、場合によりこの基は１〜３個のＣ１〜４アルキル置換基で置換されており、Ｒ３は、場合により置換されていてもよいナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル基であり、ｎは１または２である）で表される医薬化合物またはその塩もしくはエステル。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、医薬としての特性を有する新規な化合物に関する。 中枢神経系に対して薬理学的な効果を有する幾つかのアミノアルキルビシクロ
ヘプタンが、英国特許第１５８６２４９号に開示されている。また、英国特許第
１４４４７１７号および同第１５４９１７４号には、同様の特性を有するアミノ
アルキルビシクロオクチル誘導体が記載されている。
【０００２】 本発明の化合物は、式：
【化６】 （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素もしくはＣ１〜４アルキルであるか
、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合する窒素原子と共に、場合により１〜３
個のＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリノ基を形成し、Ｒ３は、場合に
より置換されていてもよいナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラ
ニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル基であり、ｎは１ま
たは２である） で示される化合物、あるいはその塩またはエステルである。
【０００３】 本発明の化合物ならびに製薬上許容されるその塩およびエステルは、中枢神経
系の障害の処置における使用が示されている。
【０００４】 上記の式（Ｉ）においては、Ｒ１およびＲ２は、好ましくは水素またはＣ１〜 ４ アルキルである。 Ｃ１〜４アルキル基は、メチル、エチルまたはプロピルであり得、そして分枝
もしくは非分枝であり得、例えばイソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げら
れる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素、メチルまたはエチルで
あり、特に水素またはメチルである。−ＮＲ１Ｒ２基は、最も好ましくは、−Ｎ
（ＣＨ３）２または−ＮＨ（ＣＨ３）である。
【０００５】 式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、ビシクロヘプチル誘導体（ｎは１である）
である。
【０００６】 Ｒ３置換基は、置換基上の特定の部位でビシクロ環に結合しており、Ｒ３基の
例は、α−ナフチル、β−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−インドリル
、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾチエニル、２−、３−、５−もしくは６
−ベンゾフラニル、２−もしくは５−ベンゾチアゾリル、２−、３−、６−もし
くは７−キノリニルまたは３−、６−もしくは７−イソキノリニルである。ナフ
チル基はβ−ナフチルであることが好ましい。好ましいＲ３置換基は、β−ナフ
チル、２−、３−、５−または６−インドリル、２−、３−、５−または６−ベ
ンゾチエニルおよび２−、３−、５−または６−ベンゾフラニルである。
【０００７】 また、Ｒ３基は置換されていてもよく、この置換は、１つ以上、好ましくは１
〜３個の置換基が１方または両方の環内に存在するものであってよい。好ましい
置換基としては、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、ヒドロ
キシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’Ｒ’’および−ＣＯＮＲ’
Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素またはＣ１〜４アルキルで
ある）が挙げられる。
【０００８】 好ましいＲ３の基は、場合により置換されていてもよいβ−ナフチルであり、
特に、置換されていないβ−ナフチルである。
【０００９】 さらに好ましいＲ３の基は、場合により置換されていてもよい２−、３−、５
−または６−ベンゾチエニルである。
【００１０】 上記のように、本発明の化合物の塩を製造することが可能であり、そのような
塩は本発明の範囲内に含まれる。好ましくは、このような塩は製薬上許容される
非毒性の塩である。特に重要なものは酸付加塩、特に適切な酸、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸またはリン酸のような無機酸または有機酸（例えば、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸またはクエン酸のような有機カルボン酸）との塩で
ある。
【００１１】 製薬上許容される塩に加えて、他の塩も本発明の範囲内に含まれる。これらは
、化合物の精製の際、または他の、例えば製薬上許容される酸付加塩の製造の際
の中間体として働くことができ、または、同定、特徴付けもしくは精製のために
有用である。
【００１２】 Ｒ３基上の置換基が、例えば、カルボキシル基のような酸性であれば、エステ
ル化の機会があることが理解される。これらは、脂肪族または芳香族であり得、
好ましくはＣ１〜４アルカノールから誘導されるアルキルエステル、特にメチル
およびエチルエステルであり得る。エステル置換基の例は−ＣＯＯＲ’（ここで
Ｒ’はＣ１〜４アルキルである）である。
【００１３】 本発明の化合物は、以下の構造式中のアスタリスクにより示される不斉炭素原
子を含んでいる。
【化７】 この非対称性により、シス−およびトランス−異性体、ならびにビシクロヘプ
チル誘導体の場合ではエキソ−およびエンド−形態が生じる。従って、ビシクロ
ヘプチル誘導体は、トランスエキソ、トランスエンド、シスエキソおよびシスエ
ンド形態として、さらに、各場合においてＲおよびＳ−エナンチオマーとして存
在する。ビシクロオクチル誘導体の場合、シスおよびトランス誘導体のみが存在
し、これらはそれぞれＲおよびＳ−エナンチオマー形態で存在する。化合物はラ
セミ混合物として製造することができ、そのままで好都合に使用しうるが、個々
の異性体を常法に従い単離することができ、または好ましくはキロ選択的な（ｃ
ｈｉｒｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）方法により製造する。ラセミ混合物および個々の
異性体の両方が本発明の範囲内に含まれる。
【００１４】 上記の式（Ｉ）の化合物の好ましい化合物群では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ
水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３は場合により置換されていてもよいβ
−ナフチルである。
【００１５】 式（Ｉ）の化合物のさらに好ましい群では、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素
またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ３は場合により置換されていてもよいベンゾ
チエニルである。
【００１６】 本発明の化合物の好ましい群は、以下の式：
【化８】 ［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ４お
よびＲ５はそれぞれＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’Ｒ’’または−ＣＯＮＲ
’Ｒ’’（ここでＲ’およびＲ’’はそれぞれ水素またはＣ１〜４アルキルであ
る）であり、ｐおよびｑは、ｐとｑの和が好ましくは０もしくは１〜３となるよ
うに各々、０もしくは１〜３である］ で示されるもの、またはその塩でありうる。ナフチル基が置換されている場合、
６位に１つの置換基のみが存在することが好ましい。上記の式（Ｉａ）の化合物
のうち、ｐとｑが両方とも０である置換されていない化合物が最も好ましく、さ
らにはｎが１であるビシクロヘプチル誘導体である化合物が最も好ましい。
【００１７】 本発明の化合物のさらに好ましい群は、以下の式：
【化９】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６ はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、
ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’Ｒ’’または−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで
Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ水素またはＣ１〜４アルキルである）であり、ｐは
０または１〜３である］ で示されるもの、またはその塩であり得る。ｐが２または３である場合、置換基
は異なっていてもよい。
【００１８】 本発明の化合物のさらなる好ましい群は、以下の式：
【化１０】 ［式中、ビシクロ基は５位または６位で結合し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素
またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６はＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ
、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’Ｒ’
’もしくは−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ、水素
またはＣ１〜４アルキルである）であり、ｐは０、１または２である］ で示されるもの、またはその塩でありうる。ｐが２である場合、置換基は異なっ
ていてもよい。
【００１９】 異性体形またはラセミ形態での、本発明の化合物の例、およびそれらの製薬上
許容される塩の例を、以下に挙げる。 Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−
２−イル）メタンアミン Ｎ−メチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル）メタンアミン ［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ，−Ｎジメチルメタンアミン ［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−２−イル］Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（６−フルオロ−２−ナフチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル
］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（３−メトキシ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（２−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン ［３−（２−エチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（２−フルオロ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（３−ブロモ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（２，３−ジブロモ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ−メチルメタンアミン ［３−（１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ−メチルメタンアミン ［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ−メチルメタンアミン ［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン ［３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イ
ル］−Ｎ−メチルメタンアミン Ｎ−メチル−［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２
．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン １−｛［３−（３−メトキシ−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２
．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピロリジン １−｛［３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）ビシクロ［２．２
．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピロリジン １−｛［３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピロリジン ６−｛［３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２
−イル｝−２−ナフトール （３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）メタン
アミン ［３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２
−イル］メタンアミン ［３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン Ｎ−メチル−［３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル
］メタンアミン。
【００２０】 また、本発明は、置換アルキルアミンの周知の製造方法のいずれかによる上記
の式（Ｉ）の化合物の製造方法を含む。例えば、これらは式：
【化１１】 （式中、Ｒ３およびｎは上記の所定の値を有し、そしてＲ７は−ＣＮ、−ＣＯＮ
Ｒ１Ｒ２、−ＣＨ２ＮＣＯ、−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＲ８であり、ここでＲ８は
Ｃ１〜４アルキルである） で示される中間体から製造することができる。
【００２１】 式（ＩＩ）の化合物は、還元、場合により続くアルキル化により、式（Ｉ）の
化合物へと容易に変換される。式（ＩＩ）の化合物がニトリルおよびアミドであ
る場合、好ましくは、還元は、水素化リチウムアルミニウムまたはホウ水素化ナ
トリウムのような複合型水素化物還元剤（ｃｏｍｐｌｅｘ ｈｙｄｒｉｄｅ ｒ
ｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を使用して行うが、他方、式（ＩＩ）の化合物が
イソシアナートである場合には、塩酸のような濃鉱酸を用いて処理することによ
り所望の変換を行う。式（ＩＩ）のアルデヒドおよびエステルは、例えば、複合
水素化物還元剤を用いる対応するアルコールへの還元、アルキルもしくはアリー
ルスルホニル（例えば塩化メチルスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニル
）との反応によるアルコールの対応するアルキルまたはアリールスルホネートへ
の変換およびスルホネートの式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンとの反応により所望の式（
Ｉ）の化合物へと還元的にアミノ化され得る。また、式（ＩＩ）のアルデヒドの
還元的アミノ化も、例えば、式ＨＮＲ１Ｒ２のアミンの存在下での触媒的水素化
による接触還元により行うことができる。
【００２２】 化合物は、式（ＩＩ）のニトリルおよびアミドから最も便利に製造され、これ
らは本発明の好ましい中間体である。Ｒ７が−ＣＯＮＲ１Ｒ２である式（ＩＩ）
のアミドは新規な化合物であり、本発明の一部として包含される。
【００２３】 上記の経路により製造された第１級アミンは、アルキル化により第２級または
第３級アミンへと変換し得る。アルキル化は、例えば、還元的アルキル化、アル
キルハロゲン化物または硫酸アルキルとの反応、アルキルクロロホルマートとの
反応、続いて得られたウレタンの還元、あるいはメチル化する場合には好ましく
は蟻酸／ホルムアルデヒドとの反応（エッシュワイラー−クラーク）により、常
法に従い、行うことができる。
【００２４】 Ｒ７が−ＣＮまたは−ＣＨＯである式（ＩＩ）の中間化合物は、場合により、
触媒として例えば塩化ジエチルアルミニウムを用い、シクロペンタジエンまたは
シクロヘキサジエンを式Ｒ３ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮまたはＲ３ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯの
化合物に付加することによるディールズ−アルダー反応により容易に製造し得る
。この反応は長く、例えば、１００℃〜２００℃、特に約１６０℃の高い温度で
行わなければならず、この触媒的な還元により以下に例示するように、式（ＩＩ
）の化合物を与えうるビシクロへプテニルまたはビシクロオクテニル誘導体が得
られる。
【化１２】 反応により、シス−およびトランス−エナンチオマーがラセミ混合物として生
成する。この反応は上記の式（Ｉ）のビシクロヘプタンおよびビシクロオクタン
誘導体の両方を製造するために使用することができる。
【００２５】 シクロヘプチル誘導体のキラルエナンチオマーを製造するために便利に利用さ
れ得る反応は、例えば、以下の式：
【化１３】 （式中、Ｒ９は、アルキル、アリールまたはアラルキルを表す） で示されるオキサゾリジンアミド中間体としてエヴァンスの（Ｅｖａｎｓ）キラ
ル助剤を用いる。該化合物は対応するα−不飽和酸に由来し、以下の式：
【化１４】 で示される反応の後、ルイス酸およびジクロロメタンのような溶媒の存在下で、
例えば、−１０℃〜−３０℃の間の低温でのシクロペンタジエンとのディールズ
−アルダー反応を行う。反応は容易に進行してビシクロヘプテニル誘導体を生じ
、それを還元すると、以下のようにして上記の式（ＩＶ）の化合物が得られる。
【化１５】
【００２６】 別法として、式（Ｖ）の中間体を、（１）ＰｄＯの存在下でアクリロイルオキ
サゾリジンを適切に飽和させたＲ３遊離種（例えば、Ｒ３ハロゲン化物）と反応
させることにより、あるいは（２）トリエチルアミンのような塩基の存在下でオ
キサゾリジニルホスホニウムハライドを式Ｒ３ＣＨＯの適切なアルデヒドと反応
させることにより製造しうる。
【００２７】 あるいは、式（ＩＶ）のキラル化合物を使用する代わりに、Ｒ９が水素である
オキサゾリジン化合物をキラル触媒と共に使用することができる。
【００２８】 式（ＩＶ）の化合物は、以下の反応式に示すように、水酸化リチウムおよび過
酸化水素の作用により容易に遊離酸へと変換され、アミンとの反応およびさらな
る還元により、式（Ｉ）の化合物を与える。
【化１６】
【００２９】 適切なα−不飽和酸出発物質を選択することにより、鏡像異性体的に純粋なシ
ス−およびトランス−異性体を製造することができる。
【００３０】 ナフチルまたはへテロ環式環上の置換基は最初に導入するか、または合成の最
終段階で導入し得ることが理解される。しばしば、ある置換基を、例えば、Ｃ１ 〜４ アルコキシからヒドロキシのように、別のものに、中間段階かまたは最終生
成物において変換すると好都合である。
【００３１】 上記のように、本発明の化合物およびそれらの製薬上許容される塩は、有用な
中枢神経系活性を有する。この化合物はセロトニン、ドパミンおよびノルアドレ
ナリンのような神経伝達物質の取り込みを阻害する。驚くべきことに、これらは
、下記の試験（実施例２３を参照）に記載のラット皮質由来の膜上の結合部位で
の［３Ｈ］シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）の置換により示されるように
、有効なセロトニン再取り込みインヒビターである。また、ラット皮質膜を使用
する類似の試験において、この化合物は、ニソキセチンを置換し、ノルアドレナ
リン再取り込み阻害能力を示した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｖｏ
ｌ．２７２，Ｎｏ．３，１１７６−１１８６，１９９５を参照のこと）。本発明
の化合物のドパミン再取り込み特性は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ ４５：１２５−１３５に記載のラット線状（ｓｔｒｉａｔｕｍ）由来
の膜を使用する試験で証明されている。この試験では、再取り込み部位からのＷ
ＩＮ ３５，４２８の置換を測定している。
【００３２】 神経伝達物質再取り込み特性のプロフィールに起因して、本発明の化合物はう
つ病、肥満症、過食症、アルコール中毒、疼痛、高血圧、加齢、老年期痴呆、ア
ルツハイマー性記憶喪失、注意欠陥多動障害、性的機能不全、パーキンソン症候
群、不安、慢性疲労症候群、パニック障害、脅迫性障害、精神分裂症、胃腸障害
、頭痛、心臓欠陥障害、喫煙中止（smoking cessation）、コカイン乱用を含む
薬物嗜癖、嘔吐および睡眠障害のような種々の状態の処置における使用が指摘さ
れる。
【００３３】 本発明の化合物は広い投薬範囲にわたり有効であり、実際に投与される用量は
、使用される特定の化合物、処置される条件ならびに処置される哺乳動物のタイ
プおよびサイズのような因子に依存する。しかしながら、必要とされる投薬量は
、通常、１日あたり０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり、例えば、成人ヒ
トを処置する場合には１日あたり０．５〜１００ｍｇの用量が使用され得る。
【００３４】 通常、本発明の化合物は、経口的にまたは注射により投与され、その目的のた
めには、通常、化合物は医薬組成物の形態で利用される。このような組成物は、
医薬分野で周知の様式で製造され、これは少なくとも１つの活性化合物を含有す
る。
【００３５】 したがって、本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物または製薬上許容さ
れる塩もしくはそのエステルを、製薬上許容される賦形剤と共に含む医薬組成物
を包含する。本発明の組成物を作製するに際して、通常、活性成分は担体と共に
混合されるか、または担体により希釈されるか、あるいはカプセル、サシェ、紙
または他の容器の形態であり得る担体のなかに封入され得る。賦形剤は、活性成
分のためのビヒクル、賦形剤または媒体として働く固体、半固体または液体物質
であり得る。適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、ス
クロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ（デンプン）、アカシアガム
、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチンシロップ、メチル
セルロース、メチル−およびプロピル−ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステ
アリン酸マグネシウムまたはオイルである。本発明の組成物は、所望により、患
者への投与後に活性成分の即時、徐放または遅延放出を提供するように処方され
得る。投与経路に依存して、上記の組成物は、錠剤、カプセル剤または経口用途
のための懸濁物、および非経口用途のための注射用液剤または懸濁剤、あるいは
坐剤として処方され得る。好ましくは、組成物は、各用量が０．５〜１００ｍｇ
、より一般的には１〜１００ｍｇの活性成分を含む単位投薬形態で処方される。
【００３６】 以下の実施例により、本発明の化合物の合成方法を例示する。
【００３７】 実施例１ （Ｚ）−３−（２−ナフチル）プロパ−２−エン酸エチル マグネシウムチップ（０．６２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ
）中でのスラリーに、Ｎ２下で、２−ブロモナフタレン（５ｇ、０．０２４ｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を添加した。混合物を一晩加熱還流した。冷却し
た時点で固体のＺｎＢｒ２（３．６２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を１度に添加し、
得られた白色の析出物を室温で２０時間攪拌しつづけた。ＤＭＦ（２０ｍｌ）を
添加し、続いて塩化ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、
０．８ｍｍｏｌ）およびシス−ヨードアクリル酸エチル（１．０３ｍｌ、８．０
ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、２Ｎ ＨＣｌを添加し、混合物をジエチルエ
ーエルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。エーテル相を乾燥し、
減圧下で溶媒を除去した。ヘキサン：ジクロロメタン（１：１）を用いるフラッ
シュシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、白色固体として（Ｚ）−３−（
２−ナフチル）プロパ−２−エン酸エチルを得た（Ｍ／ｅ ２２７（Ｍ＋Ｈ＋）
）。
【００３８】 実施例２ （Ｚ）−３−（２−ナフチル）プロパ−２−エン酸 （Ｚ）−ナフタレン−２−アクリル酸エチルエステル（１．３８ｇ、６．０ｍ
ｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中
の溶液を水酸化リチウム（０．８８ｇ、３７ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃まで６
時間加熱した。冷却した時点で有機相を分離し、水相を酸性にし、ジエチルエー
テルで抽出した。エーテル相を乾燥し、減圧下で溶媒を除去して（Ｚ）−３−（
２−ナフチル）プロパ−２−エン酸を白色固体として得、これをさらに精製する
ことなく使用した（Ｍｐ２０７〜２０９℃）。
【００３９】 実施例３ ３−［（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン （Ｅ）−３−（２−ナフチル）プロパ−２−エン酸（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ
）（−７８℃）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（８．４２ｍｌ、０．０６ｍｏ
ｌ）および塩化ピバロイル（７．５ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。攪拌を
１時間継続した。オキサゾリジノン（５．１４ｇ、０．０６ｍｏｌ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（２００ｍｌ）中への攪拌溶液（−７８℃）に、ゆっくりとｎ−
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３８ｍｌ、０．０６ｍｏｌ）を添加した
。１時間攪拌した。混合無水物の懸濁物を、温度を６０℃未満に維持しながらカ
ニューレによりオキサゾリジノンアニオンへと移した。得られた反応混合物を２
時間攪拌した。水を用心深く添加し、反応系を酢酸エチルを用いて抽出した。ブ
ラインを用いて溶媒を洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発乾固させた。酢酸エチル／
ヘキサン（１：１）を用いるフラッシュシリカでのクロマトグラフィーにより、
３−［（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オンを白色固体として得た（Ｍ／ｅ ２６８（Ｍ＋Ｈ））。
【００４０】 同様にして以下の化合物を製造した。 ４（Ｒ）−３−［（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−
４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｍｐ１２１〜１２３℃） ４（Ｓ）−３−［（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−
４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｍｐ１２１〜１２３℃） ３−［（Ｚ）−３−ナフタレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン（Ｍ／ｅ ２６８（Ｍ＋Ｈ＋）、２９０（Ｍ＋Ｎａ＋）
） ４（Ｒ）−３−［（Ｚ）−３−ナフタレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−
４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｍ／ｅ ３５８、Ｍ＋Ｈ＋ ）。
【００４１】 実施例４ （４Ｒ）−３−［（２Ｅ）−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）−２−プロペ
ノイル（propenoyl）］−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン ７−ブロモベンゾチオフェン（３．５８ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）の乾燥アセ
トニトリル中の攪拌溶液に、（４Ｒ）−３−アクリロイル−４−ベンジル−１，
３−オキサジリジン−２−オン（４．２７ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）、続いてト
リトリルホスフィン（１．０２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３７
７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および最後にトリエチルアミン（４．６７ｍｌ、３
３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３時間加熱還流した。冷却した際に
水を添加して反応をクエンチした。水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。酢酸エチル
およびヘキサン（１／９）の混合物を溶離液として使用するフラッシュシリカで
のカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、（４Ｒ）−３−［（２Ｅ）−
３−（１−ベンゾチエン−７−イル）−２−プロペノイル］−４−ベンジル−１
，３−オキサゾリジン−２−オンを黄色固体として６０％の収率で得た（Ｍ／ｅ
３６４（ＭＨ＋））。
【００４２】 実施例５ ３−［（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−１，３−オ
キサゾリジン−２−オン 窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却した４Ｓ−４−（ベンジル）−２−オキサゾ
リジノン（２０ｇ、０．１１３ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍｌ
）中の攪拌溶液に、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（４５．２ｍｌ
）を滴下した。１０分後、塩化クロロアセチル（１２．７６ｇ）を滴下した。得
られた溶液を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで室温まで昇温させた。１５分後
、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍｌ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮し
た。残査をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水性塩化アンモニウムで洗浄し
、乾燥させ、ろ過し、エバポレートして無色の固体を得た（２８．９ｇ）。
【００４３】 （４Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロアセチル）−１，３−オキサゾリジン
−２−オン（２９．０８ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（
３６．１ｇ、０．１３８ｍｏｌ）のトルエン溶液（１５０ｍｌ）を室温で攪拌し
た。７２時間後、黄色のガム状固体のホスホニウム塩が析出した。混合物の上清
を廃棄し、ガム状物をトルエンおよびジエチルエーテルを用いて粉末化した。残
査を、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（トリフェニルホスフィノ）アセチル］
−１，３−オキサゾリジン−オン塩化物の淡黄色固体になるまで乾燥させた（４
６．４６ｇ）。
【００４４】 （４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（トリフェニルホスフィノ）アセチル］−１
，３−オキサゾリジン−オン塩化物（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ），２−
ナフトアルデヒド（３０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．
０３０ｍｌ、０．２１２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジンのア
セトニトリル（５ｍｌ）中の混合物を２４時間、加熱還流した。エバポレーショ
ンした後、残査をヘキサン／エーテル／ジクロロメタン中に溶解し、ヘキサン：
エーテル（３：２）で溶離するフラッシュシリカでのクロマトグラフにかけて３
−［（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−１，３−オキ
サゾリジン−２−オンの白色固体（３６ｍｇ、５２％）を得た（Ｍ／ｅ ３５８
（ＭＨ＋））。
【００４５】 実施例６ トランス−エンド−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−５−エン−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ンおよびトランス−エキソ−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．
２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン
−２−オン ３−［（Ｅ）−３−ナフタレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−１，３−
オキサゾリジン−２−オン（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２
０ｍｌ）溶液に、−２０℃の、粉砕したばかりのシクロペンタジエン（３．２ｇ
、３７ｍｍｏｌ）および塩化ジエチルアルミニウム（５．４ｍｌ、９．７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。反応系を氷水に注ぎ、溶媒を分
離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた溶媒をブラインで洗浄し、乾
燥させ、減圧下で乾固するまでエバポレートした。酢酸エチル／ヘキサン（３：
７）を用いるフラッシュシリカでのクロマトグラフィーにより、トランス−エン
ド−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エ
ン−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｍ／ｅ ３
３４（Ｍ＋Ｈ＋））およびトランス−エキソ−３［（３−ナフタレン−２−イル
ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）カルボニル］−１，３−
オキサゾリジン−２−オン（Ｍ／ｅ ３３４（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
【００４６】 同様にして、以下の化合物を製造した。 トランス−エンド−４（Ｒ）−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２
．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）カルボニル］−４−ベンジル−１，３
−オキサゾリジン−２−オン（Ｍｐ１３５−１３６℃）。 トランス−エンド−４（Ｓ）−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２
．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）カルボニル］−４−ベンジル−１，３
−オキサゾリジン−２−オン（Ｍｐ１３５−１３６℃）。 シス−エンド−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−５−エン−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（
Ｍｐ１９４−１９６℃）。 シス−エキソ−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−５−エン−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン。
【００４７】 実施例７ トランス−エンド−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−５−エン−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オ
ン 無水塩化銅（ＩＩ）（０．００４６ｇ、０．０３４×１０−３ｍｏｌ）、２，
２’−イソプロピリデンビス（４−Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキサゾ
リジン（０．０１２ｇ、０．０３８×１０−３ｍｏｌ）およびヘキサフルオロア
ンチモン酸銀（ＩＩ）（０．０２４ｇ、０．０６８×１０−３ｍｏｌ）を共に、
乾燥ジクロロメタン（０．３４ｍｌ）中で、窒素下で室温で８時間攪拌すること
により、触媒溶液を製造した。セライトパッドを通してろ過することにより固体
析出物を取り除き、明るい青色の触媒溶液を窒素下で、３−［（Ｅ）−３−ナフ
タレン−２−イルプロパ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（０．０５ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）の攪拌
スラリーに添加した。粉砕したばかりのシクロペンタジエン（０．２ｍｌ、０．
００２３ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２４時間攪拌した。この後、溶媒を
減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（溶出液は７：３ ヘキサン：酢酸
エチル）により残渣を精製してトランス−エンド−３−［（３−ナフタレン−２
−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル）カルボニル］−１
，３−オキサゾリジン−２−オンを白色固体として得た（Ｍｐ １３５−１３６
℃）。
【００４８】 実施例８ トランス−エンド−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン トランス−エンド−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１
］ヘプタ−５−エン−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−
オン（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（
０．１ｇ）を添加した。反応混合物を、６０ｐｓｉでＰａｒｒ水素添加装置（ｈ
ｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）を用いて１時間、水素化した。セライトでろ過して触
媒を取り除き、減圧下でのエバポレーションにより溶媒を取り除いた。酢酸エチ
ル／ヘキサン（３：７）を用いるフラッシュシリカでのクロマトグラフィーによ
り生成物を精製して、トランス−エンド−３−［（３−ナフタレン−２−イルビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジ
ン−２−オンを無色油状物として得た（Ｍ／ｅ ３３６（Ｍ＋Ｈ＋））。
【００４９】 同様にして、以下の化合物を製造した。 トランス−エキソ−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］
ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（Ｍ／ｅ
３３６（Ｍ＋Ｈ＋）） トランス−エンド−４−（Ｒ）−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［
２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−４−ベンジル−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オン（Ｍｐ１４１−１４３℃） トランス−エンド−４−（Ｓ）−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［
２．２．１］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−４−ベンジル−１，３−オキサ
ゾリジン−２−オン（Ｍｐ１４１−１４３℃） シス−エンド−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン シス−エキソ−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプ
タ−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン。
【００５０】 実施例９ トランス−エンド−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−２−カルボン酸 トランス−エンド−３−［（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１
］ヘプタ−２−イル）カルボニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（０．
２９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）および水（５ｍ
ｌ）の混合物中の溶液（−５℃）に、過酸化水素（２ｍｌ）を滴下した。温度を
０℃未満に保ったまま、得られたスラリーに水酸化リチウム（４２ｍｇ、０．１
８ｍｍｏｌ）水（５ｍｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間攪拌
し、次いで室温で２時間攪拌した。反応系を、６ＮＨＣｌを用いて酸性にした硫
化ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。溶媒をブライン
で洗浄し、乾燥し、減圧下で乾固するまでエバポレートした。酢酸エチル：ヘキ
サン（１：１）を用いるフラッシュシリカでのクロマトグラフィーにより、トラ
ンス−エンド−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−カルボン酸（Ｍ／ｅ ２６７（Ｍ＋Ｈ＋））を得た。
【００５１】 同様にして、以下の化合物を製造した。 トランス−エキソ−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタン
−２−カルボン酸（Ｍ／ｅ ２６７（Ｍ＋Ｈ＋）） トランス−エンド−（２Ｒ，３Ｒ）−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｍｐ１３５−１３７℃） トランス−エンド−（２Ｓ，３Ｓ）−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｍｐ１３５−１３７℃） シス−エンド−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
カルボン酸 シス−エキソ−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
カルボン酸。
【００５２】 実施例１０ トランス−エンド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２
．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド ０〜５℃でトランス−エンド−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−カルボン酸（２２５ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中で
の攪拌溶液に、塩化オキサリル（８１μｌ、０．９３ｍｍｏｌ）、続いて乾燥ジ
メチルホルムアミド（１滴）を添加した。混合物を室温まで昇温させ、２時間攪
拌した。溶液を減圧下で乾固するまでエバポレートし、乾燥テトラヒドロフラン
中に再溶解し、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン攪拌溶液（２Ｍ溶液、０．
９ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を２時間攪拌した。反応混合物を
氷水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾
固するまでエバポレートした。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いるフラッ
シュシリカでのクロマトグラフィーにより、トランス−エンド−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキ
サミドを無色油状物として得た（Ｍ／ｅ ２９４（Ｍ＋Ｈ＋））。
【００５３】 同様にして、以下の化合物を製造した。 トランス−エキソ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ナフタレン−２イルビシクロ［２．
２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（Ｍ／ｅ ２９４（Ｍ＋Ｈ＋）） トランス−エンド−（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ナフタレン−２−
イルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（Ｍｐ１４０−１４
２℃） トランス−エンド−（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ナフタレン−２−
イルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（Ｍｐ１４０−１４
２℃） トランス−エンド−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２−カルボキサミド トランス−エンド−（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イルビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド トランス−エンド−（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−メチル−３−ナフタレン−２−イルビ
シクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（Ｍ／ｅ ２８０（Ｍ＋Ｈ ＋ ）） シス−エンド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−２−カルボキサミド シス−エキソ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２
．１］ヘプタン−２−カルボキサミド。
【００５４】 実施例１１ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル
）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボキサミド （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタ−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、
０．６７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の攪拌溶液（−７８
℃）に、ジイソプロピルアミドリチウム（１．６７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を
添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、ヨードメタン（２．３ｍＬ、
３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で混合物をさらに１０分間攪拌した後
、室温まで昇温させた。１時間後、水を添加し、層を分離した。水相を酢酸エチ
ル（２×１０ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下でエバポレートした。ヘキサン中２０％酢酸エチルを
用いるカラムクロマトグラフィーにより、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（
２−メチル−１−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２，
２，１］ヘプタン−２−カルボキサミドをガラス状物質として得た（１４０ｍｇ
、６６％、Ｍ／ｅ ３１４（Ｍ＋Ｈ＋））。
【００５５】 同様にして以下の化合物を製造した。 （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−エチル−１−ベンゾチエン−５−イル
）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボキサミド（
Ｍ／ｅ ３２８（ＭＨ＋））。
【００５６】 実施例１２ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−１−ベンゾチエン−５−イ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボキサミド （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ
、０．６７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の攪拌溶液（−７
８℃）に、ジイソプロピルアミドリチウム（１．６７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）
を添加した。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスル
ホンイミド（２．３ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で
さらに１０分間攪拌した後、室温まで昇温させた。１時間後、水を添加し、層を
分離した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）を用いて抽出し、抽出物を水（２
×１０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下でエバポレ
ートさせた。ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーに
より、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−１−ベンゾチエン−
５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボキ
サミドを得た（ｍｐ１５９−１６１℃）。
【００５７】 実施例１３ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ブロモ−１−ベンゾチエン−５−イル
）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボキサミド （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、臭素（５．５μＬ、０．１ｍｍｏｌ
）を添加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。塩化メチレン（５ｍＬ）を用い
て混合物を希釈し、注意深く飽和炭酸水素溶液を添加することにより中和した。
層を分離し、塩化メチレン（２×５ｍＬ）を用いて水相を抽出した。有機抽出物
を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下でエバポレートさせて（１Ｓ
，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ブロモ−１−ベンゾチエン−５−イル）−Ｎ
，Ｎ−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボキサミドをガラス
状物質として得た（３７ｍｇ、９７％、Ｍ／ｅ ３７８／３８０（ＭＨ＋））。
【００５８】 同様にして以下の化合物を製造した。 （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，３−ジブロモ−１−ベンゾチエン−５
−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボキサ
ミド（Ｍ／ｅ ４６６／４６８／４７０（ＭＨ＋））。
【００５９】 実施例１４ トランス−エンド−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２イルビシクロ［２．
２．１］ヘプタ−２−イル）メタンアミン トランス−エンド−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［
２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド（０．４５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）
の乾燥エーテル（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウムのテ
トラヒドロフラン溶液（２Ｍ、０．８４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、用心しながら水（１ｍＬ
）を滴下し、続いて２ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）を滴下した。気体の発生が止まった
時点で反応混合物をセライトパッドでろ過し、エーテルでよく洗浄した。エーテ
ル溶液を乾燥し、溶媒を減圧下で除去した後、生成物を塩酸塩に変換し、エタノ
ール／エーテルから再結晶させてトランス−エンド−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナ
フタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）メタンアミンを
得た（Ｍｐ２４９−２５０℃）。
【００６０】 同様にして、以下の化合物を塩酸塩またはマレイン酸塩として製造した。 トランス−エキソ−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２
．２．１］ヘプタ−２−イル）メタンアミン（Ｍ／ｅ ２８０（Ｍ＋Ｈ＋）） トランス−エンド−Ｎ，Ｎ−ジメチル［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ナフタレン−２−
イルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン、αＤ−４４．４
（ｃ ０．５，ＭｅＯＨ，２５℃） トランス−エンド−Ｎ，Ｎ−ジメチル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ナフタレン−２−
イルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン、αＤ ＋４４．
４（ｃ ０．５，ＭｅＯＨ，２５℃） トランス−エンド−Ｎ−メチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−イル）メタンアミン トランス−エンド−Ｎ−メチル［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ナフタレン−２−イルビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン トランス−エンド−Ｎ−メチル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−ナフタレン−２−イルビ
シクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン（ｍｐ＝２１０−２１２
℃） シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−２−イル）メタンアミン（ｍｐ２５５−２５７℃） Ｎ，Ｎ−ジメチル［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１−ナフチル）ビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−２−イルジメタンアミン（Ｍ／ｅ ２８０（ＭＨ＋）） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝１
４５−１４６℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝２
０８−２１０℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝１
４５−１４６℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝１
４８−１４９℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−
イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンア
ミン（Ｍ／ｅ ３０４（ＭＨ＋）） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝１
３７−１３８℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−７−イル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（Ｍ／ｅ
２８６（ＭＨ＋）） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−４−イル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝１
１４−１１６℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝２
４０−２４２℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−メトキシ−１−ベンゾチエン−５−
イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンア
ミン（ｍｐ＝１５４−１５６℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−
イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンア
ミン（Ｍ／ｅ ３０４（ＭＨ＋） Ｎ，Ｎ−ジメチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−メチル−１−ベン
ゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン
（ｍｐ＝２５０−２５２℃） Ｎ，Ｎ−ジメチル［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−メチル−１−ベン
ゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン
（ｍｐ＝１９２−１９４℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−エチル−１−ベンゾチエン−５−イ
ル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミ
ン（ｍｐ＝１６７−１６９℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２−フルオロ−１−ベンゾチエン−５−
イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンア
ミン（ｍｐ＝１５９−１６１℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−ブロモ−１−ベンゾチエン−５−イ
ル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミ
ン（Ｍ／ｅ ３４６／３６６（ＭＨ＋）） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（２，３−ジブロモ−１−ベンゾチエン−
５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタ
ンアミン（ｍｐ＝１０１−１０７℃） ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（ｍｐ＝２０８−
２１０℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−３−イル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（Ｍ／ｅ ２７２
（ＭＨ＋）） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（ｍｐ＝１６５−１
６２℃） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−
イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（
Ｍ／ｅ ２９０（ＭＨ＋）） ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ−メチルメタンアミン（ｍｐ＝１６７−
１６９℃） Ｎ−メチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−メチル−１−ベンゾチエ
ン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン（ｍｐ
＝２６０−２６２℃ ｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−メトキシ−１−ベンゾチエン−５
−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピロリジン（ｍｐ
＝１２４−１２６℃） １−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン
−２−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピロリジン（
Ｍ／ｅ ３３０）（ＭＨ＋） １−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−メチル−１−ベンゾチエン−
５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メチル｝ピロリジン（１
９８−２００℃）。
【００６１】 実施例１５ ６−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（ジメチルアミノ）メチル］ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル｝−２−ナフトール ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシク
ロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンのＤＭＦ
攪拌溶液に、エタンチオニルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈａｎｅ ｔｈｉ
ｏｎｙｌ）を添加した。混合物を１００℃まで４０時間加熱した。冷却した時点
で、水を添加して反応をクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を
水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッ
シュシリカおよび溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ／（ＭｅＯＨ、１０％でＮＨ４
ＯＨ）（比率１０／１／０．１）を使用して、カラムクロマトグラフィーにより
精製した。収率（１０％）。Ｍ／Ｅ ２９６（ＭＨ＋）。
【００６２】 実施例１６ トランス−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン
−２−カルボニトリル １，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−（２−ナフチル）−アク
リロニトリル（１．８ｇ、０．０１ｍｏｌ）および１，３−シクロヘキサジエン
（８ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物を、テフロン（登録商標）内張りステンレス鋼 ボンベ内に入れ、１８０℃で３日間加熱した。容器を室温まで冷却し、内容物を Ｂｕｃｈｉフラスコに移した。高度の減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタンで 溶離するフラッシュシリカでのクロマトグラフィーにより生成物を精製してトラ ンス−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２ −カルボニトリルを得た（Ｍ／ｅ ２６０（Ｍ＋Ｈ＋））。
【００６３】 同様にして以下の化合物を製造した。 シス−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２
カルボニトリル。
【００６４】 実施例１７ （２Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−プロペンニトリル 乾燥アセトニトリル中での５−ヨードインドール（２．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ
）の攪拌溶液に、アクリロニトリル（１．０６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、続いてトリ
エチルアミン（２．０２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６６ｍｇ、０．
３ｍｍｏｌ）および最後にトリフェニルホスフィン（１５６ｍｇ、０．６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で６時間加熱還流した。ＴＬＣによると
いくらか開始物質が残っていたので、さらにアクリロニトリル（１．０６ｇ、２
０ｍｍｏｌ）を添加してさらに１８時間還流した。冷却した時点で、溶媒をエバ
ポレートして乾固させ、ＤＣＭを用いるフラッシュシリカでのカラムクロマトグ
ラフィーにより生成物を精製して白色固体として（２Ｅ）−３−（１Ｈ−インド
ール−５−イル）−２−プロペンニトリルを７７％の収率で得た（Ｍ／ｅ １６
９（ＭＨ＋））。
【００６５】 実施例１８ トランス−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カ
ルボニトリル トランス−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エ
ン−２−カルボニトリル（１．２ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、１０％
Ｐｄ−Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｐａｒｒ水素添加装置を用
いて１時間、６０ｐｓｉで水素化した。セライトでろ過して触媒を取り除き、減
圧下でエバポレーションして溶媒を除去した。酢酸エチル／ヘキサンから生成物
を再結晶してトランス−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オク
タン−２−カルボニトリルを得た（Ｍｐ１０８−１１０℃）。
【００６６】 同様にして以下の化合物を製造した。 シス−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタン−２カルボニ
トリル。
【００６７】 実施例１９ トランス−（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イ
ル）メタンアミン 乾燥エーテル（３０ｍＬ）中のトランス−３−ナフタレン−２−イルビシクロ
［２．２．２］オクタン−２−カルボニトリル（１ｇ）の攪拌溶液に、水素化リ
チウムアルミニウムのテトラヒドロフラン（１７４ｍｇ）溶液を添加した。反応
混合物を２時間、加熱還流した。室温まで冷却した後に、水（１ｍＬ）、続いて
２ＮＮａＯＨ（１ｍＬ）を注意しながら滴下した。気体の発生が終わった時点で
反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、これをエーテルでよく洗浄した。
減圧下で溶媒を除去した後、生成物を塩酸塩に変換し、エタノール／エーテルか
ら再結晶させてトランス−３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オ
クタ−２−イル）メタンアミンを得た（ｍｐ２７２−２７４℃）。
【００６８】 同様にして、以下の化合物を塩酸塩またはマレイン酸塩として製造した。 シス−（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）
メタンアミン ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（６−メトキシ−２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２
］オクタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝２１８−２２０
℃） ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）ビシクロ［２．２．２
］オクタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝１３２−１３４
℃） Ｎ，Ｎ−ジメチル［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．
２］オクタ−２−イル］メタンアミン（ｍｐ＝１２６−１２８℃） Ｎ，Ｎ−ジメチル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．
２］オクタ−２−イル］メタンアミン（ｍｐ＝１２８−１３０℃） ［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．２
］オクタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝６３−６５℃）
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−５−イル）ビシクロ［２．２．２
］オクタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（ｍｐ＝１８４−１８６
℃） Ｎ−メチル［（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−２−イル］メタンアミン（ｍｐ＝１１２−１１４℃） Ｎ−メチル［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２−ナフチル）ビシクロ［２．２．２］オ
クタ−２−イル］メタンアミン（ｍｐ＝１１４−１１６℃）。
【００６９】 実施例２０ トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２
］オクタ−２−イル）メタンアミン トランス−（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−
イル）メタンアミン（０．８ｍｏｌ）、９０％蟻酸（５ｍＬ）および４０％水性
ホルムアミド（５ｍＬ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を２時間
加熱還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて抽出した。
溶媒をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下でエバポレートさせて乾固させた。１
０％メタノール／ジクロロメタンでの溶出によるフラッシュシリカでのクロマト
グラフィー、続いてエタノール エーテルからの塩酸塩の結晶化により、トラン
ス−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オク
タ−２−イル）メタンアミンを得た（Ｍｐ２３６−２３８℃）。
【００７０】 同様にして以下のものを製造した： シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オ
クタ−２−イル）メタンアミン。
【００７１】 実施例２１ それぞれ、活性成分１０ｍｇを含有する錠剤を、以下のようにして製造した。
【表１】
【００７２】 活性成分、デンプンおよびセルロースをよく混合する。ポリビニルピロリドン
溶液を得られた粉末と混合し、ふるいにかける。このようにして製造した顆粒を
乾燥し、再びふるいにかける。次いで、カルボキシメチルデンプンナトリウムお
よびステアリン酸マグネシウムを顆粒に添加し、混合した後に打錠機で圧縮し、
各々３００ｍｇの重量の錠剤を得た。
【００７３】 実施例２２ それぞれ、２０ｍｇの医薬を含有するカプセル剤を以下のようにして製造した
。
【表２】
【００７４】 活性成分、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、２００
ｍｇの量で硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００７５】 実施例２３ ［３Ｈ］−シタロプラム結合アッセイ 本発明の化合物の、ラット大脳皮質膜上の結合部位から［３Ｈ］−シタロプラ
ムを置換する能力を、以下の方法により測定した： ９６ディープウェルプレートの各ウェルに、以下のものを添加した。
【表３】
【００７６】 マイクロタイタープレートを３７℃で９０分間インキュベートし、続いて５０
ｍＭトリス・ＨＣｌ／０．１％（ｗ／ｖ）ポリエチルイミン（ｐＨ７．４）に浸
したＧＦ／Ｂフィルターを通してろ過した。フィルターを５０ｍＭトリス（ｐＨ
７．４）を用いて５回洗浄した。フィルターを取り出し、乾燥させ、結合したト
リチウムを液体シンチレーション分光測定器により測定した。自動スプラインフ
ィッティングプログラム（ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｓｐｌｉｎｅ ｆｉｔｔｉｎｇ
ｐｒｏｇｒａｍｍｅ）を用いて結果を分析し、各化合物についてＫｉ値を得た
。例えば、以下の化合物は１００ｎＭ未満のＫｉ値を有していた。 トランス−エンド−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２
．２．１］ヘプタ−２−イル）メタンアミン トランス−エキソ−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２
．２．１］ヘプタ−２−イル）メタンアミン シス−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．１］ヘ
プタ−２−イル）メタンアミン ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−フルオロ−２−ナフチル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（１−ベンゾチエン−６−イル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン Ｎ−Ｎ−ジメチル［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−メチル−１−ベン
ゾチエン−５−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］メタンアミン
［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−３−
イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンア
ミン ［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（６−フルオロ−１−ベンゾチエン−２−
イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンア
ミン トランス−エンド−Ｎ−メチル（３−ナフタレン−２−イル）ビシクロ［２．２
．１］ヘプタ−２−イル）メタンアミン トランス−（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イ
ル）メタンアミン シス−（３−ナフタレン−２−イルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）
メタンアミン。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/08 1/08 3/04 3/04 9/04 9/04 9/12 9/12 15/10 15/10 25/04 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/32 25/32 25/34 25/34 25/36 25/36 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 333/54 333/54 333/58 333/58 333/62 333/62 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サンドラ・ジネット・ミルティノビック イギリス、アールジー２・７ディエック ス、バークシャー、リーディング、デボン シャー・パーク39番 (72)発明者 デイビッド・エドワード・タッパー イギリス、アールジー６・３エイティ、バ ークシャー、リーディング、ローワー・ア ーリー、マイルデンホール・クロース８番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BB03 BC07 BC13 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZA42 ZA66 ZA70 ZA71 ZC39 ZC52 4C204 BB01 CB03 DB01 FB01 GB13 4C206 AA01 AA02 AA03 FA01 GA06 MA01 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA36 ZA42 ZA66 ZA70 ZA71 ZA81 ZC39 ZC52 4H006 AA01 AA03 AB21

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素またはＣ１〜４アルキルであるか、
    またはＲ１およびＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に、場合により１〜３
    個のＣ１〜４アルキル置換基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニ
    ル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリノ基を形成し、Ｒ３は、場合
    により置換されていてもよいナフチル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
    ラニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル基であり、ｎは１
    または２である） で表される化合物またはその塩もしくはエステル。
  2. 【請求項２】 Ｒ１およびＲ２が、それぞれ、水素またはＣ１〜４アルキル
    であり、Ｒ３が、場合により置換されていてもよいナフチル、インドリル、ベン
    ゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、キノリニルまたはイソキノリ
    ニル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記ナフチル基がβ−ナフチルである、請求項１または２に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ３が、場合により置換されていてもよい、β−ナフチル、
    ２−、３−、５−もしくは６−インドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベン
    ゾチエニル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾフラニル、２−もしくは５−
    ベンゾチアゾリル、２−、３−、６−もしくは７−キノリニルまたは３−、６−
    もしくは７−イソキノリニルである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ３が、β−ナフチル、２−、３−、５−もしくは６−イン
    ドリル、２−、３−、５−もしくは６−ベンゾチエニルまたは２−、３−、５−
    もしくは６−ベンゾフラニルである、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ３が、場合により、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキ
    シ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’Ｒ
    ’’および−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素ま
    たはＣ１〜４アルキルである）から選択される１〜３個の置換基で置換されてい
    てもよいβ−ナフチルである、請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 前記ｎが１である、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物
    。
  8. 【請求項８】 式： 【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ ４ およびＲ５は、それぞれ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキ
    シ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’Ｒ’’および−
    ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素またはＣ１〜４ アルキルである）であり、ｐおよびｑは、それぞれ、ｐとｑの和が０または１〜
    ３になるように、０または１〜３である］ で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
  9. 【請求項９】 ｐおよびｑが両方とも０であり、ｎが１である、請求項８に
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ３が、場合により、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコ
    キシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’
    Ｒ’’および−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素
    またはＣ１〜４アルキルである）から選択される１〜３個の置換基で置換されて
    いてもよい２−、３−、５−または６−ベンゾチエニルである、請求項１に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化３】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ ６ は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シア
    ノ、ハロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ’Ｒ’’または−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（こ
    こで、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ水素またはＣ１〜４アルキルである）であ
    り、ｐは０または１〜３である］ で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
  12. 【請求項１２】 式： 【化４】 ［式中、ビシクロ基は５−または６−位で結合しており、Ｒ１およびＲ２は、そ
    れぞれ、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ6は、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１
    〜４アルコキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル
    、−ＮＲ’Ｒ’’または−ＣＯＮＲ’Ｒ’’（ここで、Ｒ’およびＲ’’は、そ
    れぞれ水素またはＣ１〜４アルキルである）であり、ｐは０、１または２である
    ］ で表される請求項１に記載の化合物またはその塩。
  13. 【請求項１３】 式： 【化５】 ［式中、Ｒ３およびｎは請求項１に規定される通りであり、Ｒ６は−ＣＯＮＲ１ Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素またはＣ１〜４アルキルである）であ
    る］ で表される化合物またはその塩。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその
    製薬上許容される塩またはエステルを、製薬上許容される賦形剤または担体とと
    もに含有する、医薬製剤。
  15. 【請求項１５】 医薬品として使用するための、請求項１〜１２のいずれか
    に記載の化合物またはその製薬上許容される塩もしくはエステル。
  16. 【請求項１６】 中枢神経系障害を処置するための医薬の製造の際における
    、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩もし
    くはエステルの使用。
  17. 【請求項１７】 有効量の請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容さ
    れる塩もしくはエステルを投与することを含む、中枢神経系の障害を処置する方
    法。
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